專利名稱：一種L-β-5-甲基尿苷的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有機合成方法，具體地說是涉及一種L-(3-5-甲基尿苷的合 成方法。
背景技術(shù)：
L-p-5-甲基尿苷商品名為替比夫定(Telbivudine)，化學(xué)名稱為1- (2'-脫氧-L-卩-阿拉伯呋喃糖基)-胸腺嘧啶核苷 L-卩-5-甲基尿苷的結(jié)構(gòu)式I如下
L-P-5-甲基尿苷由諾華制藥有限公司研發(fā)的核苷類似物，被批準(zhǔn)用于治療 慢性乙型肝炎。臨床研究已經(jīng)證實，該藥與乙肝傳統(tǒng)治療藥物相比，更具抑 制乙肝病毒(HBV)復(fù)制和強效e抗原血清轉(zhuǎn)換作用。
目前現(xiàn)有技術(shù)中公開的L-(3-5-甲基尿苷的合成方法有以下幾種
(1) Raymond P. Panzicaa等人(Nucleotide&腦leoside， 18 (11) 2356 (1999))報道的合成方法是采用1-氯-3, 5-二-0-(對氯苯甲酰)-2-脫氧丄-
呋喃核糖和硅垸化的胸腺嘧啶耦合，然后水解得到L-(3-5-甲基尿苷。
(2) WO 0134628 (
公開日:2001-05-17)公開的2'-脫氧-L-核苷的類似 物的合成方法是采用L-核糖經(jīng)過一鍋法得到1-0-乙?；?2, 3, 5-三-0-苯甲酰 -L-p呋喃核糖，經(jīng)HBr/CH2Cl2得到溴代糖，再經(jīng)過溫和的水解得到1, 3, 5-三-O-苯甲酰-L-(3呋喃核糖，在堿性條件(如吡啶)下，用二氯甲垸作溶劑乙 酰化得到2-0-乙?；牵缓笤诼芬姿顾岽呋潞凸枸Ｗo的嘧啶堿反應(yīng) 得到保護的核苷，然后在三乙胺的甲醇溶液中脫乙酰化，再在N,N-二甲基甲 酰胺溶劑中加入1, l'-硫代羰基咪唑反應(yīng)，得到2'-硫代羰基核苷衍生物，之后 用氫化三丁基錫處理，得到3'，5'-二-0-苯甲酰-2'-脫氧核苷，然后經(jīng)甲醇-甲醇鈉水解得到L-(3-5-甲基尿苷。
(3) WO 03087118 (
公開日2003-10-23)公開的合成方法是用保護的 L-阿拉伯氨基噁唑啉和2-甲醛-丙酸甲酯反應(yīng)，然后經(jīng)過溴化氫開環(huán)和脫鹵處 理，得到L-(3-5-甲基尿苷。
(4) Horiaki Sawai等人(Chemistry Letters, 1994， 605)報道的合成方 法是用L-阿拉伯氨基噁唑啉和2-溴代丙烯酸甲酯反應(yīng)，然后經(jīng)過叔丁醇的環(huán) 合，再經(jīng)溴化氫開環(huán)和脫鹵處理，得到L-(3-5-甲基尿苷。
上述方法(1)和(2)均存在反應(yīng)路線比較長，反應(yīng)條件苛刻的問題， 且使用氫化鈉、碘甲垸，還存在安全性和生產(chǎn)成本的問題；方法(3)中2-甲醛-丙酸甲酯的制備條件需要溴素等，污染嚴(yán)重；方法(4)中存在大量的 L-阿拉伯氨基噁唑啉和2-溴代丙烯酸甲酯的縮合物水解產(chǎn)物，影響產(chǎn)物的收

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種步驟簡單、反應(yīng)條件溫和的L-P-5-甲基尿苷的合
成方法。
本發(fā)明所提供的一種L-(3-5-甲基尿苷的合成方法，包括以下步驟 (a)將下式(II)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物和下式(III)表示 的丙烯酸酯在有機溶劑中溫度50-12(TC下反應(yīng)，得到下式(IV)表示的2， 2'-脫水-L-卩-阿拉伯呋喃糖基-5， 6-二氫胸腺嘧啶衍生物，
<formula>formula see original document page 6</formula>其中R,、 R2 、 R3代表苯基或Cm院基，R,、 R2 、 R3相同或者不相同，R4代 表Cm焼基。優(yōu)選R,、 R2 、 R3代表苯基、甲基或叔丁基，R4代表甲基或乙基。 上述步驟(a)中的有機溶劑是指垸烴、環(huán)烷烴、芳烴、醚類溶劑或它們 的混合溶劑、甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸乙酯。優(yōu)選環(huán)己烷、異丙醚或甲 基丙烯酸甲酯。
(b)將式(IV)化合物在有機溶劑中溫度25-120'C下經(jīng)氧化劑氧化和堿 中和得到下式(V)化合物，
其中Ri、 R2 、 R3同上表示。
上述歩驟(b)中的氧化劑是指二氯二氰基苯醌、三氯異氰尿酸、N-溴丁 二酰亞胺、二氧化錳或硝酸鈰胺。優(yōu)選二氯二氰基苯醌或三氯異氰尿酸。
上述步驟(b)中的堿是指1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]H"^—碳-7-烯(DBU)、 三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或吡咯烷。優(yōu)選三乙胺。
上述歩驟(b)中的有機溶劑是指烷烴、環(huán)烷烴、芳烴、醚類、N,N-二甲 基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或它們的混合溶劑。優(yōu)選甲苯。
(c)將式(V)化合物在有機溶劑中溫度50-ll(TC下經(jīng)開環(huán)試劑開環(huán)得 到下式(VI)化合物，
其中Rs、 R6代表R,R2R3Si， R!、 R2 、 113同上表示，或R" R6代表R7C二0-，
7R7代表Cm院基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，優(yōu)選R7代 表甲基、乙基或苯基；X代表鹵素，優(yōu)選溴原子。
上述步驟(C)中的開環(huán)試劑是CL4烷基酰鹵、取代或未取代的芳垸基酰 鹵、取代或未取代的芳基酰鹵。優(yōu)選乙酰溴或丙酰溴。
上述步驟(C)中的有機溶劑是指醚類、酯類、芳烴、乙腈、丙腈或它們 的混合溶劑。優(yōu)選乙酸乙酯，甲苯或乙腈。
(d)將式(VI)化合物在有機溶劑中經(jīng)脫鹵試劑脫鹵和堿中和得到下式 (VII)化合物，
其中R5、 R6同上表示。
上述歩驟(d)中的脫鹵試劑是指過渡金屬原子Pd、 Ru、 Rh、 Pt負(fù)載到
活性碳、二氧化硅、氧化鋁上面(例如鈀/碳，即指鈀金屬原子負(fù)載到活性
碳上)或雷尼鎳或三烷基錫氫，脫鹵試劑的用量占化合物(VI)重量的1-100 %，優(yōu)選1-20%。脫鹵試劑優(yōu)選5%鈀/碳、5%釕/碳或雷尼鎳。
上述步驟(d)中的有機溶劑是指烷烴、醚類、酯類、芳烴或它們的混合 溶劑，優(yōu)選乙酸乙酯、甲苯或異丙醚。
上述步驟(d)中的堿是指有機堿或無機堿。有機堿是指三乙胺、二乙胺、
吡啶、4-二甲氨基吡啶或吡咯烷；無機堿是指堿金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽或乙
酸鹽。優(yōu)選三乙胺、乙酸鈉或碳酸鈉。
上述方法還可以通過將化合物(IV)按照步驟(c)開環(huán)，然后按照步驟 (d)脫鹵，再通過步驟(b)氧化得到化合物(VII)。
(e)將式(VII)化合物在有機溶劑中經(jīng)脫保護試劑脫保護得到下式(I) 化合物，上述步驟(e)中的脫保護試劑是指無機酸、有機酸、四丁基氟化銨、三 甲基氯硅烷、堿金屬的碳酸鹽、醇堿、強堿性樹脂(例如717型強堿性苯乙 烯系陰離子交換樹脂)、二氯二氰基苯醌或鹵化氫。無機酸是指鹽酸、硫酸或
磷酸；有機酸是指甲酸或乙酸；堿金屬的碳酸鹽是指碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸 氫鉀；醇堿是指甲醇鈉、乙醇鈉或乙醇鉀；鹵化氫是指溴化氫、氯化氫或碘 化氫。優(yōu)選鹽酸、四丁基氟化銨、三甲基氯硅垸、碳酸鉀、甲醇鈉、強堿性 樹脂、二氯二氰基苯醌、溴化氫或氯化氫。
上述步驟(e)中的有機溶劑是指醇類、酯類、醚類或它們的混合溶劑， 優(yōu)選甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氫呋喃。
本發(fā)明合成方法的反應(yīng)路線如下
VII I
本發(fā)明方法使用工業(yè)上普通的試劑和常規(guī)的生產(chǎn)條件，反應(yīng)條件溫和，步 驟簡單。
具體實施例方式
向配置有機械攪拌、溫度計和冷凝管的500ml圓底燒瓶中加入3'， 5'-二 -0-(三甲基硅基)-L-阿拉伯氨基噁唑啉100g (0.314mol)和甲基丙烯酸乙酯 180ml (L57mo1)(甲基丙烯酸乙酯既是反應(yīng)試劑又做反應(yīng)溶劑)，加熱至 100°C，攪拌反應(yīng)完全，降至5(TC，減壓蒸餾回收過量的甲基丙烯酸乙酯。殘 渣經(jīng)過柱分離得白色化合物2， 2，-脫水-1-(3'， 5'-二-O-(三甲基硅基)-L-卩-阿拉伯呋喃糖基-5， 6-二氫胸腺嘧啶(IV) 103g，收率85%。
向配置有機械攪拌、溫度計和冷凝管的1000ml圓底燒瓶中加入化合物
(IV) 100g (0.258mol)和甲苯700ml ，氮氣保護下加入二氯二氰基苯醌65g
(0.288mol)， 5ml三乙胺。加熱至10(TC，攪拌反應(yīng)完全，降至室溫，把反應(yīng) 液傾倒入1%碳酸氫鈉水溶液200ml，分得有機相，水洗一次，硫酸鈉干燥， 過濾，濃縮，經(jīng)過柱分離得白色化合物2， 2，-脫水-1-(3'， 5'-二-0-(三甲基 硅基)-L-(3-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶(V) 71g，收率75.2%。
向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入化合物(V) 70g
(0.19mol)和乙酸乙酯300ml，氮氣保護下冷卻至0。C，加入乙酰溴25g。升 溫至8(TC,攪拌反應(yīng)完全，用碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，分層，乙酸乙酯 相用硫酸鈉干燥，過濾濃縮，經(jīng)過柱分離得白色化合物3'， 5'-二-0-(三甲 基硅基)-L-p-阿拉伯呋喃糖基-2'-溴代胸腺嘧啶(VI) 59.9g，收率70%。 向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入化合物(VI) 50g
(O.llmol)和乙酸乙酯200ml， 15ml三乙胺和lg 4-二甲基氨基吡啶，加入 5g5%Pd/C，在室溫條件下，通入氫氣，反應(yīng)完全，加入碳酸氫鈉水溶液洗一 次，再用飽和鹽水洗滌，分層，乙酸乙酯相用硫酸鈉干燥，過濾濃縮，經(jīng)過 柱分離得白色化合物3'， 5'-二-0-(三甲基硅基)-L-P-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶核苷(VII) 33.3g，收率80%
向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入化合物(VII) 100g
(0.268mol)和碳酸鉀甲醇溶液700ml，在氮氣保護下40。C，攪拌反應(yīng)完全， 濃縮得到固體，經(jīng)過柱分離得白色化合物L(fēng)-(3-5-甲基尿苷(I) 47.4g，收率 84.5%。向配置有機械攪拌、溫度計和冷凝管的500ml圓底燒瓶中加入3'， 5''-二 -0-(叔丁基二甲基硅基)-L-阿拉伯氨基噁唑啉100g (0.255mol)和甲基丙烯 酸甲酯135ml (1.25mol)(甲基丙烯酸甲酯既是反應(yīng)試劑又做反應(yīng)溶劑)，加 熱至9(TC，攪拌反應(yīng)完全，降至5(TC，減壓蒸餾回收過量的甲基丙烯酸甲酯。 殘渣經(jīng)過柱分離得白色得化合物2， 2，-脫水-1-(3'， 5'-二-0-(叔丁基二甲基 硅基)-L-P-阿拉伯呋喃糖基-5， 6-二氫胸腺嘧啶(IV) 93.7g，收率78%。 向配置有機械攪拌、溫度計和冷凝管的1000ml圓底燒瓶中加入化合物 (IV) 100g (0.212mol)和甲苯700ml，氮氣保護下加入二氯二氰基苯醌53g (0.233mol)。加熱至8(TC，攪拌反應(yīng)完全，降至室溫，把反應(yīng)液傾倒入1% 碳酸氫鈉水溶液200ml，分得有機相，水洗一次，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮， 經(jīng)過柱分離得白色化合物2， 2，-脫水-1-(3'， 5'-二-0-(叔丁基二甲基硅基) -L-卩-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶(V) 67.1g，收率67.9%。
向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入化合物(V) 70g (0.15mol)和乙酸乙酯300ml，氮氣保護下冷卻至0。C，加入乙酰溴22g。升 溫至70。C，攪拌反應(yīng)完全，用碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，分層，乙酸乙酯 相用硫酸鈉干燥，過濾濃縮，經(jīng)過柱分離得白色化合物3'， 5'-二-0-(叔丁 基二甲基硅基)-L-p-阿拉伯呋喃糖基-2'-溴代胸腺嘧啶(VI) 65.5g，收率 82%。
向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入化合物(VI) 70g (0.13mol)和甲苯200ml， 10ml吡啶和lml吡咯烷，加入2g5。/。Ru/C，在室 溫條件下，通入氫氣，反應(yīng)完全，加入碳酸氫鈉水溶液洗一次，再用飽和鹽 水洗滌，分層，乙酸乙酯相用硫酸鈉干燥，過濾濃縮，經(jīng)過柱分離得白色化 合物3'， 5'-二-0-(叔丁基二甲基硅基)-L-P-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶核 苷(VII) 50.6g，收率84%。
向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入化合物(VII) 100g (0.213mol)和四氫呋喃和甲醇的混合溶液500ml，在氮氣保護下冷卻至0°C， 加入30g四丁基氟化銨，攪拌反應(yīng)完全，濃縮，經(jīng)過柱分離得白色化合物L(fēng)-(3-5-甲基尿苷(I) 38.6g，收率80%。
ii實施例3
向配置有機械攪拌、溫度計和冷凝管的500ml圓底燒瓶中加入3'， 5'-二 -0-(三甲基硅基)-L-阿拉伯氨基噁唑啉100g (0.314mol)和甲基丙烯酸乙酯 180ml U.57mo1)(甲基丙烯酸乙酯既是反應(yīng)試劑又做反應(yīng)溶劑)，加熱至 IO(TC，攪拌反應(yīng)完全，降至5(TC,減壓蒸餾回收過量的甲基丙烯酸乙酯。殘 渣經(jīng)過柱分離得白色化合物2， 2，-脫水-1-(3'， 5'-二-0-(三甲基硅基)-L-卩-阿拉伯呋喃糖基-5， 6-二氫胸腺嘧啶(IV) 103g，收率85%
向配置有機械攪拌、溫度計和冷凝管的1000ml圓底燒瓶中加入化合物 (IV) 100g (0.258mol)和甲基叔丁基醚700ml，氮氣保護下加入三氯異氰 尿酸66.8g (0.288mol)， 10g DBU。在25。C下，攪拌反應(yīng)完全，把反應(yīng)液傾 倒入1%碳酸氫鈉水溶液200ml，分得有機相，水洗一次，硫酸鈉干燥，過 濾，濃縮，經(jīng)過柱分離得白色化合物2， 2，-脫水-1-(3'， 5'-二-0-(三甲基硅 基)-L-(3-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶(V) 68.8g，收率71.3%。
向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入化合物(V) 70g (0.19mol)和乙酸乙酯300ml，氮氣保護下冷卻至0°C，加入乙酰溴70g和 15ml甲醇。升溫至8(TC，攪拌反應(yīng)完全，用碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，分 層，過濾濃縮，經(jīng)過柱分離得白色化合物3'， 5'-二-0-(乙酰基)-L-(3-阿拉伯 呋喃糖基-2'-溴代胸腺嘧啶(VI) 49g，收率66%。
向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入化合物(VI) 70g (0.179mol)和乙酸乙酯300ml， 10g碳酸氫鈉，加入8g 5%Pd/C，在室溫條 件下，通入氫氣，攪拌反應(yīng)完全，加入水洗一次，再用飽和鹽水洗滌，分層， 乙酸乙酯相用硫酸鈉干燥，過濾濃縮，經(jīng)過柱分離得白色化合物3'， 5'-二-0-(乙酰基)七-(3-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶核苷(VII) 47.4g，收率85%。
向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入化合物(VII) 100g (0.32mol)和甲醇500ml，再加入甲醇鈉5g，在氮氣保護下室溫攪拌，攪拌 反應(yīng)完全，濃縮得到固體，經(jīng)過柱分離得白色化合物L(fēng)-(3-5-甲基尿苷(I)56.6g， 收率78%。
實施例4
向配置有機械攪拌、溫度計和冷凝管的500ml圓底燒瓶中加入3', 5'-二 -0-(三甲基硅基)-L-阿拉伯氨基噁唑啉100g (0.314mol)和甲基丙烯酸乙酯37ml (0.32mol)，異丙醚300ml，加熱至90。C，攪拌反應(yīng)完全，降至50。C， 減壓蒸餾。殘渣經(jīng)過柱分離得白色化合物2， 2，-脫水-1-(3'， 5'-二-0-(三甲 基硅基)-L-(3-阿拉伯呋喃糖基-5， 6-二氫胸腺嘧啶(IV) 95.1g，收率81%。 向配置有機械攪拌、溫度計和冷凝管的1000ml圓底燒瓶中加入化合物 (IV) 100g (0.258mol)和甲基叔丁基醚700ml ，氮氣保護下加入三氯異氰 尿酸66.8g (0.288mol)， 10g DBU。在50。C下，攪拌反應(yīng)完全，降至室溫， 把反應(yīng)液傾倒入1%碳酸氫鈉水溶液200ml，分得有機相，水洗一次，硫酸 鈉干燥，過濾，濃縮，經(jīng)過柱分離得白色化合物2， 2，-脫水-1-(3'， 5'-二-0-(三甲基硅基)-L-P-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶(V) 68.8g，收率71.3%。
向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入化合物(V) 70g (0.19mol)和乙酸乙酯300ml ，氮氣保護下冷卻至0。C，加入乙酰溴70g和 15ml甲醇。升溫至8(TC，攪拌0.5小時，TLC跟蹤分析，反應(yīng)完全，用碳酸 氫鈉溶液調(diào)pH至中性，分層，過濾濃縮經(jīng)過柱分離得白色化合物3'， 5'-二 -0-(乙酰基)-L-P-阿拉伯呋喃糖基-2'-溴代胸腺嘧啶(VI) 49g，收率66%。 向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入化合物(VI) 70g (0.179mol)和異丙醚300ml，加入40g三丁基氫化錫和25g偶氮二異丁腈, 在室溫條件下，攪拌反應(yīng)完全，水洗，有機相硫酸鈉干燥，過濾濃縮，經(jīng)過 柱分離得白色化合物3'， 5'-二-0-(乙?；?丄-(3-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧 啶核苷(VII) 39.1 g，收率70%,。
向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入化合物(VII) 100g (0.32mol)和乙醇500ml，再加入717型強堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂50g， 在氮氣保護下，室溫攪拌反應(yīng)完全，濃縮得到固體，經(jīng)過柱分離得白色化合 物L(fēng)-卩-5-甲基尿苷(I) 50.2g，收率71.4%。 實施例5
向配置有機械攪拌、溫度計和冷凝管的500ml圓底燒瓶中加入3'， 5'-二 -0-(苯基二異丙基硅基)-L-阿拉伯氨基噁唑啉lOOg (0.176mol)和甲基丙烯 酸甲酯20ml (0.185mol)，環(huán)己烷500ml。加熱至85°C，攪拌反應(yīng)完全，降 至5(TC，減壓蒸餾。殘渣經(jīng)過柱分離得白色得化合物2， 2，-脫水-1-(3'， 5'-二-O-(苯基二異丙基硅基)-L-p-阿拉伯呋喃糖基-5， 6-二氫胸腺嘧啶(IV) 76.2g，收率68%。向配置有機械攪拌、溫度計和冷凝管的1000ml圓底燒瓶中加入化合物 (IV) 100g (0.157mol)和N, N-二甲基甲酰胺400ml，氮氣保護下加入二氯 二氰基苯醌71g (0.314mmol)， 5g4-二甲氨基吡啶。加熱至12(TC，攪拌反應(yīng) 完全，降至室溫，把反應(yīng)液傾倒入1%碳酸氫鈉水溶液200ml，乙酸乙酯提 取，分得有機相，水洗一次，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，經(jīng)過柱分離得白色 化合物2， 2，-脫水-1-(3'， 5'-二-0畫(苯基二異丙基硅基)-L畫P畫阿拉伯呋喃糖 基-胸腺嘧啶(V) 56.8g，收率57.4%。
向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入化合物(V) 70g (O.llmol)禾卩甲苯300ml ，氮氣保護下冷卻至0'C，加入丙酰溴45g和15ml 乙醇。升溫至5(TC，攪拌反應(yīng)完全，用碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，分層， 乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，過濾濃縮，經(jīng)過柱分離得白色化合物3'， 5'-二-0-(丙酰基)-L-P-阿拉伯呋喃糖基-2'-溴代胸腺嘧啶(VI) 32.6g，收率 69%。
向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入化合物(VI) 50g (0.12mol)和乙酸乙酯200ml， 6.7g碳酸鈉，加入10g雷尼鎳，在室溫條件 下，通入氫氣，攪拌反應(yīng)完全，加入碳酸氫鈉水溶液洗一次，再用飽和鹽水 洗滌，分層，乙酸乙酯相用硫酸鈉干燥，過濾濃縮，經(jīng)過柱分離得白色化合 物3'， 5'-二-0-(丙?；?-L-卩-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶核苷(VII) 30.3g， 收率81%。
向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入化合物(VII) 100g (0.32mol)和乙醇500ml，再加入氫氧化鈉5g，在氮氣保護下室溫攪拌，反 應(yīng)完全，濃縮得到固體，經(jīng)過柱分離得白色化合物L(fēng)-(3-5-甲基尿苷(1)46.6g， 收率66.3%。
向配置有機械攪拌、溫度計和冷凝管的500ml圓底燒瓶中加入3'， 5'-二 -0-(苯基二乙基硅基)-L-阿拉伯氨基噁唑啉100g (0.196mol)和甲基丙烯酸 甲酯25ml (0.2mol)，庚烷500ml。加熱至120°C，攪拌反應(yīng)完全，降至50。C， 減壓蒸餾。殘渣經(jīng)過柱分離得白色得化合物2， 2，-脫水-1-(3'， 5'-二-0-(苯 基二乙基硅基)-L-P-阿拉伯呋喃糖基-5， 6-二氫胸腺嘧啶(IV) 83.4g，收 率73.6%。向配置有機械攪拌、溫度計和冷凝管的1000ml圓底燒瓶中加入化合物 (IV) 100g (0.165mol)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 400ml，氮氣保護下 加入二氯二氰基苯醌71g (0.314mmol)， 5g4-二甲氨基吡啶。加熱至120。C， 攪拌反應(yīng)完全，降至室溫，把反應(yīng)液傾倒入1%碳酸氫鈉水溶液200ml，乙酸 乙酯提取，分得有機相，水洗一次，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，經(jīng)過柱分離 得白色化合物2， 2，-脫水-1-(3'， 5'-二-0-(苯基二乙基硅基)-L-p-阿拉伯呋 喃糖基-胸腺嘧啶(V) 55g，收率61.5%。
向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入化合物(V) 70g (0.15mol)和乙腈300ml，氮氣保護下冷卻至0。C，加入乙酰溴55g和15ml 乙醇。升溫至85'C，攪拌反應(yīng)完全，用碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，分層， 乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，過濾濃縮，經(jīng)過柱分離得白色化合物3'， 5'-二-O-(乙?；?-L-P-阿拉伯呋喃糖基-2'-溴代胸腺嘧啶(VI) 43.5g，收率 73.4%。
其它歩驟同實施例5。
實施例7
向配置有機械攪拌、溫度計和冷凝管的1000ml圓底燒瓶中加入2， 2'-脫 水-l-(3'， 5'-二-0-(叔丁基二甲基硅基)-L-卩-阿拉伯呋喃糖基-5， 6-二氫 胸腺嘧啶化合物(IV) 100g (0.212mol)和N， N-二甲基乙酰胺400ml ，氮氣 保護下加入二氯二氰基苯醌53g (0.233mmol)， 20ml吡咯烷。加熱至11(TC， 攪拌反應(yīng)完全，降至室溫，把反應(yīng)液傾倒入1%碳酸氫鈉水溶液200ml，乙 酸乙酯提取，分得有機相，水洗一次，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，經(jīng)過柱分 離得白色化合物2， 2，-脫水-l-(3'， 5'-二-0-(叔丁基二甲基硅基)-L-P-阿拉 伯呋喃糖基-胸腺嘧啶(V) 67g，收率66.9%。
其它步驟同實施例2。
實施例8
向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入3'， 5'-二-0-(叔 丁基二甲基)-L-卩-阿拉伯呋喃糖基-2'-溴代胸腺嘧啶化合物(VI)70g(0.13mo1) 和乙酸乙酯300ml，加入35g三丁基氫化錫和20g偶氮二異丁腈，在室溫條件 下，攪拌反應(yīng)完全，分層，乙酸乙酯相硫酸鈉干燥，過濾濃縮，經(jīng)過柱分離 得白色化合物3'， 5'-二-0-(叔丁基二甲基)-L-P-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧
15啶核苷(VII) 50.9g，收率84.5%。
其它步驟同實施例2。 實施例9
向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入3'， 5'-二-O-(叔 丁基二甲基)-L-P-阿拉伯呋喃糖基-2'-溴代胸腺嘧啶化合物(VI)70g(0.13mo1) 和乙酸乙酯300ml， 5g乙酸鈉，加入2g5。/。Rh/C，在室溫條件下，通入氫氣， 攪拌反應(yīng)完全，加入碳酸氫鈉水溶液洗一次，再用飽和鹽水洗漆，分層，乙 酸乙酯相用硫酸鈉干燥，過濾濃縮，經(jīng)過柱分離得白色化合物3'， 5'-二-0-(叔丁基二甲基)-L-P-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶核苷(VII) 50.9g，收率 84.5%。
其它步驟同實施例2。
實施例10
向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入3'， 5'-二-0-(叔 丁基二甲基)-L-卩-阿拉伯呋喃糖基-2'-溴代胸腺嘧啶化合物(VI)70g(0.13mo1) 和乙酸乙酯300ml， 5g乙酸鈉，加入5g5Q/。Pt/C，在室溫條件下，通入氫氣， 攪拌反應(yīng)完全，加入碳酸氫鈉水溶液洗一次，再用飽和鹽水洗滌，分層，乙 酸乙酯相用硫酸鈉干燥，過濾濃縮，經(jīng)過柱分離得白色化合物3'， 5'-二-0-(叔丁基二甲基)-L-卩-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶核苷(VII)50g，收率84.4%。
其它步驟同實施例2。
實施例11
向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入3'， 5'-二-0-(三 甲基硅基)-L-(3-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶核苷化合物(VII) 100g(0.268mo1) 和甲醇700ml，在氮氣保護下室溫反應(yīng)，加入3ml三甲基氯硅烷，攪拌反應(yīng)完 全，濃縮得到固體，經(jīng)過柱分離得白色化合物L(fēng)-(3-5-甲基尿苷(I) 45.5g，收 率75%。
其它步驟同實施例1。
實施例12
向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入3', 5'-二-0 (三 甲基硅基)-L-卩-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶核苷化合物(Vn) 100g(0.268mo1) 和乙酸乙酯500ml，在氮氣保護下5(TC，加入20ml的氯化氫甲醇，攪拌反應(yīng)完全，濃縮，經(jīng)過柱分離得白色化合物L(fēng)-P-5-甲基尿苷(I) 38.7g，收率64%。
其它步驟同實施例1。
實施例13
向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入3'， 5'-二-0-(三 甲基硅基)-L-P-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶核苷化合物(VII)100g(0.268mo1) 和乙酸乙酯水溶液300ml， 20g二氯二氰基苯醌，在氮氣保護下室溫反應(yīng)，攪 拌反應(yīng)完全，濃縮得到固體，經(jīng)過柱分離得白色化合物L(fēng)-p-5-甲基尿苷(I) 37.8g，收率62.3%。
其它步驟同實施例1。
實施例14
向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入3'， 5'-二-0-(三 甲基硅基)-L-(3-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶核苷化合物(VII)100g(0.268mo1) 和300ml磷酸甲醇溶液，在氮氣保護下室溫反應(yīng)，攪拌反應(yīng)完全，濃縮得到 固體，經(jīng)過柱分離得白色化合物L(fēng)-(3-5-甲基尿苷(I) 43.6g，收率71.9%。
其它步驟同實施例1。
實施例15
向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入3'， 5'-二-0-(三 甲基硅基)-L-(3-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶核苷化合物(Vn) 100g(0.268mo1) 和300ml稀硫酸乙醇溶液，在氮氣保護下室溫反應(yīng)，攪拌反應(yīng)完全，濃縮得 到固體，經(jīng)過柱分離得白色化合物L(fēng)-(3-5-甲基尿苷(I) 37.4g，收率61.7%。
其它步驟同實施例1。
實施例16
向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入3'， 5'-二-0-(乙 ?；?-L-p-阿拉伯呋喃糖基-5,6-二氫胸腺嘧啶化合物(IV) 70g (0.15mol) 和乙酸乙酯300ml，氮氣保護下冷卻至0。C，加入乙酰溴55g和15ml甲醇。 升溫至85"，攪拌反應(yīng)完全，用碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，分層，過濾濃 縮，經(jīng)過柱分離得白色化合物3'， 5'-二-0-(乙?；?丄-(3-阿拉伯呋喃糖基-2'-溴代-5,6-二氫胸腺嘧啶38.8g，收率66%。
向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入3'， 5'-二-0-(乙 ?；?-L-卩-阿拉伯呋喃糖基-2'-溴代-5,6-二氫胸腺嘧啶化合物51§ (0.13mol)和甲苯200ml， 10ml吡啶，加入5g 5%Ru/C，在室溫條件下，通入氫氣，反 應(yīng)完全，加入碳酸氫鈉水溶液洗一次，再用飽和鹽水洗滌，分層，乙酸乙酯 相用硫酸鈉干燥，過濾濃縮，經(jīng)過柱分離得白色化合物3'， 5'-二-0-(乙酰 基)-L-P-阿拉伯呋喃糖基-5，6-二氫胸腺嘧啶核苷34§，收率84%。
向配置有機械攪拌、溫度計和冷凝管的1000ml圓底燒瓶中加入化合物3'， 5'-二-0-(乙?；?-L-(3-阿拉伯呋喃糖基-5,6-二氫胸腺嘧啶核苷100g (0.32mol)和甲苯700ml，氮氣保護下加入二氯二氰基苯醌79g (0.35mol)。， 加熱至8(TC，攪拌反應(yīng)完全，降至室溫，把反應(yīng)液傾倒入1%碳酸氫鈉水溶液 200ml，分得有機相，水洗一次，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，經(jīng)過柱分離得3'， 5'-二-0-(乙?；?-L-(3-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶核苷白色化合物(VII)66.5g， 收率67.9%。
向配置有機械攪拌、溫度計的1000ml圓底燒瓶中加入化合物(VII) 100g (0.32mol)和甲醇500ml，再加入甲醇鈉5g，在氮氣保護下室溫，攪拌反應(yīng) 完全，濃縮得到固體，經(jīng)過柱分離得白色化合物L(fēng)-P-5-甲基尿苷(I) 56.6g， 收率78%
其它歩驟同實施例2。
權(quán)利要求
1、一種L-β-5-甲基尿苷的合成方法，包括以下步驟(a)將下式(II)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物和下式(III)表示的丙烯酸酯在有機溶劑中溫度25-120℃下反應(yīng)，得到下式(IV)表示的2，2’-脫水-L-β-阿拉伯呋喃糖基-5，6-二氫胸腺嘧啶衍生物，其中R1、R2、R3代表苯基或C1-4烷基，R1、R2、R3相同或者不相同，R4代表C1-4烷基；(b)將式(IV)化合物在有機溶劑中溫度25-120℃下經(jīng)氧化劑氧化和堿中和得到下式(V)化合物，其中R1、R2、R3同上表示；(c)將式(V)化合物在有機溶劑中溫度50-110℃下經(jīng)開環(huán)試劑開環(huán)得到下式(VI)化合物，其中R5、R6代表R1R2R3Si，R1、R2、R3同上表示，或R5、R6代表R7C＝O-，R7代表C1-4烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基，X代表鹵素；(d)將式(VI)化合物在有機溶劑中經(jīng)脫鹵試劑脫鹵和堿中和得到下式(VII)化合物，其中R5、R6同上表示；(e)將式(VII)化合物在有機溶劑中經(jīng)脫保護試劑脫保護得到下式(I)化合物，
2、 根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于所述方法還可以通過將化合物(IV) 按照步驟(c)開環(huán)，然后按照步驟(d)脫鹵，再通過步驟(b)氧化得到化 合物(VII)。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于R,、 R2 、 R3代表苯基、甲基或叔丁基。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于R4代表甲基或乙基。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于R7代表甲基、乙基或苯基。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于X代表溴原子。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于步驟(b)中所述氧化劑是二氯 二氰基苯醌或三氯異氰尿酸。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于步驟(C)中所述開環(huán)試劑是乙 酰溴或丙酰溴。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于步驟(d)中所述脫鹵試劑的用 量占化合物(VI)重量的1-20%。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于步驟(d)中所述脫鹵試劑是5% 鈀/碳、5%釕/碳或雷尼鎳。
11、 根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于步驟(e)中所述脫保護試劑是 鹽酸、四丁基氟化銨、三甲基氯硅烷、碳酸鉀、甲醇鈉、強堿性樹脂、二氯 二氰基苯醌、溴化氫或氯化氫。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種L-β-5-甲基尿苷的合成方法。該方法是將L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物和丙烯酸酯縮合，然后經(jīng)氧化、開環(huán)、脫鹵，再經(jīng)脫保護得到L-β-5-甲基尿苷。本發(fā)明方法使用工業(yè)上普通的試劑和常規(guī)的生產(chǎn)條件，反應(yīng)條件溫和，步驟簡單。
文檔編號C07H19/073GK101434628SQ200810240150
公開日2009年5月20日 申請日期2008年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月19日
發(fā)明者吳國光, 毛再喜, 敏 王, 英 王, 童華光 申請人:浙江博泰化工有限公司