專利名稱：癌癥治療方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及一種在哺乳動(dòng)物中通過施用4-喹唑啉胺治療轉(zhuǎn)移到腦部的乳腺癌的方法和包含相同物質(zhì)的藥物組合物。特別地，該方法涉及治療過度表達(dá)erbB2的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的方法，包括施用N-{3-氯-4-[(3-氟芐基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺?；?乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺及其鹽和溶劑化物。
基于曲妥單抗的療法在患有轉(zhuǎn)移性erbB2過度表達(dá)的乳腺癌的患者中改善了系統(tǒng)性控制和總存活數(shù)。但是曲妥單抗不能通過血-腦屏障，ErbB2-陽性乳腺癌具有轉(zhuǎn)移到較遠(yuǎn)器官包括腦的傾向。結(jié)果，出現(xiàn)了CNS的發(fā)展而成為一個(gè)主要的臨床問題。近來在第一線的曲妥單抗的兩個(gè)臨床試驗(yàn)中對(duì)登記的523名轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的研究表明單獨(dú)的CNS發(fā)病率為10％，而CNS發(fā)病率較高的患者被證實(shí)具有HER2-過度表達(dá)的腫瘤(Burstein J.C.等人，Breast Cancer Res Treat.，82S50-S51，2003，Supp.1，abstract 226)。此外回顧分析顯示，在用曲妥單抗治療多個(gè)體系的IV級(jí)乳腺癌的婦女時(shí)CNS轉(zhuǎn)移的發(fā)病率為28-43％(Bendell J.C等人，Cancer 972972-2977，2003；Weitzen R.等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，212002，abstract 1936；Wardley A.M.等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，212002，abstract 241；和Heinrich B.，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，222003，abstract 147)。相反，在未選擇的患者中在病史序列中CNS轉(zhuǎn)移的發(fā)病率僅為10-16％(HagemeisterF.B.等人，Cancer 46162-167，1980)。重要地，盡管進(jìn)行了CNS療法例如全腦放射治療(WBRT)或立體定向放射外科(SRS)，患者由于神經(jīng)病學(xué)原因而非進(jìn)行性系統(tǒng)性疾病而死亡的比例仍然上升。例如，在Bendell等人的系列中，71％的患者在CNS發(fā)展的時(shí)候仍然應(yīng)答或達(dá)到了系統(tǒng)性的穩(wěn)定的疾病狀態(tài)，超過半數(shù)死于神經(jīng)病學(xué)原因(Bendell J.C.等人，Cancer 972972-2977，2003)。醫(yī)學(xué)上仍然需要對(duì)乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移的有效和耐受良好的療法。
一般地，腦轉(zhuǎn)移的初期治療取決于它們的多樣性、位置、大小和患者系統(tǒng)性疾病的情況。選擇包括外科切除術(shù)、立體定向放射外科(SRS)和全腦放射治療(WBRT)。當(dāng)患者的生存時(shí)間較長時(shí)，WBRT和/或SRS治療后的CNS發(fā)展成為顯著的臨床問題。當(dāng)前，一旦發(fā)生這種情況還沒有一致的最佳治療方法；可能的選擇是試圖或再試圖進(jìn)行SRS或利用化學(xué)療法。很少研究檢驗(yàn)了化學(xué)療法在治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中的作用，對(duì)治療乳腺癌的新試劑的大多數(shù)研究特定排除了腦轉(zhuǎn)移的患者。數(shù)據(jù)主要來自病例系列和病例報(bào)告?；钚缘膯为?dú)病理報(bào)告存在于不同的試劑包括卡培他濱、順鉑加依托泊苷、和苯達(dá)莫司汀中(Wang M.L.H.等人，Am.J.Clin.Oncol.24421-424，2001；Cocconi G.等人，CancerInvest.8327-334，1990；Franciosi V.等人，Cancer 851599-1605，1999；和Zulkowski K.等人，J.Cancer Res.Clin.Oncol.128111-113，2001)。替莫唑胺是可容易地穿過血-腦屏障的口服生物有效的烷化劑。II期試驗(yàn)報(bào)告了在該群體中替莫唑胺的不一致的活性(Christodoulou C.等人，Ann.Oncol.12249-254，2001)。在有關(guān)紫杉醇、多西紫杉醇或諾維本的文獻(xiàn)中沒有描述應(yīng)答，上述三種試劑是在治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌中最廣泛使用的化學(xué)治療劑。
血腦屏障(BBB)從CNS中排除了許多的治療劑。BBB是由腦毛細(xì)管的內(nèi)皮細(xì)胞之間的多種緊密連接和它們較低的胞吞活性形成的(Potschka等人，Journal of Pharm.And Exp.Therapeutics 306(1)124-131，2003年7月)。這導(dǎo)致了毛細(xì)管壁作為連續(xù)的脂雙層發(fā)揮作用并阻止了極性和脂不溶性物質(zhì)通過。此外，在腦毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞的膜中發(fā)現(xiàn)的ATP-依賴性多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白例如P-糖蛋白(Pgp；ABCB1)和多藥耐受蛋白(ABCC2)被認(rèn)為通過限制藥物穿透進(jìn)入腦而在BBB功能中發(fā)揮重要作用。因此成為治療影響CNS疾病的藥物的主要障礙。
腦腫瘤可以局部和非均一地破壞BBB的功能。如上所述，報(bào)道了許多不同化學(xué)治療方案(環(huán)磷酰胺/甲氨蝶呤/5-氟尿嘧啶、多柔比星/環(huán)磷酰胺、卡培他濱、順鉑/依托泊苷)的CNS活性，盡管事實(shí)上在使用的劑量下這些試劑都未能穿過完整的血腦屏障。此外，在兩個(gè)尸體解剖研究中，在腦腫瘤中存在臨床相關(guān)的濃度的鉑，但在正常腦的附近則沒有，提示了下列的假設(shè)該血腦屏障與正常的血腦屏障具有非常不同的性質(zhì)(Stewart D.J.等人，Am.J.Clin.Oncol.11152-158，1988；和Stewart D.J.等人，Cancer Res.422472-2479)。相反，在臨床前異種移植模型和患CNS疾病的患者中仍然排除了較大的(Mr148,000)單克隆抗體曲妥單抗(Grossi P.M.等人，Clin.Cancer Res.95514-5520，2003；和Pestalozzi B.C.等人，J.Cin.Oncol.182349-2351，2000)。
小分子酪氨酸激酶抑制劑可以穿過遭到破壞的血-腦屏障。近來報(bào)道了在患NSCLC腺癌的亞洲、女性、非吸煙者中，第一線的吉非替尼具有69％的患者應(yīng)答率和80％的系統(tǒng)性疾病控制率(Lee Jun-Soo，International Assoc，for the Study of Lung Cancer，Baltimore，July2004)。吉非替尼(Iressa)是一種表皮生長因子接受者(EGFR)的抑制劑，并且可以作為單一治療劑用于基于鉑和紫杉醇的化學(xué)療法失敗后的具有局部發(fā)展或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者的治療。該研究預(yù)計(jì)包括最近診斷的、未治療的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)腦轉(zhuǎn)移的患者。這些患者中7/8的人得到了對(duì)吉非替尼的延長的CNS部分應(yīng)答。在患進(jìn)行性NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行化學(xué)療法+/-WBRT后的另一個(gè)預(yù)期進(jìn)行的試驗(yàn)中報(bào)道了吉非替尼的活性(Ceresoli G.L.，Annals Oncol.151042-1047)。此外，迄今對(duì)吉非替尼有CNS應(yīng)答的文獻(xiàn)報(bào)道了在同情使用程序中用NSCLC治療的患者中有22個(gè)病例報(bào)告。注意到了完全和部分的目標(biāo)應(yīng)答，這些應(yīng)答與功能狀態(tài)和生活質(zhì)量的改善有關(guān)。
對(duì)曲妥單抗治療耐受的另一個(gè)可能的機(jī)理是在原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移位點(diǎn)間ErbB2表達(dá)的不一致性，例如ErbB2非過度表達(dá)細(xì)胞會(huì)避開曲妥單抗的系統(tǒng)性治療。但是，在腦轉(zhuǎn)移中ErbB2的轉(zhuǎn)錄表達(dá)表明其一般超過在原發(fā)性乳腺癌中的轉(zhuǎn)錄表達(dá)(Steeg P.，Third Int′l. Symp.OnTranslational Res.In One，Santa Barbara CA，Oct9-12，2003；和SteegP.等人，Eur.J.Cancer 2(8)142，2004年9月，abstract 468)。可替代地，轉(zhuǎn)移到CNS的克隆體可以經(jīng)過機(jī)制例如截?cái)嗟腅rbB2接受者p95的向上調(diào)節(jié)或PTEN不足而對(duì)曲妥單抗耐受(Nagata Y.等人，CancerCell 6(2)117-127，2004；和Christianson T.A.等人，Cancer Research58(22)5123-5129，1998)。如上所述，當(dāng)用曲妥單抗良好地控制系統(tǒng)性疾病時(shí)，典型地會(huì)發(fā)展出腦轉(zhuǎn)移。因此，最合理的假設(shè)是，無論血-腦屏障的狀態(tài)如何，較大的單克隆抗體曲妥單抗都不能進(jìn)入CNS。
本發(fā)明人現(xiàn)在識(shí)別出了新的治療轉(zhuǎn)移到腦部的乳腺癌的方法。該方法包括給需要的哺乳動(dòng)物施用N-{3-氯-4-[(3-氟芐基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺?；?乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺(GW57201 6)及其鹽和/或溶劑化物。
發(fā)明簡述在本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供一種在哺乳動(dòng)物中治療轉(zhuǎn)移到腦部的乳腺癌的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的通式(I)的化合物 或其鹽或溶劑化物。
在本發(fā)明的第二個(gè)方面，提供一種在哺乳動(dòng)物中治療轉(zhuǎn)移到腦部的乳腺癌的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的通式(I′)的化合物 或其溶劑化物。
在本發(fā)明的第三個(gè)方面，提供一種在哺乳動(dòng)物中治療轉(zhuǎn)移到腦部的乳腺癌的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的通式(I″)的化合物
或其鹽或溶劑化物。
發(fā)明詳述本文使用的術(shù)語“新生物”涉及細(xì)胞或組織的異常生長，應(yīng)當(dāng)理解為包括良性即非癌生長，和惡性即癌性生長，包括原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性癌性生長。術(shù)語“新生物的”是指或涉及新生物。
“EGFR”，也稱“erbB-1”和″e(cuò)rbB-2”，是erbB家族的蛋白酪氨酸激酶跨膜生長因子接受者。蛋白酪氨酸激酶在與細(xì)胞生長和分化的調(diào)節(jié)有關(guān)的各種蛋白質(zhì)中催化酪氨酰殘基的磷酸化(A.F. Wilks，Progress in Growth Factor Research，1990，2，97-111；S.A.Courtneidge，Dev.Supp.l，1993，57-64；J.A.Cooper，Semin.Cell Biol.，1994，5(6)，377-387；R.F. Paulson，Semin.Immunol.，1995，7(4)，267-277；A.C。Chan，Curr.Opin.Immunol.，1996，8(3)，394-401)。ErbB家族的I型接受者酪氨酸激酶包括ErbB1(也稱表皮生長因子接受者(EGFR或HER1))、ErbB2(也稱Her2)、ErbB3、和ErbB4。這些接受者酪氨酸激酶廣泛表達(dá)于上皮、間質(zhì)和神經(jīng)組織中，發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、存活和分化的作用(Sibilia和Wagner，Science，269234(1995)；Threadgill等人.，Science，269230(1995))。野生型ErbB2或EGFR的表達(dá)增加或構(gòu)成性激活接受者突變體的表達(dá)在體外改變了細(xì)胞(Di Fiore等人.，1987；DiMarco等人，Oncogene，4831(1989)；Hudziak等人.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，847159(1987)；Qian等人.，Oncogene，10211(1995))。ErbB2或EGFR的表達(dá)增加與一些乳腺癌和很多其他的惡性腫瘤中較差的臨床結(jié)果有關(guān)(Slamon等人.，Science，235177(1987)；Slamon等人.，Science，244707(1989)；Bacus等人，Am.J.Clin.Path.，102S13(1994))。
本文使用的細(xì)胞“過度表達(dá)”ErbB2是指與在同類型的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的接受者的平均數(shù)量相比，功能性ErbB2接受者的數(shù)量顯著增加的細(xì)胞。ErbB2的過度表達(dá)在很多癌癥類型包括乳腺癌(Verbeek等人.，F(xiàn)ESS Letters 425145(1998)；結(jié)腸癌(Gross等人.，Cancer Research511451(1991))；肺癌(Damstrup等人.，Cancer Research 523089(1992)；腎細(xì)胞(Stumm等人，Int.J.Cancer 6917(1996)，Sargent等人.，J.Urology 1421364(1989))和膀胱癌(Chow等人.，CHn.Cancer Res.71957(2001)；Bue等人.，Int.J.Cancer，76189(1998)；Turkeri等人.，Urology 51645(1998))中得到了證明。ErbB2的過度表達(dá)可以通過本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括但不限于顯像、基因擴(kuò)增、細(xì)胞表面存在的接受者數(shù)量、蛋白質(zhì)表達(dá)和mRNA表達(dá)。參見，例如Piffanelli等人.，Breast Cancer Res.Treatment 37267(1996)。
本文使用的術(shù)語“有效量”是指引導(dǎo)出例如研究者或臨床醫(yī)生所尋求的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的藥物或藥物試劑的量。此外，術(shù)語“治療有效量”是指相對(duì)于未接受該量的相應(yīng)患者，導(dǎo)致對(duì)疾病、病癥或副作用的改善性的治療、痊愈、預(yù)防或改善或降低了疾病或病癥發(fā)展的幾率的任意量。該術(shù)語也包括可以有效地增強(qiáng)正常的生理功能的范圍內(nèi)的量。
如本文所使用，應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語“治療轉(zhuǎn)移到腦部的乳腺癌”包括的范圍是，治療乳腺癌的原發(fā)性位點(diǎn)、治療系統(tǒng)性乳腺癌轉(zhuǎn)移位點(diǎn)、和治療腦中的乳腺癌轉(zhuǎn)移位點(diǎn)。
應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)本文使用術(shù)語“預(yù)防乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移”時(shí)，它包括的范圍是，預(yù)防和停止、延遲、或減緩乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)展。
如本文所使用，術(shù)語“溶劑化物”是指溶質(zhì)(在本發(fā)明中，是通式(I)的化合物或其鹽)和溶劑形成的可變化學(xué)計(jì)量的復(fù)合物。為本發(fā)明的目的的這些溶劑不會(huì)干擾溶質(zhì)的生物活性。適當(dāng)?shù)娜軇┑睦影ǖ幌抻?，水、甲醇、乙醇和乙酸。?yōu)選所使用的溶劑是藥學(xué)可接受的溶劑。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受的溶劑包括但不限于，水、乙醇和乙酸。最優(yōu)選所使用的溶劑是水。
本文公開的治療癌癥的方法包括施用通式(I)的化合物
或其鹽或溶劑化物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物是通式(I′)化合物，其是通式(I)的化合物的二甲苯磺酸鹽及其脫水物或水合物形式。通式(I)的化合物的二甲苯磺酸鹽的化學(xué)名為N-{3-氯-4-[(3-氟芐基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺?；?乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺(GW572016)二甲苯磺酸鹽，也稱拉帕替尼。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物是通式(I′)化合物的無水二甲苯磺酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物是通式(I″)的化合物，其是通式(I′)化合物的一水合二甲苯磺酸鹽。
通式(I)的化合物的游離堿、HCl鹽和二甲苯磺酸鹽可以根據(jù)1999年1月8日提交，1999年7月15日作為WO 99/35146公開的國際專利申請(qǐng)PCT/EP99/00048的方法，參考上述和2001年6月28日提交，2002年1月10日作為WO 02/02552公開的國際專利申請(qǐng)PCT/US01/2070，并根據(jù)下文描述的適當(dāng)實(shí)施例來制備。制備通式(I)的化合物的二甲苯磺酸鹽的一種方法存在于下列方案1中，方案1 在方案1中，通式(III)的化合物的二甲苯磺酸鹽的制備分為四個(gè)階段階段1如所示的二環(huán)化合物和胺反應(yīng)，得到如所示的碘代喹唑啉衍生物；階段2制備相應(yīng)的醛鹽；階段3制備喹唑啉二甲苯磺酸鹽；
和階段4制備一水合二甲苯磺酸鹽。
典型地，本發(fā)明的鹽是藥學(xué)可接受的鹽。鹽包括的術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的非毒性鹽。本發(fā)明的化合物的鹽可以包含來自本發(fā)明的化合物的取代基上的氮的酸加成鹽。代表性的鹽包括下列的鹽乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、丙酸酯月桂硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙二醇基對(duì)氨基苯基砷酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、溴甲烷鹽、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來酸一鉀鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺、草酸鹽、巴莫酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀鹽、水楊酸鹽、鈉鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物、三甲基銨和戊酸鹽。其他非藥學(xué)可接受的鹽在制備本發(fā)明的化合物中也是有用的，這些形成了本發(fā)明的進(jìn)一步的一個(gè)方面。
當(dāng)在本發(fā)明的癌癥治療方法中使用時(shí)，有可能施用作為粗制化學(xué)品的治療有效量的通式(I)的化合物及其鹽或溶劑化物時(shí)，其可能作為藥物組合物的活性成分存在。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供藥物組合物，其可以在本發(fā)明的癌癥治療方法中施用。該藥物組合物包括治療有效量的通式(I)的化合物及其鹽或溶劑化物，和一種或多種藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在與制劑的其他成分相容和對(duì)接受者無害的意義上講，一種或多種載體、稀釋劑或賦形劑必須是可接收的。
藥物制劑可以以單位劑型形式存在，每單位劑量包含預(yù)定量的活性成分。該單位可以包含例如0.5mg到1g，優(yōu)選1mg到700mg，更優(yōu)選5mg到100mg的通式(I)的化合物，這取決于要治療的病癥、給藥途徑和患者的年齡、體重和狀況，或藥物制劑可以以單位劑型形式存在，每單位劑量包含預(yù)定量的活性成分。優(yōu)選的單位劑量劑型是包含如上所述的每日劑量或亞劑量，或其適當(dāng)部分的活性成分。此外，這些藥物制劑可以通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的任意方法制備。
可以通過任意適當(dāng)?shù)耐緩绞┯猛ㄊ?I)的化合物。適當(dāng)?shù)耐緩桨谇?、直腸、鼻、局部(包括頰和舌下)、陰道和胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、膜內(nèi)和硬膜外)。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，優(yōu)選的途徑可以根據(jù)，例如組合的接受者情況而不同。
本發(fā)明的方法也可以與癌癥治療的其他治療方法一起使用。特別地，在抗腫瘤療法中，可以想象使用與其他化學(xué)治療劑、激素、抗體試劑以及上述方法以外的手術(shù)和/或放射治療的聯(lián)合療法?？鼓[瘤療法在例如2002年1月14日提交的國際申請(qǐng)PCT US 02/01130中進(jìn)行了描述，通過參考其描述抗腫瘤療法的內(nèi)容將該申請(qǐng)引入本文。因此根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合療法包括施用至少一種通式(I)的化合物以及任選使用其他的治療劑包括抗腫瘤劑。這些試劑的組合可以一起或單獨(dú)施用，當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)可以同時(shí)進(jìn)行或以任意順序連續(xù)，間隔較短或較長的時(shí)間進(jìn)行?？梢赃x擇通式(I)的化合物和其他藥學(xué)活性劑的量和施用的相對(duì)時(shí)間以達(dá)到需要的聯(lián)合治療效果。
適合口服的藥物制劑可以作為分離的單元例如膠囊或片劑；粉末或顆粒；在水性或非水性液體中的溶液或混懸液；可食用泡沫或乳液；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑存在。
例如，在口服的片劑或膠囊形式中，活性藥物組分可以與口服、非毒性藥學(xué)可接受的惰性載體例如乙醇、甘油、水等組合。制備粉劑，包括將化合物研磨成適當(dāng)細(xì)微的大小，并與類似研磨的藥學(xué)載體例如可食用糖類，例如淀粉或甘露醇混合。也可以存在調(diào)味劑、防腐劑、分散劑和著色劑。
制備膠囊，包括如上所述制備粉末混合物，和填充明膠鞘。在填充操作前可以向粉末混合物中加入助流劑和潤滑劑例如膠態(tài)氧化硅、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇。當(dāng)攝入膠囊時(shí)，也可以加入崩解劑或增溶劑例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉以改善藥物的利用度。
此外，當(dāng)需要或必要時(shí)，可以向該混合物摻入適當(dāng)?shù)恼澈蟿?、潤滑劑、崩解劑和著色劑。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌ǖ矸?、明膠、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜劑、天然或合成膠例如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等等。在這些制劑中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于，淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。制備片劑，例如，通過制備粉末混合物，制粒或預(yù)壓，加入潤滑劑和崩解劑，并壓制成片。制備粉末混合物，包括將適當(dāng)研磨的化合物與如上所述的稀釋劑或基質(zhì)混和，任選與粘合劑例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮，溶液延緩劑例如石蠟，吸收促進(jìn)劑例如季銨鹽和/或吸收劑例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣混合。粉末混合物的制粒，包括用粘合劑例如糖漿、淀粉糊、acadia膠水或纖維或聚合物的溶液潤濕，并壓過篩。作為制粒的可替代方案，粉末混合物可以通過壓片機(jī)，結(jié)果是破碎成顆粒的不完全形成的預(yù)壓片。可以通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或液狀石蠟潤滑該顆粒以防止粘附到片劑成形模上。然后將潤滑過的混合物壓制成片劑。本發(fā)明的化合物也可以與自由流動(dòng)的惰性載體組合，直接壓制成片而不經(jīng)過制?；蝾A(yù)壓步驟。可以提供由蟲膠的隔離層、糖或聚合物的包衣和蠟的拋光層構(gòu)成的澄清或不透明的保護(hù)性包衣?？梢韵蜻@些包衣中加入染料，以區(qū)分不同的單位劑量。
口服流體例如溶液、糖漿和酏劑可以制備成單位劑型，以得到包含預(yù)定量化合物的給定量。可以通過將化合物溶解于適當(dāng)?shù)南阄端匀芤褐衼碇苽涮菨{，而酏劑是通過使用非毒性的含醇載體來制備的。通過將化合物分散到非毒性載體中來配制混懸液。也可以加入增溶劑和乳化劑例如乙氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚，防腐劑，調(diào)味添加劑例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人造甜味劑等等。
當(dāng)適合時(shí)，口服的單位劑量制劑可以是裝入微膠囊的。該制劑也可以制備成延長或持續(xù)釋放，例如通過包衣或在聚合物、蠟或類似物質(zhì)中包埋顆粒物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明使用的試劑也可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式施用，例如單層小微脂粒、單層大微脂粒和多層微脂粒。脂質(zhì)體可以是由各種磷脂例如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿形成。
根據(jù)本發(fā)明所用的試劑可以通過使用作為與化合物分子結(jié)合的個(gè)體載體的單克隆抗體來遞送。該化合物也可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物結(jié)合。這些聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羥基乙基天冬酰胺酚(polyhydroxyethylaspartamidephenol)、或棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸。此外，該化合物可以與在實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放中使用的一類生物可降解的聚合物結(jié)合，例如，聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、多正酯類、縮醛樹脂、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。
適合經(jīng)皮施用的藥物制劑也可以作為預(yù)計(jì)直接與接受者的表皮接觸并保留較長時(shí)間的分離的貼片存在。例如，可以通過在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中一般性描述的離子電滲療法從貼片遞送活性成分。
適合局部施用的藥物制劑可以配制成膏劑、霜?jiǎng)?、混懸液、洗劑、粉劑、溶液、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣溶膠或油。
為了治療眼部或其他外部組織例如口腔和皮膚，優(yōu)選以局部膏劑或霜?jiǎng)┑闹苿?yīng)用。當(dāng)配制成膏劑時(shí)，活性成分可以與石蠟族或與水可混溶的軟膏基質(zhì)一起使用?？商娲?，活性制劑可以與水包油霜?jiǎng)┗|(zhì)或油包水型基質(zhì)配制成霜?jiǎng)?br> 適合局部施用于眼部的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分溶解于或懸浮于適當(dāng)?shù)妮d體，特別是水性溶劑中。
適合局部施用于口腔的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和口腔洗劑。
適合直腸施用的藥物制劑可以作為栓劑或作為灌腸劑存在。
適合鼻內(nèi)施用其中載體是固體的藥物制劑包括粗粉，其例如粒徑范圍是20到500微米，其以服用鼻吸藥的形式施用，即從保持封閉的粉末容器中通過鼻道快速吸入到鼻內(nèi)。其中載體是液體的作為鼻腔噴霧或作為滴鼻劑施用的適當(dāng)制劑包括活性成分的水性或油性溶液。
適合通過吸入施用的藥物制劑包括細(xì)小的顆粒粉劑或霧劑，其可以通過不同類型的計(jì)量的加壓氣溶膠、噴霧器或吸入器的方法來產(chǎn)生。
適合陰道施用的藥物制劑可以作為陰道栓劑、塞劑、霜?jiǎng)?、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧制劑。
適合胃腸外施用的藥物制劑包括水性和非水性無菌注射溶液，其可以包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與預(yù)期接受者的血液等張的溶質(zhì)；和可以包括懸浮劑和增稠劑的水性和非水性無菌混懸液。該制劑可以存在于單位劑量或多劑量容器中，例如密封的安瓿和玻璃瓶，可以貯存在冷凍干燥(凍干)條件下，僅需要在使用前立即加入無菌液體載體例如注射用水?？梢杂蔁o菌粉末、顆?；蚱瑒┲苽渑R時(shí)的注射溶液和混懸液。
應(yīng)當(dāng)理解的是，除了上述特定指出的成分，該制劑可以包括根據(jù)所討論的制劑類型而選擇的本領(lǐng)域常規(guī)的其他試劑，例如適合口服的試劑可以包括調(diào)味劑。
如所示，將治療有效量的特定的通式(I)的化合物施用于該哺乳動(dòng)物。典型地，治療有效量的一種本發(fā)明的所施用的試劑將取決于很多的因素，例如哺乳動(dòng)物的年齡和體重，需要治療的確切病癥、病癥的嚴(yán)重程度、制劑的性質(zhì)和給藥途徑。最后，治療有效量可以是根據(jù)護(hù)理的醫(yī)師或獸醫(yī)的判斷。
典型地，通式(I)的化合物每天給藥的范圍為0.1到100mg/kg接受者(哺乳動(dòng)物)體重，更常見的范圍是每天1到10mg/kg體重。
如上所述，本發(fā)明涉及新的治療轉(zhuǎn)移到腦部的乳腺癌的方法。該方法包括給需要的哺乳動(dòng)物施用N-{3-氯-4-[(3-氟芐基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺(GW572016)及其鹽和/或溶劑化物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，乳腺癌過度表達(dá)erbB-2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，腦轉(zhuǎn)移位點(diǎn)過度表達(dá)erbB-2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該哺乳動(dòng)物先前已經(jīng)用曲妥單抗治療。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種在哺乳動(dòng)物的腦中治療乳腺癌轉(zhuǎn)移的方法，包括施用通式(I)的化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，通式(I)的化合物是通式(I′)的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通式(I)的化合物是通式(I″)的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，乳腺癌過度表達(dá)erbB-2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該哺乳動(dòng)物先前已經(jīng)用曲妥單抗治療。
同時(shí)關(guān)注的是，如果單獨(dú)或與其他抗腫瘤劑組合用于治療乳腺的早期階段，通式(I)、(I′)和(I″)的化合物可以預(yù)防或延遲腦轉(zhuǎn)移的發(fā)展。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供預(yù)防乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的方法，包括施用通式(I)的化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，通式(I)的化合物是通式(I′)的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通式(I)的化合物是通式(I″)的化合物。
在本發(fā)明前述的癌癥治療方法中，通式(I)、(I′)和(I″)的化合物如上所述。
同時(shí)關(guān)注的是，通式(I)、(I′)和(I″)的化合物和至少一種另外的癌癥治療法可以用于所述的癌癥治療方法。通式(I)、(I′)和(I″)的化合物可以同時(shí)或順序聯(lián)合用于以任何治療上適當(dāng)?shù)呐c其它抗癌療法的組合中。在一個(gè)實(shí)施方案中，其他的抗癌療法是放射療法，包括立體定向放射外科(SRS)和全腦放射治療(WBRT)。在一個(gè)實(shí)施方案中，其他的抗癌療法是至少一種其他的化學(xué)療法，包括施用至少一種抗腫瘤劑。通式(I)的化合物或其鹽、溶劑化物、或生理功能性衍生物與其他抗腫瘤劑的組合的施用可以在根據(jù)本發(fā)明的組合中，通過同時(shí)地施用(1)包含這兩種化合物的單一藥物組合物，或(2)分別包含一種化合物的分離的藥物組合物來實(shí)現(xiàn)?？商娲?，該組合物可以以順序的方式分別施用，其中首先施用一種抗腫瘤藥物，然后施用另一種，或反之亦然。該連續(xù)施用可以間隔時(shí)間較短或間隔時(shí)間較長。
抗腫瘤劑可以包括細(xì)胞周期特異性方式的抗腫瘤效果，即，是相特異性的并在細(xì)胞周期的特定相時(shí)發(fā)揮作用，或結(jié)合DNA，并以非細(xì)胞周期特異性方式發(fā)揮作用，即非細(xì)胞周期特異性的并通過其他機(jī)制起作用。
在與通式I的化合物和鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物的組合中有用的抗腫瘤劑包括下列物質(zhì)(1)細(xì)胞周期特異性抗腫瘤劑，包括但不限于，二萜類化合物例如紫杉醇及其類似物多西紫杉醇；長春花堿類例如長春堿、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱；鬼臼乙叉甙例如依托泊苷和替尼泊苷；吉西他濱；卡培他濱，氟嘧啶類例如5-氟脲嘧啶和氟脫氧脲嘧啶；抗代謝物例如別嘌醇、氟達(dá)拉濱、甲氨蝶呤、克拉屈濱、阿糖胞苷、巰嘌呤和硫鳥嘌呤；和喜樹堿類例如9-氨基喜樹堿、伊立替康、托泊替康、CPT-11和7-(4-甲基哌嗪-亞甲基)-10，11-乙二氧基-20-喜樹堿的各種光學(xué)形式；(2)細(xì)胞毒素化學(xué)治療劑，包括但不限于，烷化劑例如美法侖、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、氮芥、六甲嘧胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀和達(dá)卡巴嗪；抗腫瘤的抗生素例如多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素-C、dacttinomycin和光輝霉素；和鉑的配位絡(luò)合物例如順鉑、碳鉑和奧沙利鉑；和(3)其他化學(xué)治療劑包括但不限于，抗雌激素類例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene；孕激素類例如醋酸甲地孕酮；芳香酶抑制劑例如阿那曲唑、來曲唑、vorazole和依西美坦；抗雄激素類例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺和醋酸環(huán)丙孕酮；LHRH激動(dòng)劑和拮抗劑例如醋酸高錫林和luprolide、睪酮5α-二氫還原酶抑制劑例如非那雄胺；金屬蛋白酶抑制劑例如馬立馬司他；抗孕激素；尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑接受者功能抑制劑；Bcl-2抑制劑，生長因子功能抑制劑例如肝細(xì)胞生長因子的抑制劑；erb-B2、erb-B4、表皮生長因子接受者(EGFR)包括吉非替尼和埃羅替尼，血小板衍生的生長因子接受者(PDGFR)包括生長因子接受者(IGFR)、血管內(nèi)皮生長因子接受者(VEGFR和TIE-2(不同于在本發(fā)明中所述的那些VEGFR和TIE-2抑制劑)；和其他的激酶抑制劑，例如CDK2、CDK4、Akt、c-raf、b-raf、Aurora的抑制劑和Bcr-Abl抑制劑例如甲磺酸伊馬替尼(Gleevec)。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括施用至少一種其他的抗腫瘤化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種其他的抗腫瘤劑是曲妥單抗。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，關(guān)注的是，本發(fā)明的方法包括施用通式(I)、(I′)和(I″)的化合物和運(yùn)輸?shù)鞍桌鏟-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐受蛋白(BCRP)的抑制劑。適當(dāng)?shù)睦影ㄒ量肆⑦_(dá)(elacridar)，其在U.S.5,604,237，，6,469,022，6,803,373和2000年5月17日提交并在2000年11月23日作為WO 00/69390公開的的國際專利申請(qǐng)PCT/NLOO/00331中進(jìn)行了描述。
下列的實(shí)施例僅僅是解釋說明，而不是打算以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例本文在方法、方案和實(shí)施例中使用的符號(hào)和約定表述與在當(dāng)代的科學(xué)文獻(xiàn)例如the Journal of the American Chemical Society或theJournal of Biological Chemistry中使用的那些相一致。一般使用標(biāo)準(zhǔn)的單字母或三字母縮寫來表示氨基酸殘基，除非另有說明，假定其為L-構(gòu)型。除非另有提示，所有原料都來自商業(yè)供應(yīng)商，不進(jìn)一步純化即可使用。特別地，在實(shí)施例和本申請(qǐng)全文中使用了下列縮寫g(克)； mg(毫克)；L(升)； mL(毫升)；μL(微升)； psi(磅/平方英寸)；M(摩爾)； mM(毫摩爾)；N(正常)； Kg(千克)i.v.(靜脈內(nèi))； Hz(赫茲)；MHz(兆赫茲)； mol(摩爾)；mmol(毫摩爾)； RT(室溫)；min(分鐘)； h(小時(shí))；mp(熔點(diǎn))； TLC(薄層色譜法)；Tr(保留時(shí)間)； RP(反相)；DCM(二氯甲烷)； DCE(二氯乙烷)；DMF(N，N -二甲基甲酰胺)； HOAc(乙酸)；TMSE(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)； TMS(三甲基甲硅烷基)；TIPS(三異丙基甲硅烷基)；TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)；HPLC(高壓液相色譜法)；THF(四氫呋喃)； DMSO(二甲亞砜)；EtOAc(乙酸乙酯)； DME(1，2-二甲氧基乙烷)；EDTA乙二胺四乙酸FBS 胎牛血清IMDMIscove′s改性的Dulbecco′s培養(yǎng)基PBS 磷酸鹽緩沖鹽水RPMIRoswell ParkMemorialInstituteRIPA緩沖液 *RT 室溫*150mM NaCl、50mM Tris-HCl、pH 7.5，0.25％(w/v)-脫氧膽酸鹽、1％NP-40、5mM原釩酸鈉、2mM氟化鈉和蛋白酶抑制劑。
除非另有說明，所有溫度都用℃(攝氏度)表示。除非另有說明，在惰性氣氛和室溫下進(jìn)行所有反應(yīng)，GW572016F是拉帕替尼，化學(xué)名為N-{3-氯-4-[(3-氟芐基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺?；?乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸酯一水合物。
實(shí)施例1GW572016F的制備階段1 在20到25℃下用三正丁胺(1.2 eq.)處理3H-6-碘代喹唑啉-4-酮(化合物A)的攪拌的甲苯(5體積)混懸液，然后加熱到90℃。加入氯氧化磷(1.1eq)，然后將該反應(yīng)混合物加熱至回流。將反應(yīng)混合物冷卻到50℃并加入甲苯(5體積)。加入固體的化合物C(1.03eq.)，將該漿體加熱回90℃并攪拌1小時(shí)。將該漿體轉(zhuǎn)移到第二個(gè)容器中；用甲苯(2體積)沖洗第一個(gè)容器，并混合到反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)混合物冷卻至70℃并在1小時(shí)里向該攪拌的漿體中滴加1.0M氫氧化鈉的水溶液(16體積)，同時(shí)保持溫度范圍在68-72℃。在65-70℃下將混合物攪拌1小時(shí)，然后在1小時(shí)里冷卻至20℃。在20℃下將該混懸液攪拌2小時(shí)，過濾收集產(chǎn)物，并成功地用水(3×5體積)和乙醇(IMS，2×5體積)依次洗滌，然后在50-60℃真空干燥。
體積是相對(duì)于所使用的化合物A的量。
觀測(cè)到的收率百分比范圍90到95％，呈白色或黃色晶體狀。
階段2 將N-{3-氯-4-[(3-氟芐基)氧]苯基}-6-碘-4-喹唑啉胺-化合物D(1wt)、硼酸-化合物E(0.37wt，1.35當(dāng)量)和10％鈀/碳(0.028wt，50％含水量)的混合物在IMS(15體積)中漿化。將所得到的混懸液攪拌5分鐘，用二異丙基乙胺(0.39體積，1.15當(dāng)量)處理，然后當(dāng)反應(yīng)完成(通過HPLC分析確定)時(shí)加熱到約70℃約3小時(shí)。用四氫呋喃(THF，15體積)稀釋該混合物，然后熱過濾以除去催化劑。用IMS(2體積)沖洗該容器。
在5-10分鐘的時(shí)間內(nèi)，向過濾后的溶液中加入一水合對(duì)甲苯磺酸(1.5wt，4當(dāng)量)的水(1.5體積)溶液，同時(shí)保持65℃。在結(jié)晶后，將該混懸液在60-65℃攪拌1小時(shí)，在約1小時(shí)的時(shí)間里冷卻到約25℃，在該溫度下再攪拌2小時(shí)。過濾收集固體，用IMS(3體積)洗滌，然后在約50℃真空干燥，得到期望的呈黃-橙色晶狀固體的化合物F(分離成包含約5％w/w EtOH的乙醇溶劑合物)。
階段3 將化合物F1(wt)和鹽酸2-(甲磺?；?乙胺(0.4wt，1.62當(dāng)量)懸浮于THF(10體積)中。連續(xù)加入乙酸(0.354體積.，4當(dāng)量)和二異丙基乙胺(DIPEA，1.08體積.，4.01當(dāng)量)。將所得到的溶液在30-35℃攪拌約1小時(shí)，然后冷卻到約22℃。然后在約15分鐘的時(shí)間里加入三乙酸基硼氫化鈉(0.66wt，2.01當(dāng)量)作為持續(xù)的進(jìn)料(在該點(diǎn)觀測(cè)到一些沸騰)。在約22℃下將所得到的混合物攪拌約2小時(shí)，然后對(duì)樣品進(jìn)行HPLC分析。通過加入氫氧化鈉水溶液(25％w/w，3體積)然后加入水(2體積)并攪拌約30分鐘(在苛性堿加入的開始時(shí)觀察到一些沸騰)將反應(yīng)猝滅。
然后分離水相，用THF(2體積)萃取，然后用25％w/v的氯化銨水溶液(2×5體積)2洗滌2次。制備一水合對(duì)甲苯磺酸(p-TSA，0.74wt，2.5當(dāng)量)的水溶液(1體積)1，加熱到約60℃。加入GW572016F(化合物G)(0.002wt)晶種。
將GW572016的游離堿的THF溶液在至少30分鐘里加入到p-TSA溶液中，同時(shí)保持批次溫度為60±3℃。所得到的混懸液在約60℃攪拌1-2小時(shí)，在1小時(shí)中冷卻到20-25℃，并在該溫度下老化約1小時(shí)。過濾收集固體，用95∶5 THF水(3×2體積)洗滌，在約35℃真空干燥，得到呈亮黃色晶狀固體的GW572016F-化合物G。理論上期望的收率是80％，117％w/w。
1最小反應(yīng)體積約1體積。
2最大反應(yīng)體積約17體積。
#分析的校正階段4 將N-{3-氯-4-[(3-氟芐基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺?；?乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺-化合物G的一水合二甲苯磺酸鹽(1wt)的四氫呋喃(THF，14體積)和水(6體積)的混懸液加熱到約55-60℃30分鐘，以得到溶液，過濾使溶液澄清，用THF/水(比例為7∶3，2體積)將該系列洗入到結(jié)晶容器中。將所得到的溶液加熱至回流，并在環(huán)境壓力下餾出四氫呋喃(9體積，與水的95％w/w共沸混合物)。
將N-{3-氯-4-[(3-氟芐基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺?；?乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺-化合物G的一水合二甲苯磺酸鹽(0.002wt)晶種加入該溶液中。當(dāng)完成結(jié)晶時(shí)，加入水(6體積)并同時(shí)保持反應(yīng)溫度在55℃以上。在約2小時(shí)內(nèi)冷卻該混合物至5-15℃。過濾收集固體，用四氫呋喃/水(比例為7∶3，2體積)然后是四氫呋喃/水(9∶1，2體積)洗滌，并在45℃下真空干燥，得到呈亮黃色晶狀固體的N-{3-氯-4-[(3-氟芐基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺的一水合二甲苯磺酸鹽。
實(shí)施例2口服拉帕替尼作為單一試劑，第二線治療患erbB-2過度表達(dá)、轉(zhuǎn)移性(階段IV)乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移患者的臨床研究在正在進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究中，患erbB-2過度長達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移患者(先前已經(jīng)接受曲妥單抗來治療)，接受并繼續(xù)接受750mg拉帕替尼，每日兩次，來評(píng)價(jià)毒性，疾病發(fā)展或停藥。分別進(jìn)行2和4周間期的安全和效力評(píng)價(jià)(獨(dú)立地觀察)。在基線、1周和8周進(jìn)行PET掃描，在基線、8周和16周進(jìn)行MRI。
在開始的一周，一名患者的PET掃描結(jié)果表明，在一個(gè)損害中具有引人注目的改變因此具有希望的活性，同時(shí)其他腦損害顯示了很少的改變或根本沒有改變。該患者患有通過Xeloda(卡培他濱)、Navelbine(長春瑞濱)/Herceptin(曲妥單抗)和單個(gè)試劑Herceptin(曲妥單抗)治療發(fā)展的疾病。她進(jìn)入了對(duì)肝和腦的發(fā)展的研究。開始的一周，PET掃描表明在用拉帕替尼治療后具有有希望的活性。
權(quán)利要求
1.一種在哺乳動(dòng)物中治療轉(zhuǎn)移到腦部的乳腺癌的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的通式(I)的化合物 或其鹽或溶劑化物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中乳腺癌過度表達(dá)erbB-2。
3.權(quán)利要求1的方法，其中腦轉(zhuǎn)移位點(diǎn)過度表達(dá)erbB-2。
4.一種在哺乳動(dòng)物中治療轉(zhuǎn)移到腦部的乳腺癌的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的通式(I′)的化合物 或其溶劑化物。
5.權(quán)利要求4的方法，其中乳腺癌過度表達(dá)erbB-2。
6.權(quán)利要求4的方法，其中腦轉(zhuǎn)移位點(diǎn)過度表達(dá)erbB-2。
7.一種在哺乳動(dòng)物中治療轉(zhuǎn)移到腦部的乳腺癌的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的通式(I″)的化合物
8.權(quán)利要求7的方法，其中乳腺癌過度表達(dá)erbB-2。
9.權(quán)利要求7的方法，其中腦轉(zhuǎn)移位點(diǎn)過度表達(dá)erbB-2。
10.一種在哺乳動(dòng)物的腦中治療乳腺癌轉(zhuǎn)移的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的通式(I)的化合物 或其鹽或溶劑化物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中乳腺癌腦轉(zhuǎn)移過度表達(dá)erbB-2。
12.一種在哺乳動(dòng)物的腦中治療乳腺癌轉(zhuǎn)移的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的通式(I′)的化合物 或其鹽或溶劑化物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中乳腺癌腦轉(zhuǎn)移過度表達(dá)erbB-2。
14.一種在哺乳動(dòng)物的腦中治療乳腺癌轉(zhuǎn)移的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的通式(I″)的化合物 或其鹽或溶劑化物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中乳腺癌腦轉(zhuǎn)移過度表達(dá)erbB-2。
16.一種在哺乳動(dòng)物中預(yù)防乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的通式(I)的化合物 或其鹽或溶劑化物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中乳腺癌腦轉(zhuǎn)移過度表達(dá)erbB-2。
18.一種在哺乳動(dòng)物中預(yù)防乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的通式(I′)的化合物 或其鹽或溶劑化物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中乳腺癌腦轉(zhuǎn)移過度表達(dá)erbB-2。
20.一種在哺乳動(dòng)物中預(yù)防乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的通式(I″)的化合物 或其鹽或溶劑化物。
21.權(quán)利要求20的方法，其中乳腺癌腦轉(zhuǎn)移過度表達(dá)erbB-2。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種在哺乳動(dòng)物中通過施用4－喹唑啉胺類治療轉(zhuǎn)移到腦部的乳腺癌的方法和包含相同物質(zhì)的藥物組合物。特別地，該方法涉及治療過度表達(dá)erbB2的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的方法，包括施用N－{3－氯－4－[(3－氟芐基)氧]苯基}－6－[5－({[2－(甲磺?；?乙基]氨基}甲基)－2－呋喃基]－4－喹唑啉胺及其鹽和溶劑化物及其鹽和溶劑化物。
文檔編號(hào)A61K31/517GK101083995SQ200580043430
公開日2007年12月5日 申請(qǐng)日期2005年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月17日
發(fā)明者S·拉賓 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆(科克)有限公司