其組合，優(yōu)選抗壞血酸或其藥學(xué)可接受 的鹽、檸檬酸（無(wú)水的和/或一水合物）或其藥學(xué)可接受的鹽、焦亞硫酸鈉、或焦亞硫酸鉀。 特別優(yōu)選的是抗壞血酸或其藥學(xué)可接受的鹽。
[0088] 包含優(yōu)選以其酸或鹽形式的一種或多種水溶性防腐劑和至少一種水溶性抗氧化 劑的防腐系統(tǒng)已顯示在使上述液體水性藥物組合物防腐中是特別有效的，而對(duì)藥物組合物 中的藥學(xué)活性化合物濃度沒(méi)有負(fù)面作用。相應(yīng)地，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體水 性藥物組合物包含一種或多種水溶性防腐劑和至少一種水溶性抗氧化劑。
[0089] 發(fā)現(xiàn)特別是山梨酸或其鹽顯示有利性質(zhì)且使液體水性藥物組合物足夠防腐，盡管 比在不含環(huán)糊精的溶液中濃度高。從抗微生物防腐的觀點(diǎn)來(lái)看，2. 5至4. 5的pH范圍特別 是3. 5是有利的，因?yàn)椋?)在酸性范圍內(nèi)（即使不含防腐劑也改善抗微生物活性），和（2) 充分低于山梨酸的酸解離常數(shù)（pKa)值4. 75。僅在低于pKj]pH值下，大多數(shù)山梨酸以質(zhì) 子化（非荷電）狀態(tài)存在，其是擴(kuò)散穿過(guò)細(xì)菌和真菌的細(xì)胞膜所需的。
[0090] 此外，至少一種水溶性抗氧化劑的存在對(duì)本發(fā)明的藥物組合物具有正面影響：
[0091] 發(fā)現(xiàn)水溶性抗氧化劑優(yōu)選抗壞血酸或其鹽在化學(xué)上穩(wěn)定制劑中的一種或多種水 溶性防腐劑，例如山梨酸或其鹽。此外，如果存在至少一種抗氧化劑，則一種或多種水溶性 防腐劑的溶解度可以增加。測(cè)試顯示通過(guò)添加抗壞血酸，山梨酸的溶解度增加約〇. 25% (m/V)〇
[0092] 此外，一些水溶性防腐劑例如山梨酸或山梨酸鉀對(duì)氧化敏感，使得優(yōu)選應(yīng)添加至 少一種抗氧化劑。
[0093] 少量抗氧化劑可以對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物具有利益。
[0094] 在另一方面，根據(jù)本發(fā)明的液體水性藥物組合物包含至少一種水溶性抗氧化劑， 優(yōu)選在〇· 2g/100mL至2. 0g/100mL的范圍內(nèi)，特別是在0· 3g/100mL至L0g/100mL的范圍 內(nèi)。
[0095] 在另一方面，根據(jù)本發(fā)明的液體水性藥物組合物包含優(yōu)選為0. 1至10,特別是0. 1 至1. 5,最優(yōu)選0. 2至0. 8的水溶性防腐劑和抗氧化劑的比例。
[0096] 根據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)借助于一或多種醚化的環(huán)糊精衍生物溶解的藥學(xué)活性化合物 的濃度可以通過(guò)添加至少一種水溶性聚合物進(jìn)一步得到增加。
[0097] 已發(fā)現(xiàn)水溶性聚合物不影響防腐劑有效性。此外，所述自組裝復(fù)合物的形成和/ 或聚集物的形成可以通過(guò)賦形劑進(jìn)一步降低和/或完全預(yù)防，所述賦形劑溶解且穩(wěn)定此類 聚集物，例如水溶性聚合物例如纖維素衍生物。
[0098] 另外，在制劑中包括此類水溶性聚合物可以用于優(yōu)化經(jīng)口溶液的粘度，以容易例 如由塑料注射器給藥。
[0099] 根據(jù)本發(fā)明，至少一種水溶性聚合物具有優(yōu)選5, 000至500, 000g/mol、更優(yōu)選 10, 000 至 300, 000g/mol、甚至更優(yōu)選 15, 000 至 200, 000g/mol、甚至更優(yōu)選 20, 000 至 200, 000g/m〇l的摩爾質(zhì)量。所述水溶性聚合物的例子是羥丙基甲基纖維素（羥丙甲纖維 素，HPMC)、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、乙基纖維素、 甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯及其組合或共聚物，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素 (羥丙甲纖維素）。
[0100] 根據(jù)本發(fā)明的液體水性藥物組合物任選含有至少一種水溶性聚合物，優(yōu)選在 0· 01g/100mL至 0· 75g/100mL的范圍內(nèi)、更優(yōu)選在 0· 02g/100mL至 0· 50g/100mL的范圍內(nèi)、 最優(yōu)選在〇. 05g/100mL至0. 30g/100mL的范圍內(nèi)。
[0101] 因此，根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明涉及包含下述的防腐的液體水性藥物組合 物：
[0102] --種或多種醚化的環(huán)糊精衍生物；
[0103] - -種或多種水溶性防腐劑；
[0104]優(yōu)選選自山梨酸或其鹽，優(yōu)選山梨酸鈉、山梨酸鉀、山梨酸鈣；苯甲酸或其鹽，優(yōu)選 苯甲酸鈉；苯扎氯銨；芐索氯銨；西吡氯銨；焦亞硫酸鈉；乙酸鈉；對(duì)羥基苯甲酸酯及其鹽， 優(yōu)選對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥 基苯甲酸丁酯鈉；或其組合；
[0105] 更優(yōu)選選自山梨酸或其鹽，優(yōu)選山梨酸鈉、山梨酸鉀、山梨酸鈣；苯甲酸或其鹽，優(yōu) 選苯甲酸鈉；苯扎氯銨；芐索氯銨；西吡氯銨；焦亞硫酸鈉；乙酸鈉；或其組合；
[0106]-至少一種藥學(xué)活性化合物，其是難溶于水的、非常難溶于水的或不溶于水的； [0107] 優(yōu)選前提是皮質(zhì)類固醇，特別是潑尼松龍和其前體藥物乙酸潑尼松龍（參見(jiàn) US2004/152664)，和氟喹諾酮類，特別是環(huán)丙沙星、加替沙星、莫西沙星、西他沙星、洛 美沙星、格帕沙星、吉米沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星等（參見(jiàn)W0 2004/089418)，彼此獨(dú)立地從難溶于水的、非常難溶于水的或不溶于水的藥學(xué)活性化合物 中被排除；和
[0108] -至少一種水溶性聚合物。
[0109] 根據(jù)本發(fā)明，經(jīng)口使用的藥物組合物的pH具有優(yōu)選2至10、更優(yōu)選3至10、更優(yōu) 選3至8、更優(yōu)選3. 1至8、更優(yōu)選3至7、甚至更優(yōu)選3. 2至7、甚至更優(yōu)選2. 5至5、最優(yōu)選 3至5的pH值。特別優(yōu)選的是pH3. 3至6、特別是3. 4至5、尤其是3. 4至4。通過(guò)使用最 不優(yōu)選但仍可接受的pH值，與在較高pH值下相比較，能夠進(jìn)一步增加如本文公開的藥學(xué)活 性化合物例如匹莫苯丹的溶解度。除與較高pH值相比較的藥學(xué)活性化合物的更佳溶解度 之外，更低的pH值范圍具有改善的防腐功效的進(jìn)一步優(yōu)點(diǎn)。改善的防腐功效導(dǎo)致更低濃度 的給定防腐劑，其是達(dá)到足夠的防腐效應(yīng)所需的。
[0110] 根據(jù)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明涉及包含下述的防腐的液體水性藥物組合 物：
[0111] - 一種或多種醚化的環(huán)糊精衍生物；
[0112] - -種或多種水溶性防腐劑；
[0113] 優(yōu)選選自山梨酸或其鹽，優(yōu)選山梨酸鈉、山梨酸鉀、山梨酸鈣；苯甲酸或其鹽，優(yōu)選 苯甲酸鈉；苯扎氯銨；芐索氯銨；西吡氯銨；焦亞硫酸鈉；乙酸鈉；對(duì)羥基苯甲酸酯及其鹽， 優(yōu)選對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥 基苯甲酸丁酯鈉；或其組合；
[0114] 更優(yōu)選選自山梨酸或其鹽，優(yōu)選山梨酸鈉、山梨酸鉀、山梨酸鈣；苯甲酸或其鹽，優(yōu) 選苯甲酸鈉；苯扎氯銨；芐索氯銨；西吡氯銨；焦亞硫酸鈉；乙酸鈉；或其組合；
[0115] -至少一種藥學(xué)活性化合物，其是難溶于水的、非常難溶于水的或不溶于水的；
[0116] 優(yōu)選前提是皮質(zhì)類固醇，特別是潑尼松龍和其前體藥物乙酸潑尼松龍（參見(jiàn) US2004/152664)，和氟喹諾酮類，特別是環(huán)丙沙星、加替沙星、莫西沙星、西他沙星、洛 美沙星、格帕沙星、吉米沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星等（參見(jiàn)W0 2004/089418)，彼此獨(dú)立地從難溶于水的、非常難溶于水的或不溶于水的藥學(xué)活性化合物 中被排除；
[0117] -至少一種水溶性抗氧化劑；和
[0118] -至少一種水溶性聚合物。
[0119] 根據(jù)一個(gè)進(jìn)一步方面，本發(fā)明涉及如上所述的液體水性藥物組合物，其包含以至 少一種取代的苯并咪唑或其藥學(xué)可接受的鹽、或者取代的昔康或其藥學(xué)可接受的鹽、或者 取代的咪唑啉酮或其藥學(xué)可接受的鹽、或者取代的吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物或其藥 學(xué)可接受的形式和/或鹽形式的至少一種藥學(xué)活性化合物，以醚化的β-環(huán)糊精形式的一 種或多種醚化的環(huán)糊精衍生物，一種或多種水溶性防腐劑，任選存在的至少一種水溶性聚 合物和任選存在的至少一種水溶性抗氧化劑。
[0120] 因此，本發(fā)明優(yōu)選涉及如上所述的液體水性藥物組合物，其包含：
[0121] a)以取代的苯并咪唑或其藥學(xué)可接受的鹽形式的至少一種藥學(xué)活性化合物，優(yōu)選 噻苯咪唑、麥穗寧、奧苯達(dá)唑、帕苯達(dá)唑、坎苯達(dá)唑、甲苯達(dá)唑、芬苯達(dá)唑、氟苯達(dá)唑、阿苯達(dá) 唑、奧芬達(dá)唑、諾考達(dá)唑、阿司咪唑或匹莫苯丹或其藥學(xué)可接受的鹽，更優(yōu)選匹莫苯丹或其 藥學(xué)可接受的鹽；
[0122]b)以醚化的環(huán)糊精形式的一種或多種醚化的環(huán)糊精衍生物，優(yōu)選羥乙 基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精，更優(yōu)選羥丙基-β-環(huán)糊精 (HPPCD)；
[0123]c) -種或多種水溶性防腐劑，優(yōu)選選自山梨酸或其鹽、苯甲酸或其鹽、苯扎氯銨、 芐索氯銨、西吡氯銨、焦亞硫酸鈉、乙酸鈉；對(duì)羥基苯甲酸酯及其鹽，優(yōu)選對(duì)羥基苯甲酸甲 酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯鈉；或其 組合，更優(yōu)選選自山梨酸或其鹽，優(yōu)選山梨酸鈉、山梨酸鉀、山梨酸鈣；苯甲酸或其鹽，優(yōu)選 苯甲酸鈉；苯扎氯銨；芐索氯銨；西吡氯銨；焦亞硫酸鈉；乙酸鈉；或其組合；最優(yōu)選山梨酸 或其鹽；
[0124]d)任選地，但根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，至少一種水溶性抗氧化劑，優(yōu)選抗壞血酸或 其鹽；檸檬酸（無(wú)水的和/或一水合物）或其鹽；焦亞硫酸鈉，焦亞硫酸鉀或白藜蘆醇；和
[0125]e)任選地，但根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，至少一種水溶性聚合物，其摩爾質(zhì)量為 5, 000 至 500, 000g/mol、優(yōu)選 10, 000 至 300, 000g/mol、甚至更優(yōu)選 15, 000 至 200, 000g/ mo1、甚至更優(yōu)選20, 000至200, 000g/m〇l，優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或甲基 纖維素，更優(yōu)選羥丙基甲基纖維素（羥丙甲纖維素）。
[0126] 因此，本發(fā)明優(yōu)選涉及如上所述的液體水性藥物組合物，其包含：
[0127] a)以取代的昔康或其藥學(xué)可接受的鹽形式的至少一種藥學(xué)活性化合物，優(yōu)選安吡 昔康、屈噁昔康、氯諾昔康、吡羅昔康、替諾昔康和美洛昔康或其藥學(xué)可接受的鹽，更優(yōu)選美 洛昔康或其藥學(xué)可接受的鹽；
[0128] b)以醚化的β-環(huán)糊精形式的一種或多種醚化的環(huán)糊精衍生物，優(yōu)選羥乙 基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精，更優(yōu)選羥丙基-β-環(huán)糊精 (HPPCD)；
[0129]c) -種或多種水溶性防腐劑，優(yōu)選選自山梨酸或其鹽、苯甲酸或其鹽、苯扎氯銨、 芐索氯銨、西吡氯銨、焦亞硫酸鈉、乙酸鈉；對(duì)羥基苯甲酸酯及其鹽，優(yōu)選對(duì)羥基苯甲酸甲 酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯鈉；或其 組合，更優(yōu)選選自山梨酸或其鹽，優(yōu)選山梨酸鈉、山梨酸鉀、山梨酸鈣；苯甲酸或其鹽，優(yōu)選 苯甲酸鈉；苯扎氯銨；芐索氯銨；西吡氯銨；焦亞硫酸鈉；乙酸鈉；或其組合；最優(yōu)選山梨酸 或其鹽；
[0130]d)任選地，但根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，至少一種水溶性抗氧化劑，優(yōu)選抗壞血酸或 其鹽；檸檬酸（無(wú)水的和/或一水合物）或其鹽；焦亞硫酸鈉，焦亞硫酸鉀或白藜蘆醇；和
[0131]e)任選地，但根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，至少一種水溶性聚合物，其摩爾質(zhì)量為 5, 000 至 500, 000g/mol、優(yōu)選 10, 000 至 300, 000g/mol、甚至更優(yōu)選 15, 000 至 200, 000g/ mo1、甚至更優(yōu)選20, 000至200,OOOg/mol，優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或甲基 纖維素，更優(yōu)選羥丙基甲基纖維素（羥丙甲纖維素）。
[0132] 因此，本發(fā)明優(yōu)選涉及如上所述的液體水性藥物組合物，其包含：
[0133] a)以取代的咪唑啉酮或其藥學(xué)可接受的鹽形式的至少一種藥學(xué)活性化合物，優(yōu)選 1- (4-氯苯基）-4- (4-嗎啉基）-2, 5-二氫-1H-咪唑-2-酮（伊匹妥英）或其藥學(xué)可接受 的鹽；
[0134]b)以醚化的環(huán)糊精形式的一種或多種醚化的環(huán)糊精衍生物，優(yōu)選羥乙 基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精，更優(yōu)選羥丙基-β-環(huán)糊精 (HPPCD)；
[0135] c) -種或多種水溶性防腐劑，優(yōu)選選自山梨酸或其鹽、苯甲酸或其鹽、苯扎氯銨、 芐索氯銨、西吡氯銨、焦亞硫酸鈉、乙酸鈉；對(duì)羥基苯甲酸酯及其鹽，優(yōu)選對(duì)羥基苯甲酸甲 酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯鈉；或其 組合，更優(yōu)選選自山梨酸或其鹽，優(yōu)選山梨酸鈉、山梨酸鉀、山梨酸鈣；苯甲酸或其鹽，優(yōu)選 苯甲酸鈉；苯扎氯銨；芐索氯銨；西