癌癥治療方法
【專利說明】癌癥治療方法 交叉引用
[0001] 本申請要求2013年5月3日提交的美國臨時申請?zhí)?1/819,505的權(quán)益，該臨時申請 通過引用全文并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及基于共施用皿4巧巧制劑治療癌癥的方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 癌癥、腫瘤、腫瘤相關(guān)病癥W及寶生物疾病狀態(tài)是嚴(yán)重的并且通常威脅生命的病 癥。運些疾病和病癥(其特征在于快速增殖的細(xì)胞生長)仍然是旨在鑒定在其治療中有效的 治療劑的研究工作的對象。運類藥劑可延長患者的生存期、抑制與寶生物相關(guān)的快速增殖 的細(xì)胞生長或?qū)崿F(xiàn)寶生物的消退。
[0004] -般說來，手術(shù)和放療是治療局部限制性癌癥時所考慮的首要方式，并提供最佳 的預(yù)后。一些癌癥的化療通常導(dǎo)致令人失望的生存率但仍可提供生存益處。例如，在肺癌患 者中，使用表皮生長因子受體化GFR)抑制劑化療方案，如使用厄洛替尼和吉非替尼。如果患 者對EGFR抑制劑治療無反應(yīng)，則目前所采用的另外的常規(guī)治療提供了有限的益處。在乳腺 癌患者中，使用芳香酶抑制劑化療方案，如使用來曲挫、阿那曲挫或依西美坦。如果患者對 芳香酶抑制劑治療沒有反應(yīng)，則其他常規(guī)治療提供有限的益處。
[000引盡管若干EGFR抑制劑已被批準(zhǔn)用于治療肺癌，但EGFR抑制劑治療受到限制，如由 其使用所導(dǎo)致的副作用。令人擔(dān)屯、的是，越來越多的觀點認(rèn)為盡管使用EGFR抑制劑治療腫 瘤可在開始時縮小腫瘤的大小，但是腫瘤的大小最終可能變大，運尤其意味著抗藥性的形 成。厄洛替尼，一種廣泛使用的EGH?抑制劑，可代表由于其使用對癌癥有效果而用于癌癥治 療的治療劑的類型，但由于其他并不完全清楚的因素，腫瘤產(chǎn)生抗性并進展。
[0006] 盡管若干芳香酶抑制劑已被批準(zhǔn)用于治療早期和晚期乳腺癌，但與大多數(shù)治療劑 一樣，其使用產(chǎn)生副作用。例如，常見的副作用包括熱潮紅、血管舒張和惡屯、。令人擔(dān)屯、的 是，越來越多的觀點認(rèn)為盡管使用芳香酶抑制劑治療腫瘤可在開始時縮小腫瘤的大小，但 是腫瘤的大小最終可能變大，運尤其意味著抗藥性的形成。來曲挫，一種廣泛使用的芳香酶 抑制劑，可代表用于癌癥治療的治療劑的類型；它的使用對癌癥有影響，但由于其他并不完 全清楚的因素，腫瘤產(chǎn)生抗性并進展。
[0007] 組蛋白脫乙酷酶化DAC)抑制劑為新興的一類通過染色質(zhì)重塑和基因表達(dá)調(diào)節(jié)促 進血液和實體惡性腫瘤分化和調(diào)亡的治療劑。已確定了若干皿4巧巧制劑，包括苯甲酯胺類 (恩替司他(entinostat))、短鏈脂肪酸類(即苯下酸鋼）；異徑朽酸類(即辛二酷苯胺異徑月虧 酸（suberoylanilide hy化oxamic acid)和曲古抑菌素 A(th;richostatin A));含2-氨基- 8-氧代-9，10-環(huán)氧-癸酷基部分的環(huán)膚（即trapoxin A)和無2-氨基-8-氧代-9，10-環(huán)氧-癸 酷基部分的環(huán)四膚（即FK228)。恩替司他是一種苯甲酯胺皿4巧巧制劑，其正在對多種類型的 實體瘤和血液癌癥進行臨床研究。恩替司他可被快速吸收并具有約100小時的半衰期，并 且，重要的是，在施用恩替司他后，組蛋白乙酷化的變化持續(xù)數(shù)周。
[0008] 因此，需要利用在治療組合中發(fā)現(xiàn)的協(xié)同作用治療癌癥的組合物和/或方法，該治 療組合可增加藥劑的有效性并減少和/或消除通常與常規(guī)治療相關(guān)的副作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] -個實施方案提供了一種治療有需要的患者的癌癥的方法，該方法包括口服施用 恩替司他，其中與在進食情況下施用恩替司他相比，在禁食情況下施用恩替司他時恩替司 他的Cmax增加。
[0010] -個實施方案提供了一種治療有需要的患者的癌癥的方法，該方法包括口服施用 恩替司他，其中與在禁食情況下施用恩替司他相比，在進食情況下施用恩替司他時恩替司 他的Tmax增加。
[0011] -個實施方案提供了一種治療有需要的患者的乳腺癌的方法，該方法包括口服施 用依西美坦和恩替司他，其中恩替司他施用于禁食患者。
[0012] -個實施方案提供了一種治療有需要的患者的非小細(xì)胞肺癌的方法，該方法包括 口服施用厄洛替尼和恩替司他，其中恩替司他施用于禁食患者。
[0013] -個實施方案提供了一種治療有需要的患者的癌癥的方法，該方法包括口服施用 恩替司他，其中與在進食情況下施用恩替司他相比，在禁食情況下施用恩替司他導(dǎo)致Cmax 增加，并且其中在禁食情況下施用后的Cmax與在進食情況下施用后的Cmax之比為至少約2: Io
[0014] -個實施方案提供了一種治療有需要的患者的癌癥的方法，該方法包括口服施用 恩替司他，其中與在禁食情況下施用恩替司他相比，在進食情況下施用恩替司他導(dǎo)致Tmax 增加，并且其中在進食情況下施用后的Tmax與在禁食情況下施用后的Tmax之比為至少約2: Io 援引并入
[0015] 本說明書中所述的所有出版物、專利和專利申請均通過引用而W相同程度并入本 文，猶如特別地且單獨地指出每個單獨的出版物、專利或?qū)＠暾埻ㄟ^引用而并入。專利申 請PCT國際專利申請?zhí)朠CT/US2012/053551、美國專利申請?zhí)?4/342，354和美國專利申請公 開號2013/0150386通過引用并入本文。
【附圖說明】
[0016] 本發(fā)明的新穎特征在所附的權(quán)利要求書中特別地提出。通過參考W下對利用本發(fā) 明原理的說明性實施方案加 W闡述的詳細(xì)描述W及附圖，將獲得對本發(fā)明的特征和優(yōu)點的 更好的理解，在運些附圖中： 圖1提供了在實施例1中描述的食物效應(yīng)研究的藥代動力學(xué)分析。
【具體實施方式】
[0017] 本文提供了基于組蛋白脫乙酷酶化DAC)抑制劑和芳香酶抑制劑的施用來治療乳 腺癌的方法。該方法包括在無食物的情況下施用皿4巧巧制劑。該治療方法可引入基于在治 療期間所觀察到的蛋白質(zhì)賴氨酸乙酷化水平的患者選擇。該方法還可包括治療，其中HDAC 抑制劑和芳香酶抑制劑的施用補充W-種或多種治療劑或療法。
[0018] 本文提供了基于HDAUW制劑和表皮生長因子受體化GFR)抑制劑的施用來治療肺 癌的方法。該方法包括在無食物的情況下施用HDA^g制劑。該方法還可包括治療，其中皿AC 抑制劑和EGFR抑制劑的施用補充W-種或多種治療劑或療法。
[0019] -個實施方案提供了治療有需要的患者的癌癥的方法，該方法包括口服施用恩替 司他，其中與在進食情況下施用恩替司他相比，在禁食情況下施用恩替司他導(dǎo)致Cmax增加， 并且其中在禁食情況下施用后的Cmax與在進食情況下施用后的Cmax之比為至少約2:1。另 一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中在禁食情況下施用后的Cmax與在進食情況下施 用后的Cmax之比為至少約3:1。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中在禁食情況下 施用后的Cmax與在進食情況下施用后的Cmax之比為至少約4:1。另一個實施方案提供了治 療癌癥的方法，其中在禁食情況下施用后的Cmax與在進食情況下施用后的Cmax之比為至少 約5:1。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中在禁食情況下施用后的Cmax與在進食 情況下施用后的Cmax之比為至少約6:1。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中在禁 食情況下施用后的Cmax與在進食情況下施用后的Cmax之比為至少約7:1。另一個實施方案 提供了治療癌癥的方法，其中所述癌癥為肺癌。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其 中所述肺癌為非小細(xì)胞肺癌。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中所述癌癥為乳 腺癌。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，該方法還包括口服施用EGFR抑制劑。另一個 實施方案提供了治療癌癥的方法，其中所述EGFR抑制劑為厄洛替尼。另一個實施方案提供 了治療癌癥的方法，其中在與恩替司他施用當(dāng)日不同的時間施用厄洛替尼。另一個實施方 案提供了治療癌癥的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼前2小時內(nèi)不進食。另一個實施方 案提供了治療癌癥的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼后1小時內(nèi)不進食。另一個實施方 案提供了治療癌癥的方法，其中施用約150mg的厄洛替尼。另一個實施方案提供了治療癌癥 的方法，其中每日一次施用厄洛替尼。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，該方法還包 括口服施用芳香酶抑制劑。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中所述芳香酶抑制 劑是依西美坦。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中在與恩替司他施用當(dāng)日不同 的時間施用依西美坦。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中餐后施用依西美坦。另 一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中隨餐施用依西美坦。另一個實施方案提供了治 療癌癥的方法，其中施用約25mg的依西美坦。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中 每日一次施用依西美坦。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中所述患者施用約 IOmg的恩替司他。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中所述患者施用約5mg的恩替 司他。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中所述患者施用約Img至約20mg的恩替司 他。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中所述患者在禁食情況下施用恩替司他前2 小時內(nèi)不進食。 另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中所述患者在禁食情況下施用恩替司他前 1小時內(nèi)不進食。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中所述患者在禁食情況下施用 恩替司他后2小時內(nèi)不進食。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中所述患者在禁食 情況下施用恩替司他后30分鐘內(nèi)不進食。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中所 述患者在進食情況下食用局脂肪膳食。
[0020] -個實施方案提供了治療有需要的患者的癌癥的方法，該方法包括口服施用恩替 司他，其中與在禁食情況下施用恩替司他相比，在進食情況下施用恩替司他導(dǎo)致Tmax增加， 并且其中在進食情況下施用后的Tmax與在禁食情況下施用后的Tmax之比為至少約2:1。另 一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中在進食情況下施用后的Tmax與在禁食情況下施 用后的Tmax之比為約2:1至約5:1。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中在進食情 況下施用后的Tmax與在禁食情況下施用后的Tmax之比為約5:1至約8:1。另一個實施方案提 供了治療癌癥的方法，其中在進食情況下施用后的Tmax與在禁食情況下施用后的Tmax之比 為約8:1至約12:1。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中在進食情況下施用后的 Tmax與在禁食情況下施用后的Tmax之比為約12:1至約15:1。另一個實施方案提供了治療癌 癥的方法，其中所述癌癥為肺癌。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中所述肺癌為 非小細(xì)胞肺癌。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中所述癌癥為乳腺癌。另一個實 施方案提供了治療癌癥的方法，該方法還包括口服施用EGFR抑制劑。另一個實施方案提供 了治療癌癥的方法，其中所述EGFR抑制劑為厄洛替尼。另一個實施方案提供了治療癌癥的 方法，其中在與恩替司他施用當(dāng)日不同的時間施用厄洛替尼。另一個實施方案提供了治療 癌癥的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼前2小時內(nèi)不進食。另一個實施方案提供了治療 癌癥的方法，其中所述患者在施用厄洛替尼后1小時內(nèi)不進食。另一個實施方案提供了治療 癌癥的方法，其中施用約150mg的厄洛替尼。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中 每日一次施用厄洛替尼。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，該方法還包括口服施用 芳香酶抑制劑。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中所述芳香酶抑制劑是依西美 坦。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中在與恩替司他施用當(dāng)日不同的時間施用 依西美坦。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中餐后施用依西美坦。另一個實施方 案提供了治療癌癥的方法，其中隨餐施用依西美坦。另一個實施方案提供了治療癌癥的方 法，其中施用約25mg的依西美坦。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中每日一次施 用依西美坦。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中所述患者施用約IOmg的恩替司 他。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中所述患者施用約5mg的恩替司他。另一個 實施方案提供了治療癌癥的方法，其中所述患者施用約Img至約20mg的恩替司他。另一個實 施方案提供了治療癌癥的方法，其中所述患者在禁食情況下施用恩替司他前2小時內(nèi)不進 食。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中所述患者在禁食情況下施用恩替司他前1 小時內(nèi)不進食。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中所述患者在禁食情況下施用 恩替司他后2小時內(nèi)不進食。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中所述患者在禁食 情況下施用恩替司他后30分鐘內(nèi)不進食。另一個實施方案提供了治療癌癥的方法，其中所 述患者在進食情況下食用局脂肪膳食。
[0021] 為便于理解本文所述的公開內(nèi)容，很多術(shù)語定義如下。
[0022] 如本文所用，"異常的細(xì)胞生長"是指不依賴于正常調(diào)節(jié)機制（例如，喪失接觸抑 審IJ)的細(xì)胞生長，包括正常細(xì)胞的異常生長和異常細(xì)胞的生長。
[0023] 如本文所述的"瘤形成"是異常的、未調(diào)節(jié)的和素亂的細(xì)胞增殖，其與正常細(xì)胞的 區(qū)別在于自發(fā)生長和體細(xì)胞突變。隨著寶生細(xì)胞生長和分裂，它們將它們的基因突變和增 殖特性傳遞給后代細(xì)胞。寶生物或腫瘤是寶生細(xì)胞的積累。在一些實施方案中，所述寶生物 可W是良性的或惡性的。
[0024] 如本文所用，"轉(zhuǎn)移"是指腫瘤細(xì)胞通過淋己管或血管擴散。轉(zhuǎn)移還指腫瘤細(xì)胞通 過直接蔓延遷移穿過漿膜腔或蛛網(wǎng)膜下空間或其他空間。通過轉(zhuǎn)移過程，腫瘤細(xì)胞向身體 的其他區(qū)域的遷移在遠(yuǎn)離初始出現(xiàn)部位的區(qū)域形成腫瘤。
[0025] 如本文所討論的，"血管發(fā)生"在腫瘤形成和轉(zhuǎn)移中是顯著的。已發(fā)現(xiàn)血管生成因 子與若干實體瘤如橫紋肌肉瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、尤因肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和骨肉瘤相關(guān)。 在無血液供應(yīng)來提供養(yǎng)分并除去細(xì)胞廢物的情況下，腫瘤無法擴張。血管發(fā)生至關(guān)重要的 腫瘤包括實體瘤，如腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌，和良性腫瘤如聽神經(jīng)瘤和神經(jīng)纖維瘤。血管發(fā)生 與血液腫瘤如白血病相關(guān)。據(jù)信血管發(fā)生在引起白血病的骨髓異常中起作用。阻止血管發(fā) 生可使癌性腫瘤的生長和由于腫瘤的存在而導(dǎo)致的對受試者的損傷停止。
[0026] 術(shù)語"受試者"是指動物，包括但不限于靈長類(例如，人）、牛、綿羊、山羊、馬、狗、 貓、兔、大鼠或小鼠。術(shù)語"受試者"和"患著'在本文提及例如哺乳動物受試者如人受試者時 可互換使用。
[0027] 術(shù)語"治療"意在包括減輕或消除病癥、疾病或病狀;或一種或多種與所述病癥、疾 病或病狀相關(guān)的癥狀;或減輕或根除所述病癥、疾病或病狀本身的病因。
[0028] 術(shù)語"治療有效量"是指當(dāng)施用時，足W預(yù)防所治療的病癥、疾病或病狀的一種或 多種癥狀的發(fā)展或減輕一定程度的化合物的量。術(shù)語"治療有效量"還指足W引發(fā)研究者、 獸醫(yī)、醫(yī)生或臨床醫(yī)師所尋找的細(xì)胞、組織、系統(tǒng)、動物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的化合物 的量。
[0029] 術(shù)語"藥學(xué)可接受的載體"、"藥學(xué)可接受的賦形劑"、"生理學(xué)可接受的載體"或"生 理學(xué)可接受的賦形劑"是指藥學(xué)可接受的材料、組合物或媒介物，如液體或固體填充劑、稀 釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。每種組分從與藥物制劑的其他成分相容的意義上來說必須 是"藥學(xué)上可接受的"。它還必須適用于與人和動物的組織或器官接觸而無過度的毒性、刺 激、變應(yīng)性應(yīng)答、免疫原性或其他問題或并發(fā)癥，并與合理的受益/風(fēng)險比相稱。參見 Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21 片反；Lippincott Williamsfe Wilkins:Philadelphia,PA,2005!Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版;Rowe 等人，Eds.,The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2005;和Handbook of Pharmaceutical Additives ,3rd Edition;Ash and Ash Eds .,Gower Publishing Company :2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,Gibson Ed.,CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2004)。
[0030] 術(shù)語"藥物組合物"是指本文所公開的化合物與其他化學(xué)組分如稀釋劑或載體的 混合物。所述藥物組合物促進了向生物體施用所述化合物。本領(lǐng)域中存在的多種施用化合 物的技術(shù)包括但不限于口服、注射、氣霧劑、胃腸外和局部施用。藥物組合物還可通過將化 合物與無機酸或有機酸如鹽酸、氨漠酸、硫酸、硝酸、憐酸、甲橫酸、乙橫酸、對甲苯橫酸、水 楊酸等反應(yīng)而獲得。
[0031] 術(shù)語"禁食"、"禁食的"或"無食物"被定義為通常意指從本文所述的治療劑施用之 前至少約30分鐘到本文所述的治療劑施用之后至少約30分鐘之間的時間段期間沒有進食 的情況。在一些情況下，從本文所述的治療劑施用之前至少約2小時到本文所述的治療劑施 用之后至少約1小時沒有進食。在一些情況下，從本文所述的治療劑施用之前至少約1小時 到本文所述的治療劑施用之后至少約1小時沒有進食。在一些情況下，從本文所述的治療劑 施用之前至少約1小時到本文所述的治療劑施用之后至少約2小時沒有進食。
[0032] 術(shù)語"進食情況"是指已經(jīng)用過膳食的情況。在一些情況下，該食物是高脂肪或高 熱量膳食。高熱量膳食可包括但不限于，包含500卡路里或更多卡路里、約300到約800卡路 里、約500卡路里到約1，000卡路里W及約800卡路里到約1，500卡路里的膳食。在一些情況 下，高脂肪膳食包括但不限于，來自脂肪的熱量占每日熱量攝入的百分比為約20%到約 50%、約30%到約60% W及約40%到約70%的膳食。在一些實施方案中，該膳食不是高脂肪 的。在一些實施方案中，該膳食不是高熱量的。
[0033] 術(shù)語"生物利用度"通常指從治療劑吸收并變得在作用部位可利用的活性成分的 比率和程度。對于口服劑型，生物利用度與活性成分從口服劑型中釋放并移動至作用部位 的過程相關(guān)。在量上，術(shù)語"口服生物利用度"或"％ F"被定義為AUCoral/AUCiv，其中AUCoral是 口服施用后測得的AUC，而AUCiv是靜脈內(nèi)施用后測得的AUC。
[0034] "AUC"是指藥物-濃度曲線下面積。"AU護是指從零至?xí)r間t的藥物-濃度曲線下 面積。"AUClast"是指從零到藥物-濃度曲線的最后數(shù)據(jù)點的藥物-濃度曲線下面積。"AU護 或"AUCinf"是指從零到無限時間的藥物-濃度曲線下面積。
[0035] "tl/2"是指所指物種的消除半衰期。"tmax"是指所指物種的最大濃度的時間。"Cmax" 是指所指物種的最大濃度。 乳腺癌的治療 組蛋白脫乙酷基酶
[0036] 皿AC是包括至少18種酶的家族，其分為3類(第I、n和III類）。第I類HDAC包括但不 限于HDAC 1、2、3和8。第I類HDAC可見于細(xì)胞核中并且據(jù)認(rèn)為與轉(zhuǎn)錄控制抑制物有關(guān)。第II 類皿AC包括但不限于HDAC 4、5、6、7和9,并且可見于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中。據(jù)信第III類皿AC 是NAD依賴性蛋白質(zhì)，且包括但不限于Sbtuin家族蛋白質(zhì)的成員。Sirtuin蛋白質(zhì)的非限制 性實例包括SIRT1-7。如本文所用，術(shù)語"選擇性皿4巧巧制劑"是指不與全部3類HDA討目互作 用的HDA0[]]制劑。 皿八巧[]]制劑
[0037] 皿4巧巧制劑可被廣義地分為泛HDA巧(6制劑和選擇性皿4巧巧制劑。盡管已知的皿AC 抑制劑存在巨大的結(jié)構(gòu)多樣性，但它們共享共同的特征：與酶活性位點相互作用的部分和 位于通往該活性位點的通道內(nèi)部的側(cè)鏈。運點可參見異徑朽酸類如SAHA，其中據(jù)信異徑月虧 酸基與所述活性位點相互作用。在縮膚類的情況下，據(jù)信細(xì)胞內(nèi)二硫鍵的還原產(chǎn)生了連接 至4-碳締基鏈的游離琉基(其與所述活性位點相互作用）邊04巧巧制劑之間的區(qū)別在于它們 與HDAC通道的邊緣(其位于通往該活性位點的通道的相反端)相互作用的方式。據(jù)信，運種 HDAUW制劑和通道邊緣之間的相互作用至少部分地解釋了在泛HDAUW制劑如SAHA和選擇 性皿A巧巧制劑如縮膚類之間所觀測到的皿AC選擇性的一些差異。特別優(yōu)選的皿4巧巧制劑為 恩替司他。恩替司他的化學(xué)名為N-(2-氨基苯基）-4-[N-(化晚-3-基）甲氧基幾基氨基-甲 基]-苯甲酯胺，并且其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示。
恩替司他的化學(xué)結(jié)構(gòu) 芳香酶
[0038] 雌激素是一種雌性性激素并且在機體中具有很多功能。已發(fā)現(xiàn)約80%的乳腺癌腫