專利名稱：：含有磺基烷基醚環(huán)糊精以及皮質(zhì)甾類的吸入制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于通過噴霧和吸入來給藥磺基烷基醚環(huán)糊精和皮質(zhì)甾類如布地奈德的制劑的方法和系統(tǒng)。本發(fā)明還涉及治療呼吸疾病或氣道(airpassageway)病癥的方法。
背景技術(shù)：
：通過吸入傳遞藥物可以使藥物沉積于呼吸道的不同部位，如喉嚨、氣管、支氣管以及肺泡。通常，粒度越小，顆粒保持懸浮在空氣中的時間就越長，因此藥物能夠傳遞到呼吸道的更深處。皮質(zhì)甾類是利用噴霧器、刻度劑量吸入器或干燥粉末吸入器通過吸入來傳遞的。與采用其它肺部裝置的方法相比，噴霧器的主要優(yōu)點(diǎn)在于不需要患者協(xié)作，并且傳遞高劑量的藥物更加簡單。然而，噴霧器主要的問題是成本增加、可攜帶性降低以及需要預(yù)先制備藥物所帶來的不便，以及給予治療所需的時間增加。因此需要一種能夠改善藥物如皮質(zhì)甾類通過噴霧給藥的方法。布地奈德((R，S)-11β，16α，17，21-四羥基孕-1，4-二烯-3，20-二酮環(huán)16，17-縮丁醛；C25H34O6；Mw430.5)是眾所周知的。其商品供應(yīng)為兩種異構(gòu)體(22R和22S)的混合物形式。布地奈德是具有強(qiáng)力糖皮質(zhì)激素活性的抗炎皮質(zhì)甾類。給藥布地奈德的適應(yīng)癥為用于哮喘的維持性治療以及作為兒童的預(yù)防性治療。布地奈德的市售制劑是由AstraZenecaLP(Wilmington，DE)，以ENTOCORTTMEC、PULMICORTRhinocortNasalInhaler和Pulmicort為商標(biāo)以及以其通用名進(jìn)行銷售。PULMICORT混懸劑是微粒化的布地奈德的無菌水混懸劑，它是利用噴霧器、特別是壓縮空氣驅(qū)動的射流式噴霧器(compressedairdrivenjetnebulizer)通過吸入來給藥的，這種噴霧器可以傳遞包含在標(biāo)稱載藥量(nominalcharge)中的2-18％的藥物質(zhì)量。美國專利第6,598,603號中描述了用于單位劑量的PULMICORTRESPULES的常規(guī)制劑，其是水混懸劑，其中布地奈德混懸在含水介質(zhì)中，所述含水介質(zhì)每一毫升水包含約0.05至1.0mg布地奈德、0.05至0.15mgNaEDTA、8.0至9.0mgNaCl、0.15至0.25mg聚山梨醇酯、0.25至0.30mg無水檸檬酸和0.45至0.55mg檸檬酸鈉。RHINOCORTINHALERTM是一種刻度劑量的加壓氣霧劑單位，它包含微?；牟嫉啬蔚略谕七M(jìn)劑混合物中的混懸劑。AQUATM是一種無氣味的刻度劑量手動泵噴霧制劑，它包含微?；牟嫉啬蔚略诤橘|(zhì)中的混懸劑。該混懸劑不應(yīng)該以超聲噴霧器給藥?？梢允褂貌煌僮髂Ｊ降亩喾N噴霧器，如射流式噴霧器(任選地與壓縮機(jī)一起出售)、超聲噴霧器、振動膜、振動篩噴霧器、振動板噴霧器、振動錐噴霧器和其它噴霧器。特別受關(guān)注的是振動篩、振動錐或振動板噴霧器，因為它們不需要使用用于傳遞的空氣壓縮器，在單位劑量傳遞后在儲器中具有最低的殘留體積，且可以用于傳遞小體積的可吸入溶液。R.Dhand(RespiratoryCare，(Dec.2002)，47(12)，p.1406-1418)描述了示例性的振動膜、篩或板噴霧器。Keller等(ATS99thInternationalConference，Seattle，May16th-21st，2003；poster2727)公開了通過PARIeFlow噴霧器對AZTREONAM給藥的研究結(jié)果，并報道了低口咽沉積、不受填充體積影響的噴霧效率、82±1.7％的可呼吸部分、每次吸入循環(huán)給藥的恒定劑量、以及傳遞劑量、填充體積和噴霧時間與期望的高肺沉積之間的很好的關(guān)聯(lián)。用于噴霧的液體所需要的性質(zhì)通常包括1)粘性降低；2)無菌介質(zhì)；3)表面張力降低；4)對噴霧器的機(jī)制穩(wěn)定性；5)約4-10的適度pH；6)能夠形成質(zhì)量平均空氣動力學(xué)直徑(massmeanaerodynamicdiameter，MMAD)＜5μm或者優(yōu)選為＜3μm的液滴；7)不含刺激性的防腐劑和穩(wěn)定劑；8)適宜的張度(tonicity)。一方面，混懸劑具有一定的優(yōu)點(diǎn)，但另一方面溶液具有其它的優(yōu)點(diǎn)。Smaldone等(J.AerosolMed.(1998)，11，113-125)公開了對于體外測定布地奈德混懸劑得以吸入的質(zhì)量和粒度分布研究結(jié)果。他們得出的結(jié)論為，2％-18％噴霧器載藥量的布地奈德得以自混懸劑中傳遞，這意味著布地奈德的傳遞并不完全并導(dǎo)致藥物的嚴(yán)重浪費(fèi)。在十三種最有效的系統(tǒng)中，混懸劑可被非常充分地霧化以向下呼吸道傳遞。另一項研究證明，噴霧器彼此之間的霧化效率是高度可變的。Barry等(J.AllergyClin.Immunol.(1998)，320-321)聲稱，當(dāng)利用霧化的布地奈德對患者進(jìn)行治療時應(yīng)該考慮這種變化性。Berg等(J.AerosolSci.(1998)，19(7)，1101-1104)還報道，PULMICORTTM混懸劑的霧化效率在噴霧器間是高度可變的。此外，霧化的液滴的質(zhì)量平均空氣動力學(xué)直徑(MMAD)在噴霧器之間也是高度可變的。通常，混懸劑比溶液的霧化效率低，O′Riordan(RespiratoryCare，(2002)，1305-1313)。被吸入的皮質(zhì)甾類(inhaledcorticosteroid)用于治療哮喘，并由于它們被直接傳遞到作用部位肺，因此非常有利。被吸入的皮質(zhì)甾類的目的在于提供對肺部具有直接的藥物作用的局部治療。被吸入的皮質(zhì)甾類自肺部吸收良好。實際上，可以假定所有在肺部受體位點(diǎn)的可利用藥物均將被全身吸收。然而，眾所周知利用當(dāng)前的方法和制劑時大部分被吸入的皮質(zhì)甾類劑量被吞咽并可用于口服吸收，從而引起不希望的全身作用。對于被吸入的皮質(zhì)甾類來說，由于肺是靶器官，因此高肺部利用度比高口服生物利用度更重要。肺部利用度高的產(chǎn)品對于在肺部發(fā)揮積極作用具有更大的潛力。理想的被吸入的皮質(zhì)甾類制劑將提供最小的口服傳遞從而減少發(fā)生全身副作用的可能性。多數(shù)傳遞到肺部的皮質(zhì)甾類劑量被吸收并可被全身利用。對于被吸入的皮質(zhì)甾類劑量的口服傳遞部分而言，生物利用度取決于自胃腸道的吸收和肝臟首過代謝的程度。由于皮質(zhì)甾類藥物傳遞的該口服分量并不提供任何有利的治療作用反而會增加全身副作用，因而被吸入的皮質(zhì)甾類的口服生物利用度相對較低是有利的。粒度和劑型兩者都會影響被吸入的皮質(zhì)甾類的效果。藥物的劑型對該藥物傳遞至肺部具有重要的影響，并因此影響其功效。在藥物到肺的傳遞中最重要的是氣霧劑的載體和所傳遞的粒度。此外，肺部的沉積程度降低表明口咽沉積程度增大。由于所應(yīng)用的特定劑型，一些皮質(zhì)甾類更有可能沉積在口腔和咽部并可能引起局部副作用。雖然受體分布是支氣管擴(kuò)張效果的主要決定因素，但是粒度在決定被吸入的皮質(zhì)甾類(corticodsteroid)的功效方面似乎更為重要。最小的氣道的內(nèi)徑為2微米(mcm)或更少。因此，含有平均空氣動力學(xué)直徑為1mcm的顆粒的吸入器比含有平均直徑為3.5-4mcm的顆粒的吸入器具有更多的可呼吸部分。對于患有阻塞性肺病(obstructivelungdisease)的患者來說，所有的顆粒應(yīng)該理想地不大于2-3mcm。較小的顆粒(小于5mcm)更可能被吸入到較小的肺部氣道，從而提高功效。相反，大于5mcm的顆粒能夠沉積于口腔和咽喉，兩者都可降低到達(dá)肺部的顆粒的比例，并可能引起局部副作用如口腔念珠菌病和嘶啞(發(fā)聲困難)。質(zhì)量平均空氣動力學(xué)直徑(MMAD)接近1mcm的顆粒被認(rèn)為比直徑為3.5mcm或更大的顆粒具有更多的每劑量可呼吸部分。布地奈德混懸劑的霧化的另一個缺點(diǎn)是需要產(chǎn)生非常小的、MMAD大約＜3μm的液滴。由于霧化的液滴很小，以致于微?；牟嫉啬蔚律踔帘仨毟』蛘咴?.5-2.0μm的范圍內(nèi)，并且該顆粒應(yīng)該具有較窄的粒度分布。生成這種顆粒是困難的。雖然如此，人們已作出各種努力利用亞微米級顆粒(submicron-sizedparticles)來改善布地奈德混懸劑通過超聲噴霧器的霧化(Keller等，RespiratoryDrugDeliveryVIII(2002)，197-206)。與PULMICORTTM混懸劑中的粗混懸劑相比，皮質(zhì)甾類的納米粒(0.1-1.0μm)混懸劑可以用于增加可呼吸顆粒的比例。并未觀察到比PULMICORTTM混懸劑(混懸劑中布地奈德的粒度約為4.4μm)有所改善。此外，小顆粒(＜0.05μm)可能在患者中引起變態(tài)反應(yīng)，因此還存在對應(yīng)用納米混懸劑的顧慮。SheffieldPharmaceuticals，Inc.(St.Louis，MO；“ThePharmacokineticsofNebulizedNanocrystalBudesonideSuspensioninHealthyVolunteers”，Kraft，等，J.Clin.Pharmacol.，(2004)，4467-72)已公開含有分散于液體介質(zhì)中的布地奈德納米粒的混懸劑基制劑UDB(單位劑量布地奈德)的制備和評價。這種產(chǎn)品正在由MAPPharmaceuticals，Inc.(MountainView，California)進(jìn)行開發(fā)。Seeman等(ATS99thInternationalConference，Seattle，May16th-21st，2003；poster2727)公開了對使用布地奈德混懸劑(PULMICORTRESPULES，500μg/ml，2ml安瓿)的PARIeFlow噴霧器的性能評價的研究結(jié)果，并報道了實現(xiàn)3.6-4.2μm的MMAD和大于67％的可呼吸部分。已知吸入藥物顆粒相對于溶解的藥物來說是不利的。Brain等(BronchialAsthma，第二版.(Ed.E.B.Weis等，LittleBrown&Co.(1985)，pp.594-603)報道沉積在覆蓋肺部氣道和鼻道的粘液毯(mucousblanket)的溶解度低的顆粒在纖毛的作用下向咽部移動。這種顆?？赡馨ǔ练e在上呼吸道的較大藥物顆粒。來自鼻腔和肺的粘液、細(xì)胞和碎片在咽部匯集，與唾液混合，并經(jīng)吞咽進(jìn)入胃腸道。據(jù)報道，通過這種機(jī)制，顆粒以幾分鐘至幾小時的半衰期自肺部被除去。因此，只有少量的時間來溶解溶解緩慢的藥物如布地奈德。相反，沉積在無纖毛的隔室如肺泡中的顆粒具有更長的停留時間。由于難以生成非常小的布地奈德顆粒以沉積于肺部深處，大量被吸入的混懸劑將很可能出現(xiàn)在上呼吸道至中呼吸道。然而，由溶液要比由固體混懸劑更容易產(chǎn)生小的液滴。為此，含布地奈德的溶液的霧化比混懸劑的霧化更為優(yōu)選。O’Riordan(RespiratoryCare(2002Nov)，47(11)，1305-1313)聲稱能夠通過溶液或混懸劑的霧化來傳遞藥物，然而通常溶液的霧化相對于混懸劑的霧化更為優(yōu)選。他聲稱超聲噴霧器不應(yīng)用于混懸劑而應(yīng)該只用于溶液。O’Callaghan(Thorax，(1990)，45，109-111)、Storr等(Arch.Dis.Child(1986)，61，270-273)以及Webb等(Arch.Dis.Child(1986)，61，1108-1110)提示皮質(zhì)甾類(特別是倍氯米松)溶液的霧化可能比其混懸劑更為優(yōu)選，因為如果經(jīng)霧化的顆粒太大而無法以治療有效的量進(jìn)入肺部則后者可能效率低。然而，由O’Callaghan(J.Pharm.Pharmacol.(2002)，54，565-569)提供的氟尼縮松溶液相對混懸劑的霧化數(shù)據(jù)表明兩者性能類似。因此不能概括為溶液的霧化優(yōu)于混懸劑的霧化。因此，普遍認(rèn)為需要一種用于噴霧給藥的包含皮質(zhì)甾類的非混懸制劑。然而，混懸劑單位劑量制劑在吸入治療領(lǐng)域被廣泛使用并接受。提供一種改善混懸劑單位劑量制劑，或者更具體而言改善包含皮質(zhì)甾類的混懸劑單位劑量制劑的給藥的方法對該治療領(lǐng)域非常有益。然而，噴霧器治療當(dāng)前的重點(diǎn)在于以更高濃度的藥物給藥，相對于可能的非水溶液或醇溶液或無水醇溶液或者混懸劑優(yōu)選使用溶液、且主要是水基溶液，將治療時間最小化、使吸入與霧化同步化、以及以更小的液滴給藥以將藥物沉積于肺部更深處。已知含皮質(zhì)甾類的用于霧化的溶液。有許多不同的方法來制備用于霧化的溶液。這些通常是通過加入助溶劑、表面活性劑、或者緩沖劑來制備。然而，由于對呼吸道的刺激，吸入給藥時助溶劑如乙醇、聚乙二醇和丙二醇只能耐受較小的量。這些是對這些助溶劑在吸入產(chǎn)品中的可接受水平的限制。盡管是由助溶劑的總量和濃度確定這些限制，但該助溶劑通常構(gòu)成低于35％的噴霧組合物重量。這種限制是由這些溶劑對肺部組織引起局部刺激、或形成會將流體吸入肺部的高滲溶液、和/或使患者中毒的趨勢設(shè)定。此外，大多數(shù)潛在的疏水性治療劑在這些助溶劑混合物中不能充分溶解。Saidi等(美國專利第6,241,969號)公開了用于鼻和肺部傳遞的含皮質(zhì)甾類的溶液的制法。溶解的皮質(zhì)甾類是采用濃縮的、基本上無水的形式用于貯存，或者采用稀釋的水基(aqueous-based)形式用于給藥。Keller等(在RespiratoryDrugDeliveryIX(2004)221-231中)公開了包含布地奈德和表面活性劑的溶液制劑在兒童中的沉積。Lintz等(AAPSAnnualMeetingandExposition，Baltimore，Nov.8，2004；PosterM1128)公開了包含布地奈德、水、檸檬酸鹽、氯化鈉和醇、丙二醇和/或表面活性劑如吐溫、Pluronic、或者HLB值在10至20之間的磷脂的液體制劑的制備和氣溶膠特征。使用成人和兒童呼吸模擬來對比研究相對于混懸劑此組合的表面活性劑溶液在振動膜/篩噴霧器(ParieFlow)中的氣溶膠特征。他們報道了使用所述溶液的PARIeFlow的可呼吸部分是83.3％和使用PARILC+的PULMICORTRESPULES的可呼吸部分是61％。他們還報道了關(guān)于可呼吸的藥物傳遞速率(藥物百分比＜5μm/min)、傳遞的劑量(裝填到裝置中的藥物百分比)、藥物傳遞速率(每分鐘藥物百分比)和可呼吸的劑量(＜5μm的百分比)的結(jié)果。Schueepp等(ATS99thInternationalConference，Seattle，May16th-21st，2003；poster1607)公開了使用嬰兒模型(babycastmodel)并施用不同呼吸模式，使用實驗的布地奈德溶液(0.5ml中100μg)的定制的eFlowBabyFunctionalModel的氣溶膠性能進(jìn)行的評估。PULMICORTTM混懸劑的另一種給藥方法是脂質(zhì)體制劑給藥。Waldrep等(J.AerosolMed.(1994)，7(2)，135-145)報道成功制備了布地奈德和磷脂酰膽堿衍生物的脂質(zhì)體制劑。上述制劑中沒有一個能提供一種能改善包含皮質(zhì)甾類的混懸劑基單位劑量制劑給藥的方法。相反，本領(lǐng)域通常的焦點(diǎn)為通過首先制備液體制劑然后分成多個包裝待銷的單位劑量然后售出使用來完全避免配制混懸劑。通過環(huán)糊精及其衍生物使藥物增溶眾所周知。環(huán)糊精是衍生自淀粉的環(huán)狀烴。未改性的環(huán)糊精在圓柱狀結(jié)構(gòu)中連接到一起的吡喃型葡萄糖單元的數(shù)目不同。母體環(huán)糊精含有6、7或8個吡喃型葡萄糖單元，分別稱作α-、β-和γ-環(huán)糊精。各環(huán)糊精亞單元在2和3位具有仲羥基以及在6位具有伯羥基。環(huán)糊精可被形象地描述為空心的截錐體，其具有親水性外表面和疏水性內(nèi)腔。在水性溶液中，這些疏水腔為可以將其全部或部分結(jié)構(gòu)裝入這些腔中的疏水性有機(jī)化合物提供駐所。該過程稱作包合復(fù)合作用，它可以增強(qiáng)復(fù)合的藥物的表觀水溶解度和穩(wěn)定性。復(fù)合物由疏水相互作用穩(wěn)定化，而不涉及任何共價鍵的形成。這種動態(tài)、可逆的平衡過程可以用方程1和2來表述，其中復(fù)合形式的量是藥物和環(huán)糊精的濃度以及平衡或結(jié)合常數(shù)Kb的函數(shù)。當(dāng)環(huán)糊精制劑通過注射給藥進(jìn)入血流中時，由于稀釋作用以及藥物與血液和組織成分的非特異性結(jié)合的作用下，復(fù)合物迅速解離。方程1方程2環(huán)糊精和活性物質(zhì)的結(jié)合常數(shù)可以通過平衡溶解度技術(shù)(T.Higuchi等，在″AdvancesinAnalyticalChemistryandInstrumentationVol.4″；C.N.Reillyed.；JohnWiley&Sons，Inc，1965，pp.117-212)測定。通常，環(huán)糊精的濃度越高，方程1和2的平衡越向形成更多復(fù)合物的方向移動，這意味著增加溶液中的環(huán)糊精濃度會降低游離藥物的濃度。已知未衍生化的母體環(huán)糊精與人體組織相互作用，特別是累積于腎小管細(xì)胞中時吸取膽固醇和其它膜組分，從而導(dǎo)致中毒，有時會導(dǎo)致致命的腎臟作用。母體環(huán)糊精通常對任何給定的底物具有不同的親和力。例如，γ-環(huán)糊精經(jīng)常形成溶解度有限的復(fù)合物，得到Bs型溶解度曲線。已知這種行為發(fā)生于大量甾體中，對γ-CD在液體制劑中的應(yīng)用造成嚴(yán)重限制。而β-CD與不同類型的化合物宿主的復(fù)合不佳。已表明對于β-CD和γ-CD而言，衍生化如烷基化不僅使衍生物水溶解度比母體CD升高，而且還將溶解度曲線從限制性(limiting)的Bs型改變?yōu)楦鼮榫€性的A型曲線(BerndW.MullerandUlrichBrauns，″ChangeofPhase-SolubilityBehaviorbyGamma-cyclodetrinDerivatization″，PharmaceuticalResearch(1985)p309-310)。母體環(huán)糊精的化學(xué)改性(通常在羥基上)已經(jīng)產(chǎn)生了許多具有更高的安全性，且同時保留或提高了復(fù)合能力的衍生物。至今在眾多制備的衍生化環(huán)糊精中，似乎僅有兩種可被商業(yè)化(commerciallyviable)2-羥丙基衍生物(HP-CD，由Janssen等開發(fā)的商品中性環(huán)糊精)和磺基烷基醚衍生物如磺基丁基醚(SBE-CD，CyDex，Inc開發(fā)的陰離子環(huán)糊精)。然而，HP-β-CD仍然具有SBE-CD所沒有的毒性。R＝(-H)21-n或(-(CH2)4-SO3Na)n其中n＝6.0-7.1磺基丁基醚-β-環(huán)糊精Stella等的美國專利第5,376,645號和第5,134,127號、Parmerter等的美國專利第3,426,011號、Lammers等(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1972)，91(6)，733-742)；Staerke(1971)，23(5)，167-171)以及Qu等(J.InclusionPhenom.Macro.Chem.，(2002)，43，213-221)公開了磺基烷基醚衍生化的環(huán)糊精。這些參考文獻(xiàn)提示SAE-CD應(yīng)該適用于溶解各種不同的化合物。然而，Stella公開了適用于活性成分(甚至是皮質(zhì)甾類)在水中增溶的磺基烷基醚衍生化的環(huán)糊精與活性成分的摩爾比，其范圍是10∶1至1∶10。β-環(huán)糊精的磺基丁基醚衍生物(SBE-β-CD)，尤其是每個環(huán)糊精分子中平均含7個取代基的衍生物(SBE7-β-CD)已經(jīng)由CyDex公司作為商品化。陰離子磺基丁基醚取代基顯著地提高了母體環(huán)糊精的水溶解度。此外，與羥丙基衍生物相比，電荷的出現(xiàn)降低了分子與膽固醇復(fù)合的能力。藥物與環(huán)糊精的可逆、非共價復(fù)合通常可以增加藥物在水溶液中的溶解度和穩(wěn)定性。而是一種相對新穎但已知的環(huán)糊精，之前還沒有評價過它在制備用于噴霧的含皮質(zhì)甾類的溶液中的應(yīng)用。溶血試驗通常用于非胃腸道制劑領(lǐng)域以預(yù)測特定的制劑是否可能不適于注射到個體的血流中。如果所測試的制劑引起大量溶血，則該制劑通常被認(rèn)為不適于向個體給藥。通常期望更高的同滲質(zhì)量摩爾濃度與更高的溶血潛力相關(guān)。如圖1所示(Thompson，D.O.，CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems，(1997)，14(1)，1-104)，將的溶血行為與母體β-環(huán)糊精、市售的羥丙基衍生物、ENCAPSINTM環(huán)糊精(取代度為約3-4)和環(huán)糊精(取代度～7-8)、以及兩種其它的磺基丁基醚衍生物SBE1-β-CD和SBE4-β-CD的溶血行為相比。與其它環(huán)糊精衍生物不同，磺基烷基醚(SAE-CD)衍生物尤其是如(取代度～7)和SBE4-β-CD(取代度～4)基本上不顯示溶血行為，并且與市售的羥丙基衍生物相比在通常用于使藥物制劑增溶的濃度下膜破壞可能性大幅降低。圖中所示濃度范圍包括通常用于在注射后起初在血流中被稀釋時使藥物制劑增溶的濃度。口服給藥后，SAE-CD并不經(jīng)歷明顯的全身吸收。制劑的同滲質(zhì)量摩爾濃度通常與溶血能力相關(guān)同滲質(zhì)量摩爾濃度越高(更加高滲)，則溶血能力越強(qiáng)。Zannou等(″Osmoticpropertiesofsulfobutyletherandhydroxylproylcyclodextrins″，PharmaRes.(2001)，18(8)，1226-1231)比較了含SBE-CD和HP-CD的溶液的同滲質(zhì)量摩爾濃度。如圖2所示，含SBE-CD的溶液要比包含相似濃度的環(huán)糊精衍生物的含HP-CD的溶液具有更大的同滲質(zhì)量摩爾濃度。因此，出人意料的是在同等濃度下，盡管HP-CD具有較低的同滲質(zhì)量摩爾濃度，但SAE-CD比HP-CD具有更低的溶血作用。甲基化的環(huán)糊精已得以制備并且評價了它們對人類紅細(xì)胞的溶血作用。發(fā)現(xiàn)這些環(huán)糊精能夠?qū)е轮卸戎羾?yán)重的溶血(Jodal等，Proc.4thInt.Symp.Cyclodextrins，(1988)，421-425；Yoshida等，Int.J.Pharm.，(1988)，46(3)，217-222)。向哺乳動物的肺部給藥環(huán)糊精可能是不可接受的。實際上，關(guān)于天然環(huán)糊精和環(huán)糊精衍生物可能的或觀察到的毒性在文獻(xiàn)中已有報道。NTPChemicalRepository指出吸入α-環(huán)糊精可能有害。Nimbalkar等(Biotechnol.Appl.Biochem.(2001)，33，123-125)警告由于HP-β-CD/二乙酰氨苯砜復(fù)合物起始時延遲肺部細(xì)胞生長的作用，因而將其用于肺部應(yīng)謹(jǐn)慎。雖然如此，大量研究報道了關(guān)于環(huán)糊精的吸入應(yīng)用，但均未被商業(yè)化。這些研究表明對于特定最佳的或甚至有效的吸入或鼻內(nèi)制劑需要不同的藥物-環(huán)糊精組合。已做出很多努力以開發(fā)用于口腔、肺部和/或鼻內(nèi)傳遞的包含環(huán)糊精的散劑和溶液。Otterbeck等的美國專利第5,914,122號公開了泡沫形式的用于直腸給藥的穩(wěn)定的含布地奈德的溶液的制備。他們證明了環(huán)糊精如β-CD、γ-CD或HP-β-CD和/或EDTA作為穩(wěn)定劑的應(yīng)用。其中還提示環(huán)糊精作為增溶劑用以增加溶液中布地奈德的濃度。在各種情況下，就活性成分可接受的保留而言，各制劑所報道的最大的保存期僅僅為三至六個月。McCoy等的授權(quán)前(Pregrant)美國專利申請第20020055496號公開了包含HP-β-CD的基本無水的口腔內(nèi)制劑。該制劑是以氣溶膠、噴霧泵或拋射劑來給藥。Chuchalin的俄國專利第2180217號公開了一種用于吸入的含布地奈德的穩(wěn)定溶液。該溶液包含布地奈德、丙二醇、聚(環(huán)氧乙烷)、琥珀酸、氨羧配合劑B(TrilonB)、nipazole、硫脲、水和任選的HP-β-CD。Müller等(Proceed.Int′l.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.(1997)，24，69-70)公開了一項通過ASES(氣溶膠溶液提取系統(tǒng))超臨界二氧化碳方法來制備用于干粉吸入器的布地奈德微粒的研究結(jié)果。其中建議將HP-β-CD用作粉末的載體。Müller等(美國專利第6,407,079號)公開了包含HP-β-CD的藥物組合物。他們提示可能通過鼻內(nèi)途徑給藥包含環(huán)糊精的溶液?，F(xiàn)有技術(shù)認(rèn)為為了最優(yōu)化特定化合物與特定類型的環(huán)糊精衍生物的結(jié)合，有必要對所述類型的環(huán)糊精衍生物在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的變化進(jìn)行評價。然而通常的情況是，一種特定化合物與特定環(huán)糊精衍生物的第一種實施方案和第二種實施方案的結(jié)合不存在極端的差異。例如，特定治療劑與第一種環(huán)糊精衍生物和結(jié)構(gòu)上相關(guān)的第二種環(huán)糊精衍生物的結(jié)合之間存在極端差異的情況并不常見。當(dāng)這種情況確實存在時，也是不可預(yù)料的。Worth等(24thInternationalSymposiumonControlledReleaseofBioactiveMaterials(1997))公開了對甾族化合物/環(huán)糊精復(fù)合物用于肺部傳遞進(jìn)行評價的研究結(jié)果。在平行的(side-by-side)比較中，根據(jù)它們與丙酸倍氯米松(BDP)及其活性代謝物倍氯米松單丙酸酯(BMP)形成包合復(fù)合物的能力對β-CD、SBE7-β-CD和HP-β-CD進(jìn)行了評價。BMP更容易被環(huán)糊精增溶，并且所觀察到的增溶能力的順序是HP-β-CD(最高)＞β-CD＞SBE7-β-CD。因此，技術(shù)人員可以預(yù)測SAE-CD衍生物并不適用于使皮質(zhì)甾類如BMP或BDP增溶。盡管未公開有關(guān)在吸入制劑中實際應(yīng)用的結(jié)果，但他們提示BMP是比BDP更好的開發(fā)噴霧器溶液的選擇。Kinnarinen等(11thInternationalCyclodextrinSymposiumCD，(2002))公開了對用于干燥粉末吸入劑的布地奈德/γ-CD包合復(fù)合物的體外肺部沉積研究結(jié)果。與γ-CD復(fù)合并未觀測到優(yōu)勢。Vozone等(11thInternationalCyclodextrinSymposium，(2002))公開了對用于干燥粉末吸入劑的布地奈德與γ-環(huán)糊精的復(fù)合的研究結(jié)果。在環(huán)糊精復(fù)合物或布地奈德與CD的物理混合物的噴射劑量間未觀察到任何差異。但是，在兩種制劑的微細(xì)顆粒部分觀察到的差異表明使用環(huán)糊精復(fù)合物用于肺部藥物傳遞可能會增加干燥粉末的可呼吸部分。Pinto等(S.T.P.Pharma.Sciences(1999)，9(3)，253-256)公開了對于在可吸入的倍氯米松干燥粉末制劑中使用HP-β-CD的研究結(jié)果。在研究自MICRO-HALERTM吸入裝置噴射的劑量的體外沉積中，將HP-β-CD作為與藥物的復(fù)合物或物理混合物進(jìn)行評價。據(jù)報道采用復(fù)合物時可呼吸藥物部分的量最高，而單獨(dú)采用微?；乃幬飼r最低。Rajewshi等(J.Pharm.Sci.(1996)，85(11)，1142-1169)提供關(guān)于環(huán)糊精藥學(xué)應(yīng)用的綜述。在那篇綜述中，他們引用了評價環(huán)糊精復(fù)合物在干燥粉末吸入系統(tǒng)中的應(yīng)用的研究。Shao等(Eur.J.Pharm.Biopharm.(1994)，40，283-288)報道了環(huán)糊精作為肺部吸收促進(jìn)劑的效力。根據(jù)藥效學(xué)測定，在提高肺部胰島素吸收方面環(huán)糊精的相對效力和相對效率排列為二甲基-β-環(huán)糊精＞α-環(huán)糊精＞β-環(huán)糊精＞γ-環(huán)糊精＞羥丙基-β-環(huán)糊精。根據(jù)這項報道，技術(shù)人員將預(yù)料到γ-CD的水溶性衍生物比β-CD各衍生物相對不適于通過吸入傳遞化合物，因為未衍生化的β-CD比未衍生化的γ-CD更適合。Williams等(Eur.J.Pharm.Biopharm.(1999年3月)，47(2)，145-52)報道了測定2-羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)的制劑技術(shù)對阿斯匹林在包含氫氟烷(HFA)推進(jìn)劑的混懸劑基壓力刻度劑量吸入(pMDI)制劑中的穩(wěn)定性的影響的研究結(jié)果。HP-β-CD在pMDI中配制為與阿斯匹林的凍干包合復(fù)合物或物理混合物。凍干包合復(fù)合物中的阿斯匹林在六個月的貯藏期內(nèi)的降解程度最為顯著，而阿斯匹林單獨(dú)在pMDI中表現(xiàn)中等的降解程度。配制為物理混合物的阿斯匹林的降解程度最低。據(jù)報道，HP-β-CD可以用于增加化學(xué)不穩(wěn)定藥物的穩(wěn)定性，但是藥物穩(wěn)定性可能受制劑制備方法的影響。Gudmundsdottir等(Pharmazie(2001Dec)，56(12)，963-6)公開了在含水磺基丁基醚-β-環(huán)糊精緩沖溶液中配制的咪達(dá)唑侖的研究結(jié)果。在開放性交叉試驗中對健康志愿者進(jìn)行鼻內(nèi)噴霧測試并與靜脈給藥咪達(dá)唑侖進(jìn)行對比。據(jù)報道該鼻內(nèi)制劑在吸收速度、血清濃度和臨床鎮(zhèn)靜作用方面接近靜脈制劑。未觀察到嚴(yán)重的副作用。Srichana等(Respir.Med.(2001Jun)，95(6)，513-9)報道了開發(fā)用于干燥粉末氣霧劑的新型載體的研究結(jié)果。選擇了兩種環(huán)糊精，γ-環(huán)糊精(γ-CD)和二甲基-β-環(huán)糊精(DMCD)作為干燥粉末制劑的載體。采用沙丁胺醇作為模型藥物并包括一種含乳糖和藥物的對照制劑。利用雙級采塵器(twin-stageimpinger，TSI)來評價那些干燥粉末制劑的傳遞效率。從獲得的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，含γ-CD的制劑對藥物向TSI低級階段(沉積率＝65％)的傳遞的增強(qiáng)大大高于含DMCD的制劑(50％)和對照制劑(40％)(P＜0.05)。與DMCD復(fù)合物溫育的血紅細(xì)胞的溶血比γ-CD復(fù)合物中所獲得的高。在含γ-CD和DMCD的兩種制劑中的藥物釋放都快(5min內(nèi)釋放70％以上)并且在30min內(nèi)幾乎所有藥物都得以釋放。vanderKuy等(Eur.J.Clin.Pharmacol.(1999Nov)，55(9)，677-80)報道了利用市售的鼻內(nèi)制劑研究兩種含有雙氫麥角胺甲磺酰酯(DHEM)的鼻內(nèi)制劑的藥代動力學(xué)性質(zhì)的結(jié)果。該制劑還包含隨機(jī)甲基化的β-環(huán)糊精(RAMEB)。三種鼻內(nèi)制劑在最大血漿濃度(Cmax)、達(dá)峰時間(tmax)、血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-8h)、Frel(t＝8h)以及Cmax/AUC(t＝8h)方面未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)顯著差異。該結(jié)果表明所述鼻內(nèi)制劑的藥代動力學(xué)性質(zhì)與市售的鼻噴霧劑沒有顯著差異。Merkus的美國專利5,942,251和5,756,483涵蓋了用于鼻內(nèi)給藥雙氫麥角胺、阿樸嗎啡和嗎啡的藥物組合物，其包含那些藥物活性成分之一與環(huán)糊精和/或二糖和/或多糖和/或糖醇的組合。美國專利5,955,454公開了一種適于鼻內(nèi)給藥的包含孕激素和取代度為0.5-3.0的甲基化的β-環(huán)糊精的藥物制劑。Piazza等的美國專利5,977,070公開了一種用于鼻內(nèi)傳遞可有效治療骨質(zhì)疏松癥的化合物的藥物組合物，其包含有效量的生理學(xué)活性的PTH或PTHrp的截短(truncated)類似物，或其鹽以及選自二甲基β-環(huán)糊精的吸收增強(qiáng)劑。Backstrom等的美國專利6,436,902公開了用于肺部給藥適于吸入的干燥粉末形式的甲狀旁腺激素的組合物和方法，其中至少50％的干燥粉末構(gòu)成如下(a)直徑最高10微米的顆粒；或者(b)這種顆粒的附聚物。干燥粉末吸入裝置包含由干燥粉末組成的制劑，該干燥粉末包括(i)甲狀旁腺激素(PTH)，以及(ii)提高PTH在下呼吸道吸收的物質(zhì)，其中至少50％的(i)和(ii)是由直徑最高10微米的一級顆粒組成，并且所述物質(zhì)選自脂肪酸鹽、膽汁鹽或其衍生物、磷脂和環(huán)糊精或其衍生物。Kuo等的美國專利6,518,239公開了一種用于對肺部霧化給藥的可分散的氣霧劑，其包含活性成分和二肽或三肽。據(jù)報道該組合物還可包含聚合賦形劑/添加劑如聚乙烯基吡咯烷酮、衍生化的纖維素如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素、Ficolls(一種聚合的糖)、羥乙基淀粉、葡聚糖結(jié)合劑(例如，環(huán)糊精，如2-羥丙基-β-環(huán)糊精和磺基丁基醚-β-環(huán)糊精)、聚乙二醇和果膠。Nakate等(Eur.J.Pharm.Biopharm.(2003Mar)，55(2)，147-54)公開了確定改善與β-環(huán)糊精共同配制的環(huán)肽FK224(水溶解度低)在大鼠的肺部吸收的研究結(jié)果。該項研究的目的是研究肺部傳遞與其它給藥途徑相比對FK224全身吸收的影響，并確定對以不同劑量形式向大鼠肺部給藥后FK224的生物利用度(BA)。在以含水混懸劑給藥后，其生物利用度降低至2.7％，相比之下，溶液劑為16.8％。然而，已發(fā)現(xiàn)β-環(huán)糊精(β-CD)是一種在提高FK224的溶解度方面有效的添加劑。包含β-CD的含水混懸劑的生物利用度增加至19.2％。據(jù)觀察當(dāng)β-CD的量增加時，F(xiàn)K224的C(max)和AUC兩者都增加。血漿曲線顯示持續(xù)吸收。它們提示β-CD在提高FK224在肺部的吸收方面是非常有效的添加劑。它們還提示，具有不同程度的水溶性的β-CD或衍生物是潛在的可用于控制肺部吸收的藥物載體。Kobayashi等(Pharm.Res.(1996Jan)，13(1)，80-3)公開了包含吸收增強(qiáng)劑的鮭魚降血鈣素(sCT)干燥粉末在大鼠肺部傳遞的研究結(jié)果。在向大鼠經(jīng)氣管內(nèi)給藥sCT干燥粉末和液體(溶液)制劑后，測量血漿sCT水平和鈣水平。據(jù)報道，干燥粉末和液體中的sCT的吸收程度幾乎相同。吸收增強(qiáng)劑(油酸、卵磷脂、檸檬酸、牛磺膽酸、二甲基-β-環(huán)糊精、辛基-β-D-糖苷)在干燥粉末中比在液體中更加有效。Adjei等(Pharm.Res.(1992Feb)，9(2)，244-9)公開了對大鼠和健康人經(jīng)鼻和吸入傳遞醋酸亮丙瑞林后的生物利用度的研究結(jié)果。經(jīng)吸入(i.h)和鼻內(nèi)(i.n.)給藥后比較黃體激素釋放因子(LHRH)激動劑醋酸亮丙瑞林的全身傳遞。α-環(huán)糊精(CD)、EDTA和溶液體積顯著提高大鼠中i.n的生物利用度。與i.v.對照相比，吸收百分比為8％-46％。以i.n經(jīng)噴霧、或吸入氣霧劑(i.h.)以及皮下(s.c.)和靜脈(i.v.)注射給藥醋酸亮丙瑞林對健康男性進(jìn)行研究。與i.v.相比，s.c.注射的生物利用度為94％。i.n.的生物利用度平均為2.4％，具有顯著的個體間差異。吸入傳遞的個體間差異稍低。1mg劑量的溶液型氣霧劑的平均Cmax為0.97ng/mL，相比之下，一次性劑量為1-和2-mg的混懸劑氣霧劑的平均Cmax分別為4.4和11.4ng/mL?；鞈覄忪F劑的平均生物利用度(相對于s.c.給藥來說為28％)比溶液型氣霧劑(6.6％)高四倍。CyDex(Cyclopedia(2002)，5(1)，3)公開了當(dāng)單獨(dú)存在時在吸入氣霧劑組合物中的SBE-CD對大鼠無毒。他們并未公開包含藥物尤其是皮質(zhì)甾類和SBE-CD的可噴霧的組合物。已經(jīng)公開了在各種噴霧器中PULMICORTRESPULES噴霧與布地奈德和SAE-CD的含水可吸入溶液的比較研究(Zimmerer等RespiratoryDrugDeliveryIX(2004)461-464)。在決定是給藥混懸劑還是溶液時，人們還必須考慮到所使用的噴霧器的類型。兩種最常見類型的噴霧器是超聲噴霧器和空氣噴射式噴霧器。兩者之間具有顯著的差異。例如，射流噴霧器是冷卻儲器中的液體而不是加熱，反之超聲噴霧器是加熱所述液體。盡管加熱儲器中的溶液能夠降低溶液的粘性并促進(jìn)液滴的形成，但過度加熱會導(dǎo)致藥物降解。超聲噴霧器比射流式噴霧器更安靜并且提供更快的傳遞，但是超聲噴霧器更貴并且并不建議用于目前可用的甾族化合物的噴霧給藥。然而，最重要的是，超聲噴霧器的給藥速率通常明顯高于射流式噴霧器?；加邢幕颊呓?jīng)常通過單獨(dú)、陸續(xù)或聯(lián)合吸入短效或長效β2激動劑、吸入抗膽堿能藥以及吸入皮質(zhì)甾類來治療。聯(lián)合吸入皮質(zhì)甾類和長效β2激動劑為眾人所知，例如可得到干燥粉末吸入器中的布地奈德加福莫特羅或者氟替卡松加沙美特羅。然而，未見噴霧溶液形式的這種組合的實例。將藥物結(jié)合入溶液將減少藥物單獨(dú)給藥所需的時間。對于被吸入的皮質(zhì)甾類，由于肺是靶器官，因此高肺部利用度比高口服生物利用度更重要。肺部利用度高的產(chǎn)品更可能在肺部發(fā)揮積極作用。理想的ICS應(yīng)具有最小的口服生物利用度，從而減少全身副作用的可能性。雖然在哮喘的治療中特別有效，但是被吸入的皮質(zhì)甾類可能具有一些副作用如口腔念珠菌病、嘶啞(發(fā)聲困難)和咽炎。因此通過能使皮質(zhì)甾類的口和/或咽的沉積最少，和使肺部傳遞最大的方法最好地傳遞被吸入的皮質(zhì)甾類。一些皮質(zhì)甾類在皮質(zhì)甾類的21位具有羥基基團(tuán)。這些化合物包括布地奈德、氟尼縮松、曲安奈德、倍氯米松單丙酸酯和環(huán)索奈德(去異丁?；h(huán)索奈德)的活性形式。已知環(huán)索奈德作為無活性的化合物被吸入，并在肺中被酯酶轉(zhuǎn)化成其活性形式去異丁?；h(huán)索奈德(des-CIC)。布地奈德共軛以形成高度親油的細(xì)胞內(nèi)脂肪酸酯。布地奈德與5種脂肪酸形成共軛物油酸根、棕櫚酸根、亞油酸根、棕櫚油酸根(palmitoleate)和花生四烯酸根。總而言之，現(xiàn)有技術(shù)提示，在一些情況下溶液的噴霧可能比混懸劑的噴霧更為優(yōu)選，而在一些情況下視所比較的噴霧液體制劑而定，超聲噴霧器、振動篩(vibratingmesh)、電子或其它氣霧化機(jī)制可能比射流式噴霧器更為優(yōu)選。即使現(xiàn)有技術(shù)公開了包含皮質(zhì)甾類和環(huán)糊精的可吸入溶液制劑，但現(xiàn)有技術(shù)的結(jié)果仍不可預(yù)知。換句話說，一種環(huán)糊精與一種藥物的組合并不表明另一種環(huán)糊精適用。并且現(xiàn)有技術(shù)也并未表明一種環(huán)糊精-皮質(zhì)甾類的可吸入制劑會比另一種環(huán)糊精-皮質(zhì)甾類的可吸入制劑具有優(yōu)勢。現(xiàn)有技術(shù)中仍需要一種不需要加入防腐劑并且比其它穩(wěn)定化的含布地奈德的水溶液可吸入制劑具有顯著的優(yōu)勢的穩(wěn)定的含布地奈德的水溶液可吸入制劑。還需要一種通過將混懸劑轉(zhuǎn)化為溶液來改善含布地奈德的混懸制劑的噴霧給藥。還需要開發(fā)一種能使水不溶性藥物增溶用于噴霧，并且使達(dá)到該目的所需助溶劑水平最小化的改進(jìn)的系統(tǒng)。理想的系統(tǒng)應(yīng)由無毒成分組成并在室溫下長期貯存時穩(wěn)定。當(dāng)噴霧時，它將產(chǎn)生低于10微米或低于5微米或低于3微米的可呼吸的液滴，并且相當(dāng)部分的特細(xì)氣溶膠在低于約1微米的粒徑范圍內(nèi)。仍需要一種改善混懸劑基單位劑量制劑的噴霧給藥的方法。這種方法將降低給藥的總時間、增加所給藥的藥物總量、減少噴霧器中剩余的藥物量、增加皮質(zhì)甾類的肺部沉積物相對于咽部沉積物的比例、和/或與未經(jīng)改進(jìn)的混懸劑基單位劑量制劑的給藥相比將提高皮質(zhì)甾類的深度肺部滲透。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明試圖克服已知制劑中存在的缺點(diǎn)。因此，本發(fā)明提供衍生化的環(huán)糊精基如磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD)基可吸入制劑。本發(fā)明制劑包括皮質(zhì)甾類作為主要的活性物質(zhì)。本發(fā)明制劑可以增加該制劑中活性物質(zhì)或其它成分的溶解度和/或提高它們的化學(xué)、熱化學(xué)、水解和/或光化學(xué)穩(wěn)定性。而且，與其它包含皮質(zhì)甾類如布地奈德的可吸入溶液或混懸制劑相比本發(fā)明制劑擁有其它優(yōu)點(diǎn)，例如，藥物傳遞增強(qiáng)、藥物給藥速率增大、治療時間減少、毒性降低、制備簡單、保證無菌、穩(wěn)定性提高、生物吸收增強(qiáng)、無控制粒度的要求、輸出速率增加、總輸出增加、無需擔(dān)心固體顆粒的生長、藥物代謝動力學(xué)特性(profile)增加、與皮質(zhì)甾類相關(guān)副作用減少、肺部沉積增加、口咽部沉積減少、噴霧性能改進(jìn)，和/或不必確定混懸劑的形成。本發(fā)明提供了用于治療對皮質(zhì)甾類治療有治療反應(yīng)的呼吸疾病或病癥的制劑、系統(tǒng)和方法。本發(fā)明的系統(tǒng)包括噴霧器和本發(fā)明的液體制劑。本發(fā)明的液體制劑包含皮質(zhì)甾類的劑量、含水液體載體和增溶劑。本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或緩解個體中皮質(zhì)甾類反應(yīng)性的疾病或病癥的方法，即個體中可以通過用治療有效量的皮質(zhì)甾類來治療以對個體提供臨床或治療益處的疾病或病癥。所述方法包括提供包含皮質(zhì)甾類、含水液體載體和增溶劑的含水可吸入制劑；通過噴霧向有需要的個體傳遞或給藥皮質(zhì)甾類，其劑量是約至少25μg、40μg、至少45μg、至少48μg、45-1000μg、約1μg至20mg、或1μg至10mg、0.01mg至10mg、0.025mg至10mg、0.05mg至5mg、0.1mg至5mg、0.125mg至5mg、0.25mg至5mg、0.5mg至5mg、0.05mg至2mg、0.1mg至2mg、0.125mg至2mg、0.25mg至2mg、0.5mg至2mg、1μg、10μg、25μg、50μg、100μg、125μg、200μg、250μg、25至66μg、48至81μg、73至125μg、40μg、64μg、95μg、35至95μg、25至125μg、60至170μg、110μg、170μg、45至220μg、45至85μg、48至82μg、85至160μg、140至220μg、120至325μg、205μg、320μg、325μg、90至400μg、95至170μg、165至275μg、或275至400μg的皮質(zhì)甾類。在一些實施方案中，皮質(zhì)甾類是布地奈德。在一些實施方案中1)可吸入制劑的體積是約10μl至100ml、50μl至50ml、50μl至10ml、0.1至10ml、0.1ml至小于10ml、0.1ml至7.5ml、0.1ml至5ml、0.1ml至3ml、0.1ml至2ml、0.1ml至1ml、0.05ml至7.5ml、0.05ml至5ml、0.05ml至3ml、0.05ml至2ml或0.05ml至1ml；2)傳遞或給藥的步驟在小于30分鐘、小于20分鐘、小于10分鐘、小于7分鐘、小于5分鐘、小于3分鐘、或小于2分鐘的時間內(nèi)進(jìn)行、或時間是約0.05至10分鐘、約0.1至5分鐘、約0.1至3分鐘、約0.1至2分鐘、約0.1至1.5分鐘、約0.5分鐘至約1.5分鐘、或約1分鐘、或時間約是個體進(jìn)行單次呼吸所用的時間(約1至3或1至5秒)內(nèi)進(jìn)行；3)將皮質(zhì)甾類的劑量的20％至85％、或30％至80％、或至少30％、至少40％、至少56％、至少59％、至少62％傳遞到個體的肺；4)與包含約相同量的皮質(zhì)甾類且在基本相同條件下傳遞的混懸制劑的給藥相比，在標(biāo)準(zhǔn)劑量下，此制劑、系統(tǒng)或方法提供了1.5至8倍、1.5至6倍、1.5至4倍、1.5至2倍的增加的藥物代謝動力學(xué)特性、1.64至3.55倍的Cmax、1.48至6.25倍的Cmax、1.59至3.55或1.19至6.11倍的AUCinf、1.69至3.67或1.21至7.66倍的AUC最后；5)傳遞到個體的肺部之外的皮質(zhì)甾類不超過劑量的15％至85％、15％至70％、不超過20％至70％、不超過50％、不超過40％、或不超過60％。本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)SAE-CD在吸入給藥后被全身吸收。它還自肺部消除。SAE-CD不可與可吸入的含水液體制劑中的皮質(zhì)甾類復(fù)合。與不含SAE-CD的對照品相比，皮質(zhì)甾類和SAE-CD的聯(lián)合給藥可以使輸出速率和藥物傳遞總量增加。然而，當(dāng)在基本相同的條件下給藥時，與在基本相同液體體積中包含基本相同量的皮質(zhì)甾類的混懸劑的對照/參比樣品相比，通過噴霧給藥的本發(fā)明的可吸入溶液提供了本文所述的其它優(yōu)點(diǎn)。可吸入溶液可以在更多類型的噴霧器中使用，因為混懸劑會阻塞振動篩噴霧器且不能很好地在超聲噴霧器中使用。可以更容易地清除噴霧器中造成較少污染的殘留的皮質(zhì)甾類。因為溶液中的藥物將會均勻分布在離開噴霧器的大液滴和小液滴中，所以細(xì)小顆粒部分將包含更多皮質(zhì)甾類，其可以導(dǎo)致可以到達(dá)外周肺和較小的氣道的更大的可呼吸劑量。這會造成沉積在口咽腔中和被吞咽的總藥物減少，因此在提高生物利用度和使希望的效果最大化的同時降低發(fā)生不期望的副作用的可能性。可吸入的溶液也將可以減少在單位劑量中藥物的量和/或減少為達(dá)到肺中藥物所需要的量的噴霧時間?？晌氲娜芤焊菀妆恢苽洳⒀b入到單位劑量中，且產(chǎn)品性能與進(jìn)入的皮質(zhì)甾類的粒度的嚴(yán)格控制和裝入過程中均勻的混懸劑的保持無關(guān)。然而，在制備中通常較小的粒度將促進(jìn)更快速的溶解。不需要如上所述保持嚴(yán)格控制。其可以最后滅菌而避免改變混懸的皮質(zhì)甾類中皮質(zhì)甾類的粒度的風(fēng)險?？晌氲娜芤翰粫驗橥ㄟ^Ostwald成熟或凝聚的顆粒生長而變化，因此可呼吸部分中的藥物的量將不隨時間變化。其不需要在給藥之前用小心地所規(guī)定的方法再懸浮以減少泡沫以不會使劑量產(chǎn)生大的變化。其可以更準(zhǔn)確地稀釋以在放置在噴霧器的體積中達(dá)到期望的藥物量?；蛘?，通過調(diào)整噴霧時間可以更容易地控制劑量調(diào)整，因為在噴霧器中，特別是在空氣噴射式噴霧器中，可吸入的溶液的濃度的變化沒有混懸劑的濃度變化快。含SAE-CD的制劑可以制備為具有足以用于商品的活性物質(zhì)溶解度和穩(wěn)定性。如果需要，含SAE-CD的制劑可以制備為可通過孔徑為0.45μm或更小的過濾器無菌過濾、并且穩(wěn)定的、可以在各種貯藏條件下貯藏的澄清水溶液。因此，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明溶液的過濾滅菌的液體制劑和通過過濾器的無菌過濾對本發(fā)明的溶液進(jìn)行滅菌的方法?？梢栽谌芙獾钠べ|(zhì)甾類基本沒有質(zhì)量損失(即小于5％重量損失)的情況下完成無菌過濾。根據(jù)本發(fā)明可以使用任何適合通過吸入給藥的皮質(zhì)甾類。本文中列舉了適合的皮質(zhì)甾類的實例。本發(fā)明的一些實施方案包含親油性接近或超過氟尼縮松的皮質(zhì)甾類。本發(fā)明的一些實施方案不包括親油性低于氟尼縮松的皮質(zhì)甾類，即不包括氫化可的松、潑尼松龍、潑尼松、地塞米松、倍他米松、甲潑尼龍、曲安西龍、氟可龍的實施方案。本發(fā)明的一個方面提供含有有效量的皮質(zhì)甾類如布地奈德和SAE-CD的液體制劑，其中SAE-CD存在的量足以使皮質(zhì)甾類溶解并在儲存期間穩(wěn)定化皮質(zhì)甾類。本發(fā)明另一方面提供改善通過噴霧向個體給藥皮質(zhì)甾類的方法，該方法包括以下步驟以單位劑量的形式提供包含水和懸浮在其中的皮質(zhì)甾類的含水混懸制劑；在一段足以使皮質(zhì)甾類溶解的時間內(nèi)將該混懸劑與足以使皮質(zhì)甾類溶解的量的SAE-CD相結(jié)合并形成溶液；以及將該溶液向個體給藥，其中在相似或相當(dāng)?shù)膰婌F條件下，以溶液給藥治療劑量的皮質(zhì)甾類所需的時間低于以混懸劑給藥相同治療劑量的皮質(zhì)甾類所需的時間。當(dāng)用噴霧器給藥時，用于噴霧的混懸劑在第一組噴霧條件下將提供第一種皮質(zhì)甾類輸出速率。然而，當(dāng)SAE-CD加入到該混懸劑中并在其中混合時，足量的皮質(zhì)甾類被溶解形成用于噴霧的液體制劑，與不含SAE-CD的制劑相比，當(dāng)在基本上相同的條件下所述液體制劑可以提供更大的皮質(zhì)甾類輸出速率。在一個具體實施方案中，即使經(jīng)噴霧的組合物的總體積即由噴霧器噴射的溶液的總體積可能并不增加，但該制劑的藥物輸出速率應(yīng)比混懸劑的速率增加。在另一具體實施方案中，SAE-CD存在的量足以使至少50％、至少75％、至少90％、至少95％或基本上全部的皮質(zhì)甾類溶解。本發(fā)明的一些實施方案包括其中在可吸入液體制劑中至少50重量％、至少75重量％、至少90重量％、至少95重量％、至少98重量％或全部皮質(zhì)甾類被溶解的那些實施方案。在一些具體實施方案中，SAE-CD存在的量足以減少在混懸制劑中未溶解(unslubilized)的皮質(zhì)甾類的量并改善混懸制劑經(jīng)噴霧給藥。在一些具體實施方案中，SAE-CD存在的量足以使足夠的皮質(zhì)甾類增溶，使得SAE-CD所加入其中的混懸制劑轉(zhuǎn)變?yōu)槿芤?、基本澄清的溶?含低于5％的沉淀或固體)、或澄清溶液。有可能其中混懸制劑的其它成分不會完全溶解，或者可能自含SAE-CD的溶液劑中分離出來。根據(jù)一些具體實施方案，裝有含皮質(zhì)甾類/SAE-CD的溶液的噴霧器產(chǎn)生的液滴比在除此之外(otherwise)相似的條件下操作的裝有含皮質(zhì)甾類/HP-β-CD的溶液的相同噴霧器所產(chǎn)生的液滴要小。由于產(chǎn)生更小的液滴，含SAE-CD的系統(tǒng)比含HP-β-CD的除此之外相似系統(tǒng)要有所改善，這是因為SAE-CD基系統(tǒng)將產(chǎn)生更大比例的可呼吸液滴并允許更深的肺部滲透。本發(fā)明的一些方面提供SAE-CD在可霧化的單位劑量液體制劑中的應(yīng)用。在一個具體實施方案中，本發(fā)明提供SAE-CD在將可霧化的含皮質(zhì)甾類的混懸劑基單位劑量制劑轉(zhuǎn)化為可霧化的含皮質(zhì)甾類的液體單位劑量制劑中的應(yīng)用。本發(fā)明的一些實施方案包括其中1)皮質(zhì)甾類與SAE-CD的摩爾比為0.5至0.0001(1∶2至1∶10,000)、1∶1至1∶100、1∶1至1∶10,000、或0.1(1∶10)至0.03(1∶33.33)的那些實施方案。在制劑或系統(tǒng)中SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比通常大于10∶1、大于約11∶1、大于13∶1、或大于14∶1。根據(jù)制劑中所用的皮質(zhì)甾類，可以改變皮質(zhì)甾類與SAE-CD的摩爾比以獲得適合通過吸入給藥的用于治療呼吸疾病或病癥的溶液。在一些實施方案中，噴霧組合物包含至少4.8±0.5重量/體積％的SAE-CD以提供能在預(yù)定時間內(nèi)自我防腐的制劑。在一些實施方案中，噴霧組合物包含低于或約21.5±2重量/重量％的SAE-CD。在一些實施方案中，SAE-CD存在的量足以提供澄清溶液。例如，當(dāng)以肉眼觀察時該噴霧組合物的外觀澄清。一些適合的SAE-CD包括例如磺基丁基醚4-β-CD或磺基丁基醚7-β-CD、磺基丁基醚6-γ-CD、磺基丁基醚4-γ-CD、磺基丁基醚3至8-γ-CD、或磺基丁基醚5-γ-CD、或通式1的化合物或其混合物。本發(fā)明的組合物還可以包含常規(guī)的防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑、酸化劑、增溶劑、復(fù)合增強(qiáng)劑、鹽水、電解質(zhì)、其它治療劑、堿化劑、張度調(diào)節(jié)劑、表面張力調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、密度調(diào)節(jié)劑、揮發(fā)性調(diào)節(jié)劑或其組合。如果需要，組合物還包含除水以外的液體載體。如果組合物中包含常規(guī)的防腐劑，則皮質(zhì)甾類如布地奈德與SAE-CD的結(jié)合比常規(guī)的防腐劑更強(qiáng)。組合物在貯藏之前可以用惰性氣體進(jìn)行吹掃以基本除去所有包含在制劑中的氧氣。通常，根據(jù)預(yù)期的應(yīng)用，本發(fā)明的制劑或組合物具有至少6個月的保存期限。制劑可以在等于或高于5℃、等于或高于25℃、等于或高于35℃、等于或高于45℃或者等于或高于50℃的溫度下制備。制備液體制劑的方法的特定具體實施方案包括1)該方法還包括通過具有0.1微米或更大的孔徑的過濾介質(zhì)將該制劑無菌過濾的步驟；2)該液體制劑是通過照射或高壓滅菌法滅菌；3)該噴霧溶液在貯存之前經(jīng)過氮?dú)饣驓鍤饣蛩帉W(xué)上可接受的其它惰性氣體凈化，從而將大部分溶解在溶液中或與溶液表面接觸的氧氣除去。本發(fā)明提供一種穩(wěn)定化在含有皮質(zhì)甾類的含水制劑中的皮質(zhì)甾類的方法，其包括將與不含SAE-CD的對照品相比足以降低皮質(zhì)甾類的降解速率的量的SAE-CD加入到含有皮質(zhì)甾類的含水混懸劑或溶液制劑中的步驟。本發(fā)明還提供一種改善可吸入的含有皮質(zhì)甾類的含水混懸劑單位劑量制劑經(jīng)噴霧給藥的方法，該方法包括將其量足以使皮質(zhì)甾類增溶的SAE-CD加入到含有皮質(zhì)甾類的含水混懸劑單位劑量制劑中以形成可吸入的含有皮質(zhì)甾類的水溶液單位劑量制劑的步驟，改進(jìn)之處包括增加了霧化的皮質(zhì)甾類的輸出速率和/或程度。本發(fā)明提供一種減少通過利用噴霧器吸入含有皮質(zhì)甾類的組合物向個體提供治療有效量的皮質(zhì)甾類所需要的時間的方法，該方法包括以下步驟將其量足以使皮質(zhì)甾類增溶的SAE-CD包含在該組合物中，從而形成可吸入的含有皮質(zhì)甾類的水溶液；以及利用噴霧器通過吸入向個體給藥該溶液，其中當(dāng)包含相同的量或濃度的皮質(zhì)甾類的含有皮質(zhì)甾類的混懸劑或溶液在除此之外相似的噴霧條件下給藥時，以溶液向個體提供治療有效量的皮質(zhì)甾類所需要的時間比以所述混懸劑向個體提供治療有效量的皮質(zhì)甾類所需要的時間短。在一些實施方案中，給藥或傳遞皮質(zhì)甾類劑量所需的時間是小于30分鐘、小于20分鐘、小于10分鐘、小于7分鐘、小于5分鐘、小于3分鐘、或小于2分鐘、或時間是約0.05至10分鐘、約0.1至5分鐘、約0.1至3分鐘、約0.1至2分鐘、約0.1至1.5分鐘、約0.5分鐘至約1.5分鐘、或約1分鐘、或時間約是個體進(jìn)行單次呼吸所用的時間(約1至3秒，或1至5秒)。時間可以根據(jù)噴霧器的儲器中皮質(zhì)甾類的劑量、皮質(zhì)甾類的濃度和可吸入組合物的體積改變，且其還取決于噴霧器的樣式(format)、噴霧效率和儲器體積。在給定的噴霧器中，可吸入組合物的體積越小，相應(yīng)劑量的皮質(zhì)甾類的噴霧越快。在可吸入組合物中皮質(zhì)甾類的濃度越高，皮質(zhì)甾類的劑量可以越快地給藥或傳遞。輸出速率(皮質(zhì)甾類劑量給藥或傳遞的速率)可以根據(jù)用于將其給藥的噴霧器的性能參數(shù)變化。給定的噴霧器的輸出速率越高，用于傳遞或給藥如本文定義的可吸入組合物或皮質(zhì)甾類劑量所需的時間越少。本發(fā)明還提供一種包含水溶性γ-CD衍生物、(酯化或未酯化的)皮質(zhì)甾類以及含水液體介質(zhì)的可吸入組合物。本發(fā)明的另一個具體實施方案還提供一種包含水溶性β-CD衍生物、(未酯化的)皮質(zhì)甾類以及含水液體介質(zhì)的可吸入組合物。同樣，本發(fā)明提供一種用于通過吸入給藥含有皮質(zhì)甾類的可吸入制劑的改進(jìn)系統(tǒng)，改進(jìn)之處包括將SAE-CD包含在可吸入制劑中從而與不含SAE-CD但在近乎相同的條件下給藥的可吸入制劑對照品的給藥相比，SAE-CD的量足以提高吸入皮質(zhì)甾類的速率。本發(fā)明可用于提供一種通過吸入給藥皮質(zhì)甾類的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括吸入裝置如噴霧器，以及包含治療有效量的皮質(zhì)甾類、液體載體和當(dāng)存在于含水環(huán)境中時其量足以使皮質(zhì)甾類增溶的SAE-CD的藥物組合物，其中皮質(zhì)甾類與SAE-CD的摩爾比例在約0.072(1∶13.89或約1∶14)至0.0001(1∶10,000)或0.063(1∶15.873或約1∶16)至0.003(1∶333.33或約1∶333)的范圍內(nèi)。SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比例在大于10∶1至約1000∶1、約大于10∶1至約100∶1、大于10∶1至約50∶1、大于10∶1至約30∶1、大于10∶1至約500∶1的范圍內(nèi)。在工作期間，該系統(tǒng)形成MMAD在1-8μ或3-8μ范圍內(nèi)的液滴。該皮質(zhì)甾類是以至少約20-50μg/min的速率傳遞，其中根據(jù)噴霧器儲器內(nèi)的噴霧溶液中的皮質(zhì)甾類的濃度不同，該范圍可以增大或減小。與以可吸入的噴霧混懸劑或氯氟烴(CFC)或氫氟烷烴(HFA)加壓的刻度劑量吸入器(pMDI)混懸劑進(jìn)行的可比的皮質(zhì)甾類治療相比，作為以可吸入的噴霧溶液進(jìn)行SAE-CD皮質(zhì)甾類治療的結(jié)果，人們可以預(yù)期以下優(yōu)點(diǎn)，如藥物傳遞改善、在所產(chǎn)生的更細(xì)小的氣溶膠的促進(jìn)下尤其是至外周或小氣道的傳遞得以改善、可潛在地改善夜間無癥狀哮喘的治療以及急性哮喘發(fā)作的恢復(fù)、藥物給藥速率提高、藥物代謝動力學(xué)特性增加、治療時間縮短、制劑穩(wěn)定性得以改善和/或患者順應(yīng)性得以改善。本發(fā)明可用于包含SAE-CD、含水載體、以及皮質(zhì)甾類的藥盒中，其中所述藥盒適于制備噴霧溶液。藥盒的具體實施方案在下文詳述。本發(fā)明提供調(diào)整組合產(chǎn)品以用其它溶液劑型克服混懸劑的不相容性的可能性。與包含基本相同量的皮質(zhì)甾類且沒有SAE-CD的混懸劑基含水制劑相比，本發(fā)明的液體制劑和組合物使皮質(zhì)甾類的生物利用度/生物吸收增強(qiáng)。此液體制劑或組合物提供了比混懸劑基制劑更高的AUCi(或AUCt)與傳遞到個體的布地奈德的量的比例。因此，液體制劑和/或組合物提供了比混懸劑基制劑改進(jìn)的臨床受益或治療受益。本發(fā)明還提供了向個體給藥皮質(zhì)甾類的方法，其包括通過吸入向個體給藥包含溶解在其中的單位劑量的皮質(zhì)甾類的含水液體組合物的步驟，其中所述組合物提供的平均AUCt(根據(jù)皮質(zhì)甾類的劑量標(biāo)準(zhǔn)化)為每μg給藥的皮質(zhì)甾類至少6(pg*h/ml)。在一些實施方案中，單位劑量包含的皮質(zhì)甾類為至少45μg、至少48μg、45-1000μg、約1μg至20mg、約1μg至10mg、0.01mg至10mg、0.025mg至10mg、0.05mg至5mg、0.1mg至5mg、0.125mg至5mg、0.25mg至5mg、0.5mg至5mg、0.05mg至2mg、0.1mg至2mg、0.125mg至2mg、0.25mg至2mg、0.5mg至2mg、1μg、10μg、25μg、50μg、100μg、125μg、200μg、250μg、25至66μg、48至81μg、73至125μg、40μg、64μg、95μg、35至95μg、25至125μg、60至170μg、110μg、170μg、45to220μg、45至85μg、48至82μg、85至160μg、140至220μg、120至325μg、205μg、320μg、325μg、90至400μg、95至170μg、165至275μg、or275至400μg。在一些實施方案中，基于給予個體的劑量標(biāo)準(zhǔn)化AUCt，基于給予個體的肺的劑量標(biāo)準(zhǔn)化AUCt，或基于噴射的劑量或標(biāo)稱劑量標(biāo)準(zhǔn)化AUCt。用于本文時，AUCt(或AUC最后，AUC0-1)是至最后的時間點(diǎn)t處處于血漿水平相對時間的曲線下的面積，其中最后時間點(diǎn)t是可以計量的值。本發(fā)明還提供了向個體給藥皮質(zhì)甾類的方法，其包括通過吸入向個體給藥包含溶解在其中的單位劑量的皮質(zhì)甾類的含水液體組合物的步驟，其中所述組合物提供的平均AUCi(根據(jù)皮質(zhì)甾類的劑量標(biāo)準(zhǔn)化)為每μg給藥的皮質(zhì)甾類至少8(pg*h/ml)。在一些實施方案中，單位劑量包含的皮質(zhì)甾類為至少45μg、至少48μg、或45-1000μg、約1μg至20mg、約1μg至10mg、0.01mg至10mg、0.025mg至10mg、0.05mg至5mg、0.1mg至5mg、0.125mg至5mg、0.25mg至5mg、0.5mg至5mg、0.05mg至2mg、0.1mg至2mg、0.125mg至2mg、0.25mg至2mg、或0.5mg至2mg。在一些實施方案中，基于給予個體的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的AUCi，基于給予個體的肺的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的AUCi，或基于噴射的劑量或標(biāo)稱劑量標(biāo)準(zhǔn)化的AUCi。用于本文時，AUCi(或AUCinf，AUC(0→∞))是外推到無窮大時的AUC。與通過吸入給藥包含基本相同量的在其中混懸的皮質(zhì)甾類的含水液體混懸制劑相比，當(dāng)通過吸入給藥本發(fā)明的含水液體溶液制劑時，其可以使每微克給藥的皮質(zhì)甾類的AUCt或AUCi(根據(jù)皮質(zhì)甾類的劑量標(biāo)準(zhǔn)化)增加至少兩倍。在一些實施方案中，此制劑使每微克給藥的皮質(zhì)甾類的AUCt或AUCi(根據(jù)皮質(zhì)甾類的劑量標(biāo)準(zhǔn)化)增加至少1.6至5倍(基于單獨(dú)1個體或由單獨(dú)個體的數(shù)據(jù)測定的標(biāo)準(zhǔn)差為+/-1的3個個體的平均值測定的范圍)或增加2至4倍(使用整個病人群體的幾何平均測定)?！敖o藥的皮質(zhì)甾類”的量的基礎(chǔ)可以是“給予個體的劑量”或“給予肺的劑量”或“噴射的劑量”或“標(biāo)稱劑量”或“標(biāo)稱的可利用的劑量”或“裝載的劑量”。含水液體制劑可以通過任何類型的適用于液體制劑向肺部給藥的裝置給藥。例如，制劑可以通過空氣驅(qū)動的射流式噴霧器、超聲噴霧器、毛細(xì)管噴霧器、電磁噴霧器、搏動膜噴霧器、搏動板(盤)噴霧器、搏動篩噴霧器、包含振動發(fā)生器和含水室(aqueouschamber)的噴霧器，和包含噴嘴陣列的噴霧器給藥。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了包括噴霧器和如本文所述的含水液體制劑/組合物的系統(tǒng)。特別是當(dāng)把噴霧器中液體制劑的性能與混懸劑基制劑如PULMICORTRESPULES的性能進(jìn)行比較時，當(dāng)噴霧器裝有包含皮質(zhì)甾類劑量的本發(fā)明的液體制劑時，噴霧器可以降低在噴霧器的儲器中的制劑中皮質(zhì)甾類的濃度增加速率(RIC)。在一些實施方案中，RIC的百分比降低的范圍是10％至60％、15％至60％、20％至60％、30％至60％，或40％至60％。在一些實施方案中，對于每分鐘操作/霧化，本系統(tǒng)可以提供的RIC為0至40、1至40、5至30，或10至30mcg皮質(zhì)甾類/每ml溶液體積?？梢酝ㄟ^Cmax、AUC和Tmax參數(shù)的比較來測定本發(fā)明系統(tǒng)和制劑/組合物所提供的藥物代謝動力學(xué)增加。在一些實施方案中，在未根據(jù)劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，本發(fā)明的制劑和系統(tǒng)可以提供90至900、200至600、200至550、200至250、400至450、500至600、225、437或545的Cmax(pg皮質(zhì)甾類/ml)。本發(fā)明的制劑和系統(tǒng)可以提供的根據(jù)劑量標(biāo)準(zhǔn)化的Cmax(pg/ml/μg)1)在根據(jù)標(biāo)稱的可利用的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是0.3至2、0.35至2、0.6至1.5、0.5至1.2、0.8至1、0.8至0.9、0.7至0.8、0.4、1.9、0.6、1.5、0.5、1.2、0.35、2、0.7、0.8或0.9；2)在根據(jù)給予肺的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是3.4至9.2、3.5至8.5、5.5至9.2、4.5至7.5、5.8至7、3.4、3.5、4.5、5.5、9.2、8.5、7.5、5.8、5.9、6或7；3)在根據(jù)給予個體的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是1.7至7.5、3.2至4.1、1.9至6、3.2至7.5、1.7至5.2、3.6、4.1、3.2、1.9、6、3.2、7.4、7.5、1.7、5.2或5.3；4)在根據(jù)噴射的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是0.9至3.3、1.7至2.2、0.9至3、1至3、1.7至3.3、1至2.7、1.9、2.1、2.2、1.7、0.9、1、2、3、2.9、3.2、3.3或2.7。在一些實施方案中，在未根據(jù)皮質(zhì)甾類劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，當(dāng)在溶液和混懸劑中皮質(zhì)甾類的劑量是幾乎相同的裝載量時，由皮質(zhì)甾類溶液提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高1.6至2、1.5至3、1.5至2.5、1.5至2、1.5、1.6、2、2.5或3倍。在根據(jù)皮質(zhì)甾類標(biāo)稱的可利用的劑量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由皮質(zhì)甾類溶液提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高1.8至6.2、1.5至6.5、2至6.5、1.5至5.5、2至4、1.5至4、1.5至3、2.7、3.3、3.4、1.5、6.5、2、5.5、4或3倍。在根據(jù)給予肺的皮質(zhì)甾類的劑量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由皮質(zhì)甾類溶液提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高1.4至4.3、1.4至4.5、1.5至4.5、1.5至3.5、1.5至3、1.4至3、1.5至2.5、1.5至2、2、2.3、1.4、4.5、3.5、3、1.5或2.5倍。在根據(jù)給予個體的皮質(zhì)甾類的劑量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由皮質(zhì)甾類溶液提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高2至3.5、2至5、1.7至3.8、1.7至5、2.7、3、2.4、2、3.5、5、1.7或3.8倍。在根據(jù)皮質(zhì)甾類噴射的劑量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由皮質(zhì)甾類溶液提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高1.9至6.3、1.75至6.5、2.2至4.2、2.2至6.3、1.9至4.2、3.2、3.5、3.6、2.8、1.75、6.5、2.2、4.2或6.3倍。在一些實施方案中，當(dāng)皮質(zhì)甾類在溶液中的劑量比混懸劑中的劑量低約2倍時，由皮質(zhì)甾類溶液提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高至少1.5、1.6、2、2.6和3倍。在一些實施方案中，在未根據(jù)劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，本發(fā)明的制劑和系統(tǒng)可以提供500至1700、530至1650、250至2500、280至1300、780至1300、980至2450、275、775、980、2400、2500、1300、1290、530、1650、250、280或780的AUCinf(pg*h/ml)。本發(fā)明的制劑和系統(tǒng)可以提供劑量標(biāo)準(zhǔn)化的AUCinf(pg/ml/μg)1)在根據(jù)標(biāo)稱的可利用的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是1至5.5、2至2.2、1至5.3、1.1至5.2、1.5至2.6、1.3至3.3、2、2.1、2.2、1、5.5、5.3、5.2、1.5、2.6、1.3或3.3；2)在根據(jù)給予肺的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是10至25、14至18、10.2至20、13.6至18.8、11.2至24.7、10.2、20、13.6、14、19、18.8、11、11.2、25、24.7、14.2、16.2、17.3；3)在根據(jù)給予個體的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是4至16、4.2至16.1、8至12.2、5.4至16、5.4至17、8.5至9.6、8.5、9.5、9.6、4.2、16.1、8、12.2、12、5.4、16、17或16.5；4)在根據(jù)噴射的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是2.5至9、2.6至8.5、4.5至5.1、2.5至8、2.6至7.9、4.2至6.7、3.1至8.5、3.2至8.5、4.5、4.6、5、5.1、2.5、2.6、4.2、3.1、9、8.5、5.1、8、7.9或6.7。在一些實施方案中，在未根據(jù)皮質(zhì)甾類劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，當(dāng)在溶液和混懸劑中皮質(zhì)甾類的劑量幾乎相同時，由皮質(zhì)甾類溶液提供的AUCinf比由混懸劑基制劑提供的AUCinf高1.6至2.5、1.6至3.1、1.5至3.5、1.5至3.3、2.5至3.3、3.1、1.5、3.3、1.6或2.5倍。在根據(jù)皮質(zhì)甾類標(biāo)稱的可利用的劑量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由皮質(zhì)甾類溶液提供的AUCinf比由混懸劑基制劑提供的AUCinf高1.75至6.5、1.75至6.1、2至6.5、2至6.1、2至4.5、2至4.4、3.3、3.2、3.5、3.4、1.75、6.5、6.1、2、4.5或4.4倍。在根據(jù)給予肺的皮質(zhì)甾類的劑量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由皮質(zhì)甾類溶液提供的AUCinf比由混懸劑基制劑提供的AUCinf高1.2至3.5、1.2至4、1.2至3、1.2至2.85、1.5至3.5、1.4至3.5、2、2.2、2.3、2.4、1.2、3、4、2.85、1.5、3.5或1.4倍。在根據(jù)給予個體的皮質(zhì)甾類的劑量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由皮質(zhì)甾類溶液提供的AUCinf比由混懸劑基制劑提供的AUCinf高1.6至4.9、1.5至5、1.6至5、1.6至3.7、1.6至3.6、2至4.9、1.9至4、2.6、1.5、5、1.6、3.7、3.6、2、4.9、1.9或4倍。在根據(jù)皮質(zhì)甾類噴射的劑量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由皮質(zhì)甾類溶液提供的AUCinf比由混懸劑基制劑提供的AUCinf高1.5至6、1.7至6、1.9至6、1.9至5.4、2.3至5.8、1.9至5.5、1.9至5.8、1.5、6、1.7、1.9、5.4、2.3、5.8、5.8、3.2、3.5或3.6倍。在一些實施方案中，當(dāng)皮質(zhì)甾類在溶液中的劑量比在混懸劑中的劑量低約2倍時，由皮質(zhì)甾類溶液提供的AUCinf比由混懸劑基制劑提供的AUCinf高至少1.5、1.6、2、2.5、3和3.1倍。對于皮質(zhì)甾類，在未根據(jù)劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，本發(fā)明的制劑和系統(tǒng)可以提供2000至3000、2500至2700、2000、3000或2600的AUC0-8小時(pg*h/ml)。本發(fā)明的制劑和系統(tǒng)可以提供根據(jù)劑量標(biāo)準(zhǔn)化的AUCinf(pg/ml/mg)1)在根據(jù)皮質(zhì)甾類裝載的劑量標(biāo)稱標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是2至3、2.5至2.7，或2.6；2)在根據(jù)噴射的皮質(zhì)甾類劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是3至4、3.4至3.5，或3.4。在一些實施方案中，在標(biāo)準(zhǔn)化的標(biāo)稱(裝載的)皮質(zhì)甾類劑量的基礎(chǔ)上，當(dāng)在溶液和混懸劑中皮質(zhì)甾類的劑量幾乎相同時，由皮質(zhì)甾類溶液提供的AUC0-8小時比由混懸劑基制劑提供的AUC0-8小時高至少1.7、1.8、1.9或2倍。在根據(jù)噴射的皮質(zhì)甾類劑量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由皮質(zhì)甾類溶液提供的AUC0-8小時比由混懸劑基制劑提供的AUC0-8小時高1.5、1.6至2倍。在未根據(jù)劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，本發(fā)明的制劑和系統(tǒng)可以提供1600至1800、1650至1750，或1700的Cmax(pg/ml)。本發(fā)明的制劑和系統(tǒng)可以提供的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的Cmax(pg/ml/μg)1)在根據(jù)裝載的劑量標(biāo)稱標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是1至2、1.6至1.8，或1.7；2)在根據(jù)噴射的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是2至2.5，或2.2。在一些實施方案中，在皮質(zhì)甾類標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)稱(裝載的)劑量的基礎(chǔ)上，當(dāng)在溶液和混懸劑中皮質(zhì)甾類的劑量幾乎相同時，由皮質(zhì)甾類溶液提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高至少1.7、1.8、1.9，或2倍。在根據(jù)噴射的皮質(zhì)甾類劑量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由皮質(zhì)甾類溶液提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高1.5、1.6至2倍。在一些實施方案中，大于20％、大于25％、大于29％、大于35％的噴射的劑量可以被吸收進(jìn)入患者的血流。在一些實施方案中，大于40％、大于50％、大于55％的給藥至個體的劑量可以被吸收進(jìn)入患者的血流。在一些實施方案中，大于10％、大于12％、大于15％的標(biāo)稱的可利用的劑量可以被吸收進(jìn)入患者的血流。本發(fā)明的一些方面提供了向有需要的個體的氣道給藥或傳遞有效量的皮質(zhì)甾類的方法，所述方法包括通過包含裝有含水液體制劑的噴霧器給藥或傳遞皮質(zhì)甾類，所述含水液體制劑包含含水液體載體、磺基烷基醚環(huán)糊精和在其中溶解的皮質(zhì)甾類，其中在操作過程中，與其它包含噴霧器和皮質(zhì)甾類的混懸劑基制劑相比，此系統(tǒng)可以使藥物傳遞增強(qiáng)、藥物給藥速率增大、治療時間減少、毒性降低、穩(wěn)定性提高、生物吸收增強(qiáng)、輸出速率增加、總輸出增加、藥物代謝動力學(xué)特性增加、與皮質(zhì)甾類相關(guān)的副作用減少、肺部沉積增加、口咽部沉積減少、和/或噴霧性能改進(jìn)。本發(fā)明包括本文所公開的實施方案和方面的全部組合。因此，本發(fā)明包括本文所具體公開、廣泛地公開或有限地公開的實施方案和方面，及其組合和所述實施方案和方面的各個元素的亞組合。參考以下詳細(xì)描述、實施例、權(quán)利要求書和附圖，本發(fā)明的這些方面和其它方面將變得顯而易見。以下附圖僅為說明目的提供，而無意限制本發(fā)明的范圍。圖1所示為將的溶血行為與母體β-環(huán)糊精、可商購獲得的羥基丙基衍生物ENCAPSINTM(取代度～3-4)及(取代度～7-8)、以及兩種其它的磺基丁基醚衍生物SBE1-β-CD和SBE4-β-CD的溶血行為相比較的圖。圖2所示為不同取代度的含SAE-CD的溶液以及包含相似濃度的環(huán)糊精衍生物的含HP-β-CD的溶液的同滲質(zhì)量摩爾濃度圖。圖3所示為γ-CD、HP-β-CD和SBE7-β-CD的環(huán)糊精濃度(摩爾)對布地奈德濃度(摩爾)的相溶解度圖。圖4所示為四種不同的噴霧組合物(PULMICORTRESPULES混懸劑、5重量/體積％的SBE7-β-CD溶液、10％重量/體積的SBE7-β-CD溶液以及20重量/體積％的SBE7-β-CD溶液)由三種不同的噴霧器(PARILCPLUS、HUDSONUPDRAFTIINEB-U-MIST、以及MYSTIQUE)噴射的噴霧組合物的估計百分比圖。圖5a-5b所示為用PARILCPLUS噴霧器的溶液霧化的液滴粒徑數(shù)據(jù)。圖6所示為用HUDSONUPDRAFTIINEBUMIST噴霧器的溶液霧化的液滴粒徑數(shù)據(jù)。圖7所示為用MYSTIQUE超聲噴霧器的溶液霧化的液滴粒徑數(shù)據(jù)。圖8所示為對采用三種噴霧器PARILCPLUS、HUDSONUPDRAFTIINEBUMIST和MYSTIQUE的組合物霧化的Dv50液滴粒徑數(shù)據(jù)的比較。圖9所示為各種不同噴霧器中SAE-CD濃度與SAE-CD輸出速率之間的關(guān)系圖。圖10a-10b所示為對采用PARILCPLUS和MYSTIQUE噴霧器的PULMICORTRESPULES混懸劑以及改性PULMICORTRESPULES基SAE-CD溶液的噴霧溶液的液滴粒徑數(shù)據(jù)的比較。圖11所示為在60℃的溶液中，布地奈德R-和S-異構(gòu)體在含有和不含CAPTISOL的溶液中的初始濃度％對時間的半對數(shù)(semi-log)圖。圖12所示為當(dāng)樣品暴露在熒光燈下時，布地奈德的初始濃度％對勒克斯小時的半對數(shù)圖。圖13所示為在若干不同環(huán)糊精存在下，丙酸氟替卡松的相溶解度圖。圖14所示為在若干不同環(huán)糊精存在下，莫美他松糠酸酯的相溶解度圖。圖15所示為在SAE(5-6)-γ-CD存在下，酯化的和未酯化的氟替卡松的相溶解度圖。圖16所示為概括在各種SAE-CD衍生物存在下二丙酸倍氯米松的水溶解度的柱狀圖。圖17所示為當(dāng)根據(jù)實施例17向個體給藥布地奈德時給予個體的劑量(皮質(zhì)甾類，μg)的幾何平均數(shù)對AUC(pg*hr/ml)的幾何平均數(shù)的圖。圖18所示為當(dāng)根據(jù)實施例17向個體給藥布地奈德時給予個體肺部的劑量(皮質(zhì)甾類，μg)的幾何平均數(shù)對AUC(pg*hr/ml)的幾何平均數(shù)的圖。圖19所示為當(dāng)根據(jù)實施例17向個體給藥布地奈德時對于每個個體給予個體的劑量(皮質(zhì)甾類，μg)對AUC(pg*hr/ml)的圖。圖20所示為實施例17的每個個體的布地奈德的血漿濃度特性。圖21所示為實施例31的狗的布地奈德的血漿濃度特性。圖22的圖詳細(xì)描述通過實施例17的方法給藥本發(fā)明的溶液時布地奈德劑量的近似分布。具體實施方案本發(fā)明要求保護(hù)的制劑克服了其它已知的含有皮質(zhì)甾類的含水可吸入溶液或混懸制劑的許多不期望的性質(zhì)。通過在含有皮質(zhì)甾類的可吸入液體制劑中加入SAE-CD，皮質(zhì)甾類得以溶解。出乎意料的是，皮質(zhì)甾類的霧化在空氣噴射式噴霧器和超聲噴霧器中均有改善。此外，與SAE-CD不存在時相比，在存在SAE-CD的情況下皮質(zhì)甾類表現(xiàn)出更大的穩(wěn)定性。與包含基本相同量的皮質(zhì)甾類且在基本相同條件下傳遞的混懸劑制劑相比，本發(fā)明的可吸入制劑和系統(tǒng)提供了提高的藥物代謝動力學(xué)特性。術(shù)語“提高的藥物代謝動力學(xué)特性”是指每μg被傳遞或給藥的皮質(zhì)甾類具有更高的AUC(如AUC最后或AUC(0→∞)、每μg被傳遞或給藥的皮質(zhì)甾類具有更高的Cmax、在傳遞位點(diǎn)上具有更高的皮質(zhì)甾類的生物利用度、吸收或分布、更短的Tmax或更長的Tmax。或者，與包含約更高量的皮質(zhì)甾類且在基本相同條件下傳遞的混懸劑制劑相比，本發(fā)明的可吸入制劑和系統(tǒng)提供了基本相同的藥物代謝動力學(xué)特性或提高的藥物代謝動力學(xué)特性。在制劑中皮質(zhì)甾類存在的劑量小于其在混懸劑中劑量的80％、70％、60％、50％、40％、20％和10％。皮質(zhì)甾類存在的量可以足夠用于單劑量或多劑量給藥。當(dāng)將SAE-CD與皮質(zhì)甾類置于含水載體中時，SAE-CD存在的量可以足以使皮質(zhì)甾類增溶。含水載體存在的量可以足以輔助溶解皮質(zhì)甾類并形成足夠的體積和足夠低的黏度的噴霧溶液以允許使用噴霧器進(jìn)行單劑量或多劑量給藥。SAE-CD可以以固體形式或在含水載體中的溶液的形式存在。皮質(zhì)甾類可以以干粉/顆粒形式或以含水載體中的混懸劑形式存在。市售的空氣噴射式噴霧器、超聲噴霧器或搏動膜(pulsatingmembrane)噴霧器包括AERONEBTM(Aerogen，SanFrancisco，CA)、AERONEBGO(Aerogen)；PARILCPLUSTM、PARIBOYTMN、PARIeflow、PARILCSINUS、PARISINUSTARTM、PARISINUNEB和PARIDURANEBTM(PARIRespiratoryEquipment，Inc.，Monterey，CA)；MICROAIRTM(OmronHealthcare，Inc，VernonHills，Illinois)、HALOLITETM(ProfileTherapeuticsInc，Boston，MA)、RESPIMATTM(BoehringerIngelheimIngelheim，Germany)AERODOSETM(Aerogen，Inc，MountainView，CA)、OMRONELITETM(OmronHealthcare，Inc，VernonHills，Illinois)、OMRONMICROAIRTM(OmronHealthcare，Inc，VernonHills，Illinois)、MABISMISTTMII(MabisHealthcare，Inc，LakeForest，Illinois)、LUMISCOPETM6610，(TheLumiscopeCompany，Inc，EastBrunswick，NewJersey)、AIRSEPMYSTIQUETM，(AirSepCorporation，Buffalo，NY)、ACORN-1和ACORN-II(VitalSigns，Inc，Totowa，NewJersey)、AQUATOWERTM(MedicalIndustriesAmerica，Adel，Iowa)、AVA-NEB(HudsonRespiratoryCareIncorporated，Temecula，California)、使用AEROCELLTM一次性容器的AEROCURRENTTM(AerovectRxCorporation，Atlanta，Georgia)、CIRRUS(IntersurgicalIncorporated，Liverpool，NewYork)、DART(ProfessionalMedicalProducts，Greenwood，SouthCarolina)、DEVILBISSTMPULMOAIDE(DeVilbissCorp；Somerset，Pennsylvania)、DOWNDRAFTTM(Marquest，Englewood，Colorado)、FANJET(Marquest，Englewood，Colorado)、MB-5(Mefar，Bovezzo，Italy)、MISTYNEBTM(Baxter，Valencia，California)、SALTER8900(SalterLabs，Arvin，California)、SIDESTREAMTM(Medic-Aid，Sussex，UK)、UPDRAFT-IITM(HudsonRespiratoryCare；Temecula，California)、WHISPERJETTM(MarquestMedicalProducts，Englewood，Colorado)、AIOLOSTM(AiolosMedicnnskTeknik，Karlstad，Sweden)、INSPIRONTM(IntertechResources，Inc.，Bannockburn，Illinois)、OPTIMISTTM(UnomedicalInc.，McAllen，Texas)、PRODOMOTM、SPIRATM(RespiratotyCareCenter，Hameenlinna，F(xiàn)inland)、AERxTMEssenceTM和UltraTM，(AradigmCorporation，Hayward，California)、SONIKTMLDINebulizer(EvitLabs，Sacramento，California)和RadioaerosolSystem(AMICI，Inc.，SpringCity，PA)。噴霧不含推進(jìn)劑的液體制劑的噴霧器適用于與本文提供的組合物一起使用。任何這些噴霧器及其它已知的噴霧器都可以用于傳遞本發(fā)明的制劑，包括但不限于以下噴霧器可以得自PariGmbH(Starnberg，Germany)、DeVilbissHealthcare(Heston，Middlesex，UK)、Healthdyne、VitalSigns、Baxter、AlliedHealthCare、Invacare、Hudson、Omron、Bremed、AirSep、Luminscope、Medisana、Siemens、Aerogen、MountainMedical、AerosolMedicalLtd.(Colchester，Essex，UK)、AFPMedical(Rugby，Warwickshire，UK)、BardLtd.(Sunderland，UK)、Carri-MedLtd.(Dorking，UK)、PlaemNuiva(Brescia，Italy)、HenleysMedicalSupplies(London，UK)、Intersurgical(Berkshire，UK)、LifecareHospitalSupplies(Leies，UK)、Medic-AidLtd.(WestSussex，UK)、MedixLtd.(Essex，UK)、SinclairMedicalLtd.(Surrey，UK)及其它許多公司的噴霧器。D.E.Geller(Respir.Care(2002)，47(12)，1392-1404)描述了AERx和RESPIMAT噴霧器，其全部公開通過引用并入。適用于此處的噴霧器包括但不限于射流式噴霧器(任選地與壓縮機(jī)一同銷售)、超聲噴霧器、振動膜噴霧器、振動篩噴霧器、振動板噴霧器、振動錐噴霧器及其它。適用于此處的示例性射流式噴霧器包括PariLCplus/ProNeb、PariLCplus/ProNebTurbo、PariLCPlus/DuraNeb1000&2000PariLCplus/Walkhaler、PariLCplus/PariMaster、PariLCstar、OmronCompAirXL便攜式噴霧系統(tǒng)(NE-C18及空氣噴射式一次性噴霧器)、OmroncompareElite壓縮機(jī)噴霧系統(tǒng)(NE-C21及Elite空氣重復(fù)利用性噴霧器、具有PronebUltra壓縮機(jī)的PariLCPlus或PariLCStar噴霧器、Pulomo-aide、Pulmo-aideLT、Pulmo-aidetraveler、InvacarePassport、InspirationHealthdyne626、Pulmo-NebTraverler、DeVilbiss646、WhisperJet、AcornII、Misty-Neb、Alliedaerosol、SchucoHomeCare、LexanPlasicPocetNeb、SideStreamHandHeldNeb、MobilMist、Up-Draft、Up-DraftII、TUp-Draft、ISO-NEB、Ava-Neb、MicroMist及PulmoMate?？捎糜诖颂幍氖纠猿晣婌F器包括MicroAir、UltraAir、SiemensUltraNebulizer145、CompAir、Pulmosonic、Scout、5003UltrasonicNeb、5110UltrasonicNeb、5004DeskUltrasonicNebulizer、MystiqueUltrasonic、Lumiscope′sUltrasonicNebulizer、MedisanaUltrasonicNebulizer、MicrostatUltrasonicNebulizer及MabismistHandHeldUltrasonicNebulizer?？捎糜诖颂幍钠渌鼑婌F器包括5000ElectromagneticNeb、5001ElectromagneticNeb5002RotaryPistonNeb、LuminebIPistonNebulizer5500、AeronebPortableNebulizerSystem、AerodoseTMInhaler及AeroEclipseBreathActuatedNebulizer。R.Dhand(RespiratoryCare，(Dec.2002)，47(12)，p.1406-1418)描述了示例性振動膜、篩或板噴霧器，其全部公開通過引用并入。其它適合的噴霧器描述于美國專利第5,954,047號、第6,026,808號、第6,095,141號和第6,527,151號中，其全部公開通過引用并入。本發(fā)明提供SAE-CD基制劑，其中SAE-CD為通式1的化合物通式1其中n是4、5或6；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地是-O-或-O-(C2-C6亞烷基)-SO3-基團(tuán)，其中R1至R9中的至少一個獨(dú)立地為-O-(C2-C6亞烷基)-SO3-基團(tuán)，優(yōu)選為-O-(CH2)mSO3-基，其中m為2至6，優(yōu)選為2至4，(如-OCH2CH2CH2SO3-或-OCH2CH2CH2CH2SO3-)；并且S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8及S9各自獨(dú)立地是藥學(xué)上可接受的陽離子，包括如H+、堿金屬(如Li+、Na+、K+)、堿土金屬(如Ca+2、Mg+2)、銨離子及胺陽離子如(C1-C6)-烷基胺、哌啶、吡嗪、(C1-C6)-烷醇胺及(C4-C8)-環(huán)烷醇胺的陽離子。本發(fā)明的SAE-CD衍生物的示例性具體實施方案包括通式II的衍生物(SAEx-α-CD)，其中“x”在1-18范圍內(nèi)；通式III的衍生物(SAEy-β-CD)，其中“y”在1-21范圍內(nèi)；以及通式IV的衍生物(SAEz-γ-CD)，其中“z”在1-24范圍內(nèi)，如SAEx-α-CDSAEy-β-CDSAEz-γ-CD名稱SEEx-α-CDSEEy-β-CDSEEz-γ-CD磺基乙基醚CDSPEx-α-CDSPEy-β-CDSPEz-γ-CD磺基丙基醚CDSBEx-α-CDSBEy-β-CDSBEz-γ-CD磺基丁基醚CDSPtEx-α-CDSPtEy-β-CDSPtEz-γ-CD磺基戊基醚CDSHEx-α-CDSHEy-β-CDSHEz-γ-CD磺基己基醚CD“SAE”代表與環(huán)糊精連接的磺基烷基醚取代基?！皒”、“y”、“z”值代表此處所定義為每個CD分子的磺基烷基醚基團(tuán)的數(shù)目的平均取代度。所用的SAE-CD記載于Stella等的美國專利第5,376,645號和第5,134,127號中，其全部公開內(nèi)容均通過引用并入本文。Parmerter等的美國專利第3,426,011號公開了具有磺基烷基醚取代基的陰離子環(huán)糊精衍生物。Lammers等(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1972)，91(6)，733-742)；Staerke(1971)，23(5)，167-171)和Qu等(J.InclusionPhenom.Macro.Chem.，(2002)，43，213-221)公開了磺基烷基醚衍生化的環(huán)糊精。Shah等的美國專利第6,153,746號公開了磺基烷基醚環(huán)糊精衍生物的制備方法。SAE-CD可以根據(jù)Stella等、Parmerter等、Lammers等或Qu等的公開內(nèi)容來制備，并且如果除去大部分(＞50％)未衍生化的母體環(huán)糊精，則可如本發(fā)明所述應(yīng)用。SAE-CD可以含有0％至小于50重量％的未衍生化的母體環(huán)糊精。本文使用的術(shù)語“亞烷基”和“烷基”(如在-O-(C2-C6亞烷基)-SO3-基或在烷基胺中)分別包括直鏈、環(huán)狀及支鏈、飽和及不飽和(即含有一個雙鍵)的二價亞烷基和單價烷基。文中的術(shù)語“烷醇”同樣包括烷醇基團(tuán)的直鏈、環(huán)狀及支鏈、飽和及不飽和的烷基成分，其中羥基可以位于烷基的任意位置。術(shù)語“環(huán)烷醇”包括未取代或(如被甲基或乙基)取代的環(huán)醇。本發(fā)明的一個具體實施方案提供含有具有通式(I)所示結(jié)構(gòu)的環(huán)糊精衍生物的混合物的組合物，其中該組合物大體上在每個環(huán)糊精分子中平均含有至少1至3n+6個烷基磺酸基團(tuán)(moiety)。本發(fā)明還提供包含單一類型環(huán)糊精衍生物或至少50％單一類型環(huán)糊精衍生物的組合物。本發(fā)明還包括含有具有窄范圍或?qū)挿秶母呷〈然虻腿〈鹊沫h(huán)糊精衍生物的制劑。這些組合物可以根據(jù)需要進(jìn)行優(yōu)化以提供具有特定性質(zhì)的環(huán)糊精。本發(fā)明還提供含有環(huán)糊精衍生物的混合物的組合物，其中在組合物中包含兩種或多種不同類型的環(huán)糊精衍生物。不同類型是指用不同類型的官能團(tuán)如羥基烷基和磺基烷基衍生化的環(huán)糊精。每一個獨(dú)立不同的類型可以含有一種或多種官能團(tuán)，如其中環(huán)糊精環(huán)僅含有磺基丁基官能團(tuán)的SBE-CD，以及其中環(huán)糊精環(huán)含有羥丙基官能團(tuán)和乙基官能團(tuán)的羥丙基-乙基-β-CD。各種類型的環(huán)糊精衍生物存在的量可以根據(jù)需要而不同以提供具有預(yù)期性質(zhì)的混合物。示例性的SAE-CD衍生物包括SBE4-β-CD、SBE7-β-CD、SBE11-β-CD、SBE3.4-γ-CD、SBE4.2-γ-CD、SBE4.9-γ-CD、SBE5.2-γ-CD、SBE6.1-γ-CD、SBE7.5-γ-CD、SBE7.8-γ-CD及SBE5-γ-CD，其對應(yīng)于其中n＝5、5、5和6；m為4；且分別存在平均4、7、11及5個磺基烷基醚取代基的通式I的SAE-CD衍生物。這些SAE-CD衍生物在不同程度上增加了水溶性差的活性物質(zhì)的溶解度。由于SAE-CD為多陰離子環(huán)糊精，它可為不同的鹽的形式。適宜的抗衡離子包括陽離子有機(jī)原子或分子以及陽離子無機(jī)原子或分子。SAE-CD可以包括單一類型的抗衡離子或不同抗衡離子的混合物。SAE-CD的性質(zhì)可以通過改變存在的抗衡離子本身來進(jìn)行改良。例如，SAE-CD的第一種鹽形式可以比SAE-CD的不同的第二種鹽形式具有更大的皮質(zhì)甾類穩(wěn)定性和/或增溶能力。同樣，具有第一種取代度的SAE-CD可以比具有不同取代度的第二種SAE-CD具有更大的皮質(zhì)甾類穩(wěn)定性和/或增溶能力。一種SAE-CD與另一種相比對皮質(zhì)甾類增溶能力的提高如下表中數(shù)據(jù)所示，表中所示是以濃度為約0.03至0.12M的不同SAE-CD增溶時丙酸氟替卡松的摩爾溶解度，在這一濃度范圍內(nèi)SAE-CD增溶能力符合以下次序(followedaboutthisrankorder)SBE5.2-γ-CD＞SPE5.4-γ-CD＞SBE6.1-γ-CD＞SBE9.7-γ-CD>>SBE7-α-CD＞SBE6.7-β-CD＞SPE7-β-CD。對于莫美他松糠酸酯而言，該濃度范圍的SAE-CD的增溶能力大致符合該次序SBE9.7-γ-CD＞SBE6.1-γ-CD＞SBE5.2-γ-CD>>SPE5.4-γ-CD＞SBE7-α-CD＞SBE6.7-β-CD＞SPE7-β-CD。還觀察到布地奈德和曲安奈德與SAE-CD的具體實施方案的結(jié)合力的差異。根據(jù)本發(fā)明，SAE-γ-CD與皮質(zhì)甾類的結(jié)合優(yōu)于SAE-β-CD。同樣，SAE-β-CD與布地奈德的結(jié)合優(yōu)于SAE-α-CD。所述數(shù)據(jù)總結(jié)于圖13-14。通過α-環(huán)糊精增溶的選定甾族化合物的溶解度通過γ-環(huán)糊精增溶的選定甾族化合物的溶解度與相同的皮質(zhì)甾類與SAE-β-CD或SAE-α-CD的復(fù)合相比，本發(fā)明的發(fā)明者還發(fā)現(xiàn)SAE-γ-CD尤其適用于與酯化和未酯化的皮質(zhì)甾類復(fù)合。上表還總結(jié)了在圖15中所示的氟替卡松和丙酸氟替卡松與取代度在5-10范圍內(nèi)的各種不同的SAE-γ-CD的相溶解度數(shù)據(jù)。本發(fā)明的發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，SAE-γ-CD與酯化的皮質(zhì)甾類的特定區(qū)域異構(gòu)體結(jié)合比SAE-β-CD或SAE-α-CD更有效。實施例18所述的方法詳細(xì)描述了SAE-γ-CD和SAE-β-CD與一系列結(jié)構(gòu)相關(guān)的皮質(zhì)甾類衍生物結(jié)合的對比評價。下表總結(jié)了其中x代表平均取代度的SBEx-γ-CD衍生物和SBE-β-CD衍生物與不同形式的倍氯米松(beclmethasone)結(jié)合的對比研究結(jié)果。觀察研究表明在SBE(3.4)γ-CD(0.04M)的存在下，所有形式的倍氯米松具有或接近其最高溶解度。在任何衍生化CD中，BDP的活性代謝物B17P都具有酯化的倍氯米松形式的最高的溶解度。該結(jié)果提示，SBE-γ-CD與丙酸倍氯米松的復(fù)合優(yōu)于單獨(dú)的Captisol或γ-CD。在所評估的SAE-CD衍生物中，最能提高BDP溶解度的SBE-γ-CD的最佳取代度為DS＝3.4，并且溶解度幾乎隨著取代度的增加呈線性降低。對于24小時和5天平衡時間來說均是如此。因此就采用SAE-CD使BDP增溶而言SBE(3.4)γ-CD＞SBE(5.2)γ-CD＞SBE(6.1)γ-CD＞SBE(7.5)γ-CD＞γ-CD＞Captisol(SBE7-β-CD)。該數(shù)據(jù)總結(jié)于圖16。因此本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在增溶皮質(zhì)甾類方面，SAE-γ-CD環(huán)糊精衍生物出人意料地優(yōu)于SAE-β-CD衍生物。此外，與Worth等提示SAE-CD衍生物不適用于可吸入制劑的公開(如上所述)相反，基于SAE-γ-CD的制劑適用于吸入制劑。“復(fù)合的”是指“為所復(fù)合的包合物(clathrate或inclusion)的一部分”，即復(fù)合治療劑是與環(huán)糊精衍生物復(fù)合的包合物的一部分?！按蟛糠帧笔侵钢辽偌s50重量％。因此本發(fā)明的制劑可以含有大于50重量％的其與環(huán)糊精復(fù)合的活性物質(zhì)。復(fù)合的活性物質(zhì)的實際百分比可以根據(jù)表征特定環(huán)糊精與特定活性物質(zhì)的復(fù)合的復(fù)合平衡常數(shù)而變化。本發(fā)明還包括其中活性物質(zhì)不與環(huán)糊精復(fù)合或其中小部分的活性物質(zhì)與衍生化的環(huán)糊精復(fù)合的具體實施方案。應(yīng)注意，SAE-CD或其它任意陰離子衍生化的環(huán)糊精可以與荷正電的化合物形成一個或多個離子鍵。不管所述荷正電的化合物是否與環(huán)糊精通過在在腔中包合或者通過形成鹽橋而復(fù)合，該離子化結(jié)合都可以發(fā)生。藥物與衍生化的環(huán)糊精的結(jié)合可以通過在藥物及環(huán)糊精中加入酸或堿而得到改善。例如，堿性藥物與環(huán)糊精的結(jié)合可能通過在堿性藥物及環(huán)糊精中加入酸而得到改善。同樣，酸性藥物與環(huán)糊精的結(jié)合可能通過在酸性藥物及環(huán)糊精中加入堿(堿性物質(zhì))而得到改善。中性藥物的結(jié)合可能通過在中性藥物及環(huán)糊精中加入堿性、酸性或其它中性化合物而得到改善。適宜的酸性化合物包括無機(jī)和有機(jī)酸。無機(jī)酸的實例為無機(jī)酸如鹽酸和氫溴酸。其它適宜的酸包括硫酸、磺酸、次磺酸及磷酸。有機(jī)酸的實例為脂肪族羧酸如乙酸、抗壞血酸、碳酸、檸檬酸、丁酸、富馬酸、戊二酸、羥基乙酸、α-酮戊二酸、乳酸、蘋果酸、甲羥戊酸、馬來酸、丙二酸、草酸、庚二酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸或丙醇二酸。也可以使用在脂肪鏈中帶有一個或多個氧化的取代基的脂肪族羧酸。還可以使用各種酸的組合。適宜的堿性化合物包括無機(jī)和有機(jī)堿。適宜的無機(jī)堿包括氨水、金屬氧化物和金屬氫氧化物。適宜的有機(jī)堿包括伯胺、仲胺、叔胺、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吲哚、二乙醇胺、三乙醇胺、二乙胺、甲胺、氨丁三醇(TRIS)、芳香胺、不飽和胺、伯硫醇和仲硫醇。也可以使用各種堿的組合。陰離子衍生化的環(huán)糊精可與酸可離子化的物質(zhì)相復(fù)合或相結(jié)合。本文使用的術(shù)語酸可離子化的物質(zhì)是指任何在酸存在下變?yōu)榛虮浑x子化的化合物。酸可離子化的物質(zhì)包括至少一個在暴露于酸或置于酸性介質(zhì)中時可以離子化的酸可離子化的官能團(tuán)。示例性的酸可離子化的官能團(tuán)包括伯胺、仲胺、叔胺、季胺、芳香胺、不飽和胺、伯硫醇、仲硫醇、锍、羥基、烯醇以及化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的其它官能團(tuán)。酸可離子化的物質(zhì)通過非共價離子鍵結(jié)合相對于形成包合復(fù)合物的程度可以通過利用色譜方法如1HNMR、13CNMR或圓二色譜，以及通過分析酸可離子化的物質(zhì)和陰離子衍生化的環(huán)糊精的相溶解度數(shù)據(jù)確定。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以使用這些常規(guī)方法估計溶液中存在的各種結(jié)合的量，從而確定物種間的結(jié)合是否主要通過非共價鍵或形成包合復(fù)合物。通過兩種方法與衍生化的環(huán)糊精結(jié)合的酸可離子化的物質(zhì)通常表現(xiàn)為雙相相溶解度曲線。在非共價離子結(jié)合超過形成包合復(fù)合物的情況下，盡管相溶解度數(shù)據(jù)提示在這些情況下物種間大量結(jié)合，但通過NMR或圓二色譜進(jìn)行測定的形成包合復(fù)合物的量將會減少；此外，由相溶解度數(shù)據(jù)測定的酸可離子化的物質(zhì)的固有溶解度在這些情況下通常比預(yù)期要高。如本文所使用的術(shù)語非共價離子鍵是指在陰離子物質(zhì)和陽離子物質(zhì)之間形成的鍵。該鍵為非共價的，使得所述兩種物質(zhì)一起形成鹽或離子對。陰離子衍生化的環(huán)糊精提供離子對中的陰離子物質(zhì)，而酸可離子化的物質(zhì)提供離子對中的陽離子物質(zhì)。由于陰離子衍生化的環(huán)糊精是多價的，因此SAE-CD可以與一種或多種酸可離子化的物質(zhì)形成離子對。與SAE-CD和HPCD相比，母體環(huán)糊精具有有限的水溶解度。未衍生化的α-CD在飽和時具有約14.5重量/體積％的水溶解度。未衍生化的β-CD在飽和時具有約1.85重量/體積％的水溶解度。未衍生化的γ-CD在飽和時具有約23.2重量/體積％的水溶解度。二甲基-β-環(huán)糊精(DMCD)在飽和時形成約43重量％的水溶液。在可吸入溶液中，SAE-CD可以與一種或多種其它環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物相結(jié)合以使皮質(zhì)甾類增溶。其它可以用于本發(fā)明的水溶性環(huán)糊精衍生物包括羥乙基醚、羥丙基(包括2-和3-羥丙基)醚和二羥丙基醚、其相應(yīng)的混合醚及具有甲基或乙基的混合醚，如α-、β-和γ-環(huán)糊精的甲基羥乙基醚、乙基羥乙基醚及乙基羥丙基醚；以及α-、β-和γ-環(huán)糊精的麥芽糖基、葡萄糖基、麥芽三糖基衍生物，其可含有一個或多個糖殘基，如葡萄糖基或二葡萄糖基、麥芽糖基或二麥芽糖基和它們的各種混合物，如麥芽糖基和二麥芽糖基衍生物的混合物。用于本文的特定環(huán)糊精衍生物包括羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、羥丙基-γ-環(huán)糊精、羥乙基-γ-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精、葡萄糖基-α-環(huán)糊精、葡萄糖基-β-環(huán)糊精、二葡萄糖基-β-環(huán)糊精、麥芽糖基-α-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精、麥芽糖基-γ-環(huán)糊精、麥芽三糖基-β-環(huán)糊精、麥芽三糖基-γ-環(huán)糊精和二麥芽糖基-β-環(huán)糊精及其混合物，如麥芽糖基-β-環(huán)糊精/二麥芽糖基-β-環(huán)糊精以及甲基-β-環(huán)糊精。制備這些環(huán)糊精衍生物的步驟眾所周知，例如，1991年6月18日的Bodor美國專利第5,024,998號及其引用的參考文獻(xiàn)。其它適用于本發(fā)明的環(huán)糊精包括羧烷基硫醚衍生物如由ORGANON(AKZO-NOBEL)生產(chǎn)的ORG26054和ORG25969、由EASTMAN生產(chǎn)的羥基丁烯醚衍生物、磺基烷基-羥基烷基醚衍生物、磺基烷基-烷基醚衍生物、以及如美國授權(quán)前專利申請公開第2002/0128468號、第2004/0106575號、第2004/0109888號和第2004/0063663號或美國專利第6,610,671號、第6,479,467號、第6,660,804號或第6,509,323號中所述的其它衍生物。HP-β-CD可以從ResearchDiagnosticsInc.(Flanders，NJ)獲得?？傻玫讲煌〈鹊腍P-β-CD。示例性的產(chǎn)品包括ENCAPSINTM(取代度約4；HP4-β-CD)和MOLECUSOLTM(取代度約8；HP8-β-CD)；但是也可采用包括其它取代度的具體實施方案。由于HPCD為非離子性的，它沒有鹽的形式。二甲基環(huán)糊精可以得自FLUKAChemie(Buchs，CH)或Wacker(Iowa)。其它適用于本發(fā)明的衍生化的環(huán)糊精包括水溶性的衍生化的環(huán)糊精。示例性的水溶性衍生化的環(huán)糊精包括羧化衍生物、硫酸化衍生物、烷基化衍生物、羥基烷基化衍生物、甲基化衍生物及羧基-β-環(huán)糊精如琥珀酰-β-環(huán)糊精(SCD)和6A-氨基-6A-脫氧-N-(3-羧基丙基)-β-環(huán)糊精。所有這些物質(zhì)均可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備。適宜的衍生化的環(huán)糊精記載于ModifiedCyclodextrinsScaffoldsandTemplatesforSupramolecularChemistry(Eds.ChristopherJ.Easton，StephenF.Lincoln，ImperialCollegePress，London，UK，1999)和NewTrendsinCyclodextrinsandDerivatives(Ed.DominiqueDuchene，EditionsdeSanté，Paris，F(xiàn)rance，1991)。在其固有pH下或在根據(jù)需要緩沖下制備磺基丁基醚β-環(huán)糊精(CAPTISOL，CyDexInc.，取代度＝6.6)、2-羥丙基β-環(huán)糊精(HP-β-CD，CERESTAR，取代度＝5.5)、琥珀酸化的β-環(huán)糊精(S-CD，Cyclolab)及2，6-二-O-甲基-β-環(huán)糊精(DM-CD，F(xiàn)luka)重量％的溶液?；腔榛薛?CD和磺基烷基醚α-CD衍生物得自CyDex，Inc.(Lenexa，KS)和TheUniversityofKansas(Lawrence，KS)。提供預(yù)期作用所需要的衍生化的環(huán)糊精的量將隨構(gòu)成制劑的物質(zhì)不同而變化。不同的環(huán)糊精能夠不同程度地使皮質(zhì)甾類增溶。圖3所示為布地奈德和HP-β-CD、SBE7-β-CD及γ-CD與水相比的摩爾相溶解度曲線。本發(fā)明的發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)在溶解布地奈德方面SAE-CD優(yōu)于其它環(huán)糊精和環(huán)糊精衍生物。以1摩爾為基礎(chǔ)，SBE-β-CD是比HP-β-CD更好的布地奈德增溶劑。另外，在0.04至0.1M的SAE-CD濃度范圍內(nèi)，在SAE-CD衍生物中對布地奈德的增溶能力次序如下SBE5.2-γ-CD～SPE5.4-γ-CD＞SBE6.1-γ-CD＞SBE7-α-CD＞SBE9.7-γ-CD～SBE6.7-β-CD＞SPE7-β-CD。例如濃度為0.1M的SBE7-β-CD可增溶比γ-CD或HP-β-CD更多的布地奈德。此外，與在除此之外相似的條件下給藥的γ-CD或β-CD相比，含SAE-CD的噴霧制劑通過噴霧提供了更大的皮質(zhì)甾類輸出速率。出人意料地發(fā)現(xiàn)，Captisol溶液的霧化提供了優(yōu)于其它環(huán)糊精的若干優(yōu)點(diǎn)。離開噴霧器的液滴具有更優(yōu)越的粒徑并且Captisol溶液比其它環(huán)糊精的相似溶液霧化更快。下表顯示了Captisol溶液的平均粒度(Dv50)比HP-β-CD或γ-CD的小。更重要的是，如下表中所示，Dv90表明其它環(huán)糊精具有大量很大的液滴。采集從配備有PARIPRONEBULTRA空氣壓縮機(jī)的PARILCPLUS噴霧器中噴射的各制劑的數(shù)據(jù)(Malvern粒度)。因為允許活性物質(zhì)如皮質(zhì)甾類傳遞進(jìn)入肺部更深處，因此較小的液滴粒徑對可吸入組合物有利。這種優(yōu)點(diǎn)還表現(xiàn)在這些溶液的輸出速率中。下表顯示Captisol比其它環(huán)糊精從噴霧器噴射得更快并且程度更深，因此當(dāng)噴霧Captisol時，噴霧器的輸出速率更大。當(dāng)聲音改變時(噼啪作響時)或不再有可見的微粒產(chǎn)生時停止噴霧。在噴霧器的儲器中溶液的傳遞基本完成時發(fā)生噼啪作響。還通過制備含有溶于各種環(huán)糊精的布地奈德的溶液并將它們的噴霧性能與市售的混懸劑基單位劑量制劑的性能相比較來進(jìn)一步證實Captisol的優(yōu)勢。將得自若干PULMICORTTM單位劑量安瓿的混懸劑合并形成多次使用的混懸劑基單位劑量制劑，并加入SAE-CD(具體而言CAPTISOL)、HP-β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精粉末以達(dá)到0.25mg/mL的布地奈德溶液濃度。這些含布地奈德的溶液含有5重量/體積％的Captisol(P5C)、1重量/體積％的γ-CD(P1γCD)和5重量/體積％的羥丙基-β-環(huán)糊精(P5HPβCD)。在所有測試之前至少30分鐘制備各制劑。所有的三種制劑均為澄清、無色溶液。(注意由于具有“B”型溶解度行為，在5重量/體積％的γ-環(huán)糊精溶液中不能獲得250mg/mL的布地奈德溶液)。將2mL等分試樣的混懸劑或溶液置于相同的PariLCPlus噴霧器裝置中，通過將所噴射的液滴收集到過濾器上并利用HPLC測定布地奈德，從而確定其中布地奈德的量。各混懸劑或溶液的總輸出速率(收集到的布地奈德的量μg/噼啪作響的時間)如下表中所示。Captisol溶液的輸出速率最高，這表明出在較短時間內(nèi)可以傳遞等量的藥物。在所使用的條件下，由于β-CD在水中的溶解度有限，β-CD不能使等量的皮質(zhì)甾類增溶。本發(fā)明可與其它適用于經(jīng)鼻傳遞或肺部傳遞的混懸劑基含水制劑一同應(yīng)用。示例性的混懸劑基含水制劑包括UDB制劑(SheffieldPharmaceuticals，Inc.)、VANCENASETMAQ(丙酸倍氯米松水混懸液；ScheringCorporation，Kenilworth，NJ)、ATOMASETM(丙酸倍氯米松水混懸液；DouglasPharmaceuticals，Ltd.，Aukland，Australia)、BECONASETM(丙酸倍氯米松水混懸液；GlaxoWellcome)、NASACORTAQTM(曲安奈德鼻噴霧劑，AventisPharmaceuticals)、TRI-NASALTM(曲安奈德水混懸液；MuroPharmaceuticals，Inc.)及AEROBID-MTM，(氟尼縮松吸入氣霧劑，F(xiàn)orestPharmaceuticals)、NASALIDETM和NASARELTM(氟尼縮松鼻噴霧劑，IvaxCorporation)、FLONASETM(丙酸氟替卡松，GlaxoSmithKline)和NASONEXTM(莫美他松糠酸酯，Schering-PloughCorporation)。所述混懸劑可以包含以顆粒、微顆粒、納米顆?；蚣{米結(jié)晶形式存在的皮質(zhì)甾類。因此，SAE-CD可以用于改善皮質(zhì)甾類混懸劑基單位劑量制劑的給藥。此外，SAE-CD的性能勝過其它環(huán)糊精衍生物。根據(jù)一個具體實施方案，將(固體或液體形式的)SAE-CD和包含皮質(zhì)甾類的混懸劑基單位劑量制劑相混合。其中SAE-CD存在的量足以增加增溶的皮質(zhì)甾類的量，即減少未溶解的皮質(zhì)甾類的量。在給藥之前，所述液體可以任選地經(jīng)無菌過濾或最終滅菌。然后利用噴霧器將液體通過吸入向個體給藥。因此，個體所接受的藥物量高于倘若以不變的混懸制劑給藥時個體所能接受到的藥物量。根據(jù)另一個具體實施方案，將(以液體形式存在、作為立即可用的液體或作為濃縮液的)SAE-CD和含有皮質(zhì)甾類的固體單位劑量制劑相混合以形成液體制劑。SAE-CD存在的量足以使相當(dāng)部分的(substantialportion)皮質(zhì)甾類增溶。然后利用噴霧器將所述液體通過吸入給藥。根據(jù)另一個具體實施方案，將(固體形式的)SAE-CD和含有皮質(zhì)甾類的固體單位劑量制劑混合以形成固體混合物，并向其中加入足以形成可噴霧制劑的量的含水液體載體。在加入液體載體以形成制劑時任選地進(jìn)行混合和/或加熱。SAE-CD存在的量足以使相當(dāng)部分的皮質(zhì)甾類增溶。然后利用噴霧器將液體通過吸入給藥。不同類型噴霧器的儲器(reservoir)的尺寸不同。液體制劑的體積可以根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整以提供用于裝入特定類型或品牌的噴霧器的儲器中所需的體積。該體積可以通過加入額外的液體載體或額外的含SAE-CD的溶液進(jìn)行調(diào)整。通常，噴霧器儲器的體積是約10μl至100ml。預(yù)先裝有包括傳遞噴嘴的儲器條的低體積的噴霧器，如超聲和振蕩篩/振蕩板/振蕩錐/振蕩膜噴霧器，通常具有10μl至6ml或10μl至5ml的儲器體積。與大體積噴霧器相比，小體積噴霧器具有給藥時間更短的優(yōu)點(diǎn)。實施例28詳述了將通過小體積(小儲器體積和/或小儲器剩余體積)噴霧器如AERx噴霧器使用的本發(fā)明的溶液的制備方法?？梢允褂萌我鈬婌F器將本發(fā)明的溶液噴霧，然而，通過可協(xié)調(diào)吸入和傳遞方法以優(yōu)化深度肺部滲透的AERx傳遞系統(tǒng)，可以使用約10至100、或50μl的初始樣品體積裝填A(yù)ERxStrip單位劑量容器。通過此系統(tǒng)給藥此溶液使得可以通過噴霧在單次呼吸(puff)(個體的單次完全吸入，即3-5秒)中將治療劑量給藥至個體?；谒鲅b置一般的性能預(yù)測(其中噴射的劑量是60-65％且隨后的肺部劑量是65-85％)，可以預(yù)期使用通過SAECD制備的布地奈德溶液，在單次給藥事件中有約10μg至60μg或10μg至110μg的布地奈德被傳遞給予肺。實施例32詳述了比較四種使用本發(fā)明的制劑和PULMICORTRESPULES(混懸劑基制劑)的不同的噴霧器中的噴霧參數(shù)的方法。在每種情況中，本發(fā)明的制劑優(yōu)于混懸劑基制劑。本發(fā)明的溶液可以將傳遞的布地奈德的量提高1.25、1.4、2.1、3.3、3.67、1.25至3.7，或1.25至4倍。在測試的條件下，AIRSEPMYSTIQUE在噴射/噴霧SAE-CD/布地奈德制劑時最有效。除非另有說明，否則術(shù)語“劑量”(其被理解成包括有效劑量)是指標(biāo)稱劑量、噴射的劑量、標(biāo)稱的可利用的劑量、給予個體的劑量、給予肺的劑量或其它本領(lǐng)域的術(shù)語。術(shù)語“標(biāo)稱劑量”是指置于噴霧器的儲器中的皮質(zhì)甾類的量，其中噴霧器中液體的體積根據(jù)儲器的大小測定。術(shù)語“標(biāo)稱的可利用的劑量”是指當(dāng)通過噴霧給藥本發(fā)明的制劑但制劑沒有被全部給藥時，測定的可以被個體利用或應(yīng)當(dāng)被個體利用的皮質(zhì)甾類的量。術(shù)語“噴射的劑量”是指從噴霧器中噴射的皮質(zhì)甾類的量。術(shù)語“給予個體的劑量”是指在通過噴霧給藥本發(fā)明的制劑后，被傳遞至個體且被個體保留的皮質(zhì)甾類的量。術(shù)語“給予肺的劑量”是指在通過噴霧給藥本發(fā)明的制劑后，被傳遞至個體的肺且被個體的肺保留的皮質(zhì)甾類的量。通常，單次使用的混懸劑基皮質(zhì)甾類單位劑量制劑含有混懸在約50μl至10mL液體載體中的約0.125、0.25、0.5、1、2或約0.125至約2mg的皮質(zhì)甾類?；蛘?，皮質(zhì)甾類存在的濃度為每mL混懸劑約20mcg至約30mg皮質(zhì)甾類。因此，將固體形式或溶于液體載體中的約10-500mg的SAE-CD、或者10-250mg的SAE-CD、或者10-300mg的SAE-CD加入到每ml混懸劑中從而溶解相當(dāng)部分的皮質(zhì)甾類并形成然后向患者給藥的可噴霧的單位劑量液體制劑。制劑、方法或系統(tǒng)可以使用的皮質(zhì)甾類的劑量是約1μg至20mg、1μg至10mg、0.01mg至10mg、0.025mg至10mg、0.05mg至5mg、0.1mg至5mg、0.125mg至5mg、0.25mg至5mg、0.5mg至5mg、0.05mg至2mg、0.1mg至2mg、0.125mg至2mg、0.25mg至2mg、0.5mg至2mg。這些劑量的量適用于本發(fā)明的皮質(zhì)甾類，特別是親油性與氟尼縮松相同或更高的皮質(zhì)甾類，所述皮質(zhì)甾類包括倍氯米松、二丙酸倍氯米松、單丙酸倍氯米松、布地奈德、環(huán)索奈德、去異丁?；h(huán)索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、丙酸氟替卡松、莫美他松、莫美他松糠酸酯、曲安奈德。本發(fā)明的制劑在10μl至100ml、50μl至50ml、50μl至10ml、0.1至10ml、0.1ml至小于10ml、0.1ml至7.5ml、0.1ml至5ml、0.1ml至3ml、0.1ml至2ml、0.1ml至1ml、0.05ml至7.5ml、0.05ml至5ml、0.05ml至3ml、0.05ml至2ml、或0.05ml至1ml的近似的溶液體積中包含皮質(zhì)甾類劑量。由于可利用的噴霧器儲器的體積和皮質(zhì)甾類中所要求的各種劑量的范圍很廣，因此本發(fā)明的制劑在0.01ml至100ml的溶液體積中可以包含1μg至20mg的皮質(zhì)甾類。通常，多次使用的混懸劑基單位劑量的皮質(zhì)甾類制劑含有混懸在約1-100mL液體載體中的大約0.125-2mg的皮質(zhì)甾類。實際上多次使用的制劑包含兩個或多個皮質(zhì)甾類的單位劑量。單個單位劑量等份自多次使用的單位劑量制劑中取出，并且該單個單位劑量通常是向患者每次一份給藥。因此，將固體形式或溶于液體載體中的約10-500mg的SAE-CD加入到每mL混懸劑中從而溶解相當(dāng)部分的皮質(zhì)甾類并形成然后以單個單位劑量等份向患者給藥的多次使用的單位劑量液體制劑。本發(fā)明的一個方面是在通過吸入(霧化的薄霧，nebulizedmist)向個體肺部給藥之前將混懸劑基單位劑量制劑轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w單位劑量制劑。該轉(zhuǎn)變可以在提供所述混懸劑的同一容器、不同容器或者噴霧器的儲器中發(fā)生。為了形成液體制劑，相當(dāng)部分的皮質(zhì)甾類必須溶解。當(dāng)使用關(guān)于皮質(zhì)甾類的溶解量時，“相當(dāng)部分”為至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％、或至少20重量％并低于50重量％的皮質(zhì)甾類。當(dāng)用于溶解的皮質(zhì)甾類的量時，“大部分”為至少50重量％的皮質(zhì)甾類。眾所周知負(fù)責(zé)調(diào)配藥物的藥劑師能夠制備并且確實制備含皮質(zhì)甾類的混懸劑基單位劑量制劑。這樣的藥劑師現(xiàn)在將可以通過應(yīng)用本文所述的方法來制備單次使用或多次使用的液體單位劑量制劑?；蛘撸诮邮芷べ|(zhì)甾類治療的個體(患者)可通過應(yīng)用本文所述的方法將混懸劑基制劑轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明的液體制劑?？梢灾苽浒鞈抑苿┖蚐AE-CD的藥盒來代替在藥房中由混懸劑制備液體制劑。溶液中SAE-CD的濃度可以表示為重量比或重量體積比；然而，這兩種單位可以相互轉(zhuǎn)化。當(dāng)已知重量的環(huán)糊精溶于已知重量的水中時，通過將以克為單位的環(huán)糊精重量除以相同單位的總重量(環(huán)糊精+水的重量)再乘以100確定重量％環(huán)糊精濃度。當(dāng)已知重量的環(huán)糊精溶于已知的總體積時，通過將以克為單位的環(huán)糊精重量除以以毫升為單位的總體積再乘以100確定％重量/體積環(huán)糊精濃度。兩種環(huán)糊精濃度百分比之間的相互關(guān)系是通過實驗方法來確定通過制備各種重量％的環(huán)糊精溶液并通過比重計在25℃測定其密度。各重量％的CAPTISOL溶液的密度(g/mL)見下表。所得的線性關(guān)系使得能夠容易地通過下列方程將以重量％表示的Captisol濃度轉(zhuǎn)化為以％重量/體積表示的濃度重量/體積％＝((重量％·斜率)+y-截距)·重量％其中斜率和截距值是由表中密度數(shù)據(jù)的線性回歸確定。例如通過利用上述方程，40重量％的CAPTISOL溶液將相當(dāng)于約48.3％重量/體積的CAPTISOL溶液。本發(fā)明的可吸入溶液在噴霧器中的性能可能取決于儲器中的溶液即噴霧溶液的粘度。大致如上表中所示，SBE7-β-CD水溶液的粘度隨濃度變化?？晌虢M合物的粘度能夠?qū)ψ試婌F器中噴射的噴霧組合物的百分比、霧化的皮質(zhì)甾類的輸出速率以及液滴粒徑分布產(chǎn)生影響。含SAE-CD的溶液殘留在噴霧器儲器中的殘余的噴霧可吸入組合物的量可能比含布地奈德的混懸劑的多。例如，圖4所示為四種不同的噴霧組合物(PULMICORTRESPULES混懸劑、5重量％的SBE7-β-CD溶液、10重量％的SBE7-β-CD溶液以及20重量％的SBE7-β-CD溶液)之一從三種不同的噴霧器(PARILCPLUS、HUDSONUPDRAFTIINEB-U-MIST和MYSTIQUE)中噴射的噴霧組合物的估計百分比圖。PULMICORTRESPULES混懸劑用作對照品。PARILCPLUS、MYSTIQUE和HUDSON噴霧器用于對比。MYSTIQUE噴霧器不能有效地將混懸劑和濃縮的SAE-CD溶液(20重量％)霧化，所以他們沒有對該噴霧器進(jìn)行評估。結(jié)果顯示，在測試條件下，PULMICORTRESPULES混懸劑的霧化產(chǎn)生更大百分比的噴霧組合物，也就是說，對于混懸劑而言，在完成霧化后殘留在噴霧器儲器中的噴霧組合物比溶液的更少。在某些情況下，混懸劑的霧化使得由噴霧器噴射的總組合物的重量百分比最大。換句話說，在相似的霧化條件下，PARILCPLUS和HUDSON噴霧器減少霧化的混懸劑的體積的效率比減少霧化的溶液的體積更高；然而，這與噴霧器中噴射的藥物總量不符。將各自都包含布地奈德的SAE-CD噴霧溶液和混懸劑的輸出速率進(jìn)行對比。根據(jù)實施例10的方法的改進(jìn)版來測定輸出速率。下表總結(jié)了所觀測到的數(shù)據(jù)。利用配有PARIPRONEBULTRA空氣壓縮機(jī)的PARILCPLUS噴霧器來獲得數(shù)據(jù)。利用MYSTIQUE超聲噴霧器來獲得數(shù)據(jù)。以上所有制劑都包含大約250μg/mL的布地奈德。記做“P5C”的樣品包含50mg/mL(或約5％)的SBE7-β-CD。下表顯示含不同水平的SAE-CD的溶液的噴霧器輸出速率。出人意料地，盡管噴霧器噴射出更大的總體積的混懸劑，但含SAE-CD的溶液的霧化比PULMICORTRESPULES混懸劑的霧化提供了更高的布地奈德輸出速率。一旦粘度超過大致的上限，較高(高于25重量/體積％)的SAE-CD濃度會導(dǎo)致稍長的霧化時間以及較低的輸出速率。不受特定機(jī)制的限制，相信噴霧器優(yōu)選噴霧混懸劑的水(上清液)而不是混懸劑的顆粒，因此會造成儲器中混懸劑中布地奈德的摩爾濃度增加。由于皮質(zhì)甾類溶解在本發(fā)明的溶液中，因此這種類型的分離發(fā)生的程度并不顯著。因此，在儲器中皮質(zhì)甾類在溶液中的濃度增加的速率比在混懸劑中的濃度增加的速率低。對于此現(xiàn)象的其它證據(jù)詳述于下表中。使用配有PARIPRONEBULTRA空氣壓縮機(jī)的PARILC+，通過比較本發(fā)明的溶液(CEB、SAE-CD、5重量/體積％、2ml；布地奈德，250μg/ml)和PULMICORTRESPULES混懸劑(2ml；布地奈德，250μg/ml)的噴霧來獲得以上數(shù)據(jù)。在2分鐘時和噼啪作響(TTS)時測定儲器中布地奈德的濃度。隨后在每個時間間隔內(nèi)對于每種制劑計算在儲器中的溶液中的皮質(zhì)甾類的濃度增加速率(RIC)。本發(fā)明的溶液的RIC在2分鐘內(nèi)下降約48％且在TTS內(nèi)下降約42％。在一些實施方案中，RIC降低的百分比的范圍為10％至60％、15％至60％、20％至60％、30％至60％、或40％至60％。在一些實施方案中，對于每分鐘操作/霧化，本系統(tǒng)可以提供的RIC為0至40、1至40、5至30，或10至30mcg皮質(zhì)甾類/每ml溶液體積。因此，本發(fā)明提供了用于通過噴霧給藥皮質(zhì)甾類的系統(tǒng)，其包括包括儲器的噴霧器；和包含SAE-CD和皮質(zhì)甾類劑量的可吸入的含水組合物，其中，對于儲器中的皮質(zhì)甾類，與由包含基本相同量的皮質(zhì)甾類和含水組合物的體積并在基本相同的條件下操作的混懸劑所提供的RIC相比，所述系統(tǒng)較低的RIC?；谏鲜鰯?shù)據(jù)，對于所測試的噴霧器，21.5±5重量％的SBE7-β-CD濃度定義為大致的可接受的上限，“可接受的”定義為可使用而不會導(dǎo)致可能不利地影響噴霧時間和輸出速率的過高粘度的SBE7-β-CD濃度上限。SAE-CD可接受的濃度的實際上限將隨著噴霧器的形式而變化。用于噴霧器中的液體制劑的SAE-CD的可接受的上限濃度可以隨著衍生物的DS、磺基烷基官能團(tuán)的烷基鏈長度、和/或SAE-CD的CD環(huán)大小而改變。使用噴霧器以產(chǎn)生適宜大小的液滴用于向呼吸道尤其是肺部給藥。通常，由噴霧器產(chǎn)生的用于吸入的液滴的粒度位于約0.5至約5微米范圍內(nèi)。如果需要使液滴到達(dá)呼吸道的下部即肺泡和支氣管末端，那么粒度范圍可以為約0.5至約2.5微米。如果需要液滴到達(dá)呼吸道上部，那么粒度范圍可以為2.5至約5微米。如上所述，噴霧組合物的粘度可以影響液滴粒徑以及液滴粒徑分布。例如，就Dv50而言，在不含布地奈德的SAE-CD濃度較低從而粘度較低的情況下，本發(fā)明制劑傾向于形成較大的液滴。圖5a-5b所示為采用PARILCPLUS噴霧器的可吸入的組合物噴霧的液滴粒徑數(shù)據(jù)。各圖中均采用MALVERN激光光散射裝置(MastersizerS，MalvernInstrumentsLtd.Malvern，Worcs，U.K.)用于測量MMAD。圖5a所示為在不含布地奈德的情況下利用各種不同濃度(5重量/體積％，10重量/體積％以及20重量/體積％)的γ-CD溶液所獲得的結(jié)果。結(jié)果表明γ-CD本身在噴霧器中的表現(xiàn)無法令人接受，因為幾乎所有的溶液質(zhì)量都處在不可接受的液滴粒徑范圍內(nèi)。盡管以噴霧器進(jìn)行充分循環(huán)以及液滴粒徑選擇，但由于適當(dāng)液滴粒徑范圍內(nèi)的質(zhì)量百分比很低，特別是因為在測試濃度下γ-CD并不是有效的布地奈德的增溶劑，因此包含皮質(zhì)甾類的γ-CD基噴霧溶液仍將需要非常長的定量給藥期。相比之下，圖5b所示為以PULMICORTRESPULES混懸劑或含有不同濃度(5重量/體積％，10重量/體積％以及20重量/體積％)的SAE-CD的改良的PULMICORTRESPULES溶液利用相同的噴霧器獲得的結(jié)果。這些樣品各自的大部分霧化質(zhì)量均在可呼吸的大小范圍內(nèi)。而且，含SAE-CD的溶液顯然形成大小與霧化的混懸劑相當(dāng)?shù)囊旱?。圖6所示為用充入PULMICORTRESPULES混懸劑或含有不同濃度(5重量/體積％、10重量/體積％以及20重量/體積％)SAE-CD的HUDSONUPDRAFTIINEBUMIST噴霧器噴霧可吸入組合物的液滴粒徑數(shù)據(jù)。與PARILCPLUS噴霧器相比，NEB-U-MIST形成稍微更大的粒度分布，大部分霧化的質(zhì)量仍然處于適宜的大小范圍內(nèi)。因此，由混懸劑制備并包含SAE-CD的噴霧溶液適用于各種不同的空氣噴射式噴霧器。PULMICORTRESPULES混懸劑包裝中的插頁聲明該混懸劑不應(yīng)該用超聲噴霧器來噴霧。圖7所示為通過MYSTIQUE超聲噴霧器將可吸入組合物霧化的液滴粒徑數(shù)據(jù)。該組合物包括三種不同的含有SAE-CD的溶液。與混懸劑不同，含有SAE-CD的溶液可以用超聲噴霧器來噴霧。因此，本發(fā)明提供了一種改善自超聲噴霧器中向肺部傳遞混懸劑基單位劑量制劑中的皮質(zhì)甾類的方法，該方法包括將足以減少所述混懸劑基單位劑量制劑中未溶解的皮質(zhì)甾類的量的SAE-CD加入該制劑中的步驟。通常通過比較各組合物液滴粒徑分布的Dv50對噴霧組合物在各種噴霧器上的性能進(jìn)行對比。圖8所示為用上述三種噴霧器噴霧可吸入組合物的Dv50液滴粒徑對比數(shù)據(jù)。在各種情況下，含SAE-CD的溶液均適于以各種濃度通過噴霧給藥。此外，可以通過調(diào)節(jié)SAE-CD的濃度部分地控制液滴粒徑分布。圖9所示為各種不同的噴霧器中SAE-CD濃度與SAE-CD輸出速率之間的關(guān)系圖，各種噴霧器中壓縮氣體的來源由于具體裝置的需要而不同RAINDROP-Rat、RAINDROP-Dog、PARILCSTAR-UNC、PARILCSTAR-RatPARILCPLUS和DEVILBISSPULMOAIDE空氣噴射式噴霧器。這些噴霧器被用于各種裝置中，包括獨(dú)立式以及動物接觸室和/或個體接觸面具。大體而言，數(shù)據(jù)證明SAE-CD的輸出隨著SAE-CD濃度的增大而增加。視所用的噴霧器、噴霧器操作的條件以及SAE-CD在溶液中的濃度而定，可以獲得不同的最大輸出速率。例如，Raindrop-Dog裝置中的最大輸出速率得自250mg/mL的CAPTISOL濃度。盡管不推薦通過超聲噴霧器噴霧PULMICORTRESPULES混懸劑，但它能夠?qū)崿F(xiàn)。圖10a-10b所示為由PARILCPLUS和MYSTIQUE噴霧器霧化的PULMICORTRESPULES混懸劑和改良的PULMICORTRESPULES基SAE-CD溶液的噴霧溶液液滴粒徑的對比數(shù)據(jù)。使用了含有和不含5重量/體積％的SBE7-β-CD的PULMICORTRESPULES混懸劑作為測試樣品。采用實施例12中所述的方法。圖10a所示為用于PARILCPLUS空氣噴射式噴霧器的溶液的Dv10和Dv50數(shù)據(jù)，而圖10b所示為用于MYSTIQUE超聲噴霧器的溶液的Dv10和Dv50數(shù)據(jù)。在各種情況下，兩種不同溶液的液滴粒徑數(shù)據(jù)是相當(dāng)?shù)?。然而，兩種溶液的布地奈德輸出速率截然不同。然而無論噴霧器形式如何，在噴霧組合物中使用SAE-CD均可以導(dǎo)致布地奈德的輸出速率增加。因此，本發(fā)明提供一種增加由噴霧器傳遞含有皮質(zhì)甾類的混懸劑基單位劑量制劑的輸出速率的方法，該方法包括將其量足以增加溶解在該制劑中的皮質(zhì)甾類的量的SAE-CD加入制劑中以形成另一種制劑的步驟，其中所述改變的制劑的皮質(zhì)甾類輸出速率大于混懸制劑中皮質(zhì)甾類的輸出速率。根據(jù)實施例21和22分別評價兩種搏動膜噴霧器(AERONEBGO和美國專利第6,962,151號的噴霧器)，以測定具有本發(fā)明的溶液的裝置的性能和說明在有效的電子噴霧器中使用濃縮的皮質(zhì)甾類溶液的效用。測定了一些對于皮質(zhì)甾類臨床應(yīng)用而言重要的體外參數(shù)，并在空氣噴射式噴霧器中將實施例6中描述的溶液制劑和2mL商購的參比混懸劑的這些參數(shù)進(jìn)行比較。獲得每個裝置的總傳遞/噴霧時間(到噼啪作響的時間，此時看不到有氣溶膠產(chǎn)生)、MMAD液滴粒徑和微細(xì)顆粒部分參數(shù)。將多級撞擊取樣器用于每種裝置的輸出以測定噴霧時的性能并對體外氣溶膠藥物輸出進(jìn)行表征。使用包含布地奈德(500μg/0.5ml)、CAPTISOL(10重量/體積％)、水和(任選的)吐溫80的溶液(0.5ml)，將在AERONEBGO裝置中使用的溶液與RAINDROP空氣噴射式噴霧器進(jìn)行平行比較，其中通過將CAPTISOL加入到如下所述的布地奈德顆粒的混懸劑(RESPULES)中來制備此溶液。在每個裝置中，對照混懸劑基樣品是RESPULES混懸劑(2ml，包含500μg的布地奈德)。RAINDROP噴霧器配有PARIPRONEBULTRA壓縮機(jī)。AERONEBGO微泵噴霧器配有OnQAerosolGenerator。對氣霧化(aerolization)終止時(噼啪作響時)的布地奈德的總輸出進(jìn)行定量。使用多級撞擊取樣器測量噴射的劑量和微細(xì)顆粒的劑量。在‘151專利的噴霧器中的溶液包含布地奈德、CAPTISOL、水和作為布地奈德的替代標(biāo)記(surrogatemarker)的二乙烯三胺五乙酸形式的锝-99放射標(biāo)記。將獲自兩項研究的數(shù)據(jù)總結(jié)于下表中。*在每個使用全部回收的藥物的噴霧器中將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化至500μg布地奈德。+注意在噴霧時間結(jié)束后將噴霧器運(yùn)行30秒以確保NGI撞擊取樣器完全清空。使用電子搏動膜噴霧器(AERONEBGO噴霧器和‘151專利的噴霧器)，可以在小于1分鐘內(nèi)完成單位劑量的皮質(zhì)甾類的傳遞。使用RESPULES，RAINDROP噴霧器正好在5.5min之內(nèi)完成單位劑量的傳遞，使用本發(fā)明的溶液，正好在5min之內(nèi)完成單位劑量的傳遞。此外，搏動膜噴霧器傳遞FPF中基本更大百分比的皮質(zhì)甾類，其中FPF通常被定義為小于5μ的顆粒部分或在多級撞擊取樣器階段截留小于6μ的顆粒部分。因此，AERONEBGO的總噴霧時間是PariLC+空氣噴射式噴霧器的到噼啪作響時間的四分之一。因此，與空氣噴射式噴霧器相比，使用搏動膜噴霧器可以減少處理時間，且從搏動膜噴霧器噴射出的布地奈德的量比從空氣噴射式噴霧器噴射出的量多2至3倍。還測得離開噴霧器的藥物(噴射的劑量)的百分比是初始裝入儲器中的量(標(biāo)稱劑量)的81％。因此，只需在搏動膜噴霧器中裝入較少的藥物以治療有需要的患者，以提供與空氣噴射式噴霧器所提供的“給予個體的劑量”相同的“給予個體的劑量”。使用MalvernSpraytec儀器來測定氣溶膠液滴粒徑。來自搏動膜噴霧器的Dv10、Dv50和Dv90與來自參比產(chǎn)品(PULMICORTRESPULES)和空氣噴射式噴霧器中相同濃度的CAPTISOL溶液的那些非常相似。這提示制劑在吸入后在患者體內(nèi)可能具有類似的分布。根據(jù)實施例17進(jìn)行臨床研究來比較來自放射標(biāo)記的液體制劑的布地奈德的肺部沉積和通過在血漿中出現(xiàn)的布地奈德來測定的布地奈德從肺中的清除。將本發(fā)明的溶液制劑與布地奈德的混懸劑基制劑進(jìn)行比較。在多至24小時的不同時間收集血漿樣品，并測定布地奈德和各藥物代謝動力學(xué)參數(shù)。由于皮質(zhì)甾類的經(jīng)口吸收被木炭的給藥所阻礙(block)，因此血漿濃度-時間曲線(AUC)下的面積是傳遞到肺的布地奈德的度量。通過考慮傳遞到每個個體的劑量(“給予個體的劑量”)或傳遞到每個個體的肺的劑量(“給予肺的劑量”)或由噴霧器或裝置噴射的劑量(“噴射的劑量”)或噴霧或傳遞可利用的劑量(“標(biāo)稱劑量”或“標(biāo)稱的可利用的劑量”或“裝載的劑量”)對AUC數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。對于傳遞到每個個體的布地奈德(μg)，通過用AUC數(shù)值除以給予個體的相應(yīng)劑量來對AUC數(shù)值(0-t，和0-∞)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。本文所用的術(shù)語“給予個體的劑量”是指使用噴霧器在給藥循環(huán)完成后傳遞到個體的皮質(zhì)甾類的量，其通過從初始存在于噴霧器的儲器中的藥物的量中減去存留在噴霧器中的藥物、從個體的口中去除的藥物和從呼氣過濾器中收集的量的總和來計算。下式可以用于計算給予個體的劑量(Ds)Ds＝Drinit-(Dmw+Ddev)，其中Drinit表示初始存在于噴霧器的儲器中的藥物的量，Dmw表示使用漱口液從個體的口中去除的藥物的量，Ddev表示在給藥循環(huán)完成后存留在裝置中的藥物的量。術(shù)語Ddev包括在給藥完成后存留在儲器中的藥物和在給藥完成后存留在裝置的剩余物(remainder)中的藥物。本文所用的術(shù)語“給予肺的劑量”是指傳遞到個體的肺的藥物的量，此量是“給予個體的劑量”的子集。此實施例中所用的給藥參數(shù)在下面詳述，并基于算術(shù)平均數(shù)來表示。從實施例17的研究中獲得的藥物代謝動力學(xué)數(shù)據(jù)總結(jié)如下。所給出的數(shù)據(jù)基于算術(shù)平均數(shù)或單獨(dú)的個體。下表中的數(shù)據(jù)基于“給予個體的劑量”。1TTS＝到噼啪作響的時間。該百分比值可以用于在根據(jù)實施例17進(jìn)行的研究中計算對于布地奈德的標(biāo)稱的可利用的劑量。2使用加入的放射性示蹤劑，可以通過從初始加入到噴霧器的布地奈德的量中減去給藥后存留在噴霧器中的布地奈德的量、在呼氣過濾器上的布地奈德的量和漱口液中布地奈德的量來計算所傳遞的布地奈德的劑量。3上表中的范圍基于每個個體測定的各自的值的幾何平均值。基于以上數(shù)據(jù)和“給予個體的劑量”，在傳遞約60-65μg布地奈德時本發(fā)明的制劑提供的布地奈德的標(biāo)準(zhǔn)化的AUCt是3-15(或約至少是6)(pg*h/ml)/μg，在傳遞約105-110μg布地奈德時本發(fā)明的制劑提供的布地奈德的標(biāo)準(zhǔn)化的AUCt是7-11(或約至少是8)(pg*h/ml)/μg，在傳遞約165-170μg布地奈德時本發(fā)明的制劑提供的布地奈德的標(biāo)準(zhǔn)化的AUCt是4-11(或約至少是7)(pg*h/ml)/μg。此外，基于“給予個體的劑量”，在傳遞約60-65μg布地奈德時本發(fā)明的制劑提供的布地奈德的標(biāo)準(zhǔn)化的AUCi是4-16(或約至少是8)(pg*h/ml)/μg，在傳遞約105-110μg布地奈德時本發(fā)明的制劑提供的布地奈德的標(biāo)準(zhǔn)化的AUCi是8-12(或約至少是10)(pg*h/ml)/μg，在傳遞約165-170μg布地奈德時本發(fā)明的制劑提供的布地奈德的標(biāo)準(zhǔn)化的AUCi是5-16(或約至少是10)(pg*h/ml)/μg。此數(shù)據(jù)也總結(jié)于圖17和圖18中，圖17為“給予個體的劑量”(μg布地奈德)的幾何平均值相對AUC(pg*h/ml)的幾何平均值的圖，圖18為給予肺的劑量”(μg布地奈德)的幾何平均值相對AUC(pg*h/ml)的幾何平均值的圖。在一些實施方案中，本發(fā)明包括在個體中提供至少6(pg*h/ml)/μg的傳遞的皮質(zhì)甾類(給予個體的劑量)的平均血漿AUCt(根據(jù)給予個體的皮質(zhì)甾類的劑量標(biāo)準(zhǔn)化)的方法，所述方法包括通過噴霧向個體給藥單位劑量，所述單位劑量包含至少45μg、至少48μg、或45μg至1000μg、約1μg至20mg、約1μg至10mg、0.01mg至10mg、0.025mg至10mg、0.05mg至5mg、0.1mg至5mg、0.125mg至5mg、0.25mg至5mg、0.5mg至5mg、0.05mg至2mg、0.1mg至2mg、0.125mg至2mg、0.25mg至2mg、或0.5mg至2mg的皮質(zhì)甾類，所述皮質(zhì)甾類溶解在包含磺基烷基醚環(huán)糊精的含水液體載體中。圖19是研究的每個單獨(dú)的個體的“給予個體的劑量”(μg布地奈德)相對相應(yīng)的AUC(pg*h/ml)的圖?；旧铣示€性的實線的斜率表示接受皮質(zhì)甾類的患者的劑量響應(yīng)曲線，所述實線來自傳遞的三種不同的劑量的數(shù)據(jù)。因此，如果患者已經(jīng)接受了第一次給藥且已經(jīng)測定了患者每μg皮質(zhì)甾類的AUC，就可以使用斜率來預(yù)測在第二次給藥時為患者提供目標(biāo)血漿水平所需要的劑量。當(dāng)在單獨(dú)個體的基礎(chǔ)上觀察數(shù)據(jù)時，斜率的范圍是5.7至16，或更具體地是9至10。臨床研究的個體中布地奈德的血漿濃度特性示于圖20。此標(biāo)準(zhǔn)化的AUC數(shù)據(jù)和相關(guān)的放射標(biāo)記分布數(shù)據(jù)顯示與布地奈德作為混懸劑給藥相比，布地奈德作為溶液給藥時被傳遞到個體的劑量更多，這使得其進(jìn)入肺并由肺進(jìn)入體循環(huán)。假設(shè)在肺中沉積相同的劑量會導(dǎo)致相似的功效和全身吸收，則這些結(jié)果提示，當(dāng)在溶液中給藥以達(dá)到與參比的混懸制劑產(chǎn)品相同的功效時，需要給予個體的劑量比所述混懸劑產(chǎn)品所需的給予個體的劑量少1.6至5倍或2至4倍。無論是基于個體測定還是基于幾何平均數(shù)來測定，與PULMICORTRESPULES混懸劑基含水制劑的給藥相比，本發(fā)明的溶液的給藥使每μg傳遞的布地奈德的AUCt或AUCi增加1.6倍、2.2倍、2.5倍、5倍、1.6至5倍、2至4倍、2至3.5倍、2至3.3倍、或至少2倍。觀察到每μg傳遞的布地奈德的AUCt或AUCi隨個體變化，其中對于一些個體此值要高于上述值，而對于其它個體此值要低于上述值。下表中的數(shù)據(jù)基于研究過程中所測量或測定的各種不同的劑量，并總結(jié)了未標(biāo)準(zhǔn)化的，或根據(jù)標(biāo)稱的可利用的劑量、給予肺的劑量、給予個體的劑量或噴射的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的藥物代謝動力學(xué)特性參數(shù)Cmax的增加水平(因數(shù))。根據(jù)上表，在未根據(jù)劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，本發(fā)明的制劑和系統(tǒng)可以提供的Cmax(pg/ml)是90至900、200至600、200至550、200至250、400至450、500至600、225、437或545。本發(fā)明的制劑和系統(tǒng)可以提供的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的Cmax(pg/ml/μg)1)在根據(jù)標(biāo)稱的可利用的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是0.3至2、0.35至2、0.6至1.5、0.5至1.2、0.8至1、0.8至0.9、0.7至0.8、0.4、1.9、0.6、1.5、0.5、1.2、0.35、2、0.7、0.8或0.9；2)在根據(jù)給予肺的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是3.4至9.2、3.5至8.5、5.5至9.2、4.5至7.5、5.8至7、3.4、3.5、4.5、5.5、9.2、8.5、7.5、5.8、5.9、6或7；3)在根據(jù)給予個體的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是1.7至7.5、3.2至4.1、1.9至6、3.2至7.5、1.7至5.2、3.6、4.1、3.2、1.9、6、3.2、7.4、7.5、1.7、5.2或5.3；4)在根據(jù)噴射的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是0.9至3.3、1.7至2.2、0.9至3、1至3、1.7至3.3、1至2.7、1.9、2.1、2.2、1.7、0.9、1、2、3、2.9、3.2、3.3或2.7。與混懸劑基制劑相比，本發(fā)明的溶液提供了提高的藥物代謝動力學(xué)特性。在未根據(jù)皮質(zhì)甾類劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，當(dāng)在溶液和混懸劑中皮質(zhì)甾類的劑量是幾乎相同的裝載量時，由皮質(zhì)甾類溶液提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高1.6至2、1.5至3、1.5至2.5、1.5至2、1.5、1.6、2、2.5或3倍。在根據(jù)皮質(zhì)甾類標(biāo)稱的可利用的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由皮質(zhì)甾類溶液提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高1.8至6.2、1.5至6.5、2至6.5、1.5至5.5、2至4、1.5至4、1.5至3、2.7、3.3、3.4、1.5、6.5、2、5.5、4或3倍。在根據(jù)給予肺的皮質(zhì)甾類的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由皮質(zhì)甾類溶液提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高1.4至4.3、1.4至4.5、1.5至4.5、1.5至3.5、1.5至3、1.4至3、1.5至2.5、1.5至2、2、2.3、1.4、4.5、3.5、3、1.5或2.5倍。在根據(jù)給予個體的皮質(zhì)甾類的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由皮質(zhì)甾類溶液提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高2至3.5、2至5、1.7至3.8、1.7至5、2.7、3、2.4、2、3.5、5、1.7或3.8倍。在根據(jù)噴射的皮質(zhì)甾類劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由皮質(zhì)甾類溶液提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高1.9至6.3、1.75至6.5、2.2至4.2、2.2至6.3、1.9至4.2、3.2、3.5、3.6、2.8、1.75、6.5、2.2、4.2或6.3倍。或者，當(dāng)皮質(zhì)甾類在溶液中的劑量比在混懸劑中的劑量低約2倍時，由皮質(zhì)甾類溶液提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高至少1.5、1.6、2、2.6和3倍。下表中的數(shù)據(jù)基于研究過程中所測量或測定的各種不同的劑量，并總結(jié)了未標(biāo)準(zhǔn)化的，或根據(jù)標(biāo)稱的可利用的劑量、給予肺的劑量、給予個體的劑量或噴射的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的藥物代謝動力學(xué)特性參數(shù)AUCinf的增加的水平(因數(shù))。根據(jù)上表，在未根據(jù)劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，本發(fā)明的制劑和系統(tǒng)可以提供的AUCinf(pg*h/ml)是500至1700、530至1650、250至2500、280至1300、780至1300、980至2450、275、775、980、2400、2500、1300、1290、530、1650、250、280或780。本發(fā)明的制劑和系統(tǒng)可以提供劑量標(biāo)準(zhǔn)化的AUCinf(pg/ml/μg)1)在根據(jù)標(biāo)稱的可利用的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是1至5.5、2至2.2、1至5.3、1.1至5.2、1.5至2.6、1.3至3.3、2、2.1、2.2、1、5.5、5.3、5.2、1.5、2.6、1.3或3.3；2)在根據(jù)給予肺的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是10至25、14至18、10.2至20、13.6至18.8、11.2至24.7、10.2、20、13.6、14、19、18.8、11、11.2、25、24.7、14.2、16.2、17.3；3)在根據(jù)給予個體的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是4至16、4.2至16.1、8至12.2、5.4至16、5.4至17、8.5至9.6、8.5、9.5、9.6、4.2、16.1、8、12.2、12、5.4、16、17或16.5；4)在根據(jù)噴射的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是2.5至9、2.6至8.5、4.5至5.1、2.5至8、2.6至7.9、4.2至6.7、3.1至8.5、3.2至8.5、4.5、4.6、5、5.1、2.5、2.6、4.2、3.1、9、8.5、5.1、8、7.9或6.7。因此，與混懸劑基制劑相比，本發(fā)明的溶液提供了提高的藥物代謝動力學(xué)特性。在皮質(zhì)甾類未標(biāo)準(zhǔn)化劑量的基礎(chǔ)上，當(dāng)在溶液和混懸劑中皮質(zhì)甾類的劑量幾乎相同時，由皮質(zhì)甾類溶液提供的AUCinf比由混懸劑基制劑提供的AUCinf高1.6至2.5、1.6至3.1、1.5至3.5、1.5至3.3、2.5至3.3、3.1、1.5、3.3、1.6或2.5倍。在根據(jù)標(biāo)稱的可利用的皮質(zhì)甾類劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由皮質(zhì)甾類溶液提供的AUCinf比由混懸劑基制劑提供的AUCinf高1.75至6.5、1.75至6.1、2至6.5、2至6.1、2至4.5、2至4.4、3.3、3.2、3.5、3.4、1.75、6.5、6.1、2、4.5或4.4。在根據(jù)給予肺的皮質(zhì)甾類的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由皮質(zhì)甾類溶液提供的AUCinf比由混懸劑基制劑提供的AUCinf高1.2至3.5、1.2至4、1.2至3、1.2至2.85、1.5至3.5、1.4至3.5、2、2.2、2.3、2.4、1.2、3、4、2.85、1.5、3.5或1.4倍。在根據(jù)給予個體的皮質(zhì)甾類的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由皮質(zhì)甾類溶液提供的AUCinf比由混懸劑基制劑提供的AUCinf高1.6至4.9、1.5至5、1.6至5、1.6至3.7、1.6至3.6、2至4.9、1.9至4、2.6、1.5、5、1.6、3.7、3.6、2、4.9、1.9或4倍。在根據(jù)噴射的皮質(zhì)甾類劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由皮質(zhì)甾類溶液提供的AUCinf比由混懸劑基制劑提供的AUCinf高1.5至6、1.7至6、1.9至6、1.9至5.4、2.3至5.8、1.9至5.5、1.9至5.8、1.5、6、1.7、1.9、5.4、2.3、5.8、5.8、3.2、3.5或3.6倍?；蛘?，當(dāng)皮質(zhì)甾類在溶液中的劑量比在混懸劑中的劑量低約2倍時，由皮質(zhì)甾類溶液提供的AUCinf比由混懸劑基制劑提供的AUCinf高至少1.5、1.6、2、2.5、3和3.1倍。下表中的數(shù)據(jù)基于研究過程中所測量或測定的各種不同的劑量，并總結(jié)了未標(biāo)準(zhǔn)化的，或根據(jù)標(biāo)稱的可利用的劑量、給予肺的劑量、給予個體的劑量或噴射的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的藥物代謝動力學(xué)特性參數(shù)AUC最后增加的水平(因數(shù))。對個體中的劑量分布進(jìn)行測定(實施例17)以確定沉積到肺中的劑量的功效。結(jié)果詳述在下表和圖22中。1(A)霧化到噼啪作響的布地奈德混懸劑-100％TTS(到噼啪作響的時間)2(B)Captisol-布地奈德制劑-25％TTS3(C)Captisol-布地奈德制劑-50％TTS4(D)Captisol-布地奈德制劑-75％TTS此數(shù)據(jù)表明，與對照混懸劑制劑的給藥相比，本發(fā)明的溶液的給藥使得皮質(zhì)甾類在口咽的沉積減少。此外，基于噴射的劑量，制劑提供的皮質(zhì)甾類在肺部的沉積為至少20重量％至85重量％、或30重量％至80重量％、或至少30重量％、至少40重量％、至少56重量％、至少59重量％、至少62重量％。通過使用能夠提供更高的可呼吸部分和更低的霧化的薄霧的MMAD的噴霧器，可以進(jìn)一步提高肺部沉積的百分比。適合的噴霧器是超聲噴霧器、振動篩噴霧器、振動錐噴霧器、振動板噴霧器或通過自身具有的噴嘴陣列擠壓液體制劑的那些噴霧器。例如，AradigmAERx肺部傳遞系統(tǒng)、AERxEssence和AERxUltra特別適用于本發(fā)明，這是因為在本領(lǐng)域中認(rèn)為其可以提供受控的劑量表達(dá)、控制生成的氣溶膠粒徑、控制吸入的氣溶膠粒徑、和管理吸入和傳遞方法(Farr等，DrugDeliveryTechnologyMay2002Vol.2，No.3，42-44)。例如，PARIeFlow振動板噴霧器特別適用于本發(fā)明，這是因為在本領(lǐng)域中認(rèn)為其可以提供上述期望的性能參數(shù)(Kelle等(ATS99thInternationalConference，Seattle，May16th-21st，2003；poster2727)。由于本發(fā)明通過肺部給藥傳遞到肺的皮質(zhì)甾類的全身生物利用度提高，因此相對于以含水的混懸劑給藥的等劑量的皮質(zhì)甾類，本發(fā)明的組合物或制劑可以提高臨床受益或治療受益。實施例30詳述了在狗身上進(jìn)行的研究，其中使用PariLC空氣噴射式噴霧器通過噴霧給藥本發(fā)明的布地奈德溶液和參比制劑(PULMICORTRESPULES混懸劑)。圖21中所示的結(jié)果表明布地奈德的平均血漿水平隨時間變化。溶液制劑的AUC0→8小時比參比混懸劑制劑高1.9倍。在相同時間內(nèi)溶液制劑噴射的布地奈德是參比制劑的1.23倍。詳細(xì)的結(jié)果顯示在下表中。根據(jù)上表，在未根據(jù)劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，本發(fā)明的制劑和系統(tǒng)可以提供的AUC0→8小時(pg*h/ml)是2000至3000、2500至2700、2000、3000或2600。本發(fā)明的制劑和系統(tǒng)可以提供劑量標(biāo)準(zhǔn)化的AUCinf(pg/ml/μg)1)在根據(jù)裝載的標(biāo)稱劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是2至3、2.5至2.7，或2.6；2)在根據(jù)噴射的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是3至4、3.4至3.5，或3.4。本發(fā)明的制劑、系統(tǒng)和方法可以提供比混懸劑基PULMICORTRESPULES制劑更高的AUC0-8小時。在皮質(zhì)甾類標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)稱的(裝載的)劑量的基礎(chǔ)上，當(dāng)在溶液和混懸劑中皮質(zhì)甾類的劑量幾乎相同時，由皮質(zhì)甾類溶液提供的AUC0-8小時比由混懸劑基制劑提供的AUC0-8小時高至少1.7、1.8、1.9或2倍。在根據(jù)噴射的皮質(zhì)甾類劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由皮質(zhì)甾類溶液提供的AUC0-8小時比由混懸劑基制劑提供的AUC0-8小時高1.5、1.6至2倍。根據(jù)上表，在未根據(jù)劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，本發(fā)明的制劑和系統(tǒng)可以提供的Cmax(pg/ml)是1600至1800、1650至1750，或1700。本發(fā)明的制劑和系統(tǒng)可以提供劑量標(biāo)準(zhǔn)化的Cmax(pg/ml/μg)1)在根據(jù)裝載的標(biāo)稱劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是1至2、1.6至1.8，或1.7；2)在根據(jù)噴射的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是2至2.5，或2.2。本發(fā)明的制劑、系統(tǒng)和方法可以提供比混懸劑基PULMICORTRESPULES制劑更高的Cmax。在皮質(zhì)甾類標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)稱(裝載的)劑量的基礎(chǔ)上，當(dāng)在溶液和混懸劑中的皮質(zhì)甾類的劑量幾乎相同時，由皮質(zhì)甾類溶液提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高至少1.7、1.8、1.9或2倍。在根據(jù)噴射的皮質(zhì)甾類劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由皮質(zhì)甾類溶液提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高1.5、1.6至2倍。因此在一些方面，本發(fā)明的方法和劑型可以提供改進(jìn)的給藥皮質(zhì)甾類混懸劑基單位劑量的方法，所述方法包括加入充足量的SAE-CD以使混懸劑轉(zhuǎn)變成澄清溶液，并隨后將澄清溶液給藥至個體的步驟。因此，與初始單位劑量混懸劑制劑相比，本發(fā)明的方法可以提高皮質(zhì)甾類總傳遞并提高給藥速率。本文的數(shù)據(jù)也可以用來估算被吸收進(jìn)入患者的血流的噴射的或傳遞的皮質(zhì)甾類的劑量的百分比。在一些實施方案中，噴射的劑量中的多于20％、多于25％、多于29％、多于35％可以被吸收進(jìn)入患者血流。在一些實施方案中，給予個體的劑量中的多于40％、多于50％、多于55％可以被吸收進(jìn)入患者的血流。在一些實施方案中，標(biāo)稱的可利用的劑量中的多于10％、多于12％、多于15％可以被吸收進(jìn)入患者的血流。可用于本發(fā)明的皮質(zhì)甾類通常包括腎上腺皮質(zhì)生成的任何甾族化合物，包括糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素，以及天然存在的皮質(zhì)甾類的具有抗炎活性的合成的類似物和衍生物。適宜的合成類似物包括前藥、酯衍生物。可用于本發(fā)明組合物的皮質(zhì)甾類的實例包括醛甾酮、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、環(huán)索奈德(AltanaPharmaAG)、氯潑尼醇、可的松、可的伐唑、脫氧皮質(zhì)酮(deoxycortone)、地奈德、去羥米松、地塞米松、二氟皮酮四醇(difluorocortolone)、氟氯奈德(fluclorolone)、氟米松、氟尼縮松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟可丁酯、氟可的松、氟皮酮四醇(fluorocortolone)、氟米龍、氟氫縮松、氟替卡松、哈西奈德、氫化可的松、艾可米松、甲潑尼松、甲潑尼龍、莫美他松、帕拉米松、潑尼松龍、潑尼松、羅氟奈德、RPR106541、替可的松、曲安西龍、及其各自的藥學(xué)上可接受的衍生物，例如丙酸倍氯米松(無水或單水合物)、倍氯米松單丙酸酯、地塞米松21-異煙酸酯、丙酸氟替卡松、醋丁艾可米松、替可的松21-三甲基乙酸酯、以及曲安奈德。特別優(yōu)選的化合物如丙酸倍氯米松、布地奈德、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、莫美他松糠酸酯、以及曲安奈德。其它尚未上市但在本申請?zhí)峤恢髮⑸鲜械钠べ|(zhì)甾類被認(rèn)為可用于本發(fā)明，除非另有實驗確定它們不合適?？梢愿鶕?jù)皮質(zhì)甾類的相對的親油性對其進(jìn)行分類，如Barnes等(Am.J.Respir.CareMed.(1998)，157，p.S1-S53)、Miller-Larsson等(AmJ.Respir.Crit.CareMed.(2003)，167，A773)、D.E.Mager等(J.Pharm.Sci.(Nov.2002)，91(11)，2441-2451)或S.(Uptake，retention，andbiotransformationofcorticosteroidsinthelungandairways.InSchleimerRP，O′ByrnePMO，SzeflerSJ，BrattsandR，editor(s).Inhaledsteroidsinasthmaoptimizingeffectsintheairways.NewYorkMarcelDekker，2002213-246)所述。通常，皮質(zhì)甾類的親油性越低，其在含水介質(zhì)中溶解所需的SAE-CD的量越低，反之亦然。親油性低于氟尼縮松的皮質(zhì)甾類通常要求SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比小于10∶1以使皮質(zhì)甾類在含水介質(zhì)中溶解。此類中示例性的皮質(zhì)甾類包括氫化可的松、潑尼松龍、潑尼松、地塞米松、倍他米松、甲潑尼龍、曲安西龍和氟可龍。本發(fā)明的一些實施方案不包括親油性低于氟尼縮松的皮質(zhì)甾類。親油性至少等于氟尼縮松或高于氟尼縮松的皮質(zhì)甾類通常要求SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比例大于10∶1以使皮質(zhì)甾類在含水介質(zhì)中溶解。在一些實施方案中，本發(fā)明中使用的皮質(zhì)甾類的親油性至少等于氟尼縮松或高于氟尼縮松。此類中示例性的皮質(zhì)甾類包括倍氯米松、二丙酸倍氯米松、單丙酸倍氯米松、布地奈德、環(huán)索奈德、去異丁酰基環(huán)索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、丙酸氟替卡松、莫美他松、莫美他松糠酸酯、曲安奈德。用于可吸入液體組合物/制劑中的皮質(zhì)甾類的適宜性(suitability)可以通過實施例23中詳述的相溶解度結(jié)合研究來測定。相溶解度結(jié)合數(shù)據(jù)用于測定在含水液體載體中，在不同量的SAE-CD的存在下，皮質(zhì)甾類的飽和溶解度。圖3中的相溶解度結(jié)合曲線表明在包含γ-CD、HP-β-CD或SBE7-β-CD的含水液體載體中布地奈德的飽和溶解度。圖中的相溶解度曲線限定了在包含各種不同濃度的環(huán)糊精的溶液中皮質(zhì)甾類的飽和溶解度的范圍。摩爾相溶解度曲線可以用于測定在各種濃度的皮質(zhì)甾類的情況下，SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比或皮質(zhì)甾類與SAE-CD的摩爾比。例如圖3的相溶解度曲線下的面積代表其中皮質(zhì)甾類在含水液體介質(zhì)中增溶以提供基本澄清的水溶液的區(qū)域。在此區(qū)域中，存在的SAE-CD的摩爾數(shù)超過皮質(zhì)甾類，且存在的SAE-CD的量足以使液體載體中存在的皮質(zhì)甾類增溶。由相溶解度曲線限定的范圍可以根據(jù)本發(fā)明的組合物或制劑中的皮質(zhì)甾類和SAE-CD而變化。下表總結(jié)了在所研究的條件下達(dá)到本發(fā)明的組合物或制劑中皮質(zhì)甾類的飽和溶解度所需的SAE-CD與皮質(zhì)甾類的最低摩爾比。*在實施例18、23詳述的條件下，在SAE-CD的存在下測定此值，連同出現(xiàn)在之前和之后的內(nèi)容中的溶解度值。在固定量的SAE-CD的存在下，皮質(zhì)甾類的飽和溶解度將根據(jù)皮質(zhì)甾類和SAE-CD的性質(zhì)改變。下表總結(jié)了在缺少(在含水測試介質(zhì)中皮質(zhì)甾類的固有溶解度)和存在本文測定的兩種不同SAE-CD的情況下所列出的皮質(zhì)甾類的一些溶解度數(shù)據(jù)。以上數(shù)據(jù)可以與相溶解度數(shù)據(jù)組合使用以制備本發(fā)明的具有目標(biāo)濃度的皮質(zhì)甾類和SAE-CD的制劑。因此本發(fā)明的一些實施方案包括皮質(zhì)甾類，所述皮質(zhì)甾類在水中的固有溶解度接近或小于本文測定的氟尼縮松在水中固有溶解度(小于約11×10-5M或小于約11.3×10-5M)。雖然在存在特定濃度的SAE-CD的情況下本發(fā)明的組合物或制劑在含水介質(zhì)中可以包含濃度多至其飽和溶解度的皮質(zhì)甾類，但是本發(fā)明的一些實施方案包括在存在此濃度的SAE-CD的情況下皮質(zhì)甾類以低于其飽和溶解度的濃度存在的那些實施方案。在存在SAE-CD的情況下的測定，皮質(zhì)甾類存在的濃度可以是其飽和的溶解度的95％或更低、90％或更低、85％或更低、80％或更低、或50％或更低。在存在SAE-CD的情況下，通常更容易制備包含濃度低于其飽和的溶解度的皮質(zhì)甾類的溶液。因此，在本發(fā)明的制劑或組合物中，SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比可以超過在存在SAE-CD的情況下的皮質(zhì)甾類的飽和溶解度下所得到的摩爾比，例如由皮質(zhì)甾類的相溶解度結(jié)合曲線所限定的。在此情況下，在組合物或制劑中SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比比在存在SAE-CD的情況下的皮質(zhì)甾類的飽和溶解度下的摩爾比高至少1％、至少2％、至少5％、至少7.5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少50％、至少75％、至少100％、或至少200％。例如，如果在飽和的溶解度時摩爾比例是約14∶1，則在組合物或制劑中的摩爾比例可以是至少14.1∶1(對于至少高1％)、至少14.3∶1(對于至少高2％)、至少14.7∶1(對于至少高5％)、至少15.4∶1(對于至少高10％)、至少16.1∶1(對于至少高15％)、至少16.8∶1(對于至少高20％)、至少17.5∶1(對于至少高25％)、至少21∶1(對于至少高50％)、至少24.5∶1(對于至少高75％)、至少28∶1(對于至少高100％)、或至少42∶1(對于至少高100％)。SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比的變化可以影響噴霧器的總輸出。使用PARILCPLUS空氣噴射式噴霧器和在2ml的250μg/mlPULMICORTRESPULES中包含各種量的SAE-CD的溶液進(jìn)行研究。將各制劑霧化直至觀察不到有持續(xù)的蒸氣噴射出。在每次操作結(jié)束時，測定存留在噴霧器的儲器中的布地奈德的量。所用的SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比是10∶1、14∶1和20∶1。此數(shù)據(jù)表明摩爾比例的增加導(dǎo)致被傳遞的布地奈德的量增加和存留在儲器中的布地奈德的量減少。SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比的變化也可以影響皮質(zhì)甾類在含水介質(zhì)中的溶解速率。在帶有容器的輥式混合器(rollermixer)上進(jìn)行研究，其中容器包含含有各種量的SAE-CD如CAPTISOL和固定量的丙酸氟替卡松或莫美他松糠酸酯的溶液。通過將皮質(zhì)甾類和包含SAE-CD的溶液在旋渦器(vortexer)上混合約30秒，隨后將容器置于輥式混合器上來制備樣品。從每個容器中定期取出等分試樣并測定溶解的皮質(zhì)甾類的量。所用的SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比例是10∶1、14∶1和20∶1。此數(shù)據(jù)表明摩爾比例的增加導(dǎo)致皮質(zhì)甾類的溶解速率增加。該皮質(zhì)甾類化合物在最終稀釋的用于吸入的皮質(zhì)甾類組合物中存在的量為約1μg/mL至約10mg/mL、約10μg/mL至約1mg/mL、或者約20μg/mL至約500μg/mL。例如，視將要給藥的體積而定，曲安奈德的藥物濃度可以介于約30至1000μg/mL之間，而布地奈德可介于約50至2000μg/mL之間。通過遵循本發(fā)明優(yōu)選的方法，在水基組合物中可達(dá)到相對高的皮質(zhì)甾類濃度。類似地，皮質(zhì)甾類化合物在最終稀釋的用于鼻內(nèi)給藥的皮質(zhì)甾類組合物中存在的量為約10μg/mL至6mg/mL、50μg/mL至約10mg/mL、約100μg/mL至約2mg/mL、或者約300μg/mL至約1mg/mL。例如，視將要給藥的體積而定，曲安奈德的藥物濃度可以介于約250μg/mL和1mg/mL之間或250μg/mL和6mg/mL之間，而布地奈德可介于約400μg/mL和1.6mg/mL之間或250μg/mL和6mg/mL之間。為治療肺部疾病和鼻竇相關(guān)的疾病，根據(jù)本文所述制備稀釋的皮質(zhì)甾類組合物。用于這種治療的皮質(zhì)甾類優(yōu)選為二丙酸倍氯米松、單丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、環(huán)索奈德、去異丁?；h(huán)索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、莫美他松、莫美他松糠酸酯、或曲安奈德，并且配制為本文所述的濃度。依照Physician′sDeskReference(PDR)，視藥物和疾病而定，皮質(zhì)甾類的每日劑量通常為約0.05-10mg。然而，由于以本發(fā)明的溶液給藥時皮質(zhì)甾類的生物利用度提高，因此需要達(dá)到期望的臨床終點(diǎn)、臨床受益或治療受益的劑量可以低于PDR中所示的相應(yīng)劑量。也可以如美國專利第6,598,603號和第6,899,099號所述，將單位劑量的布地奈德每天給藥一次、每兩天給藥一次、每周給藥一次、每月給藥一次、或甚至更低頻率，其中劑量包含0.05至2.0mg或0.25至1.0mg的布地奈德。給藥可以在白天和/或夜晚進(jìn)行。每天可以將有效量的布地奈德或皮質(zhì)甾類給藥兩次、三次或更多次，或根據(jù)需要給藥。在一些實施方案中，劑量包括1μg至20mg、0.01mg至10mg、0.025mg至10mg、0.05mg至5mg、0.1mg至5mg、0.125mg至5mg、0.25mg至5mg、0.5mg至5mg、0.05mg至2mg、0.1mg至2mg、0.125mg至2mg、0.25mg至2mg、0.5mg至2mg、1μg、10μg、25μg、50μg、100μg、125μg、200μg、250μg、25至66μg、48至81μg、73至125μg、40μg、64μg、95μg、35至95μg、25至125μg、60至170μg、110μg、170μg、45至220μg、45至85μg、48至82μg、85至160μg、140至220μg、120至325μg、205μg、320μg、325μg、90至400μg、95至170μg、165至275μg、或275至400μg的布地奈德，所述劑量是標(biāo)稱的劑量、標(biāo)稱的可利用的劑量、噴射的劑量、傳遞的劑量、給予個體的劑量或給予肺的劑量。該皮質(zhì)甾類可以其中性形式、離子形式、鹽形式、堿性形式、酸性形式、天然形式、合成形式、非對映體形式、同分異構(gòu)體形式、同分異構(gòu)體形式、光學(xué)純形式、外消旋形式、溶劑化物形式、無水形式、水合物形式、螯合物形式、衍生物形式、類似物形式、酯化形式、未酯化的形式或其它常見形式存在。本文中無論何時提到活性物質(zhì)，則所有可用的這些形式都包括在內(nèi)。例如，布地奈德的所有已知的形式被認(rèn)為都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的制劑可以用于傳遞兩種或多種不同的活性劑(活性成分、治療劑等)。本發(fā)明制劑可以提供活性劑的特定組合。活性劑的一些組合包括1)來自第一種治療類別的第一種藥物以及來自同一種治療類別的不同的第二種藥物；2)來自第一種治療類別的第一種藥物以及來自不同治療類別的不同的第二種藥物；3)具有第一類生物活性的第一種藥物以及具有大致相同生物活性的不同的第二種藥物；4)具有第一類生物活性的第一種藥物以及具有不同的第二類生物活性的不同的第二種藥物。本文記載了活性劑的示例性組合。皮質(zhì)甾類如布地奈德可以與一種或多種其它藥物(活性成分、治療劑、活性劑等，除非另有說明，否則本文使用的這些術(shù)語可互換)聯(lián)合給藥。這種其它藥物包括B2-腎上腺素受體激動劑、局部麻醉藥、D2受體激動劑、抗膽堿能藥?？捎糜谂c本文提供的組合物聯(lián)合給藥的B2-腎上腺素受體激動劑包括但不限于沙丁胺醇(α1-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-4-羥基-1，3-苯二甲醇)、班布特羅(二甲基氨基甲酸5-(2-((1，1-二甲基乙基)氨基)-1-羥基乙基)-1，3-亞苯基酯)、比托特羅(4-甲基苯甲酸4-(2-((1，1-二甲基乙基)氨基)-1-羥基乙基)-1，2-亞苯基酯)、溴沙特羅(3-溴-α-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-5-異噁唑甲醇)、異丙腎上腺素(4-(1-羥基-2-((1-甲基乙基-)氨基)乙基)-1，2-苯-二醇)、曲托喹酚(1，2，3，4-四氫-1-((3，4，5-三甲氧基苯基)-甲基)-6，7-異喹啉二醇)、克侖特羅(4-氨基-3，5-二氯-α-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)苯甲醇)、非諾特羅(5-(1-羥基-2-((2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)-1，3-苯二醇)、福莫特羅(2-羥基-5-((1RS)-1-羥基-2-(((1RS)-2-(對-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)甲酰苯胺)、(R，R)-福莫特羅、Desformoterol((R，R)或(S，S)-3-氨基-4-羥基-α-(((2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-乙基)氨基)甲基)苯甲醇)、海索那林(4，4′-(1，6-己烷-二基)-雙(亞氨基(1-羥基-2，1-乙二基)))雙-1，2-苯二醇)、異他林(4-(1-羥基-2-((1-甲基乙基)氨基)丁基)-1，2-苯二醇)、異丙腎上腺素(4-(1-羥基-2-((1-甲基乙基)氨基)乙基)-1，2-苯二醇)、奧西那林(5-(1-羥基-2-((1-甲基乙基)氨基)乙基)-1，3-苯二醇)、吡庫特羅(4-氨基-3，5-二氯-α-(((6-(2-(2-吡啶基)乙氧基)己基)-氨基)甲基)苯甲醇)、吡布特羅(α6-(((1，1-二甲基乙基)-氨基)甲基)-3-羥基-2，6-吡啶甲醇)、丙卡特羅(((R*，S*)-(+/-)-8-羥基-5-(1-羥基-2-((1-甲基乙基)氨基-)丁基)-2(1H)-喹啉酮)、瑞普特羅((7-(3-((2-(3，5-二羥基苯基)-2-羥基乙基)氨基)-丙基)-3，7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮)、利米特羅(4-(羥基-2-哌啶基甲基)-1，2-苯二醇)、沙丁胺醇((+/-)-α1-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-4-羥基-1，3-苯二甲醇)、(R)-沙丁胺醇、沙美特羅((+/-)-4-羥基-α1-(((6-(4-苯基丁氧基)己基)-氨基)甲基)-1，3-苯二甲醇)、(R)-沙美特羅、特布他林(5-(2-((1，1-二甲基乙基)氨基)-1-羥基乙基)-1，3-苯二醇)、妥洛特羅(2-氯-α-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)苯甲醇)、以及TA-2005(8-羥基-5-((1R)-1-羥基-2-(N-((1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)喹諾酮鹽酸鹽)。多巴胺(D2)受體激動劑包括但不限于阿樸嗎啡((r)-5，6，6a，7-四氫-6-甲基-4H-二苯并[de，gl]喹啉-10，11-二醇)、溴隱亭((5′α)-2-溴-12′-羥基-2′-(1-甲基乙基)-5′-(2-甲基丙基)麥角烷(ergotaman)-3′，6′，18-三酮)、卡麥角林((8β)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-((乙基氨基)羰基-1)-6-(2-丙烯基)麥角靈-8-甲酰胺)、麥角乙脲(N′-((8-α-)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8-基)-N，N-二乙基脲)、培高利特((8-β-)-8-((甲硫基)甲基)-6-丙基麥角靈)、左旋多巴(3-羥基-L-酪氨酸)(L-tryrosine)、普拉克索((s)-4，5，6，7-四氫-NW-丙基-2，6-苯并噻唑二胺)、鹽酸喹吡羅(反-(-)-4aR-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氫-5-丙基-1H-吡唑并[3，4-g]喹啉鹽酸鹽)、羅匹尼羅(4-(2-(二丙基氨基)乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮)、以及他利克索(5，6，7，8-四氫-6-(2-丙烯基)-4H-噻唑并[4，5-d]氮雜-2-胺)?？捎糜诖颂幍钠渌喟桶稤2受體激動劑公開于國際專利申請公開第WO99/36095號中，其相關(guān)公開內(nèi)容通過引用并入本文?？捎糜诖颂幍目鼓憠A能藥包括但不限于異丙托溴銨、氧托溴銨、甲硝阿托品(atropinemethylnitrate)、硫酸阿托品、異丙托銨(ipratropium)、顛茄提取物、東莨菪堿、甲溴東莨菪堿、甲溴后馬托品、莨菪堿、isopriopramide、奧芬那君、苯扎氯銨、噻托溴銨(tiotropiumbromide)和格隆溴銨。在某些具體實施方案中，該組合物包含濃度為約5μg/mL至約5mg/mL、或者約50μg/mL至約200μg/mL抗膽堿能藥物，例如異丙托溴銨或噻托溴銨。在其它具體實施方案中，用于本發(fā)明方法的組合物包含濃度為約83μg/mL或約167μg/mL的抗膽堿能藥，包括異丙托溴銨和噻托溴銨?？捎糜诖颂幝?lián)合治療的其它活性成分包括但不限于IL-5抑制劑例如公開于美國專利第5,668,110號、第5,683,983號、第5,677,280號、第6,071,910號和第5,654,276號中的物質(zhì)，其相關(guān)公開內(nèi)容通過引用并入本文；如美國專利第6,136,603號所公開的IL-5反義調(diào)節(jié)劑，其相關(guān)公開內(nèi)容通過引用并入本文；米力農(nóng)(1，6-二氫-2-甲基-6-氧代-[3，4′-二吡啶]-5-腈)、乳酸米力農(nóng)；如美國專利第5,525,623號所公開的類胰蛋白酶抑制劑，其相關(guān)公開內(nèi)容通過引用并入本文；如美國專利第5,691,336號、第5,877,191號、第5,929,094號、第5,750,549號和第5,780,467號所公開的速激肽受體拮抗劑，其相關(guān)公開內(nèi)容通過引用并入本文；白三烯受體拮抗劑如孟魯司特鈉(SingularTM，R-(E))-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基-]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-丙基]硫]甲基]環(huán)丙烷乙酸單鈉鹽)；5-脂氧化酶抑制劑如齊留通(ZyfloTM，AbbottLaboratories，AbbottPark，Ill.)、抗-IgE抗體如XolairTM(重組人源化的抗-IgE單克隆抗體(CGP51901；IGE025A；rhuMAb-E25)，Genentech，Inc.，SouthSanFrancisco，Calif.)，以及局部麻醉藥如利多卡因、N-芳基酰胺(arylamide)、氨基烷基苯甲酸酯、丙胺卡因、依替卡因(美國專利第5,510,339號、第5,631,267號、和第5,837,713號，其相關(guān)公開內(nèi)容通過引用并入本文)。本發(fā)明的示例性組合制劑(combinationformulation)包含以下組分?？梢愿鶕?jù)以下實施例制備包含皮質(zhì)甾類和其它活性成分的制劑。在一個實施方案中，SAE-CD存在的量足以使皮質(zhì)甾類和其它活性成分增溶。在另一個實施方案中，SAE-CD存在的量足以使皮質(zhì)甾類或其它活性成分增溶。取決于所用的其它活性成分，其能夠或不能與皮質(zhì)甾類競爭性地結(jié)合SAE-CD。在一些實施方案中，SAE-CD對于其它活性成分的平衡結(jié)合常數(shù)比其對于皮質(zhì)甾類的平衡結(jié)合常數(shù)更高。在一些實施方案中，SAE-CD對于皮質(zhì)甾類的平衡結(jié)合常數(shù)比其對于其它活性成分的平衡結(jié)合常數(shù)更高。在一些實施方案中，SAE-CD對于其它活性成分的平衡結(jié)合常數(shù)和其對于皮質(zhì)甾類的平衡結(jié)合常數(shù)幾乎相同?；蛘撸m然皮質(zhì)甾類與SAE-CD結(jié)合，但是其它活性成分不與SAE-CD結(jié)合。因此，本發(fā)明提供了實施方案，其中SAE-CD使皮質(zhì)甾類、其它活性成分或其組合增溶。本發(fā)明還提供了實施方案，其中SAE-CD使至少大部分的皮質(zhì)甾類、其它活性成分或其中的每一個增溶。本發(fā)明還提供了實施方案，其中SAE-CD不使其它活性成分增溶。可以根據(jù)需要改變SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比和SAE-CD與其它活性組分的摩爾比以提供如本文所述的組合制劑。通常SAE-CD存在的摩爾數(shù)超過皮質(zhì)甾類、其它活性成分或二者的摩爾數(shù)。根據(jù)本文所述測定沙美特羅羥萘甲酸鹽(Salmeterolxinafoate)和布地奈德的相溶解度結(jié)合曲線，并測定各自與CAPTISOL的近似平衡結(jié)合常數(shù)(Ki)。在所用的測試條件下對于沙美特羅羥萘甲酸鹽的近似的Ki是約3,500，對于布地奈德的近似的Ki是600。在所用的測試條件下，在飽和溶解度下CAPTISOL與沙美特羅羥萘甲酸鹽的摩爾比是約3.2。在存在沙美特羅羥萘甲酸鹽的情況下被CAPTISOL增溶的布地奈德的量可能會降低；然而，制備包含治療有效量的布地奈德和沙美特羅羥萘甲酸鹽的澄清含水液體溶液制劑。根據(jù)實施例25制備包含布地奈德、沙丁胺醇和SAE-CD的制劑。制備后的制劑是澄清的。已經(jīng)顯示布地奈德和沙丁胺醇的組合在物理上和化學(xué)上是穩(wěn)定的，且預(yù)期將提供與單獨(dú)的布地奈德的溶液同樣的改進(jìn)的氣溶膠性能和每μg給藥的布地奈德的AUC。此外，患者可能會受益于兩種藥物的同時給藥。本發(fā)明包括治療、預(yù)防或緩解一種或多種皮質(zhì)甾類反應(yīng)性疾病、氣道疾病或病癥如呼吸或肺部疾病如支氣管收縮性疾病(bronchoconstrictivedisorders)、或鼻竇疾病如竇炎的癥狀的方法。所述方法還包括在本發(fā)明的組合物的同時、之前或之后給藥以如下(a)、(b)、(c)或(d)中的一個或多種(a)b2-腎上腺素受體激動劑；(b)多巴胺(D2)受體激動劑；(c)預(yù)防性治療藥物例如甾族化合物；或(d)抗膽堿能藥物。本發(fā)明的具體實施方案允許以各種不同的方式制備組合1)將β2-激動劑如左旋沙丁胺醇(levalbuterol)或抗膽堿能藥如異丙托溴銨的立即可用的溶液與皮質(zhì)甾類在SAE-CD中的立即可用的溶液相混合；2)將β2-激動劑或抗膽堿能藥的立即可用的溶液與用SAE-CD溶解的皮質(zhì)甾類的濃縮液相混合；3)將β2-激動劑或抗膽堿能藥的立即可用的溶液與基本干燥的SAE-CD和基本干燥的皮質(zhì)甾類相混合；4)將β2-激動劑或抗膽堿能藥的立即可用的溶液與SAE-CD和皮質(zhì)甾類的基本干燥的混合物相混合，或者更方便地，與單位容器如膠囊(將膠囊騰空至立即可用的溶液)中的預(yù)稱定量的混合物相混合；5)將皮質(zhì)甾類如布地奈德的立即可用的溶液與基本干燥的長效或短效β2-激動劑和/或與基本干燥的抗膽堿能藥如異丙托溴銨或噻托溴銨相混合；或6)將基本干燥的β2-激動劑和/或基本干燥的抗膽堿能藥以及基本干燥的SAE-CD加上基本干燥的皮質(zhì)甾類溶解。本文所用的物質(zhì)可以以微粉化的形式或非微粉化的形式和結(jié)晶的、多晶形或無定形形式使用。對皮質(zhì)甾類和其它活性成分而言特別是這樣。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易理解，上述溶液或粉末可任選地包含其它成分例如緩沖劑和/或張度調(diào)節(jié)劑和/或抗菌劑和/或添加劑或者如此處列出或目前用于可吸入的液體制劑以改善噴霧器的輸出的其它賦形劑。本文公開的治療藥物的劑量定量(dosing)、應(yīng)用和給藥通常被設(shè)計為符合第55版Physician′sDeskReference(ThompsonHealthcare，Montvale，NJ，2005)中所闡明的指導(dǎo)原則，其相關(guān)公開內(nèi)容通過引用并入本文。要治療、預(yù)防的支氣管收縮性疾病、或者其中的一種或多種癥狀需要緩解的支氣管收縮性疾病與哮喘有關(guān)，包括但不限于支氣管哮喘、過敏性哮喘和內(nèi)源性哮喘，例如遲發(fā)性哮喘(lateasthma)和氣道高反應(yīng)性；并且特別是在使用抗膽堿能藥的具體實施方案中，其它慢性阻塞性肺病(COPD)包括但不局限于慢性支氣管炎、肺氣腫、以及聯(lián)合性肺源性心臟病(繼發(fā)于肺部和呼吸系統(tǒng)疾病的心臟病)及肺動脈高壓、右心室肥大以及右心衰竭。COPD常常與吸煙、感染、環(huán)境污染以及職業(yè)性灰塵暴露有關(guān)。本發(fā)明的制劑通常具有不低于6個月的保存期限。這種情況下，保存期限僅僅是根據(jù)皮質(zhì)甾類降解副產(chǎn)物的增加或該制劑中剩余的皮質(zhì)甾類量的減少來確定。例如，對于一種具有至少6個月保存期限的制劑來說，該制劑在至少6個月的儲存期內(nèi)降解產(chǎn)物的量不會無法接受和大幅度地升高。可接受的保存期限的標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)給定產(chǎn)品及其儲存穩(wěn)定性需要設(shè)定。換句話說，具有可接受的保存期限的制劑中降解產(chǎn)物的量在預(yù)定的儲存期內(nèi)不會增加至超過預(yù)先確定的值。另一方面，具有不可接受的保存期限的制劑中降解產(chǎn)物的量在預(yù)定的儲存期內(nèi)將增加至超過預(yù)先確定的值。按照實施例3中的方法來確定布地奈德在溶液中的穩(wěn)定性。保存期限定義為損失10％效能的時間。在測試條件下，效能的損失是一級過程。Captisol-布地奈德吸入溶液(包含布地奈德和SBE7-β-CD的溶液)的保存期限在pH4-5時超過約三年，即在約5％重量/體積的SAE-CD存在下在水中不需要加入任何其它穩(wěn)定劑如EDTA，在pH4.0時大約為90個月，而在pH5.0時大約為180個月。該保存期限比Otterbeck(美國專利5,914,122；在EDTA、HP-β-CD和其它添加劑存在下pH4.0-6.0時最長6周)所報道的長。本發(fā)明的發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)SAE-CD能夠不同程度地穩(wěn)定布地奈德的異構(gòu)體。根據(jù)實施例13進(jìn)行了一項確定SBE7-β-CD是否穩(wěn)定布地奈德溶液以及它是否優(yōu)先穩(wěn)定一種異構(gòu)體的研究。圖11是儲存在60℃的樣品在各個時間點(diǎn)的初始濃度％的半對數(shù)圖。在各溫度下，布地奈德的損失是一級過程。下表所示為60℃和80℃下所計算的各異構(gòu)體的偽一級(pseudo-firstorder)速率常數(shù)。在pH4和6的溶液中，SBE7-β-CD可穩(wěn)定布地奈德的R-和S-兩種異構(gòu)體。含有/不含CAPTISOL的速率常數(shù)的比值在所有溫度下都遠(yuǎn)低于1。SBE7-β-CD在pH6時比在pH4時對R-和S-兩種異構(gòu)體的穩(wěn)定性的影響更大。在給定溫度下，在pH6時含有/不含SBE7-β-CD的速率常數(shù)的比值比pH4時更小。盡管SBE7-β-CD可以穩(wěn)定這兩種異構(gòu)體，但S-異構(gòu)體似乎比R-異構(gòu)體被穩(wěn)定至更高的程度。在所有測試溫度和pH下，S-異構(gòu)體含有/不含SBE7-β-CD的速率常數(shù)比均更低。60℃時被SBE7-β-CD穩(wěn)定化的程度高于80℃時。在40℃和/或室溫下(20-30℃)下甚至可以期望更大程度的穩(wěn)定化作用。將上述溶液的樣品也放在一排(abankof)熒光燈下的室中。定期移開小瓶并測定布地奈德。圖12表示作為曝光量(光強(qiáng)×?xí)r間)函數(shù)的初始值％的半對數(shù)圖。如下表所示，SBE7-β-CD顯著降低布地奈德的光解作用。布地奈德的損失是一級過程并且與pH無關(guān)。本發(fā)明的制劑可以提供為適用于形成用于噴霧的可吸入溶液的藥盒。該藥盒可包含皮質(zhì)甾類、SAE-CD、含水載體以及任選的一種或多種其它成分。皮質(zhì)甾類和SAE-CD可一同或單獨(dú)以固體、混懸劑或溶解的形式提供。在將SAE-CD與皮質(zhì)甾類在含水載體存在下混合之后，所述固體將溶解形成用于噴霧的可吸入溶液而不是混懸劑。各個成分可在單獨(dú)的容器中提供或者與另一成分一起提供。例如，SAE-CD可以水溶液的形式提供，而布地奈德可以干燥的固體形式或者濕的混懸劑形式提供?；蛘撸琒AE-CD以干燥形式提供而布地奈德以含水混懸劑的形式提供，例如PULMICORTRESPULESTM。或者，該藥盒可包含衍生化的固體環(huán)糊精和固體皮質(zhì)甾類以及任選的至少一種固體藥物賦形劑的混合物，使得大部分的活性物質(zhì)在以含水載體復(fù)溶(reconstitute)混合物之前不與衍生化的環(huán)糊精復(fù)合?；蛘咴摻M合物可包括一種包含衍生化的環(huán)糊精與活性物質(zhì)的包合復(fù)合物的固體混合物，其中大部分的活性物質(zhì)在以含水載體復(fù)溶固體混合物之前與衍生化的環(huán)糊精復(fù)合。視該藥盒的儲存溫度而定，該含水載體可以是液體或冷凍的固體。在一個具體實施方案中，該藥盒在儲存期間不包括含水載體，而是在用來形成噴霧溶液之前將含水載體加入到SAE-CD和皮質(zhì)甾類中。該皮質(zhì)甾類和SAE-CD在加入含水載體之前可以復(fù)合并以含水的濃縮形式存在，隨后加入含水載體將溶液制成一定的體積以及適于噴霧的粘度和濃度?？蓮?fù)溶的制劑可以根據(jù)以下任何方法制備。首先制備本發(fā)明的液體制劑，然后通過以下方法形成固體凍干(冷凍干燥)、噴霧干燥、噴霧冷凍干燥、抗溶劑沉淀(antisolventprecipitation)、利用超臨界或接近超臨界流體的各種方法、或者本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它制備用于復(fù)溶的固體的方法。實施例29詳述了通過本發(fā)明液體組合物或制劑的凍干來制備包含皮質(zhì)甾類和SAE-CD的凍干固體組合物的方法。在通過噴霧給藥前可以將凍干的固體溶解在含水液體載體中。干燥的粉末可以為長期儲存提供穩(wěn)定的形式，且也可以用于在更大規(guī)模上快速地制備吸入組合物，或作為其它吸入溶液藥物的添加劑以制備組合產(chǎn)品。雖然本發(fā)明的液體組合物或制劑可以給藥至肺，但是其也適用于鼻、口、眼、耳或局部給藥。也可以使用裝置如泵噴霧、定量吸入器或壓力定量吸入器通過吸入給藥液體組合物或制劑。因此，本發(fā)明提供了通過將液體給藥至需要此治療的個體來治療皮質(zhì)甾類反應(yīng)性疾病或病癥的方法。本發(fā)明制劑中包含的液體運(yùn)載體(載體)包含含水液體載體例如水、含水醇、丙二醇或含水有機(jī)溶劑。實施例30詳述了包含20重量/體積％SAE-CD、皮質(zhì)甾類、水和乙醇(0-5％)的液體制劑的制備。液體中乙醇濃度增加導(dǎo)致皮質(zhì)甾類的最大飽和溶解度降低。盡管并非必須，但本發(fā)明的制劑可包含常規(guī)的防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑、酸化劑、堿化劑、著色劑、增溶劑、復(fù)合增強(qiáng)劑、電解質(zhì)、葡萄糖、穩(wěn)定劑、張度調(diào)節(jié)劑、膨脹劑、消泡劑、油、乳化劑、冷凍保護(hù)劑、增塑劑、矯味劑、甜味劑、張度調(diào)節(jié)劑、表面張力調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑、密度調(diào)節(jié)劑、揮發(fā)性調(diào)節(jié)劑、本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的用于制劑防腐的其它賦形劑或其組合。本文所使用的術(shù)語“堿化劑”是指用于例如為產(chǎn)品穩(wěn)定性提供堿性介質(zhì)的化合物。這種化合物包括但不限于例如氨水溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺、二乙醇胺、有機(jī)胺堿、堿性氨基酸以及三乙醇胺以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它物質(zhì)。本文所使用的術(shù)語“酸化劑”是指用于為產(chǎn)品的穩(wěn)定性提供酸性介質(zhì)的化合物。這種化合物包括但不限于例如乙酸、酸性氨基酸、檸檬酸、富馬酸和其它α羥基酸、鹽酸、抗壞血酸、磷酸、硫酸、酒石酸和硝酸以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它物質(zhì)。由于在可吸入溶液制劑中的SAE-CD根據(jù)其在溶液中的濃度可以使制劑自身具有防腐作用，所以在吸入溶液劑中加入常規(guī)防腐劑是任選的。雖然如此，如果需要還可在該制劑中包含常規(guī)防腐劑。防腐劑可以用于抑制組合物中的微生物生長。防腐劑的量通常為在至少6個月的保存期內(nèi)防止該組合物中微生物生長所需要的量。本文所使用的常規(guī)的防腐劑是用于至少降低染菌數(shù)(bioburden)增長速率、但優(yōu)選為維持生物負(fù)荷穩(wěn)定或者在污染發(fā)生后能減少生物負(fù)荷的化合物。這樣的化合物包括但不限于例如苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲酸、芐醇、西吡氯銨、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、乙酸苯汞、硫柳汞、間甲酚、十四烷基對甲基氯化吡啶鎓、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、麝香草酚、以及對羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它防腐劑。本文所使用的術(shù)語“抗氧化劑”是指能抑制氧化并從而用于預(yù)防制劑由于氧化過程而變質(zhì)的物質(zhì)。這種化合物包括但不限于例如丙酮、焦亞硫酸鉀、亞硫酸鉀、抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯(ascorbylpalmitate)、檸檬酸、丁羥茴醚、丁羥甲苯、次磷酸(hypophophorousacid)、單硫代丙三醇、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸鈉、硫化鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、巰基乙酸、EDTA、噴替酸及焦亞硫酸鈉及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它抗氧化劑。本文所使用的術(shù)語“緩沖劑”是指用于在稀釋或加入酸或堿時抵抗pH變化的化合物。在本組合物中使用緩沖劑以調(diào)節(jié)pH至約2到約8之間、約3到約7之間、約4到約5之間的范圍內(nèi)。這種化合物包括但不限于例如醋酸、醋酸鈉、脂肪酸、苯甲酸、苯甲酸鈉、硼酸、硼酸鈉、檸檬酸、甘氨酸、馬來酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉、HEPES、乳酸、酒石酸、偏磷酸鉀、磷酸鉀、醋酸鈉、碳酸氫鈉、三羥甲基氨基甲烷(Tris)、酒石酸鈉和檸檬酸鈉的無水和二水合物以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它緩沖劑。其它緩沖劑包括檸檬酸/磷酸鹽混合物、醋酸鹽、巴比妥(barbital)、硼酸鹽、Britton-Robinson、二甲胂酸鹽、檸檬酸鹽、三甲基吡啶、甲酸鹽、馬來酸鹽、Mcllvaine、磷酸鹽、Prideaux-Ward、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽-磷酸鹽-硼酸鹽(Teorell-Stanhagen)、醋酸佛羅拿、MES(2-(N-嗎啉代)乙磺酸)、BIS-TRIS(雙(2-羥基乙基)亞氨基-三(羥基甲基)甲烷)、ADA(N-(2-乙酰氨基)-2-亞氨基乙酰乙酸)、ACES(N-(氨基甲酰基甲基)-2-氨基乙磺酸)、PIPES(哌嗪-N，N′-雙(2-乙磺酸))、MOPSO(3-(N-嗎啉代)-2-羥基丙磺酸)、BIS-TRISPROPANE(1，3-雙(三(羥基甲基)甲基氨基)丙烷)、BES(N，N-雙(2-羥基乙基)-2-氨基乙磺酸)、MOPS(3-(N-嗎啉代)丙磺酸)、TES(N-三(羥基甲基)甲基-2-氨基乙磺酸)、HEPES(N-(2-羥基乙基)哌嗪-N′-(2-乙磺酸)、DIPSO(3-(N，N-雙(2-羥基乙基)氨基)-2-羥基丙磺酸)、MOBS(4-(N-嗎啉代)-丁磺酸)、TAPSO(3-(N-三(羥基甲基)甲基氨基)-2-羥基丙磺酸)、TRIZMATM(三(羥基甲基氨基甲烷)、HEPPSO(N-(2-羥基乙基)哌嗪-N′-(2-羥基丙磺酸)、POPSO(哌嗪-N，N′-雙(2-羥基丙磺酸))、TEA(三乙醇胺)、EPPS(N-(2-羥基乙基)哌嗪-N′-(3-丙磺酸))、TRICINE(N-三(羥基甲基)甲基甘氨酸)、GLY-GLY(N-甘氨酰甘氨酸)、BICINE(N，N-雙(2-羥基乙基)甘氨酸)、HEPBS(N-(2-羥基乙基)哌嗪-N′-(4-丁磺酸))、TAPS(N-三(羥基甲基)甲基-3-氨基丙磺酸)、AMPD(2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇)、和/或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它緩沖劑?？梢韵虮景l(fā)明制劑中加入復(fù)合增強(qiáng)劑。當(dāng)存在這種物質(zhì)時，環(huán)糊精/活性物質(zhì)的比例能夠被改變。復(fù)合增強(qiáng)劑是能增強(qiáng)活性物質(zhì)和環(huán)糊精復(fù)合的一種或多種化合物。合適的復(fù)合增強(qiáng)劑包括一種或多種藥理學(xué)惰性的水溶性聚合物、羥酸和通常用于液體制劑中以增強(qiáng)特定物質(zhì)與環(huán)糊精復(fù)合的其它有機(jī)化合物。親水性聚合物可用作復(fù)合增強(qiáng)劑、溶解度增強(qiáng)劑和/或水活度降低劑以提高含有環(huán)糊精的制劑的性能。Loftsson已經(jīng)公開大量適于與環(huán)糊精(未衍生或衍生)組合應(yīng)用以提高環(huán)糊精的性能和/或特性的聚合物。適宜的聚合物公開于Pharmazie(2001)，56(9)，746-747；InternationalJournalofPharmaceutics(2001)，212(1)，29-40；CyclodextrinFromBasicResearchtoMarket，InternationalCyclodextrinSymposium，10th，AnnArbor，MI，UnitedStates，May21-24，2000(2000)，10-15(WackerBiochemCorp.Adrian，Mich.)；PCT國際專利申請公開第WO9942111號；Pharmazie，53(11)，733-740(1998)；Pharm.Technol.Eur.，9(5)，26-34(1997)；JPharm.Sci.85(10)，1017-1025(1996)；歐洲專利申請EP0579435；ProceedingsoftheInternationalSymposiumonCyclodextrins，9th，SantiagodeComostela，Spain，May31-June3，1998(1999)，261-264(編輯Labandeira，J.J.Torres；Vila-Jato，J.L.KluwerAcademicPublishers，Dordrecht，Neth)；S.T.P.PharmaSciences(1999)，9(3)，237-242；ACSSymposiumSeries(1999)，737(PolysaccharideApplications)，24-45；PharmaceuticalResearch(1998)，15(11)，1696-1701；DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy(1998)，24(4)，365-370；InternationalJournalofPharmaceutics(1998)，163(1-2)，115-121；BookofAbstracts，216thACSNaionalMeeting，Boston，August23-27(1998)，CELL-016，AmericanChemicalSociety；JournalofControlledRelease，(1997)，4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文使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指所公開化合物的其中活性物質(zhì)根據(jù)需要通過與酸或堿反應(yīng)形成離子結(jié)合對予以修飾的衍生物。藥學(xué)上可接受的鹽的實例包括所形成的例如來自無毒的無機(jī)酸或有機(jī)酸的母體化合物的常規(guī)的無毒鹽或季銨鹽。適宜的無毒鹽包括源自如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它無機(jī)酸的鹽。所述鹽可以由有機(jī)酸制備，如氨基酸、醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-醋酸基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它有機(jī)酸。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過常規(guī)的化學(xué)方法自含有堿性或酸性基團(tuán)的母體活性物質(zhì)合成。其它的適宜的鹽的清單參見Remington′sPharmaceuticalSciences，第17版，MackPublishingCompany，Easton，PA，1985，其相關(guān)的公開內(nèi)容通過引用并入本文。短語“藥學(xué)上可接受的”用于本文中指那些在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于同人類及動物的組織接觸而不會導(dǎo)致過多的毒性、刺激性、過敏性反應(yīng)、或其它問題或并發(fā)癥同時具有合理的利益/風(fēng)險比的化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型。本文使用的術(shù)語“患者”或“個體”是指恒溫動物，例如哺乳動物如貓、狗、小鼠、豚鼠、馬、牛、羊和人。本發(fā)明的制劑將包含以有效量、有效劑量或治療有效劑量存在的活性劑。術(shù)語“有效量”或“有效劑量”或“治療有效劑量”是指足以引發(fā)需要的或理想的反應(yīng)的活性物質(zhì)的量或數(shù)量，或者換句話說，是指當(dāng)向個體給藥時足以引起明顯的生物反應(yīng)的量。參考上面的描述和以下實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將能夠無需過多試驗即可實現(xiàn)如所要求保護(hù)的本發(fā)明。參考下面的詳述制備本發(fā)明制劑的某些方法的實施例，將能夠更好地理解前面的描述。參考這些實施例都是用于解釋目的。以下實施例不應(yīng)當(dāng)被理解為窮舉性的，其只是本發(fā)明包含的許多具體實施方案中的一小部分。實施例1本發(fā)明的示例性制劑是根據(jù)下列通用方法制備。方法A將環(huán)糊精溶于水(或緩沖液)中形成含有已知濃度的環(huán)糊精的溶液。任選地在加熱下將該溶液與固體、混懸劑、凝膠、液體、糊劑、散劑或其它形式的活性劑混合以形成可吸入的溶液。方法B將已知量的基本干燥的環(huán)糊精與已知量的基本干燥的活性劑相混合。在攪拌下將液體加入到該混合物中以形成混懸劑、凝膠、溶液、糖漿或糊劑，任選地同時加熱并任選地在一種或多種其它賦形劑存在下以形成可吸入的溶液。方法C任選地在加熱下并任選地在一種或多種其它賦形劑存在下，在攪拌下將已知量的基本干燥的環(huán)糊精加入到含有已知量的活性劑的混懸劑、凝膠、溶液、糖漿或糊劑中形成可吸入的溶液。該實施例的這些方法可以通過在組合物中加入用于促進(jìn)溶解的濕潤劑以及隨后加入皮質(zhì)甾類的包合復(fù)合物來進(jìn)行修改。表面活性劑、肥皂、洗滌劑或乳化劑可以用作潤濕劑。方法D基于如本文測定的在存在SAE-CD的情況下的皮質(zhì)甾類的飽和溶解度下SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比，向包含已知濃度或已知量的SAE-CD、含水液體載體以及任選的一種或多種其他賦形劑的溶液中添加過量摩爾的皮質(zhì)甾類。例如，可添加5％、10％、15％、20％、25％、30％或以上的過量摩爾的皮質(zhì)甾類。將組分混合直至達(dá)到平衡，即在一小時的時間內(nèi)，布地奈德的濃度僅有微小變化的點(diǎn)。隨后，除去過量的皮質(zhì)甾類，留下本發(fā)明的目標(biāo)溶液。向包含SAE-CD的溶液中添加的布地奈德可以是固體或是含水液體載體中的混懸劑，所述含水液體載體可以是水、緩沖劑、含水醇、含水有機(jī)溶劑或其組合。所述醇和有機(jī)溶劑為藥學(xué)上可接受的等級，例如乙醇、丙二醇以及本文所述的其它醇和有機(jī)溶劑。方法E將SAE-CD與皮質(zhì)甾類研磨以形成混合物。隨后，向所得的混合物中添加含水液體載體以形成本發(fā)明的目標(biāo)溶液。可進(jìn)行干式研磨，或者在存在水分、水、緩沖劑、醇、表面活性劑、有機(jī)溶劑、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆或其組合的情況下進(jìn)行研磨。方法F在加熱下進(jìn)行本文中的任何方法，例如在至少40℃的溫度下進(jìn)行。方法G在冷卻下進(jìn)行本文中的任何方法，例如在低于20℃或低于10℃或低于5℃的溫度下進(jìn)行。方法H在高剪切混合下進(jìn)行本文中的任何方法，例如使用超聲波破碎儀、窄規(guī)格注射器(narrowgaugesyringe)、混合器/均質(zhì)器(POLYTRON，獲自KINEMATICA，Europe；FLUKO，Shanghai，China；ULTIMAGRAL，獲自GEANiro，Inc.，Columbia，MD)、轉(zhuǎn)子-定子式混合器、或鋸齒形混合器。方法I在減壓下進(jìn)行本文中的任何方法。實施例2如下測定含有SBE7-β-CD及布地奈德的霧化的溶液的MMD。在不同濃度下制備三種不同的環(huán)糊精安慰劑溶液。將2mL所述溶液加入到以PariPronebUltra壓縮機(jī)提供空氣的PariLCPlus噴霧器的杯中。利用MalvernMastersizerS激光光散射裝置確定噴射的液滴的粒度。實施例3通過以HPLC色譜分析定期由儲備液中抽取的等分試樣，從而確定含有SAE-CD的液體制劑的穩(wěn)定性。通過將各種比例的0.01M檸檬酸與0.02MNa2HPO4混合來制備pH為4、5、6、7或8的檸檬酸磷酸鹽(McIlvaines)緩沖液。這些儲備液含有5重量％Captisol。將大約250μg/mL的布地奈德溶于各緩沖液中。將等分試樣的溶液儲存于40℃、50℃和60℃。對照樣品儲存于5℃但是這里沒有報道。在最初和儲存1、2及3個月后對樣品的進(jìn)行HPLC分析。HPLC條件包括實施例4利用錐式及平板粘度計測定含有SAE-CD的水溶液的粘度。利用BrookfieldProgrammableDV-III+流變儀、CPE-40錐及CPE40Y平板(BrookfieldEngineeringLaboratories，Middleboro，MA)在1、2、3、5及10rpm下測定0.5mL樣品。在每次測量之前將樣品剪切約5轉(zhuǎn)。這使得樣品具有準(zhǔn)確的流變學(xué)特征。利用由電控恒溫循環(huán)水浴(Model，8001，F(xiàn)isherScientific，Pittsburgh，PA)供給水的雙層粘度計錐將所有樣品的溫度平衡在25±1攝氏度。該粘度計采用硅油校正標(biāo)準(zhǔn)品以5及50厘泊進(jìn)行校正。粘度測定是在5或更大的旋轉(zhuǎn)速度下進(jìn)行以尋找剪切稀釋特性(粘度隨著剪切速率的增加而減小)。更高的旋轉(zhuǎn)速度使剪切速率增大。實施例5根據(jù)以下通用方法測定作為SAE-CD濃度的函數(shù)的噴霧器輸出速率。使用具有PariProNebUltra空氣壓縮機(jī)的PariLCPlus噴霧器(最小噴霧器體積＝2mL，最大噴霧器體積＝8mL)測定含有43％、21.5％、10.75％及5.15重量％的SBE7-β-CD的溶液的噴霧器輸出速率。噴射的樣品百分比是通過重量分析評估。在噴霧之前及結(jié)束之后對噴霧器杯稱重。噴霧時間定義為從噴霧器啟動開始直到第一次噼啪作響的持續(xù)時間。噴霧器輸出速率通過用噴射％除以噴霧時間計算。實施例6含有布地奈德的可吸入溶液的制備。制備pH為4.45的含有3mM檸檬酸緩沖鹽和82mMNaCl的緩沖溶液。將約12.5克CAPTISOL置于250mL的容量瓶中。將約62.5mg布地奈德置于同一容量瓶中。用3mM檸檬酸緩沖液/82mMNaCl溶液定容。將容量瓶在渦旋器中充分混合10分鐘并超聲10分鐘。用磁力攪拌器將該容量瓶攪拌一個周末。約62小時后停止攪拌并將容量瓶再次渦旋并再次超聲各10分鐘。將該溶液通過0.22μm的DuraporeMillex-GVMillipore注射過濾器進(jìn)行過濾。棄去開始的幾滴，然后將剩余溶液濾至帶有Teflon-密封的(Teflon-lined)旋帽的琥珀色玻璃廣口瓶中。樣品濃度約為237μg/mL。實施例7含有布地奈德的可吸入溶液的制備。將大約5克的CAPTISOL置于100mL的容量瓶中。將約26.3mg布地奈德置于同一容量瓶中。用3mM檸檬酸緩沖液/82mMNaCl溶液進(jìn)行定容。將混合物在渦旋器中充分混合10分鐘并超聲10分鐘。用磁力攪拌器將該混合物攪拌過夜。約16小時后停止攪拌并將容量瓶再次渦旋并再次超聲各10分鐘。將該溶液通過0.22μm的DuraporeMillex-GVMillipore注射過濾器進(jìn)行過濾。棄去開始的5滴，然后將剩余溶液濾至帶有Teflon-密封的(Teflon-lined)旋帽的琥珀色廣口瓶中。樣品經(jīng)分析為每mL含233μg布地奈德。實施例8含有布地奈德的可吸入溶液的制備。除使用12.5g的CAPTISOL、62.5mg布地奈德和約250mL緩沖液外均按照實施例7的方法進(jìn)行。加入足夠的EDTA二鈉以制備EDTA濃度約為0.01或0.05重量/體積％的EDTA溶液。實施例9由PULMICORTRESPULES混懸劑制備含有SAE-CD和布地奈德的溶液制劑。方法A向一個或多個PulmicortRespules容器的內(nèi)容物中(標(biāo)示為2mL的混懸劑)中每毫升Respule加入約50mg(根據(jù)水含量校正)的CAPTISOL，并充分?jǐn)嚢杌蛘駬u若干分鐘。放置約30分鐘至若干小時之后，該溶液用于測定其體外特性。根據(jù)標(biāo)簽，除了布地奈德和水之外，PULMICORTRESPULE(混懸劑)還包含下列非活性成分檸檬酸、檸檬酸鈉、氯化鈉、EDTA二鈉及聚山梨醇酯80。方法B將約200mg量的CAPTISOL(根據(jù)水含量校正)稱入2dram的琥珀色小瓶中。通過輕輕的擠壓可變形的塑料容器將兩個PulmicortRespules容器(0.5mg/2mL，Lot#308016Feb05)的內(nèi)容物騰空到每個含有稱定量的CAPTISOL的小瓶中直至盡可能的最后一滴。預(yù)先渦旋Respules以使布地奈德微粒重新混懸。將小瓶的蓋擰上，通過渦旋劇烈混合然后用金屬薄片包裹?？梢詫⑵浔４嬖诒渲兄钡绞褂?。根據(jù)這些方法任意之一制備的可吸入液體組合物可用于任何已知的噴霧器中。通過將混懸劑轉(zhuǎn)化為液體，可觀測到布地奈德(皮質(zhì)甾類)的傳遞得到改善。實施例10本發(fā)明的其它溶液可以如下所述進(jìn)行制備?！ぴ跓o水條件下，用pH4.5的鹽化的檸檬酸鹽緩沖液(4mM包含109mM氯化鈉)以1∶4的比例稀釋濃縮液A使其包含5重量/體積％的CAPTISOL。將稀釋的濃縮液通過0.22μmMilliporeDuraporeMillex-GV注射過濾器進(jìn)行過濾。通過HPLC對濾液進(jìn)行分析然后加入所需的補(bǔ)充布地奈德以得到最終濃度約為250μg/mL(±＜5％)的溶液?！ぴ跓o水條件下，用pH4.5的鹽化的檸檬酸鹽緩沖液(4mM包含109mM氯化鈉)以1∶4的比例稀釋濃縮液B使其包含5重量/體積％的CAPTISOL。將稀釋的濃縮液通過0.22μmMilliporeDuraporeMillex-GV注射過濾器進(jìn)行過濾。通過HPLC對濾液進(jìn)行分析然后根據(jù)需要用pH4.5的鹽化的含有5重量/體積％的CAPTISOL的檸檬酸鹽緩沖液(3mM包含82mM的氯化鈉，包含5重量/體積％的CAPTISOL)進(jìn)行稀釋以得到濃度約為250μg/mL(±＜5％)的最終溶液。該技術(shù)的優(yōu)勢在于利用多余的固體布地奈德以飽和該溶液。實施例11通過肉眼觀察或儀器來確定溶液的澄明度。澄清溶液是指通過肉眼目測至少為澄清。實施例12下列方法用于確定由圖10a-10b所示的噴霧器中噴射的噴霧組合物的性能。在每次實驗開始之前將2mL待測CD溶液或Pulmicort混懸劑通過移液管準(zhǔn)確移入干凈的噴霧器杯中。根據(jù)廠商說明書組裝待測噴霧器并裝以待測吸入溶液或混懸劑。將噴口的末端置于MALVERNMASTERSIZER平臺距離噴霧器噴口尖端中點(diǎn)約18cm的高處。在測定粒徑(sizing)后將真空源置于噴口對面距離6cm處以清除氣溶膠。噴口和探測器之間的距離約為8cm。噴口的中心與激光束齊平(或根據(jù)噴霧器的特殊設(shè)計加以適當(dāng)調(diào)整)。當(dāng)噴霧器開動之后激光通過噴射的云霧的中心。噴霧15秒后手動開始測量。當(dāng)15,000掃(30秒)以上的光束暗化(beamobscuration)平均達(dá)到10％時開始收集數(shù)據(jù)。使用“Standard-Wet”模型擬合探測器環(huán)上的散射光強(qiáng)度數(shù)據(jù)。由于相對濕度低，在測試期間中止通道1和2以防止光束轉(zhuǎn)向。測定了限定為10％、50％(體積中值)及90％的累積體積小于其的液滴體積直徑。(Dv10為存在10體積％的物質(zhì)低于其的尺寸，Dv50為存在50體積％的物質(zhì)低于其的尺寸，而Dv90為存在90體積％的物質(zhì)低于其的尺寸)?？梢栽贛ALVERNSPRAYTEC上通過對以上方法進(jìn)行稍微修改來實踐所述方法，以測定由噴霧器噴射的液滴的粒度。實施例13在兩種不同pH(4和6)下制備含有和不含SBE7-β-CD的布地奈德溶液，并儲存于兩種不同溫度下(60℃和80℃)。通過混合不同份量的50mM檸檬酸和50mM檸檬酸鈉(三堿價、二水合物)溶液來制備各pH值的檸檬酸鹽緩沖液(50mM)。為了在不含SBE7-β-CD的緩沖液中獲得足夠用于精確測量的布地奈德濃度，將布地奈德首先溶于100％的乙醇中。然后將等分試樣的乙醇/布地奈德溶液在攪拌下滴加到各緩沖溶液中。布地奈德的理論濃度為100μg/mL，其中各緩沖液中最終乙醇含量為5％。所有涉及布地奈德的溶液的制備及操作均在暗室中紅色燈光下進(jìn)行。溶液振搖24小時后，將兩種緩沖溶液通過MilliporeMillex-GV0.22μm注射過濾器過濾以除去從溶液中沉淀的所有固體(未觀察到很明顯的量)。布地奈德的最終濃度約為50μg/mL。將pH4和6的兩種溶液都分成兩份，并將固體SBE7-β-CD加入到其中一份中以形成各pH下的含有和不含1重量/體積％的SBE7-β-CD的溶液。將各溶液等分到各琥珀色小瓶中。然后將它們置于60℃和80℃的烘箱中。在0、96、164及288小時將樣品小瓶從烘箱中移出并用HPLC進(jìn)行分析。HPLC分析的條件如下所述。色譜條件(由Hou，S.，Hindle，M.，和Byron，P.R.A.Stability-IndicatingHPLCAssayMethodforBudesonide.JournalofPharntaceuticalandBiomedicalAnalysis，2001；24371-380.所述條件變化而來)。實施例14含有SAE-CD、布地奈德和硫酸沙丁胺醇的組合溶液的制備和應(yīng)用。根據(jù)實施例9制備布地奈德溶液(將SAE-CD與PULMICORTRESPULES混懸劑相混合)并加入到3mL含有硫酸沙丁胺醇形式的2.5mg沙丁胺醇(沙丁胺醇堿的世界衛(wèi)生組織推薦命名為salbutamol)的溶液中。該沙丁胺醇溶液是預(yù)先稀釋的市售品，并且是以吸入溶液，0.083％的商品名銷售，或者可由市售的0.5％的濃縮液(商品名吸入溶液和吸入溶液)制備。為了獲得2-12歲的兒童所需的劑量，最初的劑量應(yīng)基于體重(每劑量0.1至0.15mg/kg)，隨后通過劑量逐漸增加以獲得所需的臨床反應(yīng)。每天三至四次的噴霧劑量不應(yīng)該超過2.5mg。在通過噴霧給藥之前應(yīng)該將適當(dāng)體積的0.5％的可吸入溶液在無菌生理鹽水中稀釋至3mL。要提供2.5mg的量，需將0.5mL的濃縮液用無菌生理鹽水稀釋至3mL。沙丁胺醇水溶液還含有苯扎氯銨，且硫酸用于將pH調(diào)節(jié)至3-5之間?；蛘?，適當(dāng)濃度的沙丁胺醇水溶液可以由含有或不含加入其中的防腐劑苯扎氯銨的USP硫酸沙丁胺醇來制備，并且當(dāng)與皮質(zhì)甾類溶液結(jié)合時可能也不需要使用硫酸來調(diào)節(jié)pH。此外，如以下實施例所述，含有適當(dāng)劑量的皮質(zhì)甾類的體積可以減小四倍，使得總體積更小并因此縮短了給藥時間。實施例15含有SAE-CD、布地奈德和硫酸沙丁胺醇或鹽酸左沙丁胺醇(XOPENEX)的組合溶液的制備和應(yīng)用如下制備檸檬酸鹽緩沖液(3mM，pH4.5)。將約62.5mg檸檬酸溶于100mL容量瓶中并用水定容。將約87.7mg檸檬酸鈉溶于另一個100mL容量瓶中并用水定容。在一個燒杯中，將檸檬酸鈉溶液加入到檸檬酸溶液中直到pH近似為4.5。將大約10.4mg布地奈德和1247.4mg的Captisol用研缽和碾槌一同研磨并轉(zhuǎn)移至10mL的燒瓶中。加入緩沖溶液并將混合物渦旋、超聲，并額外加入1.4mg布地奈德。振搖過夜后，將該溶液通過0.22μm的DuraporeMillex-GVMillipore注射過濾器進(jìn)行過濾。所得布地奈德濃度為約1mg/mL。將約0.5mL的布地奈德溶液加入到Proventil(2.5mg/3mL)或Xopenex(1.25mg/3mL)單位劑量中從而形成本發(fā)明的澄清液體組合劑量形式。所得混合物在避光室內(nèi)環(huán)境條件下保持至少17天基本澄清。實施例16含有SAE-CD、布地奈德和福莫特羅((富馬酸福莫特羅粉霧劑))的組合溶液的制備和應(yīng)用。將含有12mcg富馬酸福莫特羅和25mg乳糖的膠囊的內(nèi)容物倒空入小瓶中，向其中加入了3-mL如之前的實施例所述制備的3mM的檸檬酸鹽緩沖液(pH4.5)。將小瓶中的內(nèi)容物渦旋以溶解存在的固體。如之前實施例所述制備布地奈德濃縮液得到約1mg/mL的濃度。將大約1mL的布地奈德溶液加入到富馬酸福莫特羅緩沖溶液中。所得溶液在避光的室內(nèi)環(huán)境條件下在至少一個月內(nèi)保持了基本澄清。實施例17在本發(fā)明劑量形式經(jīng)噴霧給藥之前及之后，通過實施γ閃爍掃描分析(gammascintigraphyanalyses)在患者上對所述劑量形式進(jìn)行臨床評價。進(jìn)行單中心、四交叉γ閃爍掃描分析以比較布地奈德利用PariLC空氣噴射式噴霧器通過Pulmicort和Captisol-布地奈德制劑向肺部的傳遞。該項研究的目的在于通過γ閃爍掃描分析確定在健康男性志愿者中在噴霧布地奈德混懸劑(PulmicortAstraZeneca，參比制劑)和-Enabled布地奈德溶液(待測制劑)之后經(jīng)放射性標(biāo)記的布地奈德在肺內(nèi)的沉積。在研究過程中，在直至24小時的時間內(nèi)定期收集血液，并分離血漿。使用有效的HPLCMS-MS法測定血漿中布地奈德的濃度以測定藥物代謝動力學(xué)參數(shù)。使用PariLCPlus空氣噴射式噴霧器定量給藥。采用γ閃爍掃描分析并結(jié)合經(jīng)放射性標(biāo)記的受試藥物和/或載體是定量評價所吸入的藥物和/或載體在肺部的沉積與清除的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。該受試劑量形式組成如下1)作為2mL×0.5mg/mLPulmicort的1mg布地奈德；或2)作為其中加有7.5重量/體積％的的2mL×0.5mg/mLPulmicortRespules的1mg布地奈德。所有個體以非隨機(jī)的方式接受放射性標(biāo)記的布地奈德的四種受試給藥之一。由于參比制劑(Pulmicort)必須首先向所有個體給藥以確定噼啪作響的時間(TTS)，因此本研究采用非隨機(jī)方案。個體間的TTS不同。對于隨后的給藥，所給藥的劑量是通過給藥時間來控制，表現(xiàn)為在參比制劑給藥之后確定的噼啪作響的時間的百分比(即25％TTS、50％TTS和75％TTS)。作為本研究各部分(立足點(diǎn))之一，曾預(yù)期即使相同濃度的布地奈德可在較短的時間內(nèi)霧化，但給予志愿者肺部的藥物量將會與參比混懸劑基本相同。在向個體定量給藥完成后立即使用γ相機(jī)獲得閃爍掃描圖像。比較參比產(chǎn)品與25％TTS部分的圖像表明，來自Respule的較大百分比的布地奈德在給藥后立即出現(xiàn)在胃和咽喉。因此當(dāng)利用Captisol溶解布地奈德時較大百分比的布地奈德到達(dá)了肺部靶組織。這可以減少由藥物引起的不必要的副作用。因此本發(fā)明方法和劑量形式的一方面提供了一種經(jīng)改進(jìn)的給藥皮質(zhì)甾類混懸劑基劑量單位的方法，該方法包括加入足量的SAE-CD將混懸劑轉(zhuǎn)化為澄清溶液，然后向個體給藥所述的澄清溶液。因此，與最初的單位劑量混懸制劑相比，本發(fā)明方法能夠增加給藥速率并提高傳遞至肺部的皮質(zhì)甾類總量。實施例18各種形式的SAE-CD增溶皮質(zhì)甾類衍生物的對比評價。對丙酸倍氯米松(BDP)、倍氯米松17-單丙酸酯(B17P)、倍氯米松21-單丙酸酯(B21P)和倍氯米松(未酯化)在含有CAPTISOL和各種SBEnγ-CD的溶液中的溶解度進(jìn)行評價。BDP、B17P和B21P得自Hovione。倍氯米松得自SpectrumChemicals。CAPTISOL、SBE(3.4)γ-CD、SBE(5.23)γ-CD及SBE(6.1)γ-CD得自CyDex，Inc.(Lenexa，KS)。γ-CD得自WackerChemicalCo.。SBE(5.24)γ-CD和SBE(7.5)γ-CD由UniversityofKansas提供。制備各種選定的CD的0.04M溶液。倍氯米松的各種形式都需要2mL的CD溶液，因此0.04M的溶液在20或25mL容量瓶中以一式兩份的形式進(jìn)行制備(N＝2)。下表顯示在考慮各CD的水含量后各CD的用量。稱取超過預(yù)期溶解度的量的倍氯米松直接放入2-dram的Teflon-密封螺帽小瓶中。這些量通常提供大約6mg/mL的固體。然后將2mL適宜的CD溶液加入各小瓶中。將小瓶渦旋并超聲約10分鐘以協(xié)助流體潤濕固體。然后用鋁箔包裹小瓶以避光，并置于實驗振蕩器使之平衡。定期觀察小瓶以確保固體充分潤濕并與流體接觸。所有樣品的取樣點(diǎn)均為24小時，僅BDP是72小時。制備0.04、0.08和0.1M的SBE(6.1)γ-CD溶液及0.04和0.08M的SBE(5.23)γ-CD溶液。稱取超過預(yù)期溶解度的量的丙酸倍氯米松直接放入2-dram的Teflon-密封螺帽小瓶中。這些量通常提供大約2mg/mL的固體。然后將2mL的適當(dāng)CD溶液(N＝1)加入到各小瓶中。將小瓶渦旋并超聲約10分鐘以協(xié)助流體潤濕固體。然后用鋁箔包裹小瓶以避光并放置于實驗振蕩器上平衡五天。制備0.01和0.02M的γ-CD溶液。稱取超過預(yù)期溶解度的量的丙酸倍氯米松直接放入2-dram的Teflon-密封螺帽小瓶中。這些量通常提供大約2mg/mL的固體。然后將2mLγ-CD溶液(N＝2)加入至各小瓶中。還制備了一種溶液以測定使用HPLC級的水代替CD的BDP的固有溶解度。用鋁箔包裹樣品，并放置于實驗振蕩器上五天。在各階段的平衡時間結(jié)束時，對小瓶進(jìn)行離心并除去1mL的上清液。然后將除去的上清液利用DuraporePVDF0.22μm注射過濾器(棄去開始的幾滴)進(jìn)行過濾并用流動相稀釋到標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍內(nèi)的適當(dāng)濃度。然后通過HPLC對樣品進(jìn)行分析以確定溶解的皮質(zhì)甾類的濃度。實施例19含有SAE-CD、布地奈德和富馬酸福莫特羅的組合溶液的制備和應(yīng)用。將富馬酸福莫特羅干燥粉末與Captisol干燥粉末混合，兩者均經(jīng)分級(sized)以提供重量比為12mcg富馬酸福莫特羅/100mgCaptisol的均勻含量。將對應(yīng)于單位劑量富馬酸福莫特羅的粉末混合物置于適宜的單位劑量容器如HPMC膠囊中以備以后使用或直接加入到單位劑量的PulmicortRespules布地奈德可吸入混懸劑中(500mcg/2mL)，然后混合以使所有固體溶解(澄清的溶液)并置于噴霧器儲器中用于給藥。實施例20含有SAE-CD、布地奈德和異丙托溴胺的組合溶液的制備及應(yīng)用。按照實施例9制備布地奈德溶液并將其加入到以商品名為吸入溶液單位劑量的商品名市售的異丙托溴胺溶液中。(異丙托溴胺)吸入溶液為500mcg(1個劑量單位的小瓶)，通過經(jīng)口噴霧每天三至四次間隔6至8小時給藥。吸入溶液單位劑量瓶含有在2.5mL無菌、無防腐劑、等張鹽水溶液中的500mcg無水異丙托溴胺，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至3.4(3-4)。此外，如上述實施例所述，含有適當(dāng)劑量的布地奈德的體積可減少4倍(布地奈德濃縮液約1mg/mL)，從而允許總體積減小從而縮短給藥時間。實施例21使用包含布地奈德、含水液體載體和SAE-CD的溶液對AERONEBGO噴霧器和RAINDROP噴霧器進(jìn)行比較評價。Power等人的美國授權(quán)前專利公開第2005-011514號(2004年4月27日遞交的申請USSN10/833,932)、Aerogen，Inc.等的PCT國際公開第WO2005/009323號(2004年7月6日遞交的PCT申請第PCT/US2004/021268號)以及歐洲申請第EP16426276號詳細(xì)描述了AERONEBGO噴霧器(AEROGENInc.，Mountainview，California)，以上文獻(xiàn)的全文通過參考并入本文。RAINDROP噴霧器可獲自Nellcor(TycoHealthcare)。根據(jù)實施例28制備用于此項研究的本發(fā)明的溶液。根據(jù)實施例26，使用多級撞擊取樣器表征霧化的溶液的液滴粒徑分布。根據(jù)實施例27測定自包含本發(fā)明液體的噴霧器的總藥物輸出和藥物輸出速率。實施例22使用包含布地奈德、含水液體載體和SAE-CD的溶液評價美國專利第6,962,151號的搏動膜噴霧器。由Pari電子噴霧器產(chǎn)生的Tc99m-DTPA標(biāo)記的Captisol-布地奈德氣溶膠的慣性碰撞特征。2000年10月27日遞交的PCT國際申請第PCT/US00/29541號和2005年11月7日遞交的美國申請第11/269,783號也描述了美國專利第6,962,151號中詳述的噴霧器。使用Andersen多級撞擊取樣器(ACI)，通過標(biāo)準(zhǔn)體外慣性碰撞實驗進(jìn)行氣溶膠的表征。向Captisol-布地奈德吸入溶液(CEBUD)中添加二乙烯三胺五乙酸(DTPA，GEHealthcare)形式的锝-99m(99mTc)。在先前的臨床試驗(參見實施例17)過程中驗證99mTc-DTPA作為CEBUD制劑中布地奈德的替代物(surrogate)的可行性。按下文的描述制備用于實驗的布地奈德溶液制劑。經(jīng)計算，在試驗當(dāng)天應(yīng)向布地奈德制劑(11.05g)中添加約10MBq的99mTc，從而提供足夠的體內(nèi)成像活性。使用了兩臺Pari電子振動膜噴霧器。這種電子噴霧器核心是具有數(shù)千個激光穿孔的不銹鋼膜。激光穿孔使得可以靈活地定制粒徑，保證重復(fù)性，并維持較小顆粒的高輸出率。在共振“彎曲”模式下使穿孔的膜高頻振動，從而獲得高顆粒輸出速率。該噴霧器可提供快速的藥物傳遞、藥效、理想的粒徑、低剩余體積，以及與吸入的藥物制劑相匹配的最佳性能(參見RajivDhand，RespiratoryCare2002；(12)1406-1416)。加載約0.5mL的藥物溶液，隨后通過各噴霧器進(jìn)行傳遞，每臺噴霧器進(jìn)行3次單獨(dú)的傳遞。使用設(shè)備1進(jìn)行第一、第三和第五次傳遞，使用設(shè)備2進(jìn)行第二、第四和第六次傳遞。給藥前對于每次傳遞，在傳遞劑量之前，使用雙探頭γ相機(jī)(Axis，PhilipsMedicalSystems)的探頭I對填充的噴霧器進(jìn)行60秒的成像。此外，在添加布地奈德制劑之前和之后對噴霧器進(jìn)行稱量。慣性碰撞試驗將噴霧器置于ACI的USP(UnitedStatesPharmacopoeia)的入口，并使用真空泵使氣流以28.3L/min的流速通過碰撞取樣器。在啟動電子噴霧器之前開始使氣流通過碰撞取樣器。使用秒表以測量劑量傳遞的持續(xù)時間。ACI試驗的條件與先前的臨床研究期間的PariLCPlus空氣噴射式噴霧器評價中施用的條件相同。沉積后，將USP喉(throat)自ACI取出，并成像120秒。將收集板從碰撞取樣器取出，放置在γ相機(jī)的探頭I處并成像120秒。隨后清洗收集板，并在進(jìn)行其他碰撞試驗前干燥。給藥后在每次傳遞時，在劑量傳遞后記錄噴霧器的重量。根據(jù)下文所述進(jìn)行噴霧器的成像。圖像處理在給藥前，應(yīng)用矩形ROI對噴霧器成像。隨后，在給藥后再次應(yīng)用此ROI對噴霧器進(jìn)行成像。還將矩形框ROI用于USP入口成像。在收集板0周圍繪出環(huán)形ROI，復(fù)制并置于收集板1的周圍。對收集板2～7以及過濾器進(jìn)行同樣的操作。同樣繪出矩形ROI以評價本底計數(shù)。對于本底活性校正原始計數(shù)并將其調(diào)節(jié)為每分鐘的計數(shù)(cpm)。在表中以微細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)(FPF)(即，粒徑＜5.8μm的噴出劑量％)、質(zhì)量平均空氣動力學(xué)直徑(MMAD)、幾何標(biāo)準(zhǔn)差(GSD)和噴霧傳遞時間表征氣溶膠的性能。CEBUD的制備將5種PulmicortRespules的噴射內(nèi)含物(1mg/mL)組合在一起。向用于商購混懸劑中組合的內(nèi)含物的每個Respule添加(165mg，干重)，從而獲得約7.5重量/體積％的Captisol濃度。將所得混合物短暫地渦旋混合以分散并溶解隨后置于輥道混合器(roller-bedmixer)中并混合2-4小時或數(shù)小時。使用平衡的混合物的等分試樣回收原Respule容器中殘留的布地奈德，并重新組合在一起。將混合物在輥道混合器中進(jìn)一步平衡過夜(～20小時)。經(jīng)目檢所有混懸的固體均已溶解后，加入所需體積的99mTc-D5PA/生理鹽水溶液(由MedicalPhysicalDepartment，UHW提供)。然后，向Captisol-布地奈德吸入溶液中添加約180μl的放射性同位素標(biāo)記的溶液，并短暫地渦旋混合。實施例23測定通過使用SAE-CD溶解的皮質(zhì)甾類的相溶解度曲線按如下方式，通過取自于平衡的過濾或離心的皮質(zhì)甾類溶液的等分試樣的HPLC色譜測定包含SAECD的皮質(zhì)甾類溶液的溶解度。通過稱取干燥的SAE-CD固體(提供0.04摩爾)和過量的甾族化合物藥物(6mg/mL)加入螺旋蓋小瓶中來制備SAE-CD/甾族化合物溶液。將一定體積的水等分入各小瓶中(每種甾族化合物在單獨(dú)的小瓶中)。通過稱量過量的甾族化合物(6mg/mL)并在沒有CD的條件下加入一定體積的水來測定固有溶解度。蓋上瓶蓋，渦旋混合物并進(jìn)行超聲處理。隨后將瓶置于輥式混合器(型號SRT2；制造商StuartScientific；編號R000100052)或振蕩器/混合器(型號LabQuake；制造商Barnstead/Thermolyne；編號1104010438202)。隨后向所有瓶中添加大大過量的固體甾族化合物(多至10mg/mL)，將液體內(nèi)容物澄清過夜(例如，氫化潑尼松、氫化可的松和波尼松)。將樣品在輥或振蕩器上碾軋混合72小時。在平衡過程中的不同時間，將樣品進(jìn)行額外的短暫的渦旋或超聲處理(多至30分鐘)。經(jīng)指定的平衡時間后，除將二丙酸倍氯米松的固有溶解度樣品離心，并將上清液轉(zhuǎn)移到清潔的小瓶中以外，將各樣品過濾(0.22μm，25mm，Duropore-PVDF，制造商Millipore)到清潔的小瓶中。通過常規(guī)的HPLC方法分析樣品。實施例24包含SAE-CD、布地奈德和沙美特羅羥萘甲酸鹽的澄清液體制劑的制備?？梢愿鶕?jù)本文的其他實施例制備此類包含皮質(zhì)甾類、SAE-CD和第二種治療劑的組合物的制劑。實施例25包含SAE-CD、布地奈德和硫酸沙丁胺醇的澄清液體制劑的制備通過將組分混合在一起來制備包含CAPTISOL(40.0g)、水(1L)、檸檬酸(387.6mg)、檸檬酸鈉(519.6mg)、EDTA(120mg)和NaCl(6.36mg)的儲備溶液。向儲備溶液的等分試樣(150ml)中添加布地奈德(37.5mg)和硫酸沙丁胺醇(150mg)，并在室溫下在輥式混合器上混合直至所有組分溶解。最終的溶液是澄清的，但是其可根據(jù)需要進(jìn)行過濾。制劑中各組分的最終的濃度如下CAPTISOL(0.018M)、布地奈德(5.9mMor254μg/ml)，硫酸沙丁胺醇(1mg/ml)。實施例26使用多級撞擊取樣器表征氣溶膠化的溶液的液滴粒徑分布。使用NGI多級撞擊取樣器表征本發(fā)明氣溶膠化的溶液的液滴粒徑分布。將約0.5mL1000μg/mL的溶液置于噴霧器如AERONEBGO中。開啟與撞擊取樣器相連的真空泵。將噴霧器的噴嘴放置在USP入口的中央，并使用石蠟將其密封。開啟噴霧器直至沒有可見的蒸氣。繼續(xù)收集45秒以保證樣品的完全收集。關(guān)閉真空泵，并拆除撞擊取樣器。使用已知體積的HPLC流動相提取各個階段的收集杯(collectioncup)，并進(jìn)行布地奈德分析。對各個階段的累積的布地奈德的量進(jìn)行定量。從噴霧器脫離的藥物的比例為81％，而微細(xì)顆粒部分(＜5μm)的藥物百分比為66％。實施例27自包含本發(fā)明液體的噴霧器的總藥物輸出以及藥物輸出率的測定用用于過濾HPLC流動相的300ml玻璃濾器單元組裝劑量收集裝置。儲器由專門制造的樹脂玻璃蓋覆蓋，并具有容許氣溶膠進(jìn)入儲器的開口。儲器朝向由金屬篩支撐的玻璃纖維過濾器的方向逐漸變細(xì)。所述篩位于圓錐形玻璃外殼中，其中所述圓錐形玻璃殼的末端是與流量控制器以及真空泵相連的玻璃管。儲器和過濾器支撐外殼被夾在一起。將兩個過濾器一起夾在所述裝置中間以收集噴出的氣溶膠。這對于避免過濾器飽和是必要的，過濾器飽和將導(dǎo)致其被撕裂并導(dǎo)致藥物流失到真空中，并改變氣溶膠收集期間的氣流速率。通過間歇性氣溶膠輸出和/或噴霧器聲響音調(diào)的變化確定霧化的終點(diǎn)。為了放置霧化的布地奈德流失到空氣中，以高于噴霧器噴射的速度向濾器中通空氣。通過目測確認(rèn)氣溶膠沒有從任何噴霧器的后側(cè)泄露，認(rèn)為15±5％l/min是滿意的流速。這可以通過TPK流量控制器(CopleyInstruments，4312)和真空泵調(diào)節(jié)，并在每次試驗前使用校準(zhǔn)流量計進(jìn)行確認(rèn)。實施例28包含SAE-CD和布地奈德并任選地包含吐溫的液體制劑的制備向處于血清小瓶中的2gCAPTISOL和25mg布地奈德中添加3mM的檸檬酸鹽緩沖液(pH4.5)使最終的體積為10mL。通過渦旋振蕩和超聲處理使懸浮液充分混合。同樣在3mM檸檬酸鹽緩沖液中制備不含布地奈德的20％CAPTISOL儲備溶液。將這些混合物以及緩沖液密封在單獨(dú)的小瓶中，并在121℃周期下高壓滅菌20分鐘。對澄清布地奈德溶液進(jìn)行的HPLC分析顯示其濃度為2100μg/mL。使用20％CAPTISOL儲備溶液將樣品稀釋到2000μg/mL。任選地使用等體積3mM檸檬酸鹽緩沖液稀釋部分上述所得溶液。HPLC分析顯示其終濃度為990μg布地奈德/mL?？砂慈缦路绞较蛏鲜鋈芤褐刑砑油聹?。使用經(jīng)高壓滅菌的僅包含緩沖液的溶液制備0.02％吐溫溶液，以形成用作上述溶液的稀釋劑的吐溫儲備溶液。通過稱量獲得10％captisol/1mg/mL布地奈德的稀釋物。將約9g的20％captsiol/2000μg/mL與9g經(jīng)高壓滅菌的僅包含緩沖液的溶液混合或與經(jīng)高壓滅菌的緩沖液/0.02％吐溫溶液混合。將這些溶液充分混合、過濾并再次通過HPLC進(jìn)行分析。發(fā)現(xiàn)上述制劑中布地奈德的濃度為986μg/mL(不含吐溫的溶液)和962μg/mL(含吐溫的溶液)。可以使用任何噴霧器霧化所述溶液，然而，使用AERx噴霧器時可使用50μl的初始樣品體積。使用噴霧器施用所述溶液使得可以通過霧化在單次呼吸(通過個體的單次完整吸氣)中向個體給藥治療劑量。實施例29包含SAE-CD和布地奈德的凍干制劑的制備和溶解向3L30％Captisol的3mM檸檬酸鹽緩沖液(包含0.1mg/mLEDTA)中添加過量的布地奈德(3.5mg/mL)?；旌?天后，再加入1mg/mL布地奈德并再平衡4天。通過0.22μDurapore過濾器過濾所得制備物，并將其放置在冷凍干燥器的3個不銹鋼碟子中。將溶液在30℃下冷凍1小時，并凍干30小時以除去基本上全部的水。將凍干物粉碎、篩選，并將凍干粉轉(zhuǎn)移至塑料瓶中。在最終的混合物中每克粉末包含8.2mg的布地奈德。將約65mg的凍干粉添加到2mL的水中時，可迅速獲得基本澄清的溶液，所述溶液包含與參比混懸劑產(chǎn)品等量的布地奈德。實施例30包含SAE-CD、乙醇和布地奈德的含水液體制劑的制備通過使用不同量的乙醇或水稀釋22.2重量/體積％(～0.1M)的captisol母液，從而產(chǎn)生含0、1％、2％、5％的乙醇和約20重量/體積％的Captisol的4種溶液，從而制備Captisol/乙醇溶液。通過將干燥的布地奈德(2.5mg/mL)加入到一定體積的制備的Captisol/乙醇溶液中，隨后將這些產(chǎn)物在Labquake上平衡72小時，從而制備Captisol/乙醇/布地奈德溶液。將這些溶液過濾(Duropore注射器式過濾器)并通過HPLC分析以測定溶于制劑中的布地奈德的濃度(μg/ml)。實施例31在通過霧化給藥本發(fā)明的劑型后，通過對布地奈德的藥物代謝動力學(xué)進(jìn)行分析，從而對本發(fā)明的劑型進(jìn)行體內(nèi)評價。進(jìn)行4只犬的交叉試驗以比較通過Pulmicort進(jìn)行的布地奈德肺給藥和使用PariLC空氣噴射式噴霧器的Captisol-布地奈德制劑的肺給藥。本試驗的目的是通過HPLC-MS/MS分析測定在向健康犬噴霧布地奈德混懸劑(PulmicortAstraZeneca，參比制劑)和Captisol-布地奈德吸入溶液(試驗溶液)后布地奈德在血漿中的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)。使用PariLCStar空氣噴射式噴霧器和麻醉罩進(jìn)行給藥。試驗劑型由1)兩劑2mL×0.25mg/mLPulmicort形式的1mg布地奈德；或2)兩劑添加了5重量/體積％的2mL×0.25mg/mLPulmicortRespules形式的1mg布地奈德組成。在給藥之前，向每只犬給藥兩劑包含活性炭的膠囊，隨后給藥約30mL的水，以阻礙布地奈德的經(jīng)口吸收。每只犬以隨機(jī)的方式相隔一周接受每種給藥研究。每種制劑的服用時間相同(試驗制劑23.9分鐘，參比制劑23.4分鐘)。在直至8小時的時間內(nèi)定期收集血液，分離血漿并在-70℃下冷藏直至分析。在每次給藥后分析噴霧器和試驗溶液容器中的殘余布地奈德，從而測定藥物的傳遞量。實施例32研究向PulmicortRespules中添加5重量/體積％的Captisol如何影響不同類型噴霧器的性能。測定從四種不同的噴霧器(PARILCPLUS(空氣噴射式)、OMRONMICROAIRNE-U22、AIRSEPMYSTIQUE(超聲)、AEROGENAERONEB)噴出的布地奈德的劑量。使用包裝插入頁認(rèn)可的Pari空氣噴射式系統(tǒng)作為評價其他噴霧器性能的基準(zhǔn)。在向布地奈德混懸劑中添加Captisol后，噴射的劑量增加了1.25～3.7倍。通過以下方式測定噴射劑量(ED)1)使霧化的制劑以15l/min的速率通過300mL玻璃過濾器裝置，并收集玻璃纖維深度過濾器的雙層或三層上和內(nèi)壁上的藥物。每2分鐘停止收集，定量回收布地奈德，并更換過濾器以防止過濾器飽和或造成氣流的改變。通過HPLC對回收的布地奈德進(jìn)行定量；和/或2)在霧化后，對多級撞擊取樣器階段的布地奈德的量進(jìn)行加和。結(jié)果詳述如下。(ND表示“未測定”)本文引用的全部參考全文通過引用并入本文。上面是本發(fā)明特定的具體實施方案的詳細(xì)描述。應(yīng)當(dāng)明白，雖然出于說明的目的對本發(fā)明的具體實施方案予以描述，但是可以作出各種改變而不背離本發(fā)明的精神和范圍。因此，本發(fā)明僅受所附的權(quán)利要求的限制。參考本說明書，無需不必要的實驗即可實現(xiàn)本文所公開并要求保護(hù)的所有具體實施方案。權(quán)利要求1、含水液體制劑，其包含溶解在其中的治療有效量的皮質(zhì)甾類、SAE-CD、以及含水液體載體，其中所述SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比大于10∶1。2、如權(quán)利要求1所述的制劑，其中在存在SAE-CD的情況下的皮質(zhì)甾類的飽和溶解度下，皮質(zhì)甾類所需要的SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比大于10∶1。3、如權(quán)利要求2所述的制劑，其中所述皮質(zhì)甾類的親油性至少與氟尼縮松一樣或比其親油性更高。4、如權(quán)利要求3所述的制劑，其中所述皮質(zhì)甾類選自以下組中倍氯米松、二丙酸倍氯米松、單丙酸倍氯米松、布地奈德、環(huán)索奈德、去異丁?；h(huán)索奈德、氟尼縮松、氟替卡松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、莫美他松、莫美他松糠酸酯、醋丁艾可米松、替可的松21-三甲基乙酸酯和曲安奈德。5、如權(quán)利要求3所述的制劑，其中所述皮質(zhì)甾類選自以下組中二丙酸倍氯米松、單丙酸倍氯米松、布地奈德、環(huán)索奈德、去異丁酰基環(huán)索奈德、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、莫美他松糠酸酯、醋丁艾可米松、替可的松21-三甲基乙酸酯和曲安奈德。6、如權(quán)利要求3所述的制劑，其中所述皮質(zhì)甾類存在的濃度小于在存在SAE-CD的情況下測定的其飽和溶解度。7、如權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述組合物或制劑中SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比比在存在SAE-CD的情況下測定的皮質(zhì)甾類的飽和溶解度下的摩爾比大至少1％。8、如權(quán)利要求7所述的制劑，其中所述SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比的范圍為大于10∶1至約10,000∶1或大于10∶1至約1000∶1。9、如權(quán)利要求7所述的制劑，其中在存在SAE-CD的情況下的皮質(zhì)甾類的飽和溶解度下SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比為至少14∶1。10、如權(quán)利要求9所述的制劑，其中所述制劑是基本澄清的溶液，其包含小于5重量％的未溶解的皮質(zhì)甾類。11、如權(quán)利要求10所述的制劑，其包含21.5±2重量％或更少的SAE-CD。12、如權(quán)利要求2所述的制劑，其中所述皮質(zhì)甾類存在的濃度小于在存在SAE-CD的情況下測定的其飽和溶解度。13、如權(quán)利要求12所述的制劑，其中皮質(zhì)甾類存在的濃度是在存在SAE-CD的情況下測定的其飽和溶解度的95％或更小。14、如權(quán)利要求2所述的制劑，其中所述組合物或制劑中SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比比在存在SAE-CD的情況下測定的皮質(zhì)甾類的飽和溶解度下的摩爾比大至少1％。15、如權(quán)利要求14所述的制劑，其中所述組合物或制劑中SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比比在存在SAE-CD的情況下測定的皮質(zhì)甾類的飽和溶解度下的摩爾比大至少5％。16、如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述制劑是基本澄清的溶液，其包含小于5重量％的未溶解的皮質(zhì)甾類。17、如權(quán)利要求1所述的制劑，其中在存在SAE-CD的情況下的皮質(zhì)甾類的飽和溶解度下SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比例為至少14∶1。18、如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述含水液體載體包括水、緩沖劑、醇、有機(jī)溶劑、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆、表面活性劑或其組合。19、如權(quán)利要求1所述的制劑，其包含21.5±2重量％或更少的SAE-CD。20、如權(quán)利要求1所述的制劑，其中SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比的范圍為大于10∶1至約10,000∶1或大于10∶1至約1000∶1。21、如權(quán)利要求20所述的制劑，其中SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比的范圍為大于10∶1至約333∶1、＞10∶1至約1000∶1、約＞10∶1至約100∶1、＞10∶1至約50∶1、＞10∶1至約30∶1、或＞10∶1至約500∶1。22、如權(quán)利要求1所述的制劑，其中皮質(zhì)甾類不包括任何親油性小于氟尼縮松的皮質(zhì)甾類。23、如權(quán)利要求22所述的制劑，其不包含氫化可的松、潑尼松龍、潑尼松、地塞米松、倍他米松、甲潑尼龍、曲安西龍和氟可龍。24、如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述皮質(zhì)甾類選自以下組中醛甾酮、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、環(huán)索奈德、氯潑尼醇、可的伐唑、脫氧皮質(zhì)酮、地奈德、去羥米松、地塞米松、二氟皮酮四醇、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟可丁酯、氟可的松、氟皮酮四醇、氟米龍、氟氫縮松、氟替卡松、哈西奈德、艾可米松、莫美他松、帕拉米松、羅氟奈德、RPR106541、替可的松、曲安西龍、及其各自的藥學(xué)上可接受的衍生物。25、如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述皮質(zhì)甾類在水中的固有溶解度接近或小于氟尼縮松在水中的固有溶解度。26、如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述SAE-CD存在的量足以使至少90％的皮質(zhì)甾類增溶。27、如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述SAE-CD存在的量足以使至少95％的皮質(zhì)甾類增溶。28、如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述SAE-CD以每ml制劑約10mg至約500mg的濃度存在于所述制劑中。29、如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述制劑的保存期限為至少6個月。30、如權(quán)利要求1所述的制劑，其還包含常規(guī)的防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑、酸化劑、增溶劑、著色劑、復(fù)合增強(qiáng)劑、鹽水、電解質(zhì)、另一種治療劑、堿化劑、張度調(diào)節(jié)劑、表面張力調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑、密度調(diào)節(jié)劑、揮發(fā)性調(diào)節(jié)劑、消泡劑、矯味劑、甜味劑、親水性聚合物、表面活性劑或其組合。31、如權(quán)利要求1所述的制劑，其還包含一種或多種獨(dú)立地選自以下組中的治療劑β2-腎上腺素受體激動劑、多巴胺(D2)受體激動劑、局部麻醉藥、抗膽堿能藥、IL-5抑制劑、IL-5反義調(diào)節(jié)劑、米力農(nóng)(1，6-二氫-2-甲基-6-氧代-[3，4′-二吡啶]-5-腈)、乳酸米力農(nóng)、類胰蛋白酶抑制劑、速激肽受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂氧化酶抑制劑及抗-IgE抗體。32、如權(quán)利要求31所述的制劑，其中所述β2-腎上腺素受體激動劑選自以下組中沙丁胺醇(α1-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-4-羥基-1，3-苯二甲醇)；班布特羅(二甲基氨基甲酸5-(2-((1，1-二甲基乙基)氨基)-1-羥基乙基)-1，3-亞苯基酯)；比托特羅(4-甲基苯甲酸4-(2-((1，1-二甲基乙基)氨基)-1-羥基乙基)-1，2-亞苯基酯)；溴沙特羅(3-溴-α-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-5-異噁唑甲醇)；異丙腎上腺素(4-(1-羥基-2-((1-甲基乙基-)氨基)乙基)-1，2-苯二醇)；曲托喹酚(1，2，3，4-四氫-1-((3，4，5-三甲氧基苯基)-甲基)-6，7-異喹啉二醇)；克侖特羅(4-氨基-3，5-二氯-α-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)苯甲醇)；非諾特羅(5-(1-羥基-2-((2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)-1，3-苯二醇)；福莫特羅(2-羥基-5-((1RS)-1-羥基-2-(((1RS)-2-(對-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)甲酰苯胺)；(R，R)-福莫特羅；Desformoterol((R，R)或(S，S)-3-氨基-4-羥基-α-(((2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-乙基)氨基)甲基)苯甲醇)、海索那林(4，4′-(1，6-己烷-二基)-雙(亞氨基(1-羥基-2，1-乙二基)))雙-1，2-苯二醇)；異他林(4-(1-羥基-2-((1-甲基乙基)氨基)丁基)-1，2-苯二醇)；異丙腎上腺素(4-(1-羥基-2-((1-甲基乙基)氨基)乙基)-1，2-苯二醇)；奧西那林(5-(1-羥基-2-((1-甲基乙基)氨基)乙基)-1，3-苯二醇)；吡庫特羅(4-氨基-3，5-二氯-α-(((6-(2-(2-吡啶基)乙氧基)己基)-氨基)甲基)苯甲醇)；吡布特羅(α6-(((1，1-二甲基乙基)-氨基)甲基)-3-羥基-2，6-吡啶甲醇)；丙卡特羅(((R*，S*)-(+/-)-8-羥基-5-(1-羥基-2-((1-甲基乙基)氨基-)丁基)-2(1H)-喹啉酮)；瑞普特羅((7-(3-((2-(3，5-二羥基苯基)-2-羥基乙基)氨基)-丙基)-3，7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌啉-2，6-二酮)；利米特羅(4-(羥基-2-哌啶基甲基)-1，2-苯二醇)；沙丁胺醇((+/-)-α1-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-4-羥基-1，3-苯二甲醇)；(R)-沙丁胺醇、沙美特羅((+/-)-4-羥基-α1-(((6-(4-苯基丁氧基)己基)-氨基)甲基)-1，3-苯二甲醇)；(R)-沙美特羅；特布他林(5-(2-((1，1-二甲基乙基)氨基)-1-羥基乙基)-1，3-苯二醇)；妥洛特羅(2-氯-α-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)苯甲醇)；以及TA-2005(8-羥基-5-((1R)-1-羥基-2-(N-((1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)喹諾酮鹽酸鹽)。33、如權(quán)利要求31所述的制劑，其中所述多巴胺(D2)受體激動劑選自以下組中阿樸嗎啡((r)-5，6，6a，7-四氫-6-甲基-4H-二苯并[de，gl]-喹啉-10，11-二醇)；溴隱亭((5′α)-2-溴-12′-羥基-2′-(1-甲基乙基)-5′-(2-甲基丙基)麥角烷-3′，6′，18-三酮)；卡麥角林((8β)N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-((乙基氨基)羰基-1)-6-(2-丙烯基)麥角靈-8-甲酰胺)；麥角乙脲(N′-((8-α-)-9，10-二脫氫-6-甲基麥角靈-8-基)-N，N-二乙基脲)；培高利特((8-β-)-8-((甲硫基)甲基)-6-丙基麥角靈)；左旋多巴(3-羥基-L-酪氨酸)；普拉克索((s)-4，5，6，7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑二胺)；鹽酸喹吡羅(反-(-)-4aR-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氫-5-丙基-1H-吡唑并[3，4-g]喹啉鹽酸鹽)；羅匹尼羅(4-(2-(二丙基氨基)乙基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮)；以及他利克索(5，6，7，8-四氫-6-(2-丙烯基)-4H-噻唑并[4，5-d]氮雜-2-胺)。34、如權(quán)利要求31所述的制劑，其中所述抗膽堿能藥選自以下組中異丙托溴銨、氧托溴銨、甲硝阿托品、硫酸阿托品、異丙托銨、顛茄提取物、東莨菪堿、甲溴東莨菪堿、甲溴后馬托品、莨菪堿、isopriopramide、奧芬那君、苯扎氯銨、噻托溴銨和格隆溴銨。35、如權(quán)利要求31所述的制劑，其中所述局部麻醉藥選自以下組中利多卡因、N-芳基酰胺、氨基烷基苯甲酸酯、丙胺卡因和依替卡因。36、如權(quán)利要求31所述的制劑，其包含選自以下組中的皮質(zhì)甾類二丙酸倍氯米松、單丙酸倍氯米松、布地奈德、環(huán)索奈德、去異丁?；h(huán)索奈德、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、莫美他松糠酸酯、醋丁艾可米松、替可的松21-三甲基乙酸酯和曲安奈德；和選自以下組中的治療劑沙美特羅、福莫特羅、沙丁胺醇、異丙托溴銨、其藥學(xué)上可接受的鹽和其異構(gòu)體。37、如權(quán)利要求31所述的制劑，其中所述皮質(zhì)甾類存在的摩爾數(shù)超過所述其它治療劑。38、如權(quán)利要求31所述的制劑，其中所述其它治療劑存在的摩爾數(shù)超過所述皮質(zhì)甾類。39、如權(quán)利要求31所述的制劑，其中所述SAE-CD存在的摩爾數(shù)超過所述其它治療劑。40、如權(quán)利要求31所述的制劑，其中所述SAE-CD與所述皮質(zhì)甾類的平衡結(jié)合常數(shù)高于所述SAE-CD與所述其它治療劑的平衡結(jié)合常數(shù)。41、如權(quán)利要求31所述的制劑，其中所述SAE-CD與所述其它治療劑的平衡結(jié)合常數(shù)高于所述SAE-CD與所述皮質(zhì)甾類的平衡結(jié)合常數(shù)。42、如權(quán)利要求31所述的制劑，其中所述SAE-CD具有與所述其它治療劑接近的平衡結(jié)合常數(shù)。43、如權(quán)利要求1-42、46-110或111之一所述的發(fā)明，其中所述環(huán)糊精為通式I的化合物通式I其中n是4、5或6；R1、R2、R3、R4、R5、R5、R7、R8和R9各自獨(dú)立地是-O-或-O-(C2-C6亞烷基)-SO3-基團(tuán)，其中R1-R9中的至少一個獨(dú)立地為-O-(C2-C6亞烷基)-SO3-基團(tuán)、-O-(CH2)mSO3-基團(tuán)，其中m為2至6，-OCH2CH2CH2SO3-或-OCH2CH2CH2CH2SO3-)；且S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8及S9各自獨(dú)立地是藥學(xué)上可接受的陽離子。44、如權(quán)利要求1-42、46-110或111之一所述的發(fā)明，其中所述環(huán)糊精為通式II的化合物(SAEx-α-CD)其中“x”在1-18的范圍內(nèi)；通式III的化合物(SAEy-β-CD)，其中“y”在1-21的范圍內(nèi)；或通式IV的化合物(SAEz-γ-CD)，其中“z”在1-24的范圍內(nèi)，并且其中“SAE”代表磺基烷基醚取代基，且“x”、“y”和“z”值代表每個CD分子的磺基烷基醚基團(tuán)的數(shù)目的平均取代度。45、如權(quán)利要求44所述的發(fā)明，其中所述環(huán)糊精選自以下組中SAEx-α-CDSAEy-β-CDSAEz-γ-CDSEEx-α-CDSEEy-β-CDSEEz-γ-CDSPEx-α-CDSPEy-β-CDSPEz-γ-CDSBEx-α-CDSBEy-β-CDSBEz-γ-CDSPtEx-α-CDSPtEy-β-CDSPtEz-γ-CDSHEx-α-CDSHEy-β-CDSHEz-γ-CD。46、通過干燥權(quán)利要求1的制劑制備的固體組合物。47、如權(quán)利要求1所述的液體制劑，其中所述制劑適用于鼻、口、眼、耳或局部給藥。48、治療有需要的個體中的氣道疾病或病癥的方法，所述方法包括通過吸入給藥液體制劑，所述液體制劑包含含水液體載體、磺基烷基醚環(huán)糊精和溶解在其中的治療有效量的皮質(zhì)甾類，存在的皮質(zhì)甾類的量足以提供160-1600pg*h/ml的平均血漿AUCt，其中SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比大于10∶1。49、如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述治療有效量包含45-1000μg的皮質(zhì)甾類。50、如權(quán)利要求49所述的方法，其中在存在SAE-CD的情況下的皮質(zhì)甾類的飽和溶解度下皮質(zhì)甾類所需要的SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比大于10∶1。51、如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述液體制劑通過噴霧給藥。52、如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述制劑包含少于5ml或約5ml的含水液體載體。53、如權(quán)利要求52所述的方法，其中所述制劑包含0.05至2ml的含水液體載體。54、如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述液體制劑使用超聲噴霧器、空氣噴射式噴霧器、電子噴霧器、振動膜噴霧器、振動篩噴霧器、加壓載體(forcedcarrier)/穿孔盤組合噴霧器、振動板噴霧器、包含振動發(fā)生器和含水室的噴霧器和包含噴嘴陣列的噴霧器給藥。55、如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述皮質(zhì)甾類選自以下組中二丙酸倍氯米松、單丙酸倍氯米松、布地奈德、環(huán)索奈德、去異丁?；h(huán)索奈德、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、莫美他松糠酸酯、醋丁艾可米松、替可的松21-三甲基乙酸酯和曲安奈德；56、使單獨(dú)的個體中的皮質(zhì)甾類的平均血漿AUCt為150-1600pg*h/ml的方法，所述方法包括通過噴霧向個體給藥48-220μg的給予個體的劑量的皮質(zhì)甾類，其中所述皮質(zhì)甾類溶解在包含磺基烷基醚環(huán)糊精的含水液體載體中。57、如權(quán)利要求56所述的方法，其中使用噴霧器進(jìn)行噴霧，所述噴霧器選自以下組中空氣噴射式噴霧器、超聲噴霧器、電子噴霧器、振動膜噴霧器、振動篩噴霧器、振動板噴霧器、包含振動發(fā)生器和含水室的噴霧器，和包含噴嘴陣列的噴霧器。58、如權(quán)利要求57所述的方法，其中所述皮質(zhì)甾類是布地奈德。59、使被傳遞給予個體的皮質(zhì)甾類劑量在個體中的平均血漿AUCt為至少6(pg*h/ml)/μg的方法，其中所述劑量對于皮質(zhì)甾類給予個體的劑量標(biāo)準(zhǔn)化，所述方法通過噴霧向個體給藥至少45μg的皮質(zhì)甾類，其中所述皮質(zhì)甾類溶解在包含磺基烷基醚環(huán)糊精的含水液體載體中。60、如權(quán)利要求59所述的方法，其中使用噴霧器進(jìn)行噴霧，所述噴霧器選自以下組中空氣噴射式噴霧器、超聲噴霧器、電子噴霧器、振動膜噴霧器、振動篩噴霧器和振動板噴霧器。61、如權(quán)利要求60所述的方法，其中所述單位劑量是45-1000μg。62、如權(quán)利要求60所述的方法，其中所述皮質(zhì)甾類是布地奈德。63、使被傳遞給予個體的皮質(zhì)甾類劑量在個體中的平均血漿AUCi為至少8(pg*h/ml)/μg的方法，其中所述劑量對于皮質(zhì)甾類給予個體的劑量標(biāo)準(zhǔn)化，所述方法通過噴霧向個體給藥至少45μg的皮質(zhì)甾類，其中所述皮質(zhì)甾類溶解在包含磺基烷基醚環(huán)糊精的含水液體載體中。64、如權(quán)利要求63所述的方法，其中使用噴霧器進(jìn)行噴霧，所述噴霧器選自以下組中空氣噴射式噴霧器、超聲噴霧器、電子噴霧器、振動膜噴霧器、振動篩噴霧器和振動板噴霧器。65、如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述皮質(zhì)甾類是布地奈德。66、如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述單位劑量是45-1000μg。67、如權(quán)利要求59所述的方法，其中與通過噴霧給藥參比單位劑量的含水混懸劑基液體制劑相比，所述方法使每μg被傳遞到個體的皮質(zhì)甾類的平均血漿AUCt增加2倍至小于4倍。68、如權(quán)利要求59所述的方法，其中與通過噴霧給藥參比單位劑量的含水混懸劑基液體制劑相比，所述方法使每μg被傳遞到個體的皮質(zhì)甾類的單獨(dú)血漿AUCt增加1.5至5倍。69、如權(quán)利要求63所述的方法，其中與通過噴霧給藥參比單位劑量的含水混懸劑基液體制劑相比，所述方法使每μg被傳遞到個體的皮質(zhì)甾類的平均血漿AUCi增加2倍至小于4倍。70、如權(quán)利要求63所述的方法，其中與通過噴霧給藥參比單位劑量的含水混懸劑基液體制劑相比，所述方法使每μg被傳遞到個體的皮質(zhì)甾類的單獨(dú)血漿AUCi增加1.5至5倍。71、治療有需要的個體中的氣道疾病或病癥的方法，所述方法包括通過吸入對個體給藥或傳遞含水液體制劑，所述液體制劑包含含水液體載體、磺基烷基醚環(huán)糊精和溶解在其中的皮質(zhì)甾類劑量，其中在相似的給藥條件下所述制劑提供的藥物代謝動力學(xué)特性高于混懸劑基制劑提供的藥物代謝動力學(xué)特性。72、向有需要的個體的氣道給藥或傳遞皮質(zhì)甾類劑量的方法，所述方法包括使用包含含水液體制劑的噴霧器給藥或傳遞皮質(zhì)甾類，所述制劑包含含水液體載體、磺基烷基醚環(huán)糊精和其中溶解的皮質(zhì)甾類，其中在操作過程中，與包括噴霧器和皮質(zhì)甾類的混懸劑基制劑的其它系統(tǒng)相比，所述系統(tǒng)可以使藥物傳遞增強(qiáng)、藥物給藥速率增大、治療時間減少、毒性降低、穩(wěn)定性提高、生物吸收增強(qiáng)、輸出速率增加、總輸出增加、藥物代謝動力學(xué)特性增加、與皮質(zhì)甾類相關(guān)副作用減少、肺部沉積增加、口咽部沉積減少、和/或噴霧性能改進(jìn)。73、如權(quán)利要求71所述的方法，其中在相似的條件下，與混懸劑基制劑相比，所述制劑可以使藥物傳遞增強(qiáng)、藥物給藥速率增大、治療時間減少、毒性降低、穩(wěn)定性提高、生物吸收增強(qiáng)、輸出速率增加、總輸出增加、藥物代謝動力學(xué)特性增加、與皮質(zhì)甾類相關(guān)副作用減少、肺部沉積增加、口咽部沉積減少、和/或噴霧性能改進(jìn)。74、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中所述皮質(zhì)甾類的劑量為至少25μg、40μg、至少45μg、至少48μg、45-1000μg、約1μg至20mg、或1μg至10mg、0.01mg至10mg、0.025mg至10mg、0.05mg至5mg、0.1mg至5mg、0.125mg至5mg、0.25mg至5mg、0.5mg至5mg、0.05mg至2mg、0.1mg至2mg、0.125mg至2mg、0.25mg至2mg、0.5mg至2mg、1μg、10μg、25μg、50μg、100μg、125μg、200μg、250μg、25至66μg、48至81μg、73至125μg、40μg、64μg、95μg、35至95μg、25至125μg、60至170μg、110μg、170μg、45至220μg、45至85μg、48至82μg、85至160μg、140至220μg、120至325μg、205μg、320μg、325μg、90至400μg、95至170μg、165至275μg、或275至400μg。75、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中所述液體的體積是10μl至100ml、50μl至50ml、50μl至10ml、0.1至10ml、0.1ml至小于10ml、0.1ml至7.5ml、0.1ml至5ml、0.1ml至3ml、0.1ml至2ml、0.1ml至1ml、0.05ml至7.5ml、0.05ml至5ml、0.05ml至3ml、0.05ml至2ml、或0.05ml至1ml。76、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中傳遞或給藥的步驟在小于30分鐘、小于20分鐘、小于10分鐘、小于7分鐘、小于5分鐘、小于3分鐘、或小于2分鐘的時間內(nèi)進(jìn)行、或時間是約0.05至10分鐘、約0.1至5分鐘、約0.1至3分鐘、約0.1至2分鐘、約0.1至1.5分鐘、約0.5分鐘至約1.5分鐘、或約1分鐘、或時間約是個體進(jìn)行單次呼吸所用的時間(約1至3秒或1至5秒)內(nèi)進(jìn)行。77、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中與混懸制劑的給藥相比，所述藥物代謝動力學(xué)特性的Cmax增加1.5至8倍、1.5至6倍、1.5至4倍、1.5至2倍、1.64至3.55倍、Cmax增加1.48至6.25倍、AUCinf增加1.59至3.55或1.19至6.11倍、AUC最后增加1.69至3.67或1.21至7.66倍。78、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中皮質(zhì)甾類的劑量的20％至85％、或30％至80％、或至少30％、至少40％、至少56％、至少59％、至少62％傳遞到個體的肺部。79、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中在未根據(jù)劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，所述方法在個體中提供的Cmax(每ml的皮質(zhì)甾類pg)為90至900、200至600、200至550、200至250、400至450、500至600、225、437、或545。80、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中所述方法在個體中提供的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的Cmax(pg/ml/μg)1)在標(biāo)稱的可利用的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是0.3至2、0.35至2、0.6至1.5、0.5至1.2、0.8至1、0.8至0.9、0.7至0.8、0.4、1.9、0.6、1.5、0.5、1.2、0.35、2、0.7、0.8或0.9；2)在給予肺的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是3.4至9.2、3.5至8.5、5.5至9.2、4.5至7.5、5.8至7、3.4、3.5、4.5、5.5、9.2、8.5、7.5、5.8、5.9、6或7；3)在給予個體的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是1.7至7.5、3.2至4.1、1.9至6、3.2至7.5、1.7至5.2、3.6、4.1、3.2、1.9、6、3.2、7.4、7.5、1.7、5.2或5.3；4)在噴射的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是0.9至3.3、1.7至2.2、0.9至3、1至3、1.7至3.3、1至2.7、1.9、2.1、2.2、1.7、0.9、1、2、3、2.9、3.2、3.3或2.7。81、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中當(dāng)在制劑和混懸劑中皮質(zhì)甾類的劑量是幾乎相同的裝載量時，在皮質(zhì)甾類未標(biāo)準(zhǔn)化的劑量的基礎(chǔ)上，由所述制劑提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高1.6至2、1.5至3、1.5至2.5、1.5至2、1.5、1.6、2、2.5或3倍。82、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中在對皮質(zhì)甾類標(biāo)稱的可利用的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由所述皮質(zhì)甾類制劑提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高1.8至6.2、1.5至6.5、2至6.5、1.5至5.5、2至4、1.5至4、1.5至3、2.7、3.3、3.4、1.5、6.5、2、5.5、4或3倍。83、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中在對給予肺的皮質(zhì)甾類的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由所述皮質(zhì)甾類制劑提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高1.4至4.3、1.4至4.5、1.5至4.5、1.5至3.5、1.5至3、1.4至3、1.5至2.5、1.5至2、2、2.3、1.4、4.5、3.5、3、1.5或2.5倍。84、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中在對給予個體的皮質(zhì)甾類的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由所述皮質(zhì)甾類制劑提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高2至3.5、2至5、1.7至3.8、1.7至5、2.7、3、2.4、2、3.5、5、1.7或3.8倍。85、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中在對皮質(zhì)甾類噴射的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由所述皮質(zhì)甾類制劑提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高1.9至6.3、1.75至6.5、2.2至4.2、2.2至6.3、1.9至4.2、3.2、3.5、3.6、2.8、1.75、6.5、2.2、4.2或6.3倍。86、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中當(dāng)皮質(zhì)甾類在制劑中的劑量比在混懸劑中的劑量低約2倍時，由所述皮質(zhì)甾類制劑提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高至少1.5、1.6、2、2.6和3倍。87、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中在未根據(jù)劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上所述方法提供1600至1800、1650至1750、或1700的Cmax(pg/ml)。88、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中所述方法提供的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的Cmax(pg/ml/μg)1)在裝載的劑量標(biāo)稱標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是1至2、1.6至1.8，或1.7；2)在噴射的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是2至2.5、或2.2。89、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中當(dāng)制劑和混懸劑中皮質(zhì)甾類的劑量幾乎相同時，在皮質(zhì)甾類標(biāo)準(zhǔn)化的標(biāo)稱劑量的基礎(chǔ)上，由所述皮質(zhì)甾類溶液提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高至少1.7、1.8、1.9，或2倍。90、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中在對皮質(zhì)甾類噴射的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由所述皮質(zhì)甾類制劑提供的Cmax比由混懸劑基制劑提供的Cmax高至少1.5、1.6至2倍。91、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中在未根據(jù)劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，所述方法在個體中提供的AUCinf(pg*h/ml)為500至1700、530至1650、250至2500、280至1300、780至1300、980至2450、275、775、980、2400、2500、1300、1290、530、1650、250、280或780。92、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中所述方法在個體中提供劑量標(biāo)準(zhǔn)化的AUCinf(pg/ml/μg)1)在標(biāo)稱可利用的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是1至5.5、2至2.2、1至5.3、1.1至5.2、1.5至2.6、1.3至3.3、2、2.1、2.2、1、5.5、5.3、5.2、1.5、2.6、1.3或3.3；2)在給予肺的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是10至25、14至18、10.2至20、13.6至18.8、11.2至24.7、10.2、20、13.6、14、19、18.8、11、11.2、25、24.7、14.2、16.2、17.3；3)在給予個體的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是4至16、4.2至16.1、8至12.2、5.4至16、5.4至17、8.5至9.6、8.5、9.5、9.6、4.2、16.1、8、12.2、12、5.4、16、17或16.5；4)在噴射的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是2.5至9、2.6至8.5、4.5至5.1、2.5至8、2.6至7.9、4.2至6.7、3.1至8.5、3.2至8.5、4.5、4.6、5、5.1、2.5、2.6、4.2、3.1、9、8.5、5.1、8、7.9或6.7。93、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中當(dāng)制劑和混懸劑中皮質(zhì)甾類的劑量幾乎相同時，在皮質(zhì)甾類未標(biāo)準(zhǔn)化的劑量的基礎(chǔ)上，由所述皮質(zhì)甾類制劑提供的AUCinf比由混懸劑基制劑提供的AUCinf高1.6至2.5、1.6至3.1、1.5至3.5、1.5至3.3、2.5至3.3、3.1、1.5、3.3、1.6或2.5倍。94、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中在對皮質(zhì)甾類標(biāo)稱的可利用的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由所述皮質(zhì)甾類制劑提供的AUCinf比由混懸劑基制劑提供的AUCinf高1.75至6.5、1.75至6.1、2至6.5、2至6.1、2至4.5、2至4.4、3.3、3.2、3.5、3.4、1.75、6.5、6.1、2、4.5或4.4倍。95、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中在對給予肺的皮質(zhì)甾類的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由所述皮質(zhì)甾類制劑提供的AUCinf比由混懸劑基制劑提供的AUCinf高1.2至3.5、1.2至4、1.2至3、1.2至2.85、1.5至3.5、1.4至3.5、2、2.2、2.3、2.4、1.2、3、4、2.85、1.5、3.5或1.4倍。96、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中在對給予個體的皮質(zhì)甾類的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由所述皮質(zhì)甾類制劑提供的AUCinf比由混懸劑基制劑提供的AUCinf高1.6至4.9、1.5至5、1.6至5、1.6至3.7、1.6至3.6、2至4.9、1.9至4、2.6、1.5、5、1.6、3.7、3.6、2、4.9、1.9或4倍。97、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中在對皮質(zhì)甾類噴射的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，由所述皮質(zhì)甾類制劑提供的AUCinf比由混懸劑基制劑提供的AUCinf高1.5至6、1.7至6、1.9至6、1.9至5.4、2.3至5.8、1.9至5.5、1.9至5.8、1.5、6、1.7、1.9、5.4、2.3、5.8、5.8、3.2、3.5或3.6倍。98、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中當(dāng)皮質(zhì)甾類在制劑中的劑量比在混懸劑中的劑量低約2倍時，由所述皮質(zhì)甾類溶液提供的AUCinf比由混懸劑基制劑提供的AUCinf高至少1.5、1.6、2、2.5、3和3.1倍。99、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中在皮質(zhì)甾類未根據(jù)劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上，所述方法在個體中提供的AUC0-8小時(pg*h/ml)為2000至3000、2500至2700、2000、3000或2600。100、如權(quán)利要求71或72所述的方法，其中所述方法在個體中提供劑量標(biāo)準(zhǔn)化的AUCinf(pg/ml/μg)1)在裝載的劑量標(biāo)稱標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是2至3、2.5至2.7，或2.6；2)在噴射的劑量標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上是3至4、3.4至3.5，或3.4。101、系統(tǒng)，其包括配有儲器的噴霧器；和包含含水液體載體、增溶劑和皮質(zhì)甾類劑量的含水液體制劑，其中在制劑噴霧的過程中，與在相似條件下使用噴霧器噴霧的混懸劑基制劑的濃度增加速率相比，所述噴霧器降低在儲器中的制劑中的皮質(zhì)甾類的濃度增加速率的百分比。102、如權(quán)利要求101所述的系統(tǒng)，其中所述濃度增加速率的百分比降低為10％至60％、15％至60％、20％至60％、30％至60％，或40％至60％。103、如權(quán)利要求101所述的系統(tǒng)，其中對于每分鐘霧化，所述系統(tǒng)提供的濃度增加速率為0至40、1至40、5至30，或10至30mcg皮質(zhì)甾類/每ml制劑體積。104、治療有需要的個體中的氣道疾病或病癥的方法，所述方法包括通過吸入向個體給藥液體制劑，所述液體制劑包含含水液體載體、磺基烷基醚環(huán)糊精和溶解在其中的皮質(zhì)甾類劑量，其中存在的皮質(zhì)甾類的劑量足以提供160-1600pg*h/ml的平均血漿AUCt，且其中SAE-CD與皮質(zhì)甾類的摩爾比大于10∶1。105、向個體提供皮質(zhì)甾類的方法，所述方法包括通過噴霧向個體給藥25-400μg的皮質(zhì)甾類，所述皮質(zhì)甾類溶解在包含磺基烷基醚環(huán)糊精的含水液體載體中，以提供150-1600pg*h/ml的皮質(zhì)甾類的血漿AUCt。106、在個體中提供至少為6(pg*h/ml)/μg的皮質(zhì)甾類的血漿AUCt的方法，其中所述血漿AUCt對皮質(zhì)甾類的劑量標(biāo)準(zhǔn)化，所述方法包括通過噴霧向個體給藥至少25μg的皮質(zhì)甾類，所述皮質(zhì)甾類溶解在包含磺基烷基醚環(huán)糊精的含水液體載體中。107、在個體中提供至少為8(pg*h/ml)/μg的皮質(zhì)甾類的AUCi的方法，其中所述AUCi對皮質(zhì)甾類的劑量標(biāo)準(zhǔn)化，所述方法包括通過噴霧向個體給藥至少25μg的皮質(zhì)甾類，所述皮質(zhì)甾類溶解在包含磺基烷基醚環(huán)糊精的含水液體載體中。108、如權(quán)利要求71-107之一所述的發(fā)明，其中所述皮質(zhì)甾類是布地奈德。109、如權(quán)利要求71-107之一所述的發(fā)明，其中所述皮質(zhì)甾類的親油性接近氟尼縮松的親油性或超過氟尼縮松的親油性。110、如權(quán)利要求109所述的發(fā)明，其中所述皮質(zhì)甾類選自以下組中二丙酸倍氯米松、單丙酸倍氯米松、布地奈德、環(huán)索奈德、去異丁?；h(huán)索奈德、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、莫美他松糠酸酯、醋丁艾可米松、替可的松21-三甲基乙酸酯和曲安奈德。111、如權(quán)利要求71-107之一所述的發(fā)明，其中所述給藥或傳遞步驟通過選自以下組中的噴霧器進(jìn)行空氣噴射式噴霧器、超聲噴霧器、電子噴霧器、振動膜噴霧器、振動篩噴霧器、振動板噴霧器、包含振動發(fā)生器和含水室的噴霧器，和包含噴嘴陣列的噴霧器。全文摘要本發(fā)明提供包含SAE-CD和皮質(zhì)甾類的可吸入制劑。所述制劑適于使用已知的噴霧器通過噴霧向個體給藥。所述制劑可包括在藥盒中。所述制劑以水溶液的形式給藥，但其可以干燥粉末、立即可用的溶液、或濃縮組合物的形式儲存。所述制劑用于通過吸入給藥皮質(zhì)甾類的改進(jìn)的噴霧系統(tǒng)中。所述制劑中存在的SAE-CD顯著第提高了布地奈德的化學(xué)穩(wěn)定性。本發(fā)明提供了通過吸入給藥所述制劑的方法。所述制劑還可以通過常規(guī)的鼻傳遞裝置給藥。文檔編號A61K9/00GK101636144SQ200680055726公開日2010年1月27日申請日期2006年12月19日優(yōu)先權(quán)日2006年6月30日發(fā)明者J·D·皮普金,P·O·齊默勒,D·O·湯普森,G·L·莫舍申請人:錫德克斯藥物公司