基于藥劑的聯(lián)用的癌癥治療方法
【專(zhuān)利摘要】需要使紫杉烷類(lèi)抗腫瘤劑的對(duì)各種腫瘤的藥效增大的治療方法。本發(fā)明人對(duì)紫杉烷類(lèi)抗腫瘤劑的抗腫瘤作用增強(qiáng)方法進(jìn)行了研究，結(jié)果，確認(rèn)了含有N2-[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]-N-[2-氧代-2-(4-{[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)乙基]-3-吡啶-2-基-L-丙氨酰胺(FK330)或其鹽作為有效成分的癌癥治療用組合物使紫杉烷類(lèi)抗腫瘤劑的抗腫瘤作用增強(qiáng)，從而完成了本發(fā)明。即，本申請(qǐng)涉及含有FK330或其鹽作為有效成分的癌癥治療用組合物，其用于與選自紫杉烷類(lèi)抗腫瘤劑的一種以上抗腫瘤劑的聯(lián)合給藥。
【專(zhuān)利說(shuō)明】基于藥劑的聯(lián)用的癌癥治療方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物，特別是涉及含有N2-[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯?；鵠-N_[2-氧代-2-(4-{[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)乙基]-3-吡啶-2-基-L-丙氨酰胺或其鹽作為有效成分的、用于與紫杉烷類(lèi)抗腫瘤劑聯(lián)用的癌癥治療用組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]在惡性腫瘤的化療中，紫杉烷類(lèi)抗腫瘤劑特別是紫杉醇和多西他賽作為對(duì)一些癌瘤有效的藥劑使用。
[0003]已知紫杉烷類(lèi)抗腫瘤劑通過(guò)阻礙細(xì)胞分裂所必需的微管的解聚來(lái)阻礙癌細(xì)胞的分裂。紫杉醇被用在卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃癌等的治療中，多西他賽被用在乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、頭頸部癌、卵巢癌、食道癌、子宮癌等的治療中。
[0004]臨床上，為了增強(qiáng)藥效、擴(kuò)大抗癌譜，進(jìn)行了將紫杉烷類(lèi)抗腫瘤劑與作用機(jī)理不同的其他抗腫瘤劑組合的多劑聯(lián)合療法。例如，已知紫杉醇與卡鉬的聯(lián)用(Cancer, 1996,77:2458-63.)、多西他賽與順鉬等的聯(lián)用(Eur.J.Surg.0ncol.200632 (3) 297-302)。另外，在美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)提供的各種數(shù)據(jù)庫(kù)例如“DrugsOFDA，，(http: //www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index, cfm)和歐洲藥物管理局(EMA)的主頁(yè)(http://www.ema.europa.eu/)上公開(kāi)了將紫杉醇、多西他賽與其他抗腫瘤劑聯(lián)用的臨床方案。
[0005]一般而言，如果抗腫瘤劑的給藥量變多，則副作用也成比例地出現(xiàn)，因此其給藥需慎重。因此，在抗腫瘤劑的給藥中，從副作用的觀點(diǎn)考慮，設(shè)定最大耐受量(MTD)，限制其給藥量。另外，例如根據(jù)日本的醫(yī)藥品醫(yī)療設(shè)備信息提供主頁(yè)的夕々〃一&注(注冊(cè)商標(biāo):紫杉醇的商品名)的說(shuō)明書(shū)，紫杉醇如記載“I天I次用3小時(shí)點(diǎn)滴靜注210mg/m2，至少停藥3周。將其作為I個(gè)療程，反復(fù)給藥。需要說(shuō)明的是，給藥量根據(jù)年齡、癥狀適當(dāng)減量”所述，紫杉醇除用量外還設(shè)定給藥方法。另外，對(duì)于々^ ” f 一力注(注冊(cè)商標(biāo):多西他賽的商品名)，也有“I次最高用量為70mg/m2”這樣的記載，指定用量。
[0006]另一方面，在國(guó)際公開(kāi)02/055541號(hào)小冊(cè)子(專(zhuān)利文獻(xiàn)I)中公開(kāi)了具有良好的一氧化氮(NO)合成酶(NOS)阻礙活性的肽衍生物。特別是，在該公報(bào)中報(bào)告了作為實(shí)施例41公開(kāi)并由下式表示的N2- [ (2E) -3- (4-氯苯基)-2-丙烯?；鵠-N- [2-氧代-2- (4- {[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)乙基]-3-吡啶-2-基-L-丙氨酰胺(稱(chēng)為FR260330或FK330)顯示出優(yōu)良的誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(inducible NOS, iNOS)阻礙活性(非專(zhuān)利文獻(xiàn)I)，還報(bào)告了 FK330在大鼠大動(dòng)脈移植的慢性排斥模型中有效(非專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。另外，已經(jīng)公開(kāi)了:對(duì)猴腎 缺血/再灌注損傷和大鼠肝移植中的缺血/再灌注損傷也有效(非專(zhuān)利文獻(xiàn)3、4);抑制TGFii I的增加或由星形細(xì)胞的活化誘發(fā)的纖維化，對(duì)治療肝硬化有效(專(zhuān)利文獻(xiàn)2、非專(zhuān)利文獻(xiàn)5);以及對(duì)炎性角化病、角化病或炎性皮膚病也有效(專(zhuān)利文獻(xiàn)3)。[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種癌癥治療用組合物，含有N2-[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯?；鵠-N-[2-氧代-2- (4- {[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)乙基]-3-吡啶-2-基-L-丙氨酰胺或其鹽作為有效成分，其特征在于，以與選自紫杉烷類(lèi)抗腫瘤劑的一種以上抗腫瘤劑組合地聯(lián)合給藥的方式使用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，以與紫杉醇或多西他賽組合地聯(lián)合給藥的方式使用。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，以與紫杉醇組合地聯(lián)合給藥的方式使用。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，以與多西他賽組合地聯(lián)合給藥的方式使用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的組合物，其為包含60~1200mg/天的N2- [ (2E) -3- (4-氯苯基)-2-丙烯?；鵠-N- [2-氧代-2- (4- {[6-(三氟甲基)嘧啶_4_基]氧}哌啶-1-基)乙基]-3-吡啶-2-基-L-丙氨酰胺或其鹽的口服給藥用組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其為包含60~200mg/天的N2-[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯?；鵠-N-[2-氧代-2-(4-{[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)乙基]-3-吡啶-2-基-L-丙氨酰胺或其鹽的口服給藥用組合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，以進(jìn)一步與選自含鉬抗腫瘤劑、蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤劑、環(huán)磷 酰胺、氟尿嘧啶、曲妥珠單抗和卡培他濱的一種以上抗腫瘤劑組合地聯(lián)合給藥的方式使用。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的癌癥治療用組合物，其特征在于，與選自紫杉烷類(lèi)抗腫瘤劑的一種以上抗腫瘤劑同時(shí)、分開(kāi)、連續(xù)、或間隔地給藥。
9.一種用于治療接受基于選自紫杉烷類(lèi)抗腫瘤劑的一種以上抗腫瘤劑的治療的對(duì)象的癌癥治療用組合物，其含有N2- [ (2E) -3- (4-氯苯基)-2-丙烯?；鵠-N- [2-氧代-2- (4- {[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)乙基]-3-吡啶-2-基-L-丙氨酰胺或其鹽作為有效成分。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的癌癥治療用組合物，其用于治療使用紫杉烷類(lèi)抗腫瘤劑的癌癥。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的癌癥治療用組合物，其中，使用紫杉烷類(lèi)抗腫瘤劑的癌癥為非小細(xì)胞肺癌。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的癌癥治療用組合物，其中，使用紫杉烷類(lèi)抗腫瘤劑的癌癥為乳腺癌。
13.N2- [ (2E) -3- (4-氯苯基)-2-丙烯酰基]-N- [2-氧代-2- (4- {[6-(三氟甲基)嘧唳~4~基]氧}哌唳-1-基)乙基]_3_吡啶-2-基-L-丙氨酰胺或其鹽在制造癌癥治療用組合物中的應(yīng)用，該癌癥治療用組合物的特征在于，以與選自紫杉烷類(lèi)抗腫瘤劑的一種以上抗腫瘤劑組合地聯(lián)合給藥的方式使用。
14.N2- [ (2E) -3- (4-氯苯基)-2-丙烯?；鵠-N- [2-氧代-2- (4- {[6-(三氟甲基)嘧唳_4_基]氧}哌唳-1-基)乙基]-3-吡啶_2_基-L-丙氨酸胺或其鹽,用于治療癌癥,其特征在于，以與選自紫杉烷類(lèi)抗腫瘤劑的一種以上抗腫瘤劑組合地聯(lián)合給藥的方式使用。
15.一種癌癥的治療方法，其特征在于，將用于選自紫杉烷類(lèi)抗腫瘤劑的一種以上抗腫瘤劑的聯(lián)合治療時(shí)的治療有效用量以及用于N2-[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯?；鵠-N_[2-氧代-2-(4-{[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)乙基]-3-吡啶-2-基-L-丙氨酰胺或其鹽的聯(lián)合治療時(shí)的治療有效用量組合對(duì)對(duì)象進(jìn)行給藥。
16.一種癌癥的治療方法，其特征在于，同時(shí)、分開(kāi)、連續(xù)、或間隔地對(duì)對(duì)象給用用于選自紫杉烷類(lèi)抗腫瘤劑的一種以上抗腫瘤劑的聯(lián)合治療時(shí)的治療有效用量以及用于N2- [ (2E) -3- (4-氯苯基)-2-丙烯酰基]-N- [2-氧代-2- (4- {[6-(三氟甲基)嘧啶_4_基]氧}哌啶-1-基)乙基]-3-吡啶-2-基-L-丙氨酰胺或其鹽的聯(lián)合治療時(shí)的治療有效用量。
17.一種選自紫杉烷類(lèi)抗腫瘤劑的一種以上抗腫瘤劑的抗腫瘤作用增強(qiáng)劑，其含有N2- [ (2E) -3- (4-氯苯基)-2-丙烯酰基]-N- [2-氧代-2- (4- {[6-(三氟甲基)嘧啶_4_基]氧}哌啶-1-基)乙基]-3-吡啶-2-基-L-丙氨酰胺或其鹽作為有效成分。
18.一種選自紫杉烷類(lèi)抗腫瘤劑的一種以上抗腫瘤劑的抗性化抑制劑或抗性化預(yù)防劑，其含有N2- [ (2E) -3- (4-氯苯基)-2-丙烯?；鵠-N- [2-氧代-2- (4- {[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)乙基]-3-吡啶-2-基-L-丙氨酰胺或其鹽作為有效成分。
19.一種選自紫杉烷類(lèi)抗腫瘤劑的一種以上抗腫瘤劑的敏感性增強(qiáng)劑，其含有N2- [ (2E) -3- (4-氯苯基)-2-丙烯酰基]-N- [2-氧代-2- (4- {[6-(三氟甲基)嘧啶_4_基]氧}哌啶-1-基)乙基]-3-吡`啶-2-基-L-丙氨酰胺或其鹽作為有效成分。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103732229SQ201280038608
【公開(kāi)日】2014年4月16日 申請(qǐng)日期:2012年8月1日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月2日
【發(fā)明者】荒井幸規(guī) 申請(qǐng)人:安斯泰來(lái)制藥株式會(huì)社