物含有水作為溶劑的含義，由此還可以任選存在一種或多種另外的溶劑。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí) 施方案，水是此藥物組合物的唯一溶劑。
[0049] 液體水性藥物組合物包含至少一種藥學(xué)活性化合物，其是難溶于水的、非常難溶 于水的或不溶于水的。根據(jù)歐洲藥典，化合物在15_25°C的范圍內(nèi)在水中的溶解度如下定 義：
[0050]
[0052] 因此，根據(jù)本發(fā)明，至少一種藥學(xué)活性化合物是難溶于水的、非常難溶于水的或不 溶于水的。優(yōu)選地，如果必須使用超過l〇〇mL水/克化合物，則至少一種藥學(xué)活性化合物是 難溶于水的；如果必須使用超過1，OOOmL水/克化合物，則它是非常難溶于水的；并且如果 必須使用超過10, 〇〇〇mL水/克化合物來溶解化合物，則它是不溶于水的。
[0053] 至少一種藥學(xué)活性化合物優(yōu)選是苯并咪唑衍生物。苯并咪唑衍生物優(yōu)選是取代的 苯并咪唑。如本文使用的，術(shù)語"取代的苯并咪唑"意指但不限于噻苯咪唑（thiabendazol)、 麥糖寧（fuberidazol)、奧苯達(dá)唑（oxibendazol)、帕苯達(dá)唑（parbendazol)、坎苯 達(dá)挫（cambendazol)、甲苯達(dá)唑（mebendazol)、芬苯達(dá)唑（fenbendazol)、氣苯達(dá)挫 (flubendazol)、阿苯達(dá)唑（albendazol)、奧芬達(dá)唑（oxfendazol)、諾考達(dá)唑（nocodazol)、 阿司咪唑（astemisol)和匹莫苯丹（pimobendan)，其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、代謝產(chǎn)物或 前體藥物。最優(yōu)選地，如本文使用的，術(shù)語苯并咪唑衍生物意指匹莫苯丹或其任何藥學(xué)可接 受的鹽。
[0054] 在另一個(gè)方面，至少一種藥學(xué)活性化合物優(yōu)選是昔康（oxicam)衍生物。昔康 衍生物優(yōu)選是取代的昔康。如本文使用的，術(shù)語"取代的昔康"意指但不限于安吡昔康 (ampiroxicam)、屈II惡昔康（droxicam)、氯諾昔康（lornoxicam)、P比羅昔康（piroxicam)、替 諾昔康（tenoxicam)和美洛昔康（meloxicam)，其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、代謝產(chǎn)物或前 體藥物。最優(yōu)選地，如本文使用的，術(shù)語昔康衍生物意指美洛昔康或其任何藥學(xué)可接受的 鹽。
[0055] 在另一個(gè)方面，至少一種藥學(xué)活性化合物優(yōu)選是咪唑啉酮衍生物。咪唑啉酮衍生 物優(yōu)選是取代的咪唑啉酮。如本文使用的，術(shù)語"取代的咪唑啉酮"意指但不限于1-(4-氯 苯基）-4-(4-嗎啉基）-2, 5-二氫-1H-咪唑-2-酮（伊匹妥英），其藥學(xué)可接受的鹽、衍生 物、代謝產(chǎn)物或前體藥物。最優(yōu)選地，如本文使用的，術(shù)語咪唑啉酮衍生物意指1-(4-氯苯 基）-4-(4-嗎啉基）-2, 5-二氫-1H-咪唑-2-酮（伊匹妥英）或其任何藥學(xué)可接受的鹽。
[0056] 在另一個(gè)方面，至少一種藥學(xué)活性化合物優(yōu)選是吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物。 吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物優(yōu)選是取代的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物。如本文使用 的，術(shù)語"取代的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物"意指但不限于1-氰基-2-(4-環(huán)丙基-芐 基）-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基）_苯，其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、代謝產(chǎn)物或前體藥 物。最優(yōu)選地，如本文使用的，術(shù)語吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物意指1-氰基-2-(4-環(huán)丙 基-芐基）-4- (β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-苯，或其任何藥學(xué)可接受的形式和/或鹽，其中 藥學(xué)可接受的形式優(yōu)選是1-氰基-2- (4-環(huán)丙基-芐基）-4- (β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-苯 和一種或多種氨基酸之間的結(jié)晶復(fù)合物，優(yōu)選地其中一種或多種氨基酸是脯氨酸、更優(yōu)選 L-脯氨酸。
[0057] 根據(jù)本發(fā)明的液體水性藥物組合物含有如本文公開的至少一種藥學(xué)活性化合物， 特別是以取代的苯并咪唑、更特別是匹莫苯丹的形式，優(yōu)選在〇.〇lg/l〇〇mL至lg/100mL 的范圍內(nèi)、更優(yōu)選在0. 05g/100mL至0. 5g/100mL的范圍內(nèi)、最優(yōu)選在0.lg/100mL至 0. 25g/100mL的范圍內(nèi)。
[0058] 由于如本文公開的藥學(xué)活性化合物，優(yōu)選取代的苯并咪唑例如匹莫苯丹在對于口 服藥物組合物可接受的pH值下的低水溶性，一種或多種增溶賦形劑需要加入制劑中。
[0059] 在本發(fā)明中，此類增溶賦形劑是一種或多種醚化的環(huán)糊精衍生物。
[0060] 根據(jù)本發(fā)明的液體水性藥物組合物含有一種或多種醚化的環(huán)糊精衍生物，優(yōu)選在 每一種醚化的環(huán)糊精衍生物5g/100mL的范圍內(nèi)、更優(yōu)選在10g/100mL至35g/100mL的范圍 內(nèi)、最優(yōu)選在20g/100mL至35g/100mL的范圍內(nèi)。
[0061] 如本文使用的，術(shù)語"醚化的環(huán)糊精衍生物"包括但不限于α-、β-或γ-環(huán)糊精 醚。優(yōu)選地，如本文使用的一種或多種醚化的環(huán)糊精衍生物意指醚化的β-環(huán)糊精，更優(yōu)選 具有化學(xué)式I:
[0062]
[0063] 其中殘基R彼此獨(dú)立地為羥烷基，并且殘基R的部分可以任選彼此獨(dú)立地為烷基。 優(yōu)選使用式I的部分醚化的β-環(huán)糊精，其中殘基R彼此獨(dú)立地為羥乙基、羥丙基或二羥基 丙基。任選地，殘基R的部分可以例如是甲基或乙基。
[0064] 如由DE31 18 218已知的，在β-環(huán)糊精分子中具有7至14個(gè)甲基的部分甲基 化的β-環(huán)糊精的使用不落入本發(fā)明內(nèi)。
[0065] 僅包含烷基例如甲基、乙基等的環(huán)糊精的部分醚依照本發(fā)明可以是特別合適 的，如果它們具有優(yōu)選如下定義為0. 05至0. 2的低取代度。
[0066] 甚至更優(yōu)選地，如本文使用的一種或多種醚化的環(huán)糊精衍生物是羥乙基-環(huán) 糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精、磺丁基醚-β-環(huán)糊精。
[0067] 最優(yōu)選地，如本文使用的，一種或多種醚化的環(huán)糊精衍生物是羥丙基-β-環(huán)糊精 (ΗΡβCD)，在歐洲藥典中被稱為輕丙基倍他環(huán)糊精（hydroxypropylbetadex)。藥物級(jí)別 的羥丙基-β-環(huán)糊精（HPβCD)例如在商標(biāo)Cavasol?W7HPPharma下銷售，并且可以由 Wacker，德國訂購。
[0068] β-環(huán)糊精是具有由7個(gè)無水葡萄糖單位組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)的化合物；它也被稱為 環(huán)七淀粉。7個(gè)葡萄糖環(huán)各自含有在2-、3_和6-位置中的三個(gè)羥基（其可以是醚化的）。 在根據(jù)本發(fā)明使用的部分醚化的一種或多種環(huán)糊精衍生物中，這些羥基的僅部分由羥 烷基醚化，并且任選進(jìn)一步由烷基醚化。當(dāng)由羥烷基醚化時(shí)，其可以通過與相應(yīng)的環(huán)氧烷烴 反應(yīng)來進(jìn)行，取代度表示為摩爾取代（MS)，即以環(huán)氧烷烴摩爾/脫水葡萄糖單位表示（比較 美國專利3, 459, 731，第4欄）。在依照本發(fā)明使用的β-環(huán)糊精的羥烷基醚中，摩爾取代優(yōu) 選為0. 05-10,更優(yōu)選為0. 2-2。特別優(yōu)選的是約0. 40至約1. 50的摩爾取代。烷基的醚化 可以直接表示為取代度（DS)/葡萄糖單位，其如上所述對于完全取代為3。在本發(fā)明內(nèi)使用 部分醚化的β-環(huán)糊精，除羥烷基之外，其優(yōu)選還包含烷基，尤其是甲基或乙基，高達(dá)0. 05 至2. 0、更優(yōu)選0. 2至1. 5的取代度。最優(yōu)選地，由烷基的取代度為約0. 5-約1. 2。
[0069] 作為增溶賦形劑，羥丙基-環(huán)糊精（ΗΡβ⑶）顯示非常有利的效應(yīng)，并且導(dǎo)致待 使用的藥學(xué)活性化合物例如匹莫苯丹或其藥學(xué)可接受的鹽的溶解度的最大增加。
[0070] 為了預(yù)防在使用期間溶液中的微生物生長，將一種或多種水溶性防腐劑加入液體 水性藥物組合物中。因此，本發(fā)明的液體水性藥物組合物包含一種或多種水溶性防腐劑。一 種或多種水溶性防腐劑優(yōu)選選自山梨酸或其鹽，優(yōu)選山梨酸鈉、山梨酸鉀、山梨酸鈣；苯甲 酸或其鹽，優(yōu)選苯甲酸鈉；苯扎氯銨；芐索氯銨；西吡氯銨；焦亞硫酸鈉；乙酸鈉；對羥基苯 甲酸酯及其鹽，優(yōu)選對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯 甲酸丁酯、對羥基苯甲酸丁酯鈉；或其組合。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，一種或多種水溶 性防腐劑選自山梨酸或其鹽，優(yōu)選山梨酸鈉、山梨酸鉀、山梨酸鈣；苯甲酸或其鹽，優(yōu)選苯甲 酸鈉；苯扎氯銨；芐索氯銨；西吡氯銨；焦亞硫酸鈉；乙酸鈉；或其組合。特別優(yōu)選的是山梨 酸或其鹽。
[0071] 根據(jù)本發(fā)明的液體水性藥物組合物含有一或多種水溶性防腐劑，其優(yōu)選在 0· 05g/100mL至3. 0g/100mL的范圍內(nèi)、更優(yōu)選在0· 10g/100mL至L0g/100mL的范圍內(nèi)、最 優(yōu)選在0. 20g/100mL至0. 40g/100mL的范圍內(nèi)。
[0072] 上文公開的水溶性防腐劑不從環(huán)糊精復(fù)合物中置換出藥學(xué)活性化合物。此外且完 全出乎意料的是，上述水溶性防腐劑在醚化的環(huán)糊精衍生物的存在下保留其有效性。
[0073] 因此，如上文列出的水溶性防腐劑允許提供防腐的含有環(huán)糊精的藥物組合物，其 特別適合于獸醫(yī)學(xué)中的經(jīng)口和/或腸胃外使用，優(yōu)選經(jīng)口使用。
[0074] 因此，根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明涉及防腐的液體水性藥物組合物，其包含一種或多種 醚化的環(huán)糊精衍生物、一種或多種水溶性防腐劑和如本文公開的至少一種藥學(xué)活性化合 物，特別是取代的苯并咪唑、更特別是匹莫苯丹的形式，其中一種或多種醚化的環(huán)糊精衍生 物選自：α-、β-和/或γ-環(huán)糊精醚。
[0075] 根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及如上所述的防腐的液體水性藥物組合物，其包含一種 或多種醚化的環(huán)糊精衍生物、一種或多種水溶性防腐劑和如本文公開的至少一種藥學(xué)活 性化合物，特別是取代的苯并咪唑、更特別是匹莫苯丹的形式，其中一種或多種醚化的環(huán)糊 精衍生物是醚化的β-環(huán)糊精。優(yōu)選地，醚化的β-環(huán)糊精是羥乙基-β-環(huán)糊精、羥丙 基-β-環(huán)糊精或二羥丙基-β-環(huán)糊精。甚至更優(yōu)選地，醚化的β-環(huán)糊精是羥丙基-β-環(huán) 糊精（HPβCD)，在歐洲藥典中被稱為羥丙基倍他環(huán)糊精。
[0076] 根據(jù)本發(fā)明的防腐的液體水性藥物組合物可以含有一種或多種賦形劑。一種或多 種賦形劑可以選自抗氧化劑、水溶性聚合物、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、著色劑或掩味成分包括香 料。
[0077] 優(yōu)選地，可以使用至少一種水溶性抗氧化劑和/或至少一種水溶性聚合物。更優(yōu) 選地，至少一種水溶性抗氧化劑和至少一種水溶性聚合物作為賦形劑加入。
[0078] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體水性藥物組合物進(jìn)一步含有至少一種水溶 性抗氧化劑和/或至少一種水溶性聚合物，更優(yōu)選至少一種水溶性抗氧化劑和至少一種水 溶性聚合物。
[0079] 因此，根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明涉及包含下述的防腐的液體水性藥物組合 物：
[0080] - 一種或多種醚化的環(huán)糊精衍生物；
[0081] - 一種或多種水溶性防腐劑；
[0082] 優(yōu)選選自山梨酸或其鹽，優(yōu)選山梨酸鈉、山梨酸鉀、山梨酸鈣；苯甲酸或其鹽，優(yōu)選 苯甲酸鈉；苯扎氯銨；芐索氯銨；西吡氯銨；焦亞硫酸鈉；乙酸鈉；對羥基苯甲酸酯及其鹽， 優(yōu)選對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥 基苯甲酸丁酯鈉；或其組合；
[0083] 更優(yōu)選選自山梨酸或其鹽，優(yōu)選山梨酸鈉、山梨酸鉀、山梨酸鈣；苯甲酸或其鹽，優(yōu) 選苯甲酸鈉；苯扎氯銨；芐索氯銨；西吡氯銨；焦亞硫酸鈉；乙酸鈉；或其組合；
[0084] -至少一種藥學(xué)活性化合物，其是難溶于水的、非常難溶于水的或不溶于水的；
[0085] 優(yōu)選前提是皮質(zhì)類固醇，特別是潑尼松龍和其前體藥物乙酸潑尼松龍（參見 US2004/152664)，和氟喹諾酮類，特別是環(huán)丙沙星、加替沙星、莫西沙星、西他沙星、洛 美沙星、格帕沙星、吉米沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星等（參見W0 2004/089418)，彼此獨(dú)立地從難溶于水的、非常難溶于水的或不溶于水的藥學(xué)活性化合物 中被排除；和
[0086]-至少一種水溶性抗氧化劑。
[0087] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選液體水性藥物組合物包含至少一種水溶性抗氧化劑，因?yàn)樗?性防腐劑和為了穩(wěn)定水溶性防腐劑的抗氧化劑的組合是特別優(yōu)選的。僅少數(shù)抗氧化劑已知 是水溶性的，并且進(jìn)行討論，例如自由基清除劑、還原劑和/或螯合劑。可以使用的水溶性 抗氧化劑包括抗壞血酸或其藥學(xué)可接受的鹽，特別是抗壞血酸鈉；檸檬酸（無水的和/或 一水合物）或其藥學(xué)可接受的鹽，特別是檸檬酸鈉；異抗壞血酸；富馬酸；蘋果酸；一硫代 甘油；磷酸；焦亞硫酸鈉；焦亞硫酸鉀；丙酸；亞硫酸氫鈉；亞硫酸鈉；白藜蘆醇，丁基羥基 苯甲醚，沒食子酸酯衍生物，特別是沒食子酸丙酯或