專利名稱：羥丁基環(huán)糊精衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種環(huán)糊精衍生物及其制備方法，尤其涉及一種羥丁基(-CH2CH(OH)CH2CH3或HB-)環(huán)糊精衍生物及其制備方法，屬有機功能材料領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
環(huán)糊精(cyclodextrin，CD)是由6、7、8或更多D-吡喃葡萄糖單元通過α-1，4糖苷鍵鍵連而成的(依次稱為α，β，γ-CD等)，其結(jié)構(gòu)頗似錐形圓筒，擁有“錐筒狀空腔”。環(huán)糊精的外側(cè)因存在眾多的羥基而有一定的水溶性、內(nèi)側(cè)則有一定的脂溶性。環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)特點使其在以下幾個方面顯示了重要的作用[童林薈，《環(huán)糊精化學(xué)》，中國科技出版社，2002年]1)使揮發(fā)性物質(zhì)長期保持穩(wěn)定——降低揮發(fā)性物質(zhì)的揮發(fā)性，并保持其氣味、風(fēng)味；將有毒液態(tài)物質(zhì)制成固體，容易保存，減少毒害；除去發(fā)臭物質(zhì)的臭氣，并改善加工和使用條件；調(diào)節(jié)芳香物質(zhì)和其他揮發(fā)性物質(zhì)的釋放。
2)使受熱、光、氧不穩(wěn)定的物質(zhì)穩(wěn)定化——使不耐熱物質(zhì)在高溫中保持穩(wěn)定；使紫外線和可見光下不穩(wěn)定性物質(zhì)保持穩(wěn)定；使易被氧化和分解的物質(zhì)穩(wěn)定。
3)改變物質(zhì)的物理、化學(xué)性質(zhì)——增大難溶或不溶于水的物質(zhì)的溶解度；防止色素、熒光變化；掩蓋怪味、苦味，增加物質(zhì)的使用價值；易自行分解、潮解、粘性物質(zhì)穩(wěn)定性的改善。
4)水不溶物的乳化、液化，如油、脂肪、脂肪酸等的乳化。
5)液體變固體，如烴、醇、酯、油、脂肪等。
6)用做有機化學(xué)的催化劑，選擇合成反應(yīng)試劑，物質(zhì)的分離、分析、醫(yī)療化驗等。
7)如果毒理等方面允許，環(huán)糊精可廣泛應(yīng)用于生命學(xué)、藥學(xué)、材料學(xué)等現(xiàn)代科學(xué)關(guān)鍵領(lǐng)域，如增加藥物等功能分子的溶解度、調(diào)整或控制藥物等功能分子的釋放、提高藥物等功能分子的穩(wěn)定性、提高藥物等功能分子的生物利用度、降低藥物等功能分子的刺激性、降低藥物等功能分子的毒副作用等。
不過，環(huán)糊精、尤其是空腔適中、剛性好、價格便宜的β-環(huán)糊精，存在復(fù)合藥物等客體分子后，水溶性變小等諸多不足之處，使其應(yīng)用有一定的局限性，因此，改性環(huán)糊精日益受到重視。目前羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)、羥乙基-β-環(huán)糊精(HE-β-CD)及甲基-β-環(huán)糊精(Me-β-CD)等改性環(huán)糊精已在藥品、食品、化妝品、日用品等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。
但是，含羥丁基的環(huán)糊精衍生物及其制備目前還未見公開報道。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有環(huán)糊精衍生物功能品種方面的不足，本發(fā)明的目的是提供一種羥丁基環(huán)糊精衍生物及其制備方法。
本發(fā)明涉及的羥丁基環(huán)糊精衍生物用下述通式(I)的化學(xué)結(jié)構(gòu)表示
其中，R1是H或-CH3或-CH2CH3或-CH2CH2OH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH2CH3；其中，R2是H或-CH3或-CH2CH3或-CH2CH2OH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH2CH3；其中，R3是H或-CH3或-CH2CH3或-CH2CH2OH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH2CH3；且R1，R2，R3中至少一項是-CH2CH(OH)CH2CH3；其中，R4是H或-CH3或-CH2CH3或-CH2CH2OH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH2CH3；其中，R5是H或-CH3或-CH2CH3或-CH2CH2OH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH2CH3；其中，R6是H或-CH3或-CH2CH3或-CH2CH2OH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH2CH3；其中，n是6，7，或8。
其中，R1，R2，R3優(yōu)選是H或-CH2CH(OH)CH2CH3；R4，R5，R6優(yōu)選是H或-CH2CH(OH)CH2CH3；且R1，R2，R3中至少一項是-CH2CH(OH)CH2CH3；n優(yōu)選是6或7。
其中R1，R3，R4，R5，R6優(yōu)選是H；R2優(yōu)選是-CH2CH(OH)CH2CH3；其中n優(yōu)選是7。
本發(fā)明涉及的羥丁基環(huán)糊精衍生物的制備方法，由以下步驟組成(1)將環(huán)糊精(α，β或γ-CD)或環(huán)糊精衍生物1重量份溶于0.5-50重量份pH為7.1-14的堿性溶液中；(2)滴入0.5-50重量份的1，2-環(huán)氧丁烷，攪拌反應(yīng)0.5-50小時；(3)將上述反應(yīng)液用酸中和，得粗產(chǎn)品溶液；(4)采用常規(guī)分子膜濾、離子交換、電滲析或反滲透法將粗產(chǎn)品溶液除鹽；再經(jīng)常規(guī)噴霧干燥，或常規(guī)濃縮、真空干燥，得白色粉狀羥丁基環(huán)糊精衍生物。
其中，步驟(1)環(huán)糊精衍生物優(yōu)選是甲基-環(huán)糊精(Me-CD)、乙基-環(huán)糊精(Et-CD)、羥乙基-環(huán)糊精(HE-CD)、羥丙基-環(huán)糊精(HP-CD)、羧甲基-環(huán)糊精之一；其中，步驟(1)所述堿性溶液中所用的堿優(yōu)選是NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、NaH、Na之一；
其中，最優(yōu)選NaOH、KOH、NaH之一；其中，步驟(1)所述堿性溶液中的溶劑優(yōu)選是水、酒精、吡啶、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)之一；其中，步驟(2)所述的1，2-環(huán)氧丁烷的0.5-50重量份與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的配比不同，可得不同平均取代度(DS)的羥丁基環(huán)糊精及其衍生物；其中，步驟(3)所述的酸優(yōu)選是鹽酸、磷酸、醋酸、硫酸之一；利用本發(fā)明的方法得到的羥丁基環(huán)糊精其衍生物具有良好的水溶性和穩(wěn)定性，可廣泛應(yīng)用于藥品、食品、化妝品、香料、日用品及材料等領(lǐng)域，也可廣泛用于化學(xué)、生命學(xué)，及農(nóng)業(yè)、環(huán)境等基礎(chǔ)研究領(lǐng)域。
本發(fā)明涉及的羥丁基環(huán)糊精其衍生物的制備方法簡便、實用、投資小、產(chǎn)率高、成本低、特別適用于中小企業(yè)的生產(chǎn)。
具體實施例方式
實施例1在250ml的三口燒瓶中，加入1.5g NaOH，100ml水，攪拌至溶解。隨后加入6.6gβ-環(huán)糊精(β-CD)，并攪拌0.5小時。攪拌下，在1小時內(nèi)滴加4.5ml的1，2-環(huán)氧丁烷后，再繼續(xù)反應(yīng)12小時。用1mol/l的鹽酸中和反應(yīng)液至pH值為中性，并用離子交換樹脂脫鹽，再經(jīng)減壓濃縮、真空干燥，可得5.2g含羥丁基組分的β-環(huán)糊精(HB-β-CD)，羥丁基的平均取代度DS約為0.4。
實施例2在250ml的三口燒瓶中，加入1.5g KOH，100ml水，攪拌至溶解。隨后加入7.2g羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)，并攪拌0.5小時。攪拌下，在1小時內(nèi)滴加3.5ml的1，2-環(huán)氧丁烷后，再繼續(xù)反應(yīng)24小時。用1mol/l的鹽酸中和反應(yīng)液至pH值為中性，并用離子交換樹脂脫鹽，再經(jīng)減壓濃縮、真空干燥，可得6.7g含羥丁基組分的羥丙基-β-環(huán)糊精衍生物(HB-HP-β-CD)，羥丁基平均取代度DS約為0.3。
實施例3在250ml的三口燒瓶中，加入0.5g NaH，100ml DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，攪拌至溶解。隨后加入7.0g甲基-β-環(huán)糊精(Me-β-CD)，并攪拌1.5小時。攪拌下，在1小時內(nèi)滴加4.5ml的1，2-環(huán)氧丁烷后，再繼續(xù)反應(yīng)48小時。用1mol/l的鹽酸中和反應(yīng)液至pH值為中性，經(jīng)減壓濃縮，再用離子交換樹脂脫鹽、脫DMF，噴霧干燥，可得5.2g含羥丁基組分的甲基-β-環(huán)糊精衍生物(HB-Me-β-CD)，羥丁基平均取代度DS約為0.4。
實施例4在250ml的三口燒瓶中，加入0.5g NaH，100ml DMF，攪拌至溶解。隨后加入7.0g乙基-β-環(huán)糊精(Et-β-CD)，并攪拌0.5小時。攪拌下，在1小時內(nèi)滴加4.5ml的1，2-環(huán)氧丁烷后，再繼續(xù)反應(yīng)36小時。用1mol/l的鹽酸中和反應(yīng)液至pH值為中性，經(jīng)減壓濃縮，再用分子膜濾脫鹽、脫DMF，噴霧干燥，可得5.2g含羥丁基組分的乙基-β-環(huán)糊精衍生物(HB-Et-β-CD)，羥丁基平均取代度DS約為0.4。
實施例5在250ml的三口燒瓶中，加入1.5g NaOH，100ml水，攪拌至溶解。隨后加入7.0g含羥丁基組分的β-環(huán)糊精，并攪拌0.5小時。攪拌下，在1小時內(nèi)加入3.5ml的1，2-環(huán)氧乙烷，并繼續(xù)反應(yīng)4小時。用1mol/l的醋酸中和反應(yīng)液至pH值為中性，并用離子交換樹脂脫鹽，再經(jīng)減壓濃縮、真空干燥，可得6.7g含羥丁基組分的羥乙基-β-環(huán)糊精衍生物(HB-HE-β-CD)，羥乙基平均取代度DS約為0.3。
實施例6在250ml的三口燒瓶中，加入0.5g Na2CO3，100ml吡啶，攪拌至溶解。隨后加入7.1gMe-β-CD，并攪拌1小時。攪拌下，在1小時內(nèi)滴加4.5ml的1，2-環(huán)氧丁烷后，再繼續(xù)反應(yīng)18小時。用1mol/l的磷酸中和反應(yīng)液至pH值為中性，經(jīng)減壓濃縮，再用電滲析脫鹽，噴霧干燥，可得5.4g含羥丁基組分的甲基-β-環(huán)糊精衍生物(HB-Me-β-CD)，羥丁基平均取代度DS約為0.4。
實施例7在250ml的三口燒瓶中，加入1.5g NaOH，100ml水，攪拌至溶解。隨后加入6.7gα-環(huán)糊精(α-CD)，并攪拌0.5小時。攪拌下，在1小時內(nèi)滴加4.5ml的1，2-環(huán)氧丁烷后，再繼續(xù)反應(yīng)12小時。用1mol/l的鹽酸中和反應(yīng)液至pH值為中性，并用離子交換樹脂脫鹽，再經(jīng)減壓濃縮、真空干燥，可得5.3g含羥丁基組分的α-環(huán)糊精(HB-α-CD)，羥丁基的平均取代度DS約為0.4。
實施例8在250ml的三口燒瓶中，加入1.5g NaOH，100ml水，攪拌至溶解。隨后加入6.8gγ-環(huán)糊精(γ-CD)，并攪拌0.5小時。攪拌下，在1小時內(nèi)滴加4.5ml的1，2-環(huán)氧丁烷后，再繼續(xù)反應(yīng)12小時。用1mol/l的鹽酸中和反應(yīng)液至pH值為中性，并用離子交換樹脂脫鹽，再經(jīng)減壓濃縮、真空干燥，可得5.2g含羥丁基組分的γ-環(huán)糊精(HB-γ-CD)，羥丁基的平均取代度DS約為0.3。
實施例9HB-β-CD與奧扎格雷(Ozagrel)復(fù)合后，可將其水溶液的穩(wěn)定性提高3倍以上。
奧扎格雷可抑制TXA2合成酶，具有抗血小板聚集和解除血管痙攣的作用。臨床上用于蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)后血管痙攣及其并發(fā)腦缺血癥狀的改善。適用于治療急性血栓性腦梗死和腦梗死所伴隨的運動障礙。其化學(xué)名稱為反式-3-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-2-丙烯酸，其結(jié)構(gòu)式 奧扎格雷(Ozagrel)實施例10再如，將HB-β-CD(取代度0.4)作為手性選擇劑用于毛細管電泳分離手性藥物，其分離效率是相應(yīng)結(jié)構(gòu)的HP-β-CD(取代度0.4)的2倍以上。實驗結(jié)果見表1。
表1以β-環(huán)糊精及其衍生物為手性選擇劑在毛細管電泳中分離山莨菪堿、異丙嗪和腎上腺素

毛細管電泳硅膠柱，有效長度36cm，內(nèi)徑75μm；樣品濃度100μg/ml；緩沖劑磷酸二氫鈉50mmol/l(pH＝2.5)；選用電壓15Kv；手性選擇劑β-CD、HP-β-CD、HB-β-CD濃度C分別為5mmol/l。
權(quán)利要求
1.下述通式(I)的化合物 其中，R1是H或-CH3或-CH2CH3或-CH2CH2OH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH2CH3；其中，R2是H或-CH3或-CH2CH3或-CH2CH2OH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH2CH3；其中，R3是H或-CH3或-CH2CH3或-CH2CH2OH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH2CH3；且R1，R2，R3中至少一項是-CH2CH(OH)CH2CH3；其中，R4是H或-CH3或-CH2CH3或-CH2CH2OH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH2CH3；其中，R5是H或-CH3或-CH2CH3或-CH2CH2OH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH2CH3；其中，R6是H或-CH3或-CH2CH3或-CH2CH2OH或-CH2CH(OH)CH3或-CH2COOH或-CH2CH(OH)CH2CH3；其中，n是6，7，或8。
2.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1，R2，R3是H或-CH2CH(OH)CH2CH3；R4，R5，R6是H或-CH2CH(OH)CH2CH3；且R1，R2，R3中至少一項是-CH2CH(OH)CH2CH3；n是6或7。
3.按照權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1，R3，R4，R5，R6是H；R2是-CH2CH(OH)CH2CH3；n是7。
4.權(quán)利要求1～3之一所述的化合物的制備方法，由以下步驟組成(1)將α，β或γ環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物1重量份溶于0.5-50重量份pH為7.1-14的堿性溶液中；(2)滴入0.5-50重量份的1，2-環(huán)氧丁烷，攪拌反應(yīng)0.5-50小時；(3)將上述反應(yīng)液用酸中和，得粗產(chǎn)品溶液；(4)采用常規(guī)分子膜濾、離子交換、電滲析或反滲透法將粗產(chǎn)品溶液除鹽；再經(jīng)常規(guī)噴霧干燥，或常規(guī)濃縮、真空干燥，得白色粉狀羥丁基環(huán)糊精衍生物。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物的制備方法，其中，步驟(1)所述的環(huán)糊精衍生物是甲基-環(huán)糊精(Me-CD)、乙基-環(huán)糊精(Et-CD)、羥乙基-環(huán)糊精(HE-CD)、羥丙基-環(huán)糊精(HP-CD)、羧甲基-環(huán)糊精之一。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物的制備方法，其中，步驟(1)所述堿性溶液中所用的堿是NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、NaH、Na之一。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物的制備方法，其中所述的堿是NaOH、KOH、NaH之一。
8.如權(quán)利要求4所述的化合物的制備方法，其中，步驟(1)所述堿性溶液中的溶劑是水、酒精、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)之一。
9.如權(quán)利要求4所述的化合物的制備方法，其中，步驟(2)所述的1，2-環(huán)氧丁烷的0.5-50重量份與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的配比不同，可得不同平均取代度(DS)的羥丁基環(huán)糊精及其衍生物。
10.如權(quán)利要求4所述的化合物的制備方法，其中，步驟(3)所述的酸是鹽酸、磷酸、醋酸、硫酸之一。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的羥丁基環(huán)糊精衍生物。其中R
文檔編號C08B37/16GK1663968SQ20051004246
公開日2005年9月7日 申請日期2005年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月21日
發(fā)明者郝愛友, 趙明剛 申請人:山東大學(xué)