專利名稱：一種親脂性藥物固體分散體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種親脂性藥物固體分散體的制備方法。
背景技術(shù)：
難溶性藥物的溶出是其口服吸收的限制步驟。對于吸收好而溶解性差 的藥物，由于藥物溶解緩慢、溶解量低，導(dǎo)致藥物口服后吸收差，個體差 異顯著。增加溶出速率可提髙難溶性藥物的口服生物利用度。固體分散是 20世紀(jì)60年代初由Sekiguchi首先提出的一種新技術(shù)，即通過引入無生 理活性的水溶性載體，經(jīng)一定的制備工藝將藥物髙度分散于載體材料中。 藥物在載體材料中以分子態(tài)、微晶態(tài)或膠晶態(tài)形式存在，由于載體材料增 加了藥物在水性介質(zhì)中的可濕性，增大了藥物表面積，并且，大多數(shù)情況 下，藥物以高能狀態(tài)無定形形式分散于載體中，從而提高了藥物溶解度， 加快了藥物溶出速率。另外，由于載體的包蔽作用，可延緩藥物的水解和 氧化，掩蓋藥物的不良?xì)馕逗臀兜溃挂后w藥物固體化。固體分散體常用的制備方法有熔融法、溶劑法、溶劑熔融法三種。熔融法系將藥物與載體混勻，水洛或油浴加熱至熔融，然后將熔融物在劇烈 攪拌下，迅速冷卻固化。然而，有些藥物和載體不相容，在熔融或冷卻過 程中容易產(chǎn)生相分離。有時藥物與載體材料即使熔融態(tài)下混溶，但在冷卻 過程中又會分離為兩相，導(dǎo)致藥物結(jié)晶。而且不耐熱的藥物和載體不適宜 用此法制備固體分散體。溶劑法，即將藥物和載體同時溶于有機(jī)溶劑，溶 劑除去后得到固體分散體。由于制備固體分散體的藥物通常為疏水性，而 載體材料為親水性，共用溶劑的選擇非常困難。用水作溶劑得到的溶液藥 物濃度低，溶劑用量大，除去溶劑消耗能源高，不切實(shí)際。如果在水溶液 中加入助溶劑，如吐溫80或環(huán)糊精等雖然可以提高藥物溶解度，然而加入過多的助溶劑，不僅影響產(chǎn)品的質(zhì)量，而且很多助溶劑有毒性。有機(jī)溶劑 如氯仿、二氯甲烷等雖然可以溶解個別的載體如聚乙烯吡咯烷酮，但在真 空千燥或噴霧干燥除去溶劑過程中藥物與載體容易相分離，且有機(jī)溶劑成 本高，難以除盡，且不利人體健康。溶劑熔融法是將藥物用有機(jī)溶劑溶解， 然后把藥物溶液加入熔融的載體材料中，混合均勻，除去有機(jī)溶劑，固化。 以上的這幾種制備方法，其加熱速率、控溫方式、冷卻固化方法、冷卻速 率、粉碎方法等均對產(chǎn)品的性質(zhì)、藥物的分散狀態(tài)、粒徑有影響，往往導(dǎo) 致藥物在介質(zhì)中溶出速率不同，因而在生產(chǎn)中質(zhì)量很難控制。近年來，有 些學(xué)者采用超臨界C02溶解藥物和載體制備固體分散體，但是由于許多藥 物在超臨界co2中溶解性能差，容易出現(xiàn)再結(jié)晶。于是，人們想到采用共溶劑系統(tǒng)溶解藥物和載體，如水-乙醇，二氯甲烷-乙醇，但是在除去溶劑 過程中，藥物經(jīng)常會發(fā)生結(jié)晶現(xiàn)象。固體分散體技術(shù)雖然能有效地提高藥 物的水溶解度和溶出速率，但由于制備方法局限，重現(xiàn)性差，很多技術(shù)工 藝只適于實(shí)驗(yàn)室制備，不適合于放大生產(chǎn)，所以它的實(shí)際應(yīng)用受到限制，
已上巿的固體分散體產(chǎn)品很少。因此，開發(fā)新的制備難溶性藥物固體分散 體的簡單，經(jīng)濟(jì)，容易工業(yè)化的制備技術(shù)顯得尤為必要。叔丁醇蒸汽壓高(26.8mmHg 20X:)、熔點(diǎn)高(24。C),因而適合于冷凍 干燥。叔丁醇的高蒸汽壓使其在凍干過程中能夠除去完全。由于叔丁醇的 髙熔點(diǎn)及自身的晶態(tài)，在冷凍過程中，水形成了針狀的結(jié)晶，大大增加了 表面積(增加13倍)，這有利于快速干燥除去溶劑，在干燥過程中叔丁醇 升華除去帶走熱量，降低了樣品溫度，保證了樣品保持低溫而低于辨塌溫 度。加入叔丁醇使樣品在凍干過程中表面阻力減小，進(jìn)一步加速了升華速 率，減少了冷凍干燥時間。一些藥物在叔丁醇-水共溶劑系統(tǒng)中的穩(wěn)定性明顯提高，如采用叔丁 醇-水共溶劑體系制備的前列腺素E!凍干粉的穩(wěn)定性較原藥大大提高。目 前對叔丁醇-水共溶劑系統(tǒng)的研究已涉及脂質(zhì)體和固體納米粒等技術(shù)領(lǐng)域。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的親脂性藥物 的固體分散體的制備方法。以解決親脂性藥物水溶性差、不穩(wěn)定，制備固體分散體中所面臨的難題。本發(fā)明的親脂性藥物固體分散體制備是在叔丁醇-水共溶劑體系中進(jìn) 行的，工藝過程包括以下步驟將親脂性藥物溶于叔丁醇，水溶性載體材 料溶于水相，然后將兩溶液以適合的比例混勻，得到含有藥物和載體材料 的溶液，經(jīng)0. 22um微孔濾膜過濾除菌、冷凍干燥，得到親脂性藥物固體分散體的凍干粉。叔丁醇的加入量要求至少能夠完全溶解親脂性的藥物，水的加入量也 要求至少能夠完全溶解水溶性載體材料。親脂性藥物是指按照《中國藥典》2005版凡例規(guī)定的室溫下在水中略 溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶的藥物。水溶性載體材料是指常用的聚乙二醇類(聚乙二醇400,聚乙二醇 1000,聚乙二醇1500,聚乙二醇2000，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000等)、 聚乙烯吡咯烷酮、普朗尼克、蔗糖、菊糖、海藻糖等。水溶性載體材料的 加入量直接影響固體分散體的載藥量，加入量越高，制備得到的親脂性藥 物固體分散體在水性介質(zhì)中溶出速率越快。水相是指水、生理鹽水、緩沖液或含有賦形劑的水溶液。賦形劑是指 在制備親脂性藥物制劑時需要加入的水溶性輔料。賦形劑可以是山梨醇、 氯化鈉、葡萄糖、果糖、麥芽糖、木糖醇、乳糖等。本發(fā)明是親脂性藥物與水溶性載體材料在叔丁醇-水單相溶液中進(jìn) 行，根據(jù)需要在制備過程中也可加入其他藥用輔料。如在水溶液中加入羥 丙基甲基纖維素等制成緩釋制劑，在水溶液中加入支持劑，加入氯化鈉或 葡萄糖調(diào)節(jié)等滲等。還可以進(jìn)一步對干燥后的干粉進(jìn)行再加工，制成片劑、
膠囊劑、顆粒劑、注射劑、凍干粉劑等各種臨床可接受的劑型。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)主要是工藝過程簡單、操作方便、周期短、能耗低、有 機(jī)溶劑無殘留，適合工業(yè)化生產(chǎn)。通過本發(fā)明方法制成的親脂性藥物固體 分散體，可明顯提高藥物的溶解性和穩(wěn)定性，彌補(bǔ)了難溶性藥物口服吸收 差，生物利用度低的不足。 一些難于制成溶液型制劑的藥物由于溶解度大 大增加可制備成注射劑。本發(fā)明的具體制備方法由下列實(shí)施例列舉說明，但本發(fā)明的范圍不限于此。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1稱取尼莫地平10克溶于叔丁醇500 ml,稱取相應(yīng)處方量的甘露醇(9(3 g)溶于水500 ml，將水溶液和叔丁醇溶液混合，0.22咖微孔濾膜過濾除 菌，5 ml西林瓶分裝，每瓶2 ml，放入冷凍干燥機(jī)-5(TC冷凍6 h，打開 真空泵，樣品在-5(TC—次干燥24h， 二次干燥條件為2(TC干燥8h，壓塞。 實(shí)施例2稱取尼莫地平IO克溶于叔丁醇500 ml,稱取相應(yīng)處方量的蔗糖(90g) 溶于600 ml水，將水溶液和叔丁醇溶液混合，0. 22咖聚碳酸脂膜過濾除 菌，5mi西林瓶分裝，每瓶2ml，放入冷凍干燥機(jī)-5(TC冷凍6 h，打開真 空泵，樣品在-5(TC—次千燥24h, 二次千燥條件為20。C干燥8h,壓塞。實(shí)施例3稱取(3-欖香烯10克溶于叔丁醇100ml，稱取相應(yīng)處方量的蔗糖(30 g)溶于100 ml水，將水溶液和叔丁醇溶液混合，0.22 um聚碳酸脂膜過 濾除菌，5 mi西林瓶分裝，每瓶2 ml,放入冷凍干燥機(jī)-5(TC冷凍6 h， 打開真空泵，樣品在-5(TC—次干燥24h， 二次干燥條件為2(TC干燥8h,壓塞。 實(shí)施例4稱取尼莫地平10克溶于叔丁醇50(kl,稱取相應(yīng)處方量的聚乙烯吡咯 烷酮(40g)溶于水，將水溶液和叔丁醇溶液混合，西林瓶分裝，每瓶2ml， 放入冷凍千燥機(jī)-5(TC冷凍6 h,打開真空泵，樣品在-50。C一次干燥24 h， 二次干燥條件為2(TC干燥8 h,樣品蓋塞。實(shí)施例5稱取輔酶Q1Q5克溶于叔丁醇20 ml,稱取相應(yīng)處方量的蔗糖(30 g) 溶于50 ml水，將水溶液和叔丁醇溶液混合，0.22 UQi聚碳酸脂膜過濾除 菌，5ml西林瓶分裝，每瓶2ml，放入冷凍干燥機(jī)-5(TC冷凍6 h，打開真 空泵，樣品在-5(TC—次干燥24h， 二次干燥條件為2(TC干燥8h,壓塞。實(shí)施例6稱取魚腥草素IO克溶于叔丁醇100 ml,稱取相應(yīng)處方量的海藻糖(80 g)溶于500 mi水，將水溶液和叔丁醇溶液混合，0.22 imi聚碳酸脂膜過
濾除菌，5 ral西林瓶分裝，每瓶2ml，放入冷凍干燥機(jī)-50。C冷凍6 h, 打開真空泵，樣品在-5(TC—次干燥24h， 二次干燥條件為20t:干燥8h,壓塞。實(shí)施例7稱取吲噴帕胺20克溶于叔丁醇40ml，稱取相應(yīng)處方量的甘露醇(60 g)溶于300 ml水，將水溶液和叔丁醇溶液混合，0.22 urn聚碳酸麕膜過 濾除菌，5 ml西林瓶分裝，每瓶2ml，放入冷凍干燥機(jī)-5(TC冷凍6 h, 打開真空泵，樣品在-3(TC —次干燥24h， 二次干燥條件為2(TC干燥8h,壓塞。 實(shí)施例8稱取尼莫地平10克溶于叔丁醇500 ml，稱取相應(yīng)處方量的聚乙二醇 1500 ( 90 g)溶于水，水中加入氯化納作滲透壓調(diào)節(jié)劑，將水溶液和叔丁 醇溶液混合，冷凍干燥，得尼莫地平聚乙二醇1500固體分散體。尼莫地平原料藥，尼莫地平與水溶性載體材料的物理混合物和尼莫地 平固體分散體溶解度結(jié)果表明，尼莫地平與載體材料形成的物理混合物與 原料藥相比，溶解度有所增加。尼莫地平原料藥在37。C時的溶解度為 3.2ug/ml。尼莫地平與聚乙烯吡咯烷酮形成的物理混合物使藥物溶解度增 加最為明顯，增加了 12. 9倍。尼莫地平與聚乙烯吡咯烷酮形成的固體分散 體使藥物溶解度增加15. 73倍，與物理混合物相比，存在顯著性差異。體外溶出度實(shí)驗(yàn)按《中國藥典》(2005年版二部)附錄中規(guī)定的槳法測 定。轉(zhuǎn)速為(100 土 l)r/rain,溫度恒溫在(37 土 0. 5)°C ,溶出介質(zhì)為 水(含10%乙醇)900 ml。精密稱取聚乙二醇固體分散體(約相當(dāng)于IO mg尼 莫地平)，直接置入溶出杯中，即開始計(jì)時，分別于一定時間取樣5 mi， 立即補(bǔ)充等溫等體積溶出介質(zhì)，濾液經(jīng)0.45um微孔濾膜過濾后，于波長 239 nm處測定吸光度A,以標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算累積釋藥百分率(%)。在對 數(shù)正態(tài)分布概率紙上作圖，并求得"。結(jié)果顯示尼莫地平原料藥"大于l 000 min，尼莫地平固體分散體的體外溶出度明顯快于其物理混合物，t5。 分別為19. 90和l 000 min，差異有顯著性(P〈0. 01)。
權(quán)利要求
1、一種親脂性藥物固體分散體的制備方法，其特征在于按下述步驟進(jìn)行，(1)親脂性藥物溶于叔丁醇；(2)水溶性載體材料溶于水相；(3)將含藥叔丁醇溶液和含水溶性載體材料的水溶液混合，得到單相溶液；(4)將得到的單相溶液干燥，得到親脂性藥物固體分散體的凍干粉。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種親脂性藥物固體分散體的制備方法， 其特征在于叔丁醇的加入量要求至少能夠完全溶解親脂性的藥物，水的 加入量也要求至少能夠完全溶解水溶性載體材料。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種親脂性藥物固體分散體的制備方法， 其特征在于親脂性藥物是指在水中略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或 不溶的藥物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的親脂性藥物固體分散體的制備方法，其特 征在于水溶性載體材料是指常用的聚乙二醇類，聚乙二醇400，聚乙二 醇IOOO，聚乙二醇1500，聚乙二醇2000,聚乙二醇4000,聚乙二醇6000、 聚乙烯吡咯烷酮、普朗尼克、尿素、枸櫞酸、琥珀酸、膽酸、去氧膽酸、 右旋糖酐、半乳糖、蔗糖、菊糖、海藻糖等。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的親脂性藥物固體分散體的制備方法，其特 征在于水相是指水、生理鹽水、緩沖液或含有賦形劑的水溶液。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的親脂性藥物固體分散體的制備方法，其特 征在于干燥方法為冷凍干燥。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的親脂性藥物固體分散體的制備方法，其特 征在于含有藥物和水溶性載體材料的溶液可過濾除菌。
8、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的親脂性藥物固體分散體的制備方法，其特 征在于制備的親脂性藥物固體分散體可以制成片劑、膠囊、顆粒劑、注 射劑或凍干粉劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種親脂性藥物固體分散體的新的制備方法。它解決了親脂性藥物水溶性差、不穩(wěn)定，制備固體分散體困難的問題。它是以叔丁醇作為親脂性藥物的溶劑，制備工藝過程包括以下步驟首先將親脂性藥物和水溶性載體材料分別溶于叔丁醇和水相中，然后以適合的比例混合上述兩種溶液，得到單相溶液，隨后將此溶液干燥，得到親脂性藥物固體分散體的干粉。根據(jù)需要可制得粉針劑、注射劑、片劑或膠囊劑等。本發(fā)明工藝過程簡單、操作方便、周期短、能耗低、有機(jī)溶劑無殘留，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/20GK101125124SQ20061011584
公開日2008年2月20日 申請日期2006年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月16日
發(fā)明者張曉鵬, 王志宣, 鄧英杰 申請人:沈陽藥科大學(xué)