專利名稱：：作為mPGES-1抑制劑的2-(苯基或者雜環(huán)基)-1H-菲并[9,10-d]咪唑類化合物的制作方法作為mPGES-l抑制劑的2-(苯基或者雜環(huán)基)-1H-菲并[9，10-d]咪唑類化合物發(fā)明背景
技術(shù)領(lǐng)域：
調(diào)節(jié)前列腺素代謝是當(dāng)前抗炎治療的中心。NSAIDs和COX-2抑制劑阻斷環(huán)氧合酶的活性和它們將花生四烯酸(AA)轉(zhuǎn)化為前列腺素(PG)H2的能力。隨后，PGH2可以通過(guò)末端前列腺素合酶新陳代謝成相應(yīng)的生物學(xué)活性PGs，即PGI2、凝血噶烷(Tx)A2、PGD2、PGF2ot和PGE2。藥理學(xué)、遺傳學(xué)和中和抗體方法的結(jié)合表明了PGE2在炎癥中的重要性。在許多方面，在炎癥動(dòng)物模型中PGE2-依賴性信號(hào)的分裂都可以有效地作為NSAIDs或者COX-2抑制劑的治療。由此，PGH2通過(guò)前列腺素E合酶(PGES)向PGE2轉(zhuǎn)化可以表示炎性刺激的繁殖中的關(guān)鍵步驟。微粒體前列腺素E合酶-1(mPGES-1)是一種暴露于前炎性刺激后可以進(jìn)^f亍-秀導(dǎo)的PGES。mPGES-l通過(guò)炎癥在周圍和CNS中進(jìn)行誘發(fā)，由此，其代表著急性和慢性炎癥紊亂的新靶體。研發(fā)具體mPGES-1抑制劑的基本原理是圍繞以下假設(shè)由于抑制前炎性PGE2將大量治療應(yīng)用NSAIDs和Cox-2抑制劑，同時(shí)，其副作用譜將主要由于抑制其它前列腺素。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及新的化合物，它們是微粒體前列腺素E合酶-1酶的選擇性抑制劑，并且由此可以用于治療各種疾病或者病癥中的疼痛和炎癥，比如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和急性或者慢性疼痛。此外，通過(guò)選擇性抑制前炎性PGE2，可以確信，本發(fā)明化合物將具有降低的與常規(guī)非甾族抗炎藥物抑制其它前列腺素相關(guān)的副作用可能性，比如胃腸道和腎毒性。發(fā)明概述本發(fā)明包括新的式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。這些化合物是微粒體前列腺素E合酶-1(mPGES-1)酶的抑制劑，并且由此它們可以用于治療由各種疾病或者病癥產(chǎn)生的疼痛和/或炎癥，比如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和急性或者慢性疼痛。本發(fā)明還包括治療通過(guò)mPGES-l酶介導(dǎo)的疾病或者病癥的方法和藥物組合物。發(fā)明詳述本發(fā)明包括式I表示的化合物或者其前藥，或者所述化合物或者前藥的藥學(xué)上可接受的鹽，其中:J選自-C(X2)-和_N-，K選自-C(X3)-和-N-，L選自-C(X4)-和-N-，和M選自-C(X5)-和-N-，條件是，J、K、L或者M(jìn)中至少一個(gè)不是-N-;X2、X3、X4和X5獨(dú)立地選自(1)H;(2)-CN;(3)F;(4)Cl;(5)Br;(6)1;(7)-OH;(8)-N3;(9)d-6烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基，其中連接在所述d-6烷基、C2-6烯基或者C2—6炔基上的一個(gè)或者多個(gè)氫原子可以被氟原子替換，和所述d-6烷基、C26烯基或者C2—6炔基可以任選被羥基取代；U0)d-4烷氧基；(11)NR9R10-C(0)-Cn烷基-0-;(12)d—4烷基-S(0)k-；(13)-N02;(14)C3-6環(huán)烷基；(15)C3—6環(huán)烷氧基；(16)苯基，(17)羧基；和(18)d-4烷基-O-C(O)-；R1、R2、R3、R4、R5、R6、117和118獨(dú)立;也選自(1)H;(2)F;(3)Cl;(4)Br;(5)1;(6)-CN;(7)Q—6烷基或者C2-6烯基，其中連接在所述CV6烷基或者C2-6烯基上的一個(gè)或者多個(gè)氫原子可以替換為氟原子，和其中所述d-6烷基或者<:2-6烯基可以任選被1~3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代-OH、甲氧基、R"-O-C(O)-、環(huán)丙基、吡啶基和苯基；(8)C3-6環(huán)烷基；(9)R12-O-;(IO)R13-S(0)k-;(11)R14-S(0)k-翠15)-;(12)R16-C(O)-;(13)R17-翠18)-;(14)R19_N(R20)-C(O)-;(15)R21-N(R22)-S(0)k-;(16)R23-C(O)-N(R24)-；(17)Z-C三C;(18)-(CH3)C=N-OH或者-(CH3)C=N-OCH3;和(19)苯基、萘基、吡啶基、pyradazinyl、嘧咬基、p比漆基、p比咯基、p比哇基、咪峻基、三哇基、四唑基、嗜唑基、異嚅唑基、嚅二唑基、蓉吩基或者呋喃基，它們各自任選被獨(dú)立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、I、d—4烷基、苯基、甲磺?；⒓谆酋；被25-O-C(O)-和R26-N(R27)-，所述4烷基任選被1~3個(gè)獨(dú)立地選自卣素和羥基的基團(tuán)取代；Z各自獨(dú)立地選自(l)H;(2)d—6烷基，其中連接在所述d—6烷基上的一個(gè)或者多個(gè)氫原子可以替換成氟原子，和其中d—6烷基任選被1~3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代羥基、曱氧基、環(huán)丙基、苯基、p比咬基、p比咯基、R28-翠29)-和R30-O-C(O)-;(3)-(CH3)ON-OH或者-(CH3)C=N-OCH3;(4)R31-C(O)-;(5)苯基；(6)吡啶基或者其N-氧化物；(7)C3-6環(huán)烷基，其任選被羥基取代；(8)四氫吡喃基，其任選被羥基取代；和(9)含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N或者S的原子并且任選被甲基取代的五元芳香雜環(huán)；R9、R1Q、R15、R"和R32各自獨(dú)立地選自(l)H;和(2)d-4烷基；R11、R12、R13、R14、R16、R23、R25、R30和R31各自獨(dú)立地選自(1)H;(2)d-4烷基；(3)(:3-6環(huán)烷基；(4)苯基；(5)千基；和(6)吡啶基；所述d-4烷基、Cs-6環(huán)烷基、苯基、節(jié)基和吡啶基各自可以任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代OH、F、Cl、Br和I;R17、R18、R19、R2n、R21、R22、R26、R27、R28和R29各自獨(dú)立i也選自(1)H;(2)d-6烷基；(3)d-6烷氧基；(4)OH和(5)卡基或者1-苯乙基；和R"和R18、R"和R20、R"和R22、&6和1127、以及RM和R"可以與它們連接的氮原子連接形成5或者6個(gè)碳原子的單環(huán)，其任選含有一個(gè)或者兩個(gè)獨(dú)立地選自-O-、-S(0)k-和-N(R32)-的原子；和k各自獨(dú)立地為0、l或者2。在此類內(nèi)，本發(fā)明包括式A表示的亞類化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>或者其前藥，或者所述化合物或者前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。在此亞類內(nèi)，本發(fā)明包括一類式A化合物，其中X2、X3、X4和X5獨(dú)立地選自(1)H;(2)-CN;(3)F;(4)Cl;(5)Br;和(6)I。在此亞類內(nèi)，本發(fā)明還包括一類式A化合物，其中X2、X"和X4是H，和XS不是H。在此類型內(nèi)，本發(fā)明包括式A化合物的亞類，其中乂5是-CN。在此亞類內(nèi)，本發(fā)明還包括一類式A化合物，其中Rt或者RS中至少一個(gè)不是H。在此亞類內(nèi)，本發(fā)明還包括一類式A化合物，其中112或者117中至少一個(gè)不是H。在此亞類內(nèi)，本發(fā)明還包括一類式A化合物，其中R"或者rS中至少一個(gè)不是H。在此亞類內(nèi)，本發(fā)明還包括一類式A化合物，其中W或者R6中至少一個(gè)不是H;和r1、r2、r4、r5、r7和r8是H。在此類范圍內(nèi)，本發(fā)明包括式A化合物的亞類型，其中R"和I^都不是H。在此亞類內(nèi)，本發(fā)明包括式A化合物，其中113或者116中之一獨(dú)立地選自F、Cl、Br和I;和R3或者R6中另一個(gè)是Z-CeC。還在此類型內(nèi)，本發(fā)明還包括式A化合物的亞類型，其中113和116獨(dú)立地選自氫、氟、氯、溴、碘、氰基、曱基、乙基、乙烯基、環(huán)丙基、-C02i-Pr、-C02CH3、-S02CF3、3-吡咬基、乙?；?、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>條件是，r3或者R6中至少一個(gè)不是H。在先前所述的類中，本發(fā)明包括式B化合物的亞類:或者其前藥，或者所述化合物或者前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。在此亞類內(nèi)，本發(fā)明包括一類式B化合物，其中113或者116中之一獨(dú)立地選自F、Cl、Br和I;和R3或者R6中另外一個(gè)是H。在先前所述的類中，本發(fā)明包括根據(jù)式C的式I化合物的亞類<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y!選自(1)CV6烷基；(2)P04-d—4烷基-；(3)d-4烷基-C(O)-O-CH2-，其中d-4烷基部分任選被R33-O-C(O)-取代；和(4)d-4烷基-O-C(O)-;和R"選自(1)H;(2)d-4烷基；(3)C3—6環(huán)烷基；(4)苯基；(5)爺基；和(6)吡啶基；所述d-4烷基、(:3-6環(huán)烷基、苯基、節(jié)基和吡啶基可以各自任選被1~3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代OH、F、Cl、Br和I。本發(fā)明還包括包含式I化合物以及與其結(jié)合的藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明還包括在需要所述治療的人類患者中治療微粒體前列腺素E合酶-1介導(dǎo)的疾病或者病癥的方法，該方法包含給藥所述患者有效治療微粒體前列腺素E合酶-1介導(dǎo)的疾病或者病癥的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。在此實(shí)施方案中包括上述方法，其中所述疾病或者癥狀選自急性或者慢性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、粘液嚢炎、強(qiáng)直性脊柱炎和原發(fā)性痛經(jīng)。以下化合物例證說(shuō)明本發(fā)明。這些化合物按照以下所述方案和實(shí)施例進(jìn)4f合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>適當(dāng)時(shí)，本發(fā)明包括任何上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽?；诒菊f(shuō)明書(shū)的目的，標(biāo)頭"R3/R6"是指在該欄中所示的取代基取代在R3或者W所示的位置上。在相鄰欄中，標(biāo)頭"R6/R3"是指所示取代基取代在先前一欄中未被取代的W或者I^的位置上。例如，代表兩種互變異構(gòu)體的實(shí)施例6表示R3=CN和R6=H或者R3=H和R6=CN。術(shù)語(yǔ)"卣素"或"鹵"包括F、CI、Br和I。術(shù)語(yǔ)"烷基，，是指具有所示碳原子數(shù)目的直鏈或者支鏈結(jié)構(gòu)及其組合。由此，例如，Cn烷基包括曱基、乙基、丙基、2-丙基、仲丁基和叔丁基、丁基、戊基、己基和l，l-二甲基乙基。術(shù)語(yǔ)"烯基，，是指具有至少一個(gè)碳碳雙鍵的具有所示碳原子數(shù)目的直鏈或者支鏈結(jié)構(gòu)及其組合，其中氬原子可以被另外的碳碳雙鍵替換。例如，C2-6烯基包括乙烯基、丙烯基、1-甲基乙烯基和丁烯基等等。術(shù)語(yǔ)"炔基，，是指具有至少一個(gè)碳碳三鍵的具有所示碳原子數(shù)目的直鏈或者支鏈結(jié)構(gòu)及其組合。例如，C3-6炔基包括丙炔基(propenyl)、1-曱基乙炔基(ethenyl)和丁炔基(butenyl)等等。術(shù)語(yǔ)"烷氧基，，是指具有所示碳原子數(shù)目的直鏈、支鏈或者環(huán)狀構(gòu)形的烷氧基。例如，Q—6烷氧基包括曱氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基等等。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基，，是指具有所示碳原子數(shù)目的單、二或者三環(huán)結(jié)構(gòu)，其任選結(jié)合有直鏈或者支鏈結(jié)構(gòu)。環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)庚基、金剛烷基、環(huán)十二烷基曱基、2-乙基-1-二環(huán)[4.4.0癸基、環(huán)丁基曱基和環(huán)丙基曱基等等。在此所述的化合物可以含有不對(duì)稱中心，由此，它們可以作為對(duì)映異構(gòu)體存在。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物具有兩個(gè)或者更多個(gè)不對(duì)稱中心時(shí)，它們另外還可以作為非對(duì)映異構(gòu)體存在。本發(fā)明包括所有這些可能的為基本上純的拆分對(duì)映異構(gòu)體的立體異構(gòu)體、其外消旋混合物以及非對(duì)映異構(gòu)體混合物。以上式I未表明某些位置上的確定立體化學(xué)。本發(fā)明包括式I的所有立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽。對(duì)映異構(gòu)體的非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)可以通過(guò)以下方式進(jìn)行分離，例如，在適宜的溶劑中進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶，和由此獲得的一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)常規(guī)方法分離成單個(gè)立體異構(gòu)體，例如通過(guò)使用旋光活性酸或者堿作為拆分試劑或者在手性HPLC柱上進(jìn)行分離。此外，通式I化合物的任何對(duì)試劑進(jìn)行立體特異性合成而得到制備。一些在此所述的化合物含有烯屬雙鍵，除非另有明確說(shuō)明，是指包括E和Z幾何異構(gòu)體。一些在此所述的化合物可以存在不同的氫連接點(diǎn)，稱之為互變異構(gòu)體。式I化合物以以下互變異構(gòu)形式存在<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>單一互變異構(gòu)體及其混合物都包括在式I范圍內(nèi)。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。通常，所述前藥將是可以在體內(nèi)輕易轉(zhuǎn)換成所需要的化合物的本發(fā)明化合物的功能性衍生物。因此，在本發(fā)明治療方法中，術(shù)語(yǔ)"給藥，，應(yīng)該包括使用具體公開(kāi)的化合物或者使用可能未被具體公開(kāi)但是在給藥患者后體內(nèi)轉(zhuǎn)化成具體化合物的化合物進(jìn)行的各種癥狀的治療。適宜的前藥衍生物的選擇和制備的常規(guī)方法描述于，例如，"DesignofProdrugs",主編H.Bundgaard,Elsevier,1985中。這些化合物的代謝產(chǎn)物包括通過(guò)將本發(fā)明化合物引入生物環(huán)境時(shí)所產(chǎn)生的活性物種。例證的本發(fā)明前藥是式C化合物。術(shù)語(yǔ)"治療微粒體前列腺素E合酶-1介導(dǎo)的疾病或者病癥"是指治療或者預(yù)防任何通過(guò)抑制微粒體前列腺素E合酶-1(mPGES-1)酶而得到有利治療或者預(yù)防的疾病或者病癥。該術(shù)語(yǔ)包括緩解各種癥狀的疼痛、發(fā)燒和炎癥，包括風(fēng)濕熱、與流行性感冒或者其它病毒感染相關(guān)的癥狀、傷風(fēng)、腰骶部和頸疼痛、痛經(jīng)、頭痛、偏頭痛(急性和預(yù)防性治療)、牙痛、扭傷和勞損、肌炎、神經(jīng)痛、滑膜炎、關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、退化性關(guān)節(jié)疾病(骨關(guān)節(jié)炎)、痛風(fēng)和強(qiáng)直性脊柱炎)、急性、亞急性和慢性肌骨胳疼痛綜合征(比如粘液嚢炎、燒傷、創(chuàng)傷和外科及牙科處理后疼痛)以及外科疼痛的先行治療。此外，該術(shù)語(yǔ)包括抑制細(xì)胞的致瘤性轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移性腫瘤生長(zhǎng)，由此包括治療癌癥。該術(shù)語(yǔ)還包括治療子宮內(nèi)膜異位癥和帕金森氏癥以及治療mPGES-1介導(dǎo)的增殖疾病，比如在糖尿病性視網(wǎng)膜病和肺瘤血管形成中可能存在的增殖疾病。術(shù)語(yǔ)"治療"不僅包括治療患者以減輕患者的疾病或者病癥體征和癥狀，而且包括預(yù)防性治療無(wú)癥狀患者，從而預(yù)防疾病或者病癥的發(fā)作或者進(jìn)4亍。術(shù)語(yǔ)"治療有效量"是指能夠引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或者人類的生物反應(yīng)或者醫(yī)學(xué)響應(yīng)的藥物或者藥劑的量，該量由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)療醫(yī)生或者其他臨床醫(yī)生進(jìn)行探索。該術(shù)語(yǔ)還包括預(yù)防或者降低組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或者人類中發(fā)生生物學(xué)或者醫(yī)學(xué)事故風(fēng)險(xiǎn)的藥物量，所述事故研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)療醫(yī)生或者其他臨床醫(yī)生設(shè)法進(jìn)行預(yù)防或降低。用于本發(fā)明中的式I化合物的適宜劑量水平如下所述。所述化合物可以以每天一次或者兩次的方案進(jìn)行給藥。本發(fā)明藥物組合物包含作為活性成分的式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，并且還可以含有藥學(xué)上可接受的載體以及任選含有其它治療學(xué)成分。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"包括由形成無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的鹽的堿制備的鹽，所述堿包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿。由無(wú)機(jī)堿衍生得到的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鉤鹽、銅鹽、三價(jià)鐵鹽、二價(jià)鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽等等。特別優(yōu)選銨、釣、鎂、鐘和鈉鹽。由藥學(xué)上可接受的有機(jī)無(wú)毒堿衍生得到的鹽包括伯胺鹽、仲胺鹽、叔胺鹽、取代胺鹽(包括天然存在的取代胺鹽)、環(huán)胺鹽和堿性離子交換樹(shù)脂鹽，比如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N-二千基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸、曱基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤類、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等等的鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物為堿性化合物時(shí)，所述鹽可以由形成藥學(xué)上可接受的鹽的酸進(jìn)行制備，所述酸包括無(wú)機(jī)或者有機(jī)酸。所述酸包括乙酸、己二酸、天冬氨酸、1，5-萘二磺酸、苯磺酸、苯曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、乙二胺四乙酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、氫碘酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、曱磺酸、粘酸、2-萘磺酸、硝酸、草酸、樸酸、泛酸、磷酸、特戊酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)曱苯磺酸、十一烷酸和10-十一碳烯酸等等。通過(guò)本發(fā)明化合物的mPGES-1抑制活性，式I化合物可以用于緩解各種病癥的疼痛、發(fā)燒和炎癥，包括風(fēng)濕熱、與流行性感冒或者其它病毒感染相關(guān)的癥狀、傷風(fēng)、腰骶部和頸口疼痛、痛經(jīng)、頭痛、偏頭痛(急性和預(yù)防性治療)、牙痛、扭傷和勞損、肌炎、神經(jīng)痛、滑膜炎、關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、退化性關(guān)節(jié)疾病(骨關(guān)節(jié)炎)、痛風(fēng)和強(qiáng)直性脊柱炎)、急性、亞急性和慢性肌骨胳疼痛綜合征(比如粘液嚢炎、燒傷、創(chuàng)傷和外科與牙科處理后疼痛)以及外科疼痛的先決處理。此外，所述化合物可以抑制細(xì)胞的致瘤性轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移性腫瘤生長(zhǎng)，由此可以用于治療癌癥。式I化合物還可以用于治療或者預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥和帕金森氏癥。式I化合物還可以通過(guò)預(yù)防收縮性前列腺素類的合成而抑制前列腺素類-誘發(fā)的平滑肌收縮，由此可以用于痛經(jīng)、早產(chǎn)和哮喘的治療中。通過(guò)它們對(duì)mPGES-1酶的選擇性抑制作用，式I化合物被證實(shí)可以作為常規(guī)非甾族抗炎藥物(NSAID'S)的替代藥物，特別是其中所述非甾族抗炎藥物可能被禁忌的情形中，比如患有消化性潰瘍、胃炎、區(qū)域腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎或者具有胃腸道損害再發(fā)性歷史的患者；GI失血、凝血疾病(包括貧血(比如hypoprothrombinemia)、血友病或者其它失血疾病(包括那些與降低或者削弱的血小板功能相關(guān)的疾病))的患者；腎病(例如受損害的腎功能)患者；手術(shù)或者服用抗凝血?jiǎng)┲暗幕颊?；和那些?duì)NSAID誘發(fā)的哮喘敏感的患者。類似地，式I化合物將可以用作制劑中常規(guī)NSAIDs的部分或者完全替代品，其中在所述制劑中常規(guī)NSAIDs當(dāng)前與其它試劑或者成分一起給藥。由此，在另一方面，本發(fā)明包括用于治療如上所定義的mPGES-1介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其中包含無(wú)毒的治療有效量的如上所定義的式I化合物和一種或者多種成分比如其它止痛藥，包括醋氨酚或者非那西汀；阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥，比如可待因、芬太尼、氫化嗎啡酮、利富吩、派替啶、美沙酮、嗎啡、氧可酮、脫氫嗎啡、達(dá)爾豐、丁丙諾啡、布托啡諾、地佐辛、納布啡和戊唑星；增效劑，包括咖啡因；H2-拮抗劑；氫氧化鋁或者氫氧化鎂；二曱基硅酮；減充血?jiǎng)?，包括苯腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、羥曱唑啉、腎上腺素、萘唑啉、丁下唑啉、六氫脫氧麻黃堿或者左旋脫氧麻黃堿；止咳藥，包括可待因、氫可酮、卡臘米芬、維靜寧或者右美沙芬；利尿劑；塞達(dá)特或者非塞達(dá)特抗組胺劑；和質(zhì)子泵抑制劑，比如奧美拉唑。為了治療或者預(yù)防偏頭痛，本發(fā)明還包括共同給藥5-HT激動(dòng)劑，比如利扎曲坦、叔馬曲坦、佐米曲坦和那拉曲坦。此外，本發(fā)明還包括治療mPGES-l介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包含給藥需要所述治療的患者無(wú)毒治療有效量的式I化合物，任選共同給藥一種或者多種就在上面列舉的這些成分。如上所指出，用于治療如上所定義的mPGES-1介導(dǎo)的疾病的藥物組合物可以任選包括一種或者多種如上所列舉的成分。含有活性成分的藥物組合物可以是適用于口服應(yīng)用的形式，例如，為片劑、藥片、錠劑、水或者油混懸劑、可分散性粉劑或者粒劑、乳劑、硬或者軟膠嚢、或者糖漿劑或者酏劑。設(shè)計(jì)用于口服應(yīng)用的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域制造藥物組合物的任何已知方法進(jìn)行制備，并且為了提供藥學(xué)上精美和可口的制劑，所述組合物可以含有一種或者多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑。片劑含有與適于制造片劑的無(wú)毒藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以為，例如惰性稀釋劑，比如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或者磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或者藻酸；粘合劑，例如淀粉、凝膠或者阿拉伯膠；和潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或者滑石。所述片劑可以無(wú)包衣或者它們可以通過(guò)已知的工藝進(jìn)行包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供較長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)作用。例如，可以使用延時(shí)物質(zhì)，比如單硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯。它們還可以通過(guò)U.S.專利4,256,108、4，166，452和4，265，874中所述的工藝進(jìn)4亍包衣，從而形成用于控釋的滲透治療學(xué)片劑。用于口服應(yīng)用的制劑還可以作為硬明膠膠嚢存在，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸釣、磷酸釣或者高呤土)進(jìn)行混合，或者作為軟明膠膠嚢存在，其中將活性成分與水或者油類介質(zhì)(例如花生油、液體石蠟或者橄欖油)進(jìn)行混合。含水混懸劑含有與適用于制造含水混懸劑的賦形劑混合的活性物質(zhì)。所述賦形劑為助懸劑，例如羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥基丙基曱基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹(shù)膠和阿拉伯樹(shù)膠；分散劑或者潤(rùn)濕劑可以是天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，或者氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或者氧化乙烯與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇)、或者氧化乙烯與由脂肪酸和己糖醇衍生得到的偏酯的縮合產(chǎn)物(比如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)、或者氧化乙烯與由脂肪酸和己糖醇酸酐衍生得到的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚乙烯去水山梨糖醇單油酸酯)。所述水混懸劑還可以含有一種或者多種防腐劑，比如對(duì)羥基苯曱酸乙酯或者對(duì)羥基苯曱酸酯正丙酯；一種或者多種著色劑；一種或者多種矯味劑；和一種或者多種甜味劑，比如蔗糖、糖精或者阿斯巴特。液體制劑包括使用自乳化藥物遞送系統(tǒng)和NanoCrysta^工藝。還可以使用環(huán)糊精包合配合物。油混懸劑可以通過(guò)將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或者椰子油)或者懸浮在礦物油(比如液體石蠟)中得到制備。所述油混懸劑可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或者鯨蠟醇?？梢詫⒈热缛缟纤信e的甜味劑和矯味劑加入其中，從而提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過(guò)加入抗氧化劑(比如抗壞血酸)進(jìn)行保存。適用于通過(guò)加入水制備含水懸浮液的可分散性粉劑和粒劑提供與分散劑或者潤(rùn)濕劑、助懸劑和一種或者多種防腐劑混合的活性成分。適宜的分散劑或者潤(rùn)濕劑和助懸劑的例證已經(jīng)如上所述。還可以存在其它賦形劑，比如甜味劑、矯味劑和著色劑。本發(fā)明的藥物組合物還可以為水包油乳化劑的形式。所述油相可以為植物油(比如橄欖油或者花生油)、或礦物油(比如液體石蠟)或者它們的混合物。適宜的乳化劑可以是天然存在的磷脂，比如大豆卵磷脂；由脂肪酸和己糖醇酸酐衍生得到的酯或者偏酯，例如去水山梨糖醇單油酸酯；和所述偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。所述乳劑還可以含有甜味劑和矯味劑。糖漿劑和酏劑可以用甜味劑(比如甘油、丙二醇、山梨醇或者蔗糖)進(jìn)行配制。所述制劑還可以含有緩和劑、防腐劑、矯味劑和著色劑。本發(fā)明的藥物組合物可以為無(wú)菌可注射含水混懸劑或者油質(zhì)混懸劑的形式。所述混懸劑可以利用上述的適宜分散劑或者潤(rùn)濕劑和助懸劑根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行配制。所述無(wú)菌可注射的制劑還可以是在無(wú)毒的胃腸外可接受的稀釋劑或者溶劑中的無(wú)菌可注射溶液或者懸浮液，例如為1，3-丁二醇溶液。在可接受的賦形劑和溶劑中，可以使用的為水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，通常將無(wú)菌、固定油類用作溶劑或者懸浮介質(zhì)。為此目的，任何無(wú)味的固定油都可以使用，包括合成單或者二甘油酯。此外，在可注射制劑中可以應(yīng)用比如油酸的脂肪酸。式I化合物還可以以栓劑形式進(jìn)行給藥，用于直腸給藥所述藥物。這些組合物可以通過(guò)將藥物與在常溫下為固體但是在直腸溫度下為液體并且由此將在直腸中熔化從而釋放藥物的適宜無(wú)刺激性賦形劑混合得到制備。所述物質(zhì)為可可脂和聚乙二醇。對(duì)于局部應(yīng)用，可以使用含有式I化合物的乳膏劑、膏劑、膠狀物、液劑或者混懸劑等等。(基于該應(yīng)用的目的，局部應(yīng)用應(yīng)當(dāng)包含漱口劑和含漱劑。)本發(fā)明的藥物組合物還可以應(yīng)用吸收增強(qiáng)劑，比如吐溫80、吐溫20、維生素ETPGS(d-a-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯)和Gclucirc。在上述癥狀的治療中，使用的劑量水平的數(shù)量級(jí)為約0.01mg~約140mg/kg體重/天，或者為約0.5mg-約7g/患者/天。例如，通過(guò)給藥約0.01~50mg化合物/Kg體重/天，或者約0.5mg~約3.5g/患者/天，優(yōu)選2.5mg~1g/患者/天，炎癥可以得到有效治療。取決于進(jìn)行治療的宿主和具體的給藥模式，可以與載體物質(zhì)結(jié)合從而形成單一劑型的活性成分的量將會(huì)不同。例如，用于人類口服的制劑可以含有0.5mg~5g活性劑，其混合適當(dāng)和適宜量的載體物質(zhì)，載體物質(zhì)的量可以占總組合物的約5~約95%的量之間變化。通常，劑量單位形式含有約1mg-約500mg活性成分，一般為25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或者1000mg。還可以4吏用的劑量的量為4mg、8mg、18mg、20mg、36mg、40mg、80mg、160mg、320mg和640mg。下表例證說(shuō)明了可以用于本發(fā)明的制劑。然而，應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于任何具體患者的具體劑量水平將取決于各種因素，包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄速率、藥物聯(lián)用和進(jìn)行治療的具體疾病的嚴(yán)重程度。合成方法本發(fā)明的式I化合物可以根據(jù)以下方案1和4中表明的合成路線和通過(guò)其中所述的方法進(jìn)行制備。式I的咪唑可以由所需的菲醌i通過(guò)多步順序進(jìn)行制備。通過(guò)在比如乙酸的溶劑中，用比如NH4OAc或者NH4HC03的試劑處理菲醌i和適當(dāng)取代的醛ii，菲咪唑iii可以得到制備。在比如DMF或者DMSO的溶劑中，用CuCN處理咪唑iii產(chǎn)生單或者二-腈(M=CCN)Ia。隨后可以在R1-R8的任何位置上進(jìn)行官能團(tuán)互變。例如，如果RiRS取代基中的一個(gè)或者多個(gè)等于Cl、Br或者I并且如果M不同于CBr或者CI，那么通過(guò)在促進(jìn)交叉偶聯(lián)反應(yīng)的條件下(比如，在催化劑(比如Pd(PPh3)4和Cul)存在下，在堿(比如碳酸鈉或者二異丙胺)存在下和在適宜的溶劑(比如THF、DMF或者DME)中進(jìn)行加熱)，在單取代炔基、錫烷、硼酸、硼烷或者硼酸酯存在下處理Ia，Ia可以轉(zhuǎn)化為Ib。上述最后例證說(shuō)明的步驟或者任何其它適當(dāng)官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化作用，可以在Ri-RS上重復(fù)進(jìn)行。方案1官能基團(tuán)操作菲醌i可以根據(jù)方案2和3中所表明的順序進(jìn)行制備。在堿(比如氫化鈉或者甲醇鈉)存在下，在比如DMF的溶劑中對(duì)磷镎鹽iv(方案2)進(jìn)行去質(zhì)子化，隨后加入醛v，從而形成為E和Z異構(gòu)體混合物的stylbenevi。在氧化劑(比如碘)和除酸劑(比如環(huán)氧丙烷)存在下，在適宜的溶劑(比如環(huán)己烷)中該混合物通過(guò)暴露于UV光線進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)4匕作用，從而形成菲vii。該菲viia可以通過(guò)在適宜的溶劑(比如乙酸)中用氧化劑(比如Cr03)進(jìn)行直接氧化，形成菲醌i，或者任選，菲viia可以通過(guò)在適宜的溶劑(比如THF)中，官能團(tuán)R1-118中的任何官能團(tuán)的適當(dāng)互變(比如，用有機(jī)金屬試劑(比如丁基鋰)進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移作用)，隨后加入親電試劑(比如碘或者二氧化碳)而被進(jìn)一步處理成菲viib。另外地(方案3)，在比如碳酸鉀的堿存在下和在乙酸酐存在下，苯乙酸viii可以與醛ix進(jìn)行縮合，從而形成硝基stylbenex。然后，在氬氧化銨存在下，在適宜的溶劑(比如乙酸)中，用適當(dāng)?shù)倪€原劑(比如鐵或者硫酸亞鐵)對(duì)硝基芳基x進(jìn)行還原，從而形成胺xi。在氫氧化物(比如氫氧4匕鈉)水溶液存在下，用亞硝酸鈉對(duì)上述胺xi進(jìn)行重氮化作用，隨后用酸(比如硫酸和氨基磺酸)對(duì)其進(jìn)行酸化，和在催化劑(比如銅或者二茂鐵)存在下使其進(jìn)行環(huán)化，從而產(chǎn)生菲羧酸xii。在適宜的溶劑(比如乙酸)中，利用適當(dāng)?shù)难趸瘎?比如三氧化鉻)，可以對(duì)該菲進(jìn)行氧化并且同時(shí)使其脫羧，從而形成菲醌i。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>如方案4所示，在堿(比如氫化鈉或者二異丙基乙胺)存在下，在適宜的溶劑(比如DMF或者二氯曱烷)中，用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)(比如2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基曱基)對(duì)由代菲xiii進(jìn)行保護(hù)，從而提供被保護(hù)的菲咪唑xiv。然后，在催化劑(比如Pd(OAc)2)存在下，和在堿(比如三乙胺)存在下，在醇溶劑的混合物(比如曱醇和DMF)中或者任何其它適宜的有機(jī)溶劑中，用一氧化碳對(duì)上述菲咪唑xiv進(jìn)行羰基化。在有機(jī)溶劑(比如，醚、THF或者二氯曱烷(格氏試劑))中，用親核試劑(比如有機(jī)鋰、有機(jī)鈰或者格氏試劑)對(duì)上述所得的酯XV進(jìn)行處理，從而得到叔醇xvi。除去咪唑保護(hù)基，例如通過(guò)用無(wú)機(jī)酸(氫氯酸)處理xvi，或者在氟離子源(比如TBAF)存在下，在比如THF的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，從而得到未受保護(hù)的咪唑xvii。在比如DMF或者DMSO的溶劑中，用CuCN處理上述菲咪唑xvii，形成單或者二-腈(M=CCN)Id。隨后可以在R1118的任何位置上進(jìn)行官能團(tuán)互變。例如，如果I^RS取代基中的一個(gè)或者多個(gè)等于Cl、Br或者I并且如果M不同于CBr或者CI，那么通過(guò)在促進(jìn)交叉偶聯(lián)反應(yīng)的條件下(比如，在催化劑(比如Pd(PPh3)4和CuI)存在下，在堿(比如碳酸鈉或者二異丙胺)存在下和在適宜的溶劑(比如THF、DMF或者DME)中進(jìn)行加熱)，在單取代炔基、錫烷、硼酸、硼烷或者硼酸酯存在下處理Id，Id可以轉(zhuǎn)化為Ie。上述最后例證說(shuō)明的步驟或者任何其它適當(dāng)官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化作用，可以在RtRS上重復(fù)進(jìn)行。方案4官能基團(tuán)操作咪唑仲胺可以如方案5所述進(jìn)行取代，通過(guò)在比如氬化鈉的堿存在下，在適宜的溶劑(比如DMF)中，用比如跣基化試劑或者烷基化試劑(比如碘代甲烷)的試劑對(duì)適當(dāng)官能化的菲咪唑I進(jìn)行處理而得到取代。方案具體實(shí)施方式實(shí)施例本發(fā)明通過(guò)以下非限制性實(shí)施例進(jìn)4亍例證說(shuō)明實(shí)施例142-[9-氯_6-(3-羥基-3-曱基丁-1-炔-1-基)-lH-菲并[9，10-d]咪峻-2-基-3-氟千腈步驟1:6,9-二溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-1H_菲并9，10-d咪哇向30g(82mmol)3,6-二溴菲-9,10-二酮(Bhatt，Tetrahedron,1963，20，803)的1.0L乙酸溶液中加入25.9g(328mmol)NH4HC03，隨后向其中加入26g(164mmol)2-氟-6-氯苯甲醛。在1301C下將上述溶液攪拌過(guò)夜，然后將其冷卻至室溫并且傾倒入2.5L水中。對(duì)所得混合物進(jìn)行過(guò)濾、用水洗滌和隨后用己烷與乙醚洗滌。在1.0L曱苯中用Dean-stark裝置對(duì)所得固體進(jìn)行回流，在3小時(shí)時(shí)間內(nèi)除去大約100mL水。通過(guò)冷卻至室溫，米黃色固體從溶液中結(jié)晶出來(lái)。對(duì)該固體進(jìn)行過(guò)濾、用甲苯洗滌并且在減壓下對(duì)其進(jìn)行抽吸，從而得到32g(80%)6,9—二溴—2-(2—氯—6-氟苯基)—1H-菲并[9,10—d咪峻。步驟2:2-(6-溴-9-氯-1H-菲并[9，10-d咪喳-2-基)-3-氟芐腈向得自于步驟1的3.0g6,9-二溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-菲并[9，10-d咪唑的DMF(10mL)溶液中加入587mgCuCN,并且在1301C下將所得溶液攪拌過(guò)夜。將上述溶液冷卻至室溫，隨后向其中加入氫氧化銨水溶液和乙酸乙酯。對(duì)各層進(jìn)4亍分離，所得有機(jī)層用鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥并且在減壓下將揮發(fā)物除去。通過(guò)在硅膠上使用30%~50%乙酸乙酯/己烷的梯度的快速色譜法對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到500mg2-(6_溴-9-氯-1H-菲并[9,10-d咪唑-2-基)-3-氟卡腈。步驟3:2-[9-氯-6-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-l_基)-lH-菲并[9，10—d咪唑-2-基-3-氟芐腈向得自于步驟2的2-(6-溴-9-氯-1H-菲并[9，10-d]咪哇-2-基)-3-氟節(jié)腈(320mg)的DMF(2mL)溶液中加入5mL三乙胺、0.1mL2-甲基-3-丁炔-2-醇、20mgCul和82mgPd(PPh3)4。在80TC下將上述所得混合物攪拌過(guò)夜，然后將其冷卻至室溫并且用乙酸乙酯/水對(duì)其進(jìn)行稀釋。所得有機(jī)層用鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥并且在減壓下將揮發(fā)物除去。通過(guò)在硅膠上使用3o%~so%乙酸乙酯/己烷梯度的快速色譜法對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到85mg2-[9-氯-6-(3-羥基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-1H-菲并[9,10-d]咪哇_2-基-3_氟爺腈。lHNMR(丙駒-d6):58.89(s,2H),8.71(bs,m),8.51(bs,1H)，7.93(d,1H),8.88-8.72(m,4H)，4.55(s,]H)，].65(s,6H).實(shí)施例252-(6-氯-1H-菲并[9,10-d咪峻-2-基)間苯二氰步驟l:1-(3-菲基)乙酮肟在200mL絕對(duì)乙醇中，合并50g(0.23mol)1-(3-菲基)乙酮和40g鹽酸羥胺的混合物。將上述溶液加熱至回流，隨后向其中加入70mL吡咬。3小時(shí)之后，將上述反應(yīng)冷卻至室溫并且對(duì)所得溶液進(jìn)4亍蒸小時(shí)。對(duì)所^灰白色固體進(jìn)行過(guò)J、用水洗滌并且將:i干，在乙酸中進(jìn)行重結(jié)晶之后，得到32gl-(3-菲基)乙酮肟。步驟2:3-菲胺在30分鐘時(shí)間內(nèi)，向100"C的385g多磷酸中加入32g(0.14mo1)得自于步驟l的l-(3-菲基)乙酮肟。在10(TC下將上述混合物攪拌2小時(shí)，將其冷卻至室溫，隨后向其中加入水/冰。將其攪拌30分鐘、過(guò)濾并且用水洗滌。然后，將所得白色固體置入500mL曱醇和40mL濃HC1中。將上述反應(yīng)回流過(guò)夜、冷卻至室溫并且對(duì)其進(jìn)行濃縮。將乙酸乙酯/水混合物加入到所得殘余物中，并且用IONKOH將所得溶液變成堿性。用乙酸乙酯對(duì)所得水層進(jìn)行提取，合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥并且在減壓下除去揮發(fā)物，從而得到25g為米黃色固體的3-菲胺。步驟3:3-氯菲在高真空下在1151C下將CuCl2(21g)干燥90分鐘，然后將其冷卻至65。C，隨后向其中加入250mL無(wú)水乙腈和26g亞硝酸叔丁酯。在30分鐘時(shí)間內(nèi)，將得自于步驟2的3-菲胺(25g)的100mL乙腈溶液加入其中。在65"C下將上述反應(yīng)攪拌45分鐘，將其冷卻至室溫，隨后向其中加入1L1NHC1。用二氯曱烷對(duì)所得水層進(jìn)行提取，合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥并且在減壓下除去揮發(fā)物?；瑥亩玫桨咨腆w，在己烷中對(duì)其進(jìn)行重結(jié)晶之后，得到14.4g為白色固體的3-氯菲。步驟4:3-氯菲-9,10-二酮向12.5g(58.7mmo1)得自于步驟3的3-氯菲的350mL乙酸溶液中加入23.5g(0.23mol)Cr03。在100TC下將上述反應(yīng)攪拌2小時(shí)，然后將其冷卻至室溫并且傾倒入2L水中。將所得懸浮液攪拌l小時(shí)，對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾并且用水洗滌。在高真空下對(duì)所得殘余物進(jìn)行干燥，從而得到12.5g(88%)3-氯菲-9,10-二酮。步驟5:6-氯-2-(2,6-二溴苯基)-1H-菲并[9，10-d咪哇該咪唑按照實(shí)施例14步驟1所述的方法進(jìn)行制備，但是用3-氯菲-9，10-二酮替換3,6-二溴菲-9,10-二酮和用2,6-二溴苯曱醛替換2-氟-6-氯苯甲醛，從而得到27g為灰白色固體的6-氯-2-(2，6—二溴苯基)-1H-菲并[9，lt)—d]咪唑。步驟6:2-(6-氯-1H-菲并[9，10-d]咪唑-2-基)間苯二氰向32g(65.7mmol)得自于步驟5的6-氯-2-(2,6-二溴苯基)-1H-菲并[9，10-d]咪唑的DMF(300mL)溶液中加入14.7gCuCN。在801C下將上述反應(yīng)攪拌過(guò)夜，然后將其冷卻至室溫，傾倒入1.5L水、1.5L乙酸乙酯和200mL濃氫氧化銨的混合物中，并且在室溫下將其攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯對(duì)所得水層進(jìn)行提取，合并的有機(jī)層用10%氫氧化銨、水和鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥并且在減壓下除去揮發(fā)物。在曱苯(2x200mL)和乙酸乙酯(1L)中對(duì)所得殘余物進(jìn)^f亍沖刷。通過(guò)在硅膠上以5份使用60%~80%~100%的乙酸乙酯/己烷梯度的快速色鐠法對(duì)所得固體進(jìn)行純化，從而得到19.9g為淺黃色固體的2-(6-氯-1H-菲并[9，10-d]咪唑-2-基)間苯二氰。lHNMR(400MHz,DMSO):S14.32(s,1H)，9.0-8.9(m,2H),8.55-8.45(ra,4H)，7.99(t，1H),7.85-7.78(m，2H),7.72(t,1H).'實(shí)施例362-(6-溴-9-氯-1H-菲并[9，10-d]咪哇-2-基)間苯二氰<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>步驟l:1-溴—4-[2—(4—氯苯基)乙烯基]苯向0TC的溴化(4-溴爺基)三苯基鱗(396g;0.77mol)的2.5LDMF溶液中，分四份加入37g(0.92mol)NaH(在油中為60%)。在0°C下將上述溶液攪拌l小時(shí)，隨后向分兩份向其中加入109g(0.77mol)4-氯苯曱醛。將上述混合物升溫至室溫，攪拌1小時(shí)，通過(guò)將反應(yīng)傾倒入51C的10L水和2.5LEt20的混合物中將反應(yīng)猝滅。所得水層用Et20進(jìn)行提取，用鹽水對(duì)合并的有機(jī)層進(jìn)行洗滌并且用Na2S04對(duì)其進(jìn)行干燥。在減壓下將揮發(fā)物除去，并且將所得殘余物溶于1.5L環(huán)己烷中和將其濾過(guò)硅膠墊片(用環(huán)己烷洗滌)。16g為白色固體的一種異構(gòu)體從溶液中結(jié)晶出來(lái)，在將揮發(fā)物蒸發(fā)之后，166g另一種異構(gòu)體l-溴-4-[2-(4-氯苯基)乙烯基苯得到分離。步驟2:3-溴-6-氯菲向裝配有硼硅酸耐熱玻璃內(nèi)部水冷套層的2L容器中加入5.16g(17mmo1)得自于步驟l的1-溴-4-2-(4-氯苯基)乙烯基]苯、2L環(huán)己烷、25mLTHF、25mL環(huán)氧丙烷和6.7g(26mmol)硪。通過(guò)鼓泡氮?dú)鈱?duì)上述攪拌的溶液進(jìn)行脫氣，并且通過(guò)將450W中壓汞燈插入其內(nèi)部將其暴露于UV光線下24小時(shí)。用10%328203將上述反應(yīng)幹滅并且用乙酸乙酯對(duì)所得水層進(jìn)行提取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、用Na2S04干燥并且在減壓下將揮發(fā)物除去。在最少量的乙酸乙酯中對(duì)所得殘余物進(jìn)行沖刷，從而得到大約5g為固體的3-溴-6-氯菲。步驟3:3-溴—6-氯菲一9,10-二酮向得自于步驟2的3-溴-6-氯菲(1.71g;5.86mmol)的35mL乙酸溶液中加入2.3g(23.5mmol)Cr03。在IO(TC下將上述混合物攪拌2小時(shí)，然后將其冷卻至室溫，傾倒入MOmL水中并且將其攪拌1小時(shí)。對(duì)所得懸浮液進(jìn)行過(guò)濾、用水和Et20洗滌并且在減壓下對(duì)其進(jìn)行抽吸，從而得到1.67g為固體的3-溴-6-氯菲-9，10-二酮。步驟4:9-溴-6-氯-2-(2,6-二溴苯基)-1H-菲并[9,10-d咪哇向15.5g得自于步驟3的3-溴-6-氯菲-9,10-二酮的400mL乙酸溶液中加入74.2g乙酸銨和19.1g2,6-二溴苯曱醛。在120TC下將上述混合物攪拌過(guò)夜，然后將其冷卻至室溫，稀釋在4L水中并且對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾。使用DeanStark裝置，在曱苯中將所得固體回流2小時(shí)。冷卻至室溫之后，對(duì)懸浮液進(jìn)行過(guò)濾，用曱苯對(duì)所得固體進(jìn)行洗滌并且在高真空下對(duì)所得米黃色固體進(jìn)行干燥，從而得到26g9-溴-6-氯-2-(2,6—二溴苯基)-1H-菲并[9,10—d]咪唑。步驟5:2-(9-溴-6-氯-lH-菲并[9，10-d]咪唑-2-基)間苯二氰向26g得自于步驟4的9-溴—6_氯—2—(2,6—二溴苯基)—1H-菲并[9，10-d咪唑的200mL無(wú)水DMF溶液中加入14.2gCuCN。在85TC下將上述反應(yīng)攪拌過(guò)夜，然后將其冷卻至室溫，將鹽水加入其中并且將所得混合物攪拌30分鐘。在乙酸乙酯中對(duì)上述溶液進(jìn)行稀釋，用10%氫氧化銨洗滌、用鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥并且在減壓下將揮發(fā)物除去，從而得到26g為固體的2-(9-溴-6-氯-1H-菲并[9，10-d]咪唑-2-基)間苯二氰。1HNMR(丙酮-d6):9.19(s,1H),9.02(s,IH)，9.7〗(bs,IH),8.49(bs,1H),8.39(d,2H),8.07(t，1H),7.97(d,1H),8.81(d,1H).實(shí)施例402-[9-氯-6-(3-羥基-3-曱基丁-1-炔-l-基)-1H-菲并[9,10-d]咪唑-2-基間苯二氰<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>步驟1:(2E)-2-(4-溴苯基)-3-(4-氯-2-硝基苯基)丙烯酸向裝配有機(jī)械攪拌器的2L燒瓶中加入183g2-硝基-4-氯苯曱醛、212g4-溴苯乙酸和233mL乙酸酐。向上述溶液中加入82g碳酸鉀，并且在IOOTC下將上述反應(yīng)攪拌過(guò)夜。將所得深色混合物冷卻至室溫，將1.6L水加入其中，隨后將800mL10。/oHCl加入其中。將溶液傾析和吸收在水/乙酸乙酯中。對(duì)各層進(jìn)行分離，所得有機(jī)相用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并且在減壓下將揮發(fā)物除去。在EtOH中對(duì)所得殘余物進(jìn)行研制，并且用EtOH將母液再研制4次，從而得到219g期望的(2E)—2—(4—溴苯基)—3—(4—氯—2—硝基苯基)丙烯酸。步驟2:(2E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-2-(4-溴苯基)丙烯酸向50TC的135g得自于步驟1的(2E)-2-(4-溴苯基)-3-(4_氯-2-硝基苯基)丙烯酸的1.2L乙酸和80mL水溶液中分份加入98g鐵(粉末)，保持溫度低于50TC。在50"C下將上述混合物攪拌2小時(shí)，將其冷卻至室溫，用乙酸乙酯(1L)進(jìn)行稀釋并且將其濾過(guò)硅藻土塞。將水(1L)加入其中，將各層分離，用水、鹽水將所得有機(jī)層洗滌兩次、用硫酸鎂進(jìn)行干燥和在減壓下將揮發(fā)物除去。通過(guò)將1LH20加入到上述粗混合物中將剩余的乙酸除去，對(duì)溶液進(jìn)行過(guò)濾并且另外用1LH20對(duì)其進(jìn)行洗滌，最后在高真空下對(duì)所得固體進(jìn)行干燥，從而得到130g(2E)_3-(2-氨基-4_氯苯基)-2-(4-溴苯基)丙烯酸。步驟3:3-溴-6-氯菲-9,10-二酮該醌可以按照實(shí)施例36步驟1-3所述的方法獲得，或者可以通過(guò)使用以下方法獲得向0X:的118mL濃硫酸的1.0L水溶液中滴加加入如下進(jìn)行制備的溶液65g得自于步驟2的(2E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-2-(4-溴苯基)丙烯酸的1L水溶液中，隨后向其中加入11gNaOH，在OiC下將其攪拌IO分鐘，加入NaN02(15g)并且在0"C下將所得溶液攪拌20分鐘。30分鐘之后，將氨基磺酸(12.5g)加入到上述混合物中，在氣體釋放停止之后，將1.3L丙酮加入其中并且在OTC下將所得溶液攪拌IO分鐘。然后，將上述混合物加入到二茂鐵(6.9g)的480mL丙酮溶液中，從而形成綠色沉淀。攪拌20分鐘之后，將水(2.0L)加入其中，對(duì)固體進(jìn)行過(guò)濾，由此獲得6-溴-3-氯菲-9-曱酸，將其風(fēng)干。將上述所得粗菲置于2.0L乙酸中，隨后向其中加入54gCr03。將該反應(yīng)放置在IIOTC下并且將其攪拌1小時(shí)之后，將18gCr03加入其中。通過(guò)TLC對(duì)上述反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控，每小時(shí)加入18gCr03，保持3小時(shí)，此時(shí)通過(guò)iHNMR觀察到100%轉(zhuǎn)化。將所得混合物冷卻至室溫、稀釋在水(2.0L)中、對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾并且用水(1.0L)對(duì)其進(jìn)行洗滌，在干燥之后，得到37g為黃色固體的3-溴-6-氯菲_9，10-二酮。步驟4:9-溴-6-氯-2-(2，6-二溴苯基)-1H-菲并[9,10-d]咪唑該咪唑按照實(shí)施例36步驟4所述的方法獲得。步驟5:2-(9-溴-6-氯-1H-菲并[9，10-d]咪哇-2-基)間苯二氰該咪唑按照實(shí)施例36步驟5所述的方法獲得。步驟6:2-[9—氯—6—(3—羥基一3—甲基丁—1—炔-l-基)—1H—菲并[9，10-d]咪唑-2-基]間苯二氰向13g2-(9-溴-6-氯-1H-菲并[9,10-d]咪峻-2-基)間苯二氰的240mLDMF溶液中加入5.5mL2-曱基-3-丁炔-2-醇、2.0g四(三苯基膦)釔、1.1g碘化亞銅和5.6mL二異丙胺。在55"C下將上述混合物攪拌1小時(shí)，然后將其冷卻至室溫并且用乙酸乙酯(250mL)對(duì)其進(jìn)行稀釋。將水(250mL)加入其中，將各層分離，所得有機(jī)相用鹽水洗滌、用硫酸鎂進(jìn)行干燥并且在減壓下將揮發(fā)物除去。然后，在使用50%己烷/乙酸乙酯的硅膠上對(duì)上述粗混合物進(jìn)行純化。然后，在THF對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶，并且在熱乙酸乙酯/醚混合物中對(duì)其進(jìn)行研制，從而得到5.4g為淡黃色固體的9-氯-6-(3-羥基-3-曱基丁-1-炔-1-基)-1H-菲并[9，10-d]咪唑-2-基間苯二氰。d6):8.93(s,2H),S.53(m,2H),S.36(d,2H),8.01(t，1H),7.78(d,2H),4.53(s,1H),1.61(s,6H).實(shí)施例602-(1-U二羥基(二氧代(oxido))膦基]甲基}-1H-菲并[9，10-d咪唑-2-基)間苯二氰步驟1:2-(2,6-二溴苯基)-1H-菲并[9，10-d咪唑該咪唑按照實(shí)施例36步驟4中所述的方法獲得，但是用菲-9,10-二酮替換3-溴-6-氯菲-9，10_二酮，從而得到2-(2，6-二溴苯基)-1H-菲并[9，10-d]咪唑步驟2:2-(1H_菲并[9，10-d咪唑-2-基)間苯二氰該化合物通過(guò)使用實(shí)施例36步驟5中所述的方法進(jìn)行制備，但是用2-(2,6-二溴苯基)-1H-菲并[9，10-d]咪唑替換9-溴-6-氯-2-(2,6-二溴苯基)-1H-菲并[9，10-d]咪唑，從而得到期望的2-(1H-菲并[9，10-d咪唑-2-基)間苯二氰。步驟3:2-[1-(氯曱基)-1H_菲并[9,10-d咪唑-2-基間苯二氰在氯碘甲烷(10mL)中，將得自于步驟2的2-(1H-菲并[9，10-d]咪唑-2-基)間苯二氰(lg，2.91mmol)與碳酸銫(1.14g，3.49mmol)混合。在80r下將上述混合物加熱過(guò)夜。將上述反應(yīng)冷卻至室溫，并且將其傾倒入200mL水和500mL乙酸乙酯中。將各層分離，所得有才幾層用200mL水洗滌、用200mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、用100mL鹽水洗滌并且用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥。在減壓下將溶劑除1hnmr(丙酮-去。通過(guò)使用40%乙酸乙酯的己烷溶液的快速柱色鐠法對(duì)所得粗固體進(jìn)行純化，從而得到357mg2-[1-(氯曱基)-1H-菲并[9，10-d]咪唑_2-基間苯二氰(31%)加上650mg產(chǎn)品和原料混合物。步驟4:2-(1-([二羥基(二氧代)膦基1曱基}-1H-菲并[9，10-d咪唑-2-基)間苯二氰在DMF(5mL)中，將得自于步驟3的2-[1-(氯甲基)-1H—菲并[9，10-d咪唑-2-基間苯二氰(200mg,0.509mmol)與二(叔丁基)磷酸四曱銨(288mg，.02mmol)混合，并且在501C下將其加熱8小時(shí)。將其冷卻至室溫，并且將其傾倒入15mL水和35mL乙酸乙酯中。將各層分離，所得有機(jī)層用lOmL水洗滌(兩次)、用10mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、用鹽水洗滌并且用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥。在減壓下將溶劑除去。通過(guò)使用50-70%乙酸乙酯的己烷溶液的快速柱色譜法對(duì)所得粗固體進(jìn)行純化，從而得到221mg被保護(hù)的磷酸鹽(77%)。將155mg上述固體溶于10%TFA/曱苯(3mL)中并且在室溫下將其攪拌過(guò)夜。在減壓下將溶劑除去。通過(guò)使用C18柱和用8分鐘梯度44_49%乙腈+0.2%TFA洗脫的半制備RP-HPLC對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。將含有產(chǎn)品的級(jí)分合并并且對(duì)其進(jìn)行凍干，從而得到80mg期望的2-(1-U二羥基(二氧代)膦基曱基}-1H-菲并[9，10-d]咪唑-2-基)間苯二氰。lHNMR(DMSO):9.05(d，1H),8.95(d,1H)，8.54-8.61(m,2H),8.47(d,2H)，8.06(t,1H),8.70-8.85(m,4H),6.21(d,2H).實(shí)施例872-[6—溴—9—(l一羥基—1—甲基乙基)—1H—菲并[9，10-d咪唑-2-基間苯二氰<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>步驟1:6,9-二溴-2-(2,6-二溴苯基)-1H-菲并[9，10-d]咪唑?qū)⒍灞锦?38.6g，O.lmol)、乙酸銨(165g，2.1mol)和二溴苯曱醛(45g，O.lmol)的乙酸(1.5L)懸浮液加熱回流16小時(shí)。通過(guò)將其傾倒入水(2.2L)中將上述反應(yīng)混合物幹滅，隨后將其攪拌2小時(shí)。對(duì)所得固體進(jìn)行過(guò)濾并且先后用水和己烷對(duì)其進(jìn)行清洗。然后，用DeanStark裝置在曱苯(600mL)中將所得固體加熱回流4小時(shí)并且對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾，從而得到期望的米色粉末6，9-二溴-2-(2,6-二溴苯基)-1H-菲并[9，10-d咪哇(62.3g，97%)。步驟2:6，9-二溴-2-(2，6-二溴苯基)-1-{[2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基曱基}—1H-菲并[9，10—d咪哇向OlC的得自于步驟1的6,9-二溴-2-(2,6-二溴苯基)-1H-菲并[9，10-d]咪唑(61.8g，O.lmol)的THF(980mL)懸浮液中加入氫化鈉(在礦物油中為60%分散體，10g，0.25mol)。在OX:下將上述懸浮液攪拌15分鐘，隨后將SEMC1(45mL，0.25mol)加入其中。將上述混合物升溫至室溫并且將其攪拌3小時(shí)，在此之后將其傾倒入水中。用乙酸乙酯對(duì)水相進(jìn)行提取，所得有機(jī)層用鹽水洗滌一次、用Na2S04進(jìn)行干燥、進(jìn)行過(guò)濾和濃縮。在己烷/乙醚中將所得粗物質(zhì)沖刷4小時(shí)，然后對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾，從而得到為米色粉末的6，9-二溴-2-(2,6-二溴苯基)-1-{[2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基]曱基}-1H-菲并[9,10-d咪哇(71.5g，95%)。步驟3:6—溴—2—(2，6-二溴苯基)—1—{[2—(三曱基曱硅烷基)乙氧基I甲基}-1H-菲并[9，10-d]咪唑-9-甲酸甲酯在三頸1L圓底燒瓶中的得自于步驟2的6,9-二溴-2-(2，6-二溴苯基)-1-{[2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基]曱基}-1H-菲并[9，10-d]咪哇(22.8g,30.8mmol)的DMF(150mL)和MeOH(150mL)溶液中加入Pd(OAc)2(350mg，1.5mmol)和dppf(1.7g，3.0mmol)。將上述混合物脫氣三次和用一氧化碳進(jìn)行回充。然后，將三乙胺(9.5mL，43mmol)加入其中，在一氧化碳?xì)夥障拢?01C下將所得反應(yīng)混合物加熱1小時(shí)。通過(guò)傾倒入水和乙酸乙酯中將上述反應(yīng)猝滅。然后，將其濾過(guò)硅藻土，所得水相用乙酸乙酯進(jìn)行提取，所得有機(jī)層用鹽水洗滌一次、用Na2S04進(jìn)行干燥、進(jìn)行過(guò)濾并且進(jìn)行濃縮。通過(guò)在二氧化硅(0-5%乙酸乙酯的甲苯溶液)上進(jìn)行快速色譜法對(duì)所得粗物質(zhì)進(jìn)行純化，從而得到為米色固體的期望的6-溴-2-(2,6-二溴苯基)-1-{[2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基曱基}-1H-菲并9，10-d]咪唑-9-曱酸曱酯的異構(gòu)體。步驟4:2-[6-溴-2-(2，6-二溴苯基)-1H-菲并[9，10-d咪哇-9-基]丙-2-醇經(jīng)加料漏斗，向-78°C的得自于步驟3的異構(gòu)6-溴-2-(2,6-二溴苯基)-1-{[2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基]曱基}-1H-菲并[9，10-d]味峻—9—曱酸曱酯(9.9g，13.8mmo1)的CH2C12(200mL)溶液中加入溴化曱基鎂(3.0M的Et20溶液，33mL)。然后將上述混合物溫?zé)嶂?40TC，在此溫度下將其攪拌0.5小時(shí)，然后將其溫?zé)嶂?30~-35TC并且在此溫度下將其攪拌2小時(shí)。然后將上述反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?25TC，攪拌3小時(shí)，然后在01C下將其攪拌1.5小時(shí)。通過(guò)傾倒入水和乙酸乙酯中將上述反應(yīng)猝滅。用乙酸乙酯對(duì)所得水相進(jìn)行提取，所得有機(jī)層用鹽水洗滌一次、用Na2S04進(jìn)行干燥、進(jìn)行過(guò)濾和濃縮。將所得粗產(chǎn)品溶于THF(150mL)中并且將其冷卻至0'C。然后，將TBAF(1.0M的THF溶液，35mL)加入其中并且將上述混合物加熱回流17小時(shí)，然后用25。/。NH40Ac將其猝滅，所得水相用乙酸乙酯進(jìn)行提取，所得有機(jī)層用鹽水洗滌一次、用Na2S04進(jìn)行干燥、進(jìn)行過(guò)濾和濃縮。通過(guò)在硅膠上(5-30。/。THF的曱苯溶液)進(jìn)行快速色譜法純化之后，將獲得的物質(zhì)在甲苯中沖刷5小時(shí)，然后對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾，從而得到為白色粉末的2-[6-溴-2-(2,6-二溴苯基)-1H-菲并[9,10-d咪哇-9-基〗丙-2-醇(4.53g，56%，2步驟)。步驟5:2_[6—溴—9-(1—羥基-l-曱基乙基)-lH-菲并[9，10—d]咪唑-2-基間苯二氰將氰化銅(420mg，4.7mmol)加入到得自于步驟4的2-[6-溴-2-(2，6-二溴苯基)-1H-菲并[9，10-d]咪哇-9-基]丙-2-醇(1.25g，2.1mmo1)的DMF(100mL)室溫溶液中，并且在801C下將上述混合物加熱18小時(shí)，此后將其傾倒入NH4OH和乙酸乙酯混合物中并且將其攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯對(duì)所得水相進(jìn)行提取，所得有機(jī)層用水洗滌一次、用鹽水洗滌一次、用Na2S04進(jìn)行干燥、進(jìn)行過(guò)濾和濃縮。在硅膠上(20-80%乙酸乙酯的曱苯溶液)進(jìn)行快速色譜法純化之后，將上述獲得的物質(zhì)在乙酸乙酯和THF中沖刷2小時(shí)，然后將其過(guò)濾，從而得到為黃色固體的2-[6-溴-9-(l-羥基-1-甲基乙基)-1H-菲并[9，10-d咪唑-2-基間苯二氰(250mg，25%)。1HNMR5(ppm)(DMSO加有TFA):9.08(1H,s),8.卯(1H,s)，8.45-8.39(4H,m),7.99-7.91(3H,m)，1.61(6H,s).實(shí)施例882-[6—(環(huán)丙基乙炔基)—9—(1—羥基—1一曱基乙基)—1H-菲并[9,10-d]咪唑-2-基]間苯二氰步驟1:2-[6—(環(huán)丙基乙炔基)—9—(1—羥基—1—曱基乙基)—1H—菲并[9,10-d咪唑-2-基J間苯二氰用氮?dú)鈱⒑械米杂趯?shí)施例87的2-[6-溴-9-(1-羥基-l-曱基乙基)-lH-菲并[9，10-d]咪唑-2-基間苯二氰(1.26g,2.62mmol)、Pd(PPh3)4(190mg，0.27mmol)和碘化亞銅(100mg，0.52mmol)的圓底燒瓶吹掃15分鐘，隨后向其中加入DMF(50mL)、環(huán)丙基乙炔(1.4mL，21mmol)和二異丙胺(560pL，4mmo1)。在60-65x:下將上述所得混合物加熱3.5小時(shí)，將其冷卻至室溫，然后將其傾倒入NH40H和乙酸乙酯混合物中并且將其攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯對(duì)所得水相進(jìn)行提取，所得有機(jī)層用水洗滌一次、用鹽水洗滌一次、用Na2S04進(jìn)行干燥、進(jìn)行過(guò)濾和濃縮。在硅膠上(30-100%乙酸乙酯的曱苯溶液)進(jìn)行快速色鐠法純化之后，將上述獲得的物質(zhì)在曱苯中沖刷2小時(shí)，然后將其過(guò)濾，從而得到為黃色固體的2-[6-(環(huán)丙基乙炔基)—9—(1—羥基-1—曱基乙基)—1H—菲并[9,10—d]咪哇—2—基]間苯二氰(350mg)。將母液與混合的級(jí)分合并并且在二氧化硅上(3-40%乙腈的曱苯溶液)通過(guò)快速色譜法再次對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到286mg二腈(總收率52%)。1HNMR5(ppm)(DMSO加有TFA):8.92(1H,s),8.87(1H's),8.43-8.39(4H,m)，7.96(1H，t),7.卯(lH,d)，7.71(lH,d),1.60(7H,s),0.卯(2H，t),0.84(2H,d).，，'實(shí)施例1172-[9-氯-6-(3-輕基-3-曱基丁基)-1H-菲并[9，10-d]咪唑-2-基]間苯二氰步驟1:2-[9-氯-6_(3-羥基-3-曱基丁基)-1H-菲并[9，10-d]咪唑-2-基間苯二氰向9-BBN的THF(24ml，12mmol，0.5M)溶液中加入2-甲基-3-丁烯-2-醇(345mg,4.0mmol)，并且在室溫下，在N2下將所得溶液攪拌過(guò)夜。向已經(jīng)加有PdCl2(dppf)(324mg，0.40mmo1)、Cs2C03(2.4g，8.0mmo1)和Ph3As(124mg，0.4mmol)的第二燒瓶中加入得自于實(shí)施例36的2-(6-溴-9-氯-1H-菲并[9，10-d]咪唑-2-基)間苯二氰、DMF(24ml)和H20(0.88ml)，并且在N2下將所得混合物攪拌5分鐘。然后，將硼氫化反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入到第二燒瓶中，并且在室溫下，在N2下將所得反應(yīng)懸浮液攪拌5天。在用鹽水處理之后，用EtOAc對(duì)水相進(jìn)行提取，合并的有機(jī)溶液用水和鹽水洗滌、用MgS04進(jìn)行干燥。通過(guò)過(guò)濾除去干燥劑之后，在減壓下對(duì)溶液進(jìn)行濃縮，并且通過(guò)硅膠色譜法(50%EtOAc/己烷)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到600mg為黃色固體的2-[9-氯-6-(3-羥基-3-曱基丁基)-1H-菲并[9，10-d]咪唑-2-基]間苯二氰。NMR(400MHz，丙稱):513.10(sbr,1H);8.94(s,1H);8.77(s，1H);8.70-8.60(mbr,2H);8.39(d,2H);8.03(t,1H);7.75(dd,1H);7.69(dd，1H);4.92(s,1H);3.05(m，2H);1.95(m,2H);1.33(s,6H).'實(shí)施例123(士)-2-[9-氯-6-(3,4-二羥基-3-曱基丁-1-炔-1-基)-1H-菲并9，10-d]咪唑_2-基間苯二氰步驟1:2—[6—氯一9-(3-甲基丁—3—烯-l一炔一l—基)—1H—菲并[9，10-dl咪唑-2-基間苯二氰向得自于實(shí)施例40的2-[9-氯-6-(3-羥基-3-曱基丁-l-炔-1-基)-1H-菲并[9,10-d]咪唑-2-基l間苯二氰(120mg，0.26mmol)的苯(4mL)攪拌懸浮液中加入Burgess試劑(70mg，0.29mmol)，并且在N2下將其回流2小時(shí)。用EtOAc(20mL)對(duì)上述所得反應(yīng)混合物進(jìn)4亍稀釋。用水和鹽水對(duì)該EtOAc溶液進(jìn)4亍洗滌并且用MgS04對(duì)其進(jìn)行干燥。在經(jīng)過(guò)濾除去干燥劑之后，在減壓下對(duì)該有機(jī)溶液進(jìn)行干燥。通過(guò)珪膠柱色譜法(用50/50EtOAc/己烷洗脫)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到卯mg為黃色固體的2-[6-氯-9-(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)-1H-菲并9，10-d]咪哇-2-基間苯二氰。步驟2:(±)—2-9—氯—6-(3，4-二羥基—3—甲基丁-1—炔-1—基)-1H-菲并[9，10-d]咪峻-2-基間苯二氰在0"C下，向攪拌的得自于步驟1的2-[6-氯-9-(3-曱基丁-3-烯-1-炔-1-基)-lH-菲并[9，10-d咪哇-2-基]間苯二氰(22mg，0.05mmol)的50/50t—BuOH/H20(0.5mL)懸浮液中加入AD-mix-a(70mg)。在0TC下將上述混合物放置攪拌24小時(shí)。用飽和Na2S203水溶液對(duì)所得反應(yīng)混合物進(jìn)行處理，將其攪拌10分鐘、用水稀釋并且用EtOAc對(duì)其進(jìn)行提取。用水和鹽水對(duì)該EtOAc溶液進(jìn)行洗滌并且用MgS04對(duì)其進(jìn)行干燥。在經(jīng)過(guò)濾除去干燥劑之后，在減壓下對(duì)該有機(jī)溶液進(jìn)行濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(用50/50EtOAc/己烷95/5EtOAc/曱醇洗脫)對(duì)所得殘余物進(jìn)4亍純化，從而得到19mg黃色固體。用AD-mix-p重復(fù)上述相同工藝，從而另外得到19mg黃色固體。將上述兩種黃色固體合并，從而得到夕卜消旋2-[9-氯-6-(3，4-二羥基—3—曱基丁—1—炔—1—基)—1H—菲并[9，10-d]咪峻-2-基]間苯二氰。iHNMR(400MHz'丙酮):58.84(d，1H);8.80(s,1H);8.57(d，1H);8.47(d，1H);8.39(d,2H);8.03(t，1H);7.77(dd,8.6Hz,1H);7.71(dd，1H);4.56(s，1H);4.30(s,1H);3.67(q，2H);1.56(s,3H).確定生物活性的測(cè)定法前列腺素E合酶活性的抑制在微粒體前列腺素E合酶、全細(xì)胞和體內(nèi)測(cè)定中，對(duì)作為前列腺素E合酶活性抑制劑的化合物進(jìn)行測(cè)試。這些測(cè)定法利用酶促免疫測(cè)定(EIA)或者質(zhì)譜測(cè)量前列腺素E2(PGE2)的合成。用于微粒體制備的細(xì)胞是用編碼人類mPGES-1cDNA的質(zhì)粒短暫轉(zhuǎn)染的CHO_Kl細(xì)胞。用于細(xì)胞基實(shí)驗(yàn)的細(xì)胞是人類A549(其表達(dá)人類mPGES-I)。豚鼠用于測(cè)試選擇的化合物的體內(nèi)活性。在所有這些測(cè)定法中，將在賦形劑處理的樣品中形成的PGE2定義為100%活性。ICsq和ED50表示同未受抑制的對(duì)照組相比，抑制50%PGE2合成所需要的抑制劑的濃度或者劑量。微粒體前列腺素E合酶測(cè)定前列腺素E合酶微粒體片斷由編碼人類mPGES-1cDNA的質(zhì)粒短暫轉(zhuǎn)染的CHO-Kl細(xì)胞進(jìn)行制備。然后，對(duì)微粒體進(jìn)行制備，和PGES測(cè)定開(kāi)始于在室溫下，用化合物或者DMSO(最終1%)培養(yǎng)5pg/ml微粒體PGES-120-30分鐘。在200mMKPipH7.0，2mMEDTA和2.SmMGSH-還原形式中進(jìn)行酶反應(yīng)。然后，通過(guò)加入lpM在異丙醇中制備的最終PGH2基質(zhì)(在測(cè)試孔中最終為3.5%)引發(fā)酶反應(yīng)，并且在室溫下將其培養(yǎng)30秒鐘。通過(guò)加入SnCl2的1NHC1溶液(lmg/ml最終濃度)將上述反應(yīng)終止。通過(guò)EIA，利用標(biāo)準(zhǔn)市售試劑盒(Cat#:901-001，得自于AssayDesigns)對(duì)酶反應(yīng)等份試樣中形成的PGE2進(jìn)行測(cè)量。由該測(cè)定法得到的代表性化合物的數(shù)據(jù)示于下表中。效力表示為IC5o，并且所示的數(shù)值表示至少n=3的平均值。<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>人類A549全細(xì)胞前列腺素E合酶測(cè)定基本原理(Rationale)全細(xì)胞提供了研究抗炎化合物(比如前列腺素E合酶抑制劑)的細(xì)胞滲透性和生化特異性的完整細(xì)胞環(huán)境。為了研究這些化合物的抑制活性，用10ng/ml重組人類IL-1P刺激人類A549細(xì)胞24小時(shí)。在培養(yǎng)結(jié)束時(shí)通過(guò)EIA對(duì)PGE2和PGF2cc的形成進(jìn)行測(cè)量，將其作為對(duì)mPGES-1-依賴型PGE2形成的選擇性和有效性的結(jié)果讀數(shù)(readouts)。方法在用IL-1p處理24小時(shí)后，人類A549細(xì)胞特定表達(dá)人類微粒體前列腺素E合酶-1并且誘發(fā)其表達(dá)。將2.5x104個(gè)細(xì)胞播種于lOOul/孔(96-孔板)中，并且在標(biāo)準(zhǔn)條件下將其培養(yǎng)過(guò)夜。然后，將100ul含有10ng/mlIL-1P的細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)加入到細(xì)胞中，隨后向其中加入含有RPMI的2%FBS或者含有RPMI的50%FBS。然后，將2ul藥物或者賦形劑(DMSO)加入其中，并且立即對(duì)樣品進(jìn)行混合。將細(xì)胞培養(yǎng)24小時(shí)，在培養(yǎng)之后，對(duì)175y1介質(zhì)進(jìn)行采集并且通過(guò)EIA測(cè)定其PGE2和PGF2a的含量。人類全血前列腺素E合酶測(cè)定基本原理全血提供了研究抗炎化合物(比如前列腺素E合酶抑制劑)的生化效力的蛋白質(zhì)和富集細(xì)胞環(huán)境。為了研究這些化合物的抑制活性，用脂多糖(LPS)將人類血液刺激24小時(shí)，從而誘發(fā)mPGES-1表達(dá)。在培養(yǎng)結(jié)束時(shí)通過(guò)EIA對(duì)前列腺素E2(PGE2)和凝血嗝烷B2(TxB2)的形成進(jìn)行測(cè)量，將其作為對(duì)mPGES-1-依賴型PGE2形成的選擇性和有效性的結(jié)果讀數(shù)。方法報(bào)道的mPGES-1活性的人類全血測(cè)定(Brideau等人，Inflamm.Res.，vol.45，p.68，1996)按照如下所述進(jìn)^f亍。將從人類志愿者新近分離的靜脈血液收集在肝素化試管中。在血液收集前至少7天時(shí)間內(nèi)，這些對(duì)象沒(méi)有明顯的炎癥并且沒(méi)有提取任何NSAIDs。用1ul賦形劑(DMSO)或者1ul測(cè)試化合物對(duì)250pl血液進(jìn)行預(yù)培養(yǎng)。然后，將100ng/ml(稀釋在0.1%w/v牛血清蛋白的磷酸鹽緩沖鹽水中的大腸桿菌血清型0111:B4)的細(xì)菌LPS加入其中，并且在371C下將所得樣品培養(yǎng)24小時(shí)。將時(shí)間為O時(shí)未刺激的對(duì)照血液(沒(méi)有LPS)用作空白組。在24小時(shí)培養(yǎng)結(jié)束時(shí)，在41C下，在3000rpm下將血液離心10分鐘。利用如上所述的EIA試劑盒對(duì)血漿進(jìn)行測(cè)定，以測(cè)定PGE2和TxB2。抗炎活性的體內(nèi)測(cè)定基本原理完整理系統(tǒng)。為了確定前列腺素E合酶抑制劑的體內(nèi)活性，在炎性刺激之前或者之后，向動(dòng)物給藥化合物L(fēng)PS。將LPS注射入豚鼠的后爪中，在注射后4.5和/或6小時(shí)時(shí)對(duì)其痛覺(jué)過(guò)敏測(cè)定進(jìn)^f于記錄。方法在此使用重量為200-250克的雄性Hartley豚鼠。將LPS(30mg/kg)足下注射入豚鼠的左后爪中，從而在注射的爪上產(chǎn)生痛覺(jué)感應(yīng)。在LPS注射之前，對(duì)其直腸溫度和爪退縮執(zhí)行時(shí)間，對(duì)疼痛的超敏性(痛覺(jué)過(guò)敏)的測(cè)度進(jìn)行測(cè)量并且將其用作基準(zhǔn)。使用熱痛覺(jué)過(guò)敏儀器(UgoBasileCorp.)對(duì)爪退縮執(zhí)行時(shí)間進(jìn)行確定。在此測(cè)定期間，將動(dòng)物置于位于玻璃底座上部的8"x8"有機(jī)玻璃固定箱中。用溫和(223mW/cm2)的紅外光直接照射后爪的下側(cè)。對(duì)動(dòng)物撤回它的爪(表明它感覺(jué)到了由熱引起的疼痛)所花費(fèi)的時(shí)間進(jìn)行記錄。當(dāng)動(dòng)物從該區(qū)域中撤回它的爪時(shí)，立即切斷紅外光。并且，當(dāng)時(shí)間達(dá)到20秒鐘時(shí)，也自動(dòng)切斷該光線。劑量前樣式(predoseparadigm):使用規(guī)格18的進(jìn)料針，以5ml/kg的劑量口服給藥測(cè)試化合物。在化合物給藥后1小時(shí)，使用規(guī)格26的針，以100Ml的體積將LPS(血清型0111:B4，10yg)或者0.9%鹽水注射入左后爪的足底區(qū)域。在LPS給藥之后，直腸溫度和受熱爪退縮執(zhí)行時(shí)間(latency)是4.5小時(shí)。在測(cè)定之后，使用C02對(duì)動(dòng)物實(shí)施安樂(lè)死，并且對(duì)其腰推脊髓、后爪和血液樣品進(jìn)行收集。逆轉(zhuǎn)樣式在足底注射LPS之前和之后3小時(shí)，對(duì)各只動(dòng)物受熱爪退縮進(jìn)行確定。將已經(jīng)接受LPS并且在3小時(shí)時(shí)間點(diǎn)未顯示縮回執(zhí)行時(shí)間縮短的動(dòng)物從研究中除去并且對(duì)其實(shí)施安樂(lè)死。以5ml/kg的劑量p.o.給藥測(cè)試化合物，隨后立即對(duì)其進(jìn)行受熱爪縮回測(cè)定。在給藥化合物后受熱縮回執(zhí)行時(shí)間是1.5和3小時(shí)(在LPS給藥后是4.5和6小時(shí))。在最終讀數(shù)之后，利用C02對(duì)動(dòng)物實(shí)施安樂(lè)死，收集腰推脊髓和血液樣品以分別通過(guò)質(zhì)鐠進(jìn)行前列腺素測(cè)定和測(cè)定藥物水平。權(quán)利要求1、式I化合物或者其前藥，或者所述化合物或者前藥的藥學(xué)上可接受的鹽，其中J選自-C(X2)-和-N-，K選自-C(X3)-和-N-，L選自-C(X4)-和-N-，和M選自-C(X5)-和-N-，條件是，J、K、L或者M(jìn)中至少一個(gè)不是-N-；X2、X3、X4和X5獨(dú)立地選自(1)H；(2)-CN；(3)F；(4)Cl；(5)Br；(6)I；(7)-OH；(8)-N3；(9)C1-6烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基，其中連接在所述C1-6烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基上的一個(gè)或者多個(gè)氫原子可以被氟原子替換，和所述C1-6烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基可以任選被羥基取代；(10)C1-4烷氧基；(11)NR9R10-C(O)-C1-4烷基-O-；(12)C1-4烷基-S(O)k-；(13)-NO2；(14)C3-6環(huán)烷基；(15)C3-6環(huán)烷氧基；(16)苯基，(17)羧基；和(18)C1-4烷基-O-C(O)-；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8獨(dú)立地選自(1)H；(2)F；(3)Cl；(4)Br；(5)I；(6)-CN；(7)C1-6烷基或者C2-6烯基，其中連接在所述C1-6烷基或者C2-6烯基上的一個(gè)或者多個(gè)氫原子可以被替換為氟原子，和其中所述C1-6烷基或者C2-6烯基可以任選被1～3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代-OH、甲氧基、R11-O-C(O)-、環(huán)丙基、吡啶基和苯基；(8)C3-6環(huán)烷基；(9)R12-O-；(10)R13-S(O)k-；(11)R14-S(O)k-N(R15)-；(12)R16-C(O)-；(13)R17-N(R18)-；(14)R19-N(R20)-C(O)-；(15)R21-N(R22)-S(O)k-；(16)R23-C(O)-N(R24)-；(17)Z-C≡C；(18)-(CH3)C＝N-OH或者-(CH3)C＝N-OCH3；和(19)苯基、萘基、吡啶基、pyradazinyl、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻吩基或者呋喃基，它們各自任選被獨(dú)立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、I、C1-4烷基、苯基、甲磺酰基、甲基磺?；被?、R25-O-C(O)-和R26-N(R27)-，所述C1-4烷基任選被1～3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和羥基的基團(tuán)取代；Z各自獨(dú)立地選自(1)H；(2)C1-6烷基，其中連接在所述C1-6烷基上的一個(gè)或者多個(gè)氫原子可以被替換成氟原子，和其中C1-6烷基任選被1～3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代羥基、甲氧基、環(huán)丙基、苯基、吡啶基、吡咯基、R28-N(R29)-和R30-O-C(O)-；(3)-(CH3)C＝N-OH或者-(CH3)C＝N-OCH3；(4)R31-C(O)-；(5)苯基；(6)吡啶基或者其N-氧化物；(7)C3-6環(huán)烷基，其任選被羥基取代；(8)四氫吡喃基，其任選被羥基取代；和(9)含有1～3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N或者S的原子并且任選被甲基取代的五元芳香雜環(huán)；R9、R10、R15、R24和R32各自獨(dú)立地選自(1)H；和(2)C1-4烷基；R11、R12、R13、R14、R16、R23、R25、R30和R31各自獨(dú)立地選自(1)H；(2)C1-4烷基；(3)C3-6環(huán)烷基；(4)苯基；(5)芐基；和(6)吡啶基；所述C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、芐基和吡啶基各自可以任選被1～3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代OH、F、Cl、Br和I；R17、R18、R19、R20、R21、R22、R26、R27、R28和R29各自獨(dú)立地選自(1)H；(2)C1-6烷基；(3)C1-6烷氧基；(4)OH和(5)芐基或者1-苯乙基；和R17和R18、R19和R20、R21和R22、R26和R27、以及R28和R29可以與它們連接的氮原子一起形成5或者6個(gè)碳原子的單環(huán)，其任選含有一個(gè)或者兩個(gè)獨(dú)立地選自-O-、-S(O)k-和-N(R32)-的原子；和k各自獨(dú)立地為0、1或者2。2、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其為式A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或者其前藥，或者所述化合物或者前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。3、根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中X2、X3、X4和X5獨(dú)立地選自(1)H;(2)-CN;(3)F;(4)Cl;(5)Br;和(6)I。4、根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中X2、X"和X"為H，和乂5不是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>5、根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中乂5為-CN。6、根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Rt或者R8中至少一個(gè)不是H。7、根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中F^或者R"中至少一個(gè)不是H。8、根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中W或者rS中至少一個(gè)不是H。9、根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中113或者W中至少一個(gè)不是H;和R1、R2、R4、R5、R7和R8是H。10、根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中W和I^都不是H。11、根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R3或者R6中之一獨(dú)立地選自F、Cl、Br和I;和議3或者R6中的另一個(gè)是Z-C三C。12、根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中113和116獨(dú)立地選自氬、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、乙烯基、環(huán)丙基、-C02i-Pr、—C02CH3、—S02CF3、3-他咬基、乙?；?、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>條件是，W或者F^中至少一個(gè)不是H。13、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其為式B:或者其前藥，或者所述化合物或者前藥的藥學(xué)上可接受的鹽。14、根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R3或者R6中之一獨(dú)立地選自F、Cl、Br和I;和R3或者R6中的另一個(gè)是Z-C^C。15、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的前藥，其為式C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y1選自(1)d—6烷基；(2)P04-d—4烷基-；(3)d-4烷基-C(O)-O-CH2-，其中所述d—4烷基部分任選被R33-0-C(0)-取代；和(4)d—4烷基-0-C(O)-;和R"選自(1)H;(2)d-4烷基；(3)C3—6環(huán)烷基；(4)苯基；(5)芐基；和(6)吡啶基；所述d"烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、芐基和吡啶基可以各自任選被1~3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代OH、F、Cl、Br和I。16、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其選自下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>或者任何上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。17、一種藥物組合物，其包含結(jié)合藥學(xué)上可接受的載體的根據(jù)權(quán)利要求l的化合物。18、一種在需要這種治療的人類患者中治療微粒體前列腺素E合成酶-1介導(dǎo)的疾病或者病癥的方法，該方法包括給藥所述患者治療微粒體前列腺素E合成酶-1介導(dǎo)的疾病或者病癥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。19、根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述疾病或者病癥選自急性或者慢性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、粘液嚢炎、強(qiáng)直性脊柱炎和原發(fā)性痛經(jīng)。全文摘要本發(fā)明包括新的式I化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽。這些化合物是微粒體前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)酶的抑制劑，并且由此它們可以用于治療由各種疾病或者病癥產(chǎn)生的疼痛和/或炎癥，比如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和急性或者慢性疼痛。本發(fā)明還包括治療由mPGES-1酶介導(dǎo)的疾病或者病癥的方法和藥物組合物。文檔編號(hào)A61K31/4439GK101119973SQ200580043313公開(kāi)日2008年2月6日申請(qǐng)日期2005年12月15日優(yōu)先權(quán)日2004年12月17日發(fā)明者A·吉魯,A·曹,B·科特,E·馬丁斯,H·于,M·加弄,R·弗里森,R·弗雷內(nèi)特,T·吳,Y·迪沙姆申請(qǐng)人:默克弗羅斯特加拿大有限公司