吡氯銨；焦亞硫酸鈉；乙酸鈉；或其組合；最優(yōu)選山梨酸 或其鹽；
[0136] d)任選地，但根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，至少一種水溶性抗氧化劑，優(yōu)選抗壞血酸或 其鹽；檸檬酸（無水的和/或一水合物）或其鹽；焦亞硫酸鈉，焦亞硫酸鉀或白藜蘆醇；和
[0137] e)任選地，但根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，至少一種水溶性聚合物，其摩爾質(zhì)量為 5, 000 至 500, 000g/mol、優(yōu)選 10, 000 至 300, 000g/mol、甚至更優(yōu)選 15, 000 至 200, 000g/ mo1、甚至更優(yōu)選20, 000至200, 000g/m〇l，優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或甲基 纖維素，更優(yōu)選羥丙基甲基纖維素（羥丙甲纖維素）。
[0138] 因此，本發(fā)明優(yōu)選涉及如上所述的液體水性藥物組合物，其包含：
[0139] a)以取代的吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽形式的至少一 種藥學(xué)活性化合物，優(yōu)選1-氰基-2- (4-環(huán)丙基-芐基）-4- (β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-苯 或其藥學(xué)可接受的鹽，更優(yōu)選1-氰基-2-(4-環(huán)丙基-芐基）-4-(i3_D-吡喃葡萄 糖-1-基）-苯，或其任何藥學(xué)可接受的形式和/或鹽，其中藥學(xué)可接受的形式優(yōu)選是1-氰 基-2- (4-環(huán)丙基-芐基）-4- (β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-苯和一種或多種氨基酸之間的 結(jié)晶復(fù)合物，優(yōu)選地其中一種或多種氨基酸是脯氨酸、更優(yōu)選L-脯氨酸；
[0140] b)以醚化的β-環(huán)糊精形式的一種或多種醚化的環(huán)糊精衍生物，優(yōu)選羥乙 基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精，更優(yōu)選羥丙基-β-環(huán)糊精 (HPPCD)；
[0141] c) -種或多種水溶性防腐劑，優(yōu)選選自山梨酸或其鹽、苯甲酸或其鹽、苯扎氯銨、 芐索氯銨、西吡氯銨、焦亞硫酸鈉、乙酸鈉；對(duì)羥基苯甲酸酯及其鹽，優(yōu)選對(duì)羥基苯甲酸甲 酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯鈉；或其 組合，更優(yōu)選選自山梨酸或其鹽，優(yōu)選山梨酸鈉、山梨酸鉀、山梨酸鈣；苯甲酸或其鹽，優(yōu)選 苯甲酸鈉；苯扎氯銨；芐索氯銨；西吡氯銨；焦亞硫酸鈉；乙酸鈉；或其組合；最優(yōu)選山梨酸 或其鹽；
[0142] d)任選地，但根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，至少一種水溶性抗氧化劑，優(yōu)選抗壞血酸或 其鹽；檸檬酸（無水的和/或一水合物）或其鹽；焦亞硫酸鈉，焦亞硫酸鉀或白藜蘆醇；和
[0143] e)任選地，但根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，至少一種水溶性聚合物，其摩爾質(zhì)量為 5, 000 至 500, 000g/mol、優(yōu)選 10, 000 至 300, 000g/mol、甚至更優(yōu)選 15, 000 至 200, 000g/ mo1、甚至更優(yōu)選20, 000至200, 000g/m〇l，優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或甲基 纖維素，更優(yōu)選羥丙基甲基纖維素（羥丙甲纖維素）。
[0144] 根據(jù)本發(fā)明的液體水性藥物組合物優(yōu)選包含：
[0145] a)0. 01g/100mL至lg/100mL取代的苯并咪唑或其藥學(xué)可接受的鹽，優(yōu)選匹莫苯 丹或其藥學(xué)可接受的鹽，或者取代的昔康或其藥學(xué)可接受的鹽，優(yōu)選美洛昔康或其藥學(xué)可 接受的鹽，或者取代的咪唑啉酮或其藥學(xué)可接受的鹽，優(yōu)選1-(4-氯苯基）-4-(4-嗎啉 基）-2, 5-二氫-1H-咪唑-2-酮（伊匹妥英）或其藥學(xué)可接受的鹽，或者取代的吡喃葡萄糖 基-取代的苯衍生物或其藥學(xué)可接受的形式和/或鹽形式，優(yōu)選1-氰基-2- (4-環(huán)丙基-芐 基）-4- (β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-苯或其任何藥學(xué)可接受的形式和/或鹽，其中藥學(xué)可 接受的形式優(yōu)選是1-氰基-2- (4-環(huán)丙基-芐基）-4- (β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-苯和一 種或多種氨基酸之間的結(jié)晶復(fù)合物，優(yōu)選地其中一種或多種氨基酸是脯氨酸、更優(yōu)選L-脯 氨酸；
[0146] b) 5g/100mL至40g/100mL-種或多種醚化的環(huán)糊精衍生物，優(yōu)選羥丙基-β-環(huán)糊 精；
[0147] c)0. 05g/100mL至3. 0g/100mL至少一種水溶性防腐劑，優(yōu)選山梨酸或其鹽；
[0148] d)任選地，但根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，0.2g/100mL至2.0g/100mL至少一種水溶性 抗氧化劑，優(yōu)選抗壞血酸或其鹽，和
[0149] e)任選地，但根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，0. 01g/100mL至0. 75g/100mL至少一種水溶 性聚合物，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素（羥丙甲纖維素）。
[0150] 根據(jù)另一個(gè)方面，根據(jù)本發(fā)明的液體水性藥物組合物優(yōu)選包含：
[0151] a)0.lg/100mL至0. 25g/100mL匹莫苯丹或其藥學(xué)可接受的鹽、或者美洛昔康或 其藥學(xué)可接受的鹽、或者1-(4-氯苯基）-4-(4-嗎啉基）-2, 5-二氫-1H-咪唑-2-酮（伊 匹妥英）或其藥學(xué)可接受的鹽、或者1-氰基-2-(4-環(huán)丙基-芐基）-4-(β-D-吡喃葡萄 糖-1-基）-苯或其任何藥學(xué)可接受的形式和/或鹽，其中藥學(xué)可接受的形式優(yōu)選是1-氰 基-2- (4-環(huán)丙基-芐基）-4- (β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-苯和一種或多種氨基酸之間的 結(jié)晶復(fù)合物，優(yōu)選地其中一種或多種氨基酸是脯氨酸、更優(yōu)選L-脯氨酸；
[0152] b) 20g/100mL至 35g/100mL輕丙基-β-環(huán)糊精；
[0153] c)0. 05g/100mL至0· 30g/100mL羥丙基甲基纖維素（羥丙甲纖維素）；
[0154] d)0. 20g/100mL至0. 40g/100mL水溶性防腐劑，優(yōu)選山梨酸或其鹽；
[0155] e)0. 3g/100mL至1. 0g/100mL抗氧化齊丨」，優(yōu)選抗壞血酸或其鹽；
[0156] 其中任選地，組合物的pH為2至10、優(yōu)選3至10、更優(yōu)選3至8、更優(yōu)選3至7、更 優(yōu)選2. 5至5、甚至更優(yōu)選3至5、甚至更優(yōu)選3. 4至5、且最優(yōu)選3. 4至4。
[0157] 就施用于動(dòng)物患者時(shí)適口性而言，液體水性藥物組合物是良好接受的。
[0158] 液體水性藥物組合物提供了在水溶液中如本文公開的藥學(xué)活性化合物例如匹莫 苯丹的可接受的溶解度，根據(jù)其存在最低濃度的藥學(xué)活性化合物，允許以經(jīng)口施用形式使 用。例如，匹莫苯丹的最小濃度優(yōu)選為1. 5mg/mL= 0. 15% (m/V)。此外，在存期過程中 僅存在可忽略不計(jì)的藥學(xué)活性化合物的晶體生長(zhǎng)（如果存在的話）。進(jìn)一步地，存在的一種 或多種水溶性防腐劑確?？山邮艿奈⑸锓栏π?。另外，根據(jù)在3.Ο<pH< 6. 0的范圍 內(nèi)的加速穩(wěn)定性測(cè)試，已發(fā)現(xiàn)活性成分的化學(xué)長(zhǎng)期穩(wěn)定性是良好的。
[0159] 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知如本文公開的藥學(xué)活性化合物例如苯并咪唑衍生物特別是 匹莫苯丹的有效劑量，并且能夠容易調(diào)節(jié)待施用于有此需要的患者例如動(dòng)物患者的這種劑 量。為了具有在這方面的一般指導(dǎo)，特別是用于治療貓中的HCM的一般治療有效靶劑量為 每天兩次約〇·lmg至0· 5mg匹莫苯丹/kg動(dòng)物體重，優(yōu)選每天兩次約0· 3mg匹莫苯丹/kg 動(dòng)物體重。
[0160] 根據(jù)本發(fā)明的液體水性藥物組合物預(yù)期用于經(jīng)口和/或腸胃外施用，特別是可以 提供經(jīng)口溶液。
[0161] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，液體水性藥物組合物包含以下述形式的藥學(xué)活 性化合物：取代的苯并咪唑優(yōu)選匹莫苯丹、或取代的昔康優(yōu)選美洛昔康、或取代的咪唑啉酮 優(yōu)選1-(4-氯苯基）-4-(4-嗎啉基）-2, 5-二氫-1H-咪唑-2-酮（伊匹妥英）、或取代的 吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物優(yōu)選1-氰基-2-(4-環(huán)丙基-芐基）-4-(β-D-吡喃葡萄 糖-1-基）-苯或其任何藥學(xué)可接受的形式和/或鹽形式，其中藥學(xué)可接受的形式優(yōu)選是 1-氰基-2- (4-環(huán)丙基-芐基）-4- (β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-苯和一種或多種氨基酸之 間的結(jié)晶復(fù)合物，優(yōu)選地其中一種或多種氨基酸是脯氨酸、更優(yōu)選L-脯氨酸，其治療有效 量高達(dá)5mg/mL、優(yōu)選1. 5至4mg/mL、甚至更優(yōu)選1. 5至3mg/mL。
[0162] 根據(jù)另一方面，本發(fā)明還涉及疾病的治療和/或預(yù)防方法，其中強(qiáng)心、降壓、消炎 和抗血栓形成物質(zhì)具有治療益處，優(yōu)選針對(duì)患有心臟病特別是肥厚型心肌病的對(duì)象，所述 方法包括給需要此類治療的此類對(duì)象施用治療有效量的如本文描述的液體水性藥物組合 物中任一種的步驟。
[0163] 優(yōu)選地，本發(fā)明的液體水性藥物組合物以約0. 075mg至約0. 5mg/kg動(dòng)物體重的 治療有效量施用，其形式為取代的苯并咪唑衍生物優(yōu)選匹莫苯丹、或取代的昔康優(yōu)選美洛 昔康、或取代的咪唑啉酮優(yōu)選1-(4-氯苯基）-4-(4-嗎啉基）-2, 5-二氫-1H-咪唑-2-酮 (伊匹妥英）、或取代的吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物優(yōu)選1-氰基-2-(4-環(huán)丙基-芐 基）-4- (β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-苯或其任何藥學(xué)可接受的形式和/或鹽形式，其中藥學(xué) 可接受的形式優(yōu)選是1-氰基-2- (4-環(huán)丙基-芐基）-4- (β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-苯和一 種或多種氨基酸之間的結(jié)晶復(fù)合物，優(yōu)選地其中一種或多種氨基酸是脯氨酸、更優(yōu)選L-脯 氨酸，更優(yōu)選約〇. 2mg至約0. 4mg藥學(xué)活性化合物/kg動(dòng)物體重，其形式為取代的苯并咪 唑衍生物優(yōu)選匹莫苯丹、或取代的昔康優(yōu)選美洛昔康、或取代的咪唑啉酮優(yōu)選1-(4-氯苯 基）-4- (4-嗎啉基）-2, 5-二氫-1H-咪唑-2-酮（伊匹妥英）、或取代的吡喃葡萄糖基-取 代的苯衍生物優(yōu)選1-氰基-2- (4-環(huán)丙基-芐基）-4- (β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-苯或其 任何藥學(xué)可接受的形式和/或鹽形式，其中藥學(xué)可接受的形式優(yōu)選是1-氰基-2-(4-環(huán)丙 基-芐基）-4- (β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-苯和一種或多種氨基酸之間的結(jié)晶復(fù)合物，優(yōu)選 地其中一種或多種氨基酸是脯氨酸、更優(yōu)選L-脯氨酸，甚至更優(yōu)選每天兩次約0. 3mg藥學(xué) 活性化合物/kg動(dòng)物體重，其形式為取代的苯并咪唑衍生物優(yōu)選匹莫苯丹、或取代的昔康 優(yōu)選美洛昔康、或取代的咪唑啉酮優(yōu)選1-(4-氯苯基）-4-(4-嗎啉基）-2, 5-二氫-1H-咪 唑-2-酮（伊匹妥英）、或取代的吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物優(yōu)選1-氰基-2-(4-環(huán) 丙基-芐基）-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-苯或其任何藥學(xué)可接受的形式和/或鹽形 式，其中藥學(xué)可接受的形式優(yōu)選是1-氰基-2-(4-環(huán)丙基-芐基）-4-(β-D-吡喃葡萄 糖-1-基）_苯和一種或多種氨基酸之間的結(jié)晶復(fù)合物，優(yōu)選地其中一種或多種氨基酸是脯 氨酸、更優(yōu)選L-脯氨酸。優(yōu)選地，每天施用兩個(gè)劑量（每天兩次施用）。
[0164] 上文提及的需要任何此類治療的對(duì)象/患者是哺乳動(dòng)物，優(yōu)選伴侶動(dòng)物。如本文 使用的，術(shù)語"動(dòng)物"包括但不限于伴侶動(dòng)物如犬、貓、豚鼠、倉鼠、馬、牛、山羊、綿羊等。優(yōu) 選地，需要此類治療的對(duì)象是犬、馬或貓，最優(yōu)選貓或犬。
[0165] 根據(jù)本發(fā)明的液體水性藥物組合物用于治療需要此類治療的患者的方法中，優(yōu)選 選自下述適應(yīng)癥：心力衰竭（HF)、充血性心力衰竭（CHF)、急性CHF、失償型心內(nèi)膜炎（DCE)、 擴(kuò)張型心肌?。―CM)、無癥狀性（隱匿性）CHF、無癥狀性DCM、肥厚型心肌病（HCM)、限制型 心肌?。≧CM)、以及由于HCM、RCM、DCM和/或UCM的心力衰竭。
[0166] 更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的液體水性藥物組合物用于治療需要此類治療的對(duì)象的方 法中，所述對(duì)象優(yōu)選動(dòng)物，特別是伴侶動(dòng)物，甚至更優(yōu)選馬、狗或貓、豚鼠、倉鼠、牛、山羊、 綿羊，特別是貓或犬，選自下述適應(yīng)癥：心臟病，特別是肥厚型心肌病，更特別是心力衰竭 (HF)、充血性心力衰竭（CHF)、急性CHF、失償型心內(nèi)膜炎（DCE)、擴(kuò)張型心肌病（DCM)、無癥 狀性（隱匿性）CHF、無癥狀性DCM、肥厚型心肌病（HCM)、限制型心肌?。≧CM)、以及由于 HCM、RCM、DCM和/或UCM的心力衰竭。
[0167] 本發(fā)明還涉及如上定義的液體水性藥物組合物用于制備藥物組合物的用途，所述 藥物組合物用于治療或預(yù)防需要此類治療的對(duì)象中的疾病，優(yōu)選選自上述適應(yīng)癥。
[0168] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，用于上述方法中的如上定義的液體水性藥物組合物用于 經(jīng)口和/或腸胃外施用，優(yōu)選經(jīng)口施用。
[0169] 本發(fā)明的主題也為組配試劑盒，其包含：
[0170] a)如上所述的