此，在另一方面，本發(fā)明涉及制備本發(fā)明的超分子聚集體的方法，所述方法包括 將η個(gè)（A-SH)與式（VII)的化合物巰基-邁克爾加成反應(yīng)的步驟
[0078]
[0079] 其中
[0080]f、q彼此獨(dú)立地是從1到8的整數(shù)，
[0081]r和s彼此獨(dú)立地是從1到4的整數(shù)，
[0082]Y是從1到4的整數(shù)，并且
[0083]ΖρZ2、Z3和Z4彼此獨(dú)立地是式（II)的一部分
[0084]
[0085] 并且Z2、Z3和Z4中的至少一個(gè)是存在的
[0086] 并且I是從1到10的整數(shù)。
[0087] 在一個(gè)更優(yōu)選地實(shí)施方案中，式（VII)的化合物是PWT2。
[0088] 根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)A-S-可以是必須被靶向且任選地遞送到靶位點(diǎn)的用巰基 衍生的或包含巰基的任何物質(zhì)。
[0089]活性物質(zhì)A優(yōu)選地選自由以下組成的組：
[0090]-阿法諾肽
[0091] Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pr〇-Val-NH2
[0092] (天然存在的黑皮質(zhì)素肽激素α黑素細(xì)胞刺激激素（a-MSH)的合成類似物）
[0093] -阿肽地爾
[0094] His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-A la-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-NH2
[0095] -比伐盧定
[0096] D-Phe-Pr〇-Arg-Pr〇-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pr〇-Glu -Glu-Tyr-Leu-〇H
[0097]-水蛭素和相關(guān)的直接凝血酶抑制劑肽
[0098] -鈴蟾肽
[0099] Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2
[0100] (Pyr;焦谷氨酸）以及相關(guān)類似物。
[0101] -緩激肽
[0102] Arg-Pr〇-Pr〇-Gly-Phe-Ser-Pr〇-Phe_Arg-〇H，以及相關(guān)的類似物
[0103] -西曲瑞克
[0104] Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pr〇-D-Ala-NH2
[0105] (乙?；?D-3-(2' -萘基）-丙氨酸-D-4-氯苯丙氨酸-D-3-(3' -吡啶基）-丙 氨酸-L-絲氨酸-L-酪氨酸-D-瓜氨酸-L-亮氨酸-L-精氨酸-L-脯氨酸-D-丙氨酸-酰 胺）以及相關(guān)的促性腺激素釋放激素拮抗劑諸如阿巴瑞克、地加瑞克、加尼瑞克。
[0106] -布舍瑞林
[0107] Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pr〇-NHEt
[0108] (Pyr;焦谷氨酸）以及相關(guān)的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑，諸如戈那瑞林、 Bosere1in、德舍瑞林、組氨瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林。
[0109] -肌肽
[0110] Beta_Ala_His_0H
[0111] -章魚唾液精
[0112] Pyr-Pr〇-Ser-Lys-Asp-Ala-Phe-Ile-Gly-Leu-Met-NH2
[0113] (Pyr;焦谷氨酸）
[0114] -恩夫韋肽
[0115] Ac-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp -Phe-NH2
[0116] -艾塞那肽
[0117] His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-
[0118] Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-
[0119] Gly-Gly-Pr〇-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr〇-Pr〇-Pr〇-Ser-NH2
[0120] 以及相關(guān)的胰高血糖素樣肽l(GLP-l)受體激動(dòng)劑，諸如：利拉魯肽
[0121] -葛瑞林
[0122] Gly-Ser-Ser(辛?；?Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-L ys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pr〇-Pr〇-Ala-Lys-Leu-Gln-Pr〇-Arg-〇H以及相關(guān)的生長激素促分泌 素受體激動(dòng)劑，諸如舍莫瑞林、替莫瑞林
[0123] -GHRP-6
[0124] His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2
[0125] 以及相關(guān)的生長激素釋放肽（GHRP)，諸如GHRP-2(D-Ala-D-0 -Nal-Ala-Trp-D-P he-Lys_NH2)、海沙瑞林（His-2-Me-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys_NH2)
[0126] -艾替班特
[0127] D-Arg-Arg-Pr〇-Hyp-Gly-Thi-Ser-Tic-〇ic-Arg-〇H
[0128] 以及相關(guān)的緩激肽受體（B2)拮抗劑
[0129] -神經(jīng)肽S
[0130] Ser-Phe-Arg-Asn-Gly-Val-Gly-Thr-Gly-Met-Lys-Lys-Thr-Ser-Phe-Gln-Arg-A la-Lys-Ser-〇H
[0131] 及相關(guān)的類似物
[0132] -阿片樣肽，包括腦啡肽、皮啡肽、δ啡肽、強(qiáng)啡肽、內(nèi)嗎啡肽、痛敏肽/孤啡肽FQ 以及相關(guān)的類似物
[0133] 肽序列諸如：
[0134] Lys-Ala-Lys-Glu-Gly-Val
[0135] Lys-Thr-Lys-Gln-Gly-Val
[0136] Lys-Thr-Lys-Glu-Gly-Val
[0137] Lys-Thr-Lys-Glu-Gln-Val
[0138] Lys-Thr-Val-Glu-Gly-Ala
[0139] 具有全部L和全部DAc-(Lys-Phe)j9 16肽 [OHO]-替可沙肽
[0141] Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pr〇-Val-Gly-
[0142] Lys-Lys-Arg-Arg-Pr〇-Val-Lys-Val-Tyr-Pr〇-〇H
[0143] 合成的ACTH類似物
[0144] -胸腺噴丁
[0145] Arg-Lys-Asp-Val-Tyr-〇H
[0146] -胸腺素α-1
[0147] Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Ly s-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-〇H
[0148] -Vx-001
[0149] Tyr-Leu-Phe-Phe-Tyr-Arg-Lys-Ser-Val-〇H
[0150] -特夫素
[0151] Thr-Lys-Pr〇-Arg
[0152]-ACE抑制齊I」，包括假肽和肽擬似物（peptidomimetic)，如阿拉普利、貝那普利、卡 托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普 利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、群多普利、佐芬普利。
[0153] _H1詰抗劑，包括酬替分、阿扎他定、塞替利嘆、氣雷他定。
[0154] 2腎上腺素-激動(dòng)劑，包括沙丁胺醇、沙美特羅、克侖特羅。
[0155] 優(yōu)選的活性物質(zhì)Α是阿片樣肽或神經(jīng)肽S(NPS)以及相關(guān)的類似物NPS，更優(yōu)選地 所述活性物質(zhì)選自由以下組成的組：腦啡肽、皮啡肽、S啡肽、強(qiáng)啡肽、內(nèi)嗎啡肽、痛敏肽/ 孤啡肽FQ和NPS，再更優(yōu)選地其是痛敏肽/孤啡肽FQ或NPS。
[0156] 超分子聚集體通過巰基-邁克爾加成反應(yīng)將式（VII)的Z2、ZjPZ4官能化的 核心與疏基衍生的物質(zhì)連接來制備，優(yōu)選地在活化（activating)混合物的存在下進(jìn)行。
[0157] 馬來酰亞胺基官能化的核心可以以溶液和固相兩者有機(jī)化學(xué)合成，或其任何組合 來制備。馬來酰亞胺基官能化的核心（例如PWT2)然后與包含巰基或使用巰基衍生的活性 物質(zhì)反應(yīng)，以得到本發(fā)明的超分子聚集體。
[0158] 新的式（IV)的馬來酰亞胺基官能化的核心結(jié)構(gòu)（如式（VII)的化合物）致使結(jié) 構(gòu)上能夠不僅提供以巰基與特定活性物質(zhì)的精確連接，而且將這樣的活性物質(zhì)以可再生的 方式靶向在至靶位點(diǎn)。不束縛于任何理論，本發(fā)明人認(rèn)為活性物質(zhì)的精確、可再生和與其穩(wěn) 定的連接，以及有效的靶向至靶位點(diǎn)的驚人特性歸因于式（IV)的馬來酰亞胺基官能化的 核心的特定結(jié)構(gòu)。
[0159] 在另一方面，本發(fā)明涉及用于將活性物質(zhì)A靶向和任選地遞送到靶位點(diǎn)的超分子 聚集體。優(yōu)選地活性物質(zhì)是藥物。
[0160] 所得的超分子聚集體可用于例如疫苗領(lǐng)域中、作為GPCR的配體（激動(dòng)劑以及拮抗 劑）、作為抗生素、作為診斷物質(zhì)（最后，與放射性核素絡(luò)合的PWT2)，以及其中將單個(gè)分子 連接到多功能支架上可以是有價(jià)值的所有領(lǐng)域中。
[0161] 在本發(fā)明中，獲得的PWT2不僅提供了與活性物質(zhì)的巰基的特定連接，而且提供了 廣泛和大量的結(jié)構(gòu)的絡(luò)合。特別地，對(duì)于PWT2,該結(jié)構(gòu)導(dǎo)致能夠絡(luò)合作為放射性同位素的金 屬。
[0162] 本發(fā)明的超分子聚集體不影響活性物質(zhì)A的生物活性。具體地，本發(fā)明人表明，在 N/0FQ的情況下，超分子聚集體的形成不影響N/0FQ的藥理活性（全激動(dòng)（fullagonism))。 另外，他們表明，與N-0FQ的相比，PWT2-N/0FQ衍生物的作用的體內(nèi)持續(xù)時(shí)間顯著增加。為 了示例性目的，以下報(bào)道了制備PWT2、其與包含巰基的物質(zhì)A或巰基衍生的物質(zhì)A的反應(yīng)的 一般程序。
[0163] 馬來酰亞胺基核心的合成（合成PWT2的一般稈序）
[0164] 圖1中報(bào)道了用于制備被制造為PWT2的馬來酰亞胺基核心的一般程序中。商購 可得的化合物6和7在活化混合物WSC/Oxp的存在下反應(yīng)，以在一個(gè)步驟中以高產(chǎn)量生成 期望的產(chǎn)物PWT2。
[0165] 然后，如下面說明的通過制備型HPLC純化PWT2,并且其準(zhǔn)確質(zhì)譜在圖2中被報(bào)道。
[0166] 制備銦HPLC純化P