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氧雜雙環(huán)庚烷和氧雜雙環(huán)庚烯的配制品的制作方法_4

文檔序號(hào):9456790閱讀:來源:國(guó)知局
癥。
[0355] 如本文中所用,"鹽水溶液"是NaCl于水中的溶液。鹽水溶液可以是無菌的或非無 菌的。鹽水溶液可以具有除了 NaCl和水之外的額外組分,例如右旋糖或其它藥學(xué)上可接受 的賦形劑。在一個(gè)實(shí)施例中,所用鹽水溶液是"生理鹽水",0.9% w/v NaCl于水中的無菌溶 液。
[0356] 如本文中所用,"投與"藥劑可以使用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員眾所周知的各種方法 或傳遞系統(tǒng)中的任一種執(zhí)行。所述投與可以如下執(zhí)行:例如經(jīng)口、非經(jīng)腸、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、 動(dòng)脈內(nèi)、經(jīng)皮、舌下、肌肉內(nèi)、經(jīng)直腸、經(jīng)口含化、鼻內(nèi)、經(jīng)脂質(zhì)體、經(jīng)由吸入、經(jīng)陰道、眼內(nèi)、經(jīng) 由局部傳遞、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)、心室內(nèi)、瘤內(nèi)、腦實(shí)質(zhì)內(nèi)或?qū)嵸|(zhì)內(nèi)。
[0357] 可以使用以下采用大量常規(guī)使用的藥物載劑的傳遞系統(tǒng),但所述傳遞系統(tǒng)僅代表 被設(shè)想用來投與根據(jù)本發(fā)明的組合物的許多可能系統(tǒng)。
[0358] 可注射的藥物傳遞系統(tǒng)包括溶液、懸浮液、凝膠、微球體以及聚合物可注射劑,并 且可以包含賦形劑,例如溶解度改變劑(例如,乙醇、丙二醇和蔗糖)和聚合物(例如,聚辛 內(nèi)酯和PLGA)。
[0359] 其它可注射藥物傳遞系統(tǒng)包括溶液、懸浮液、凝膠。經(jīng)口傳遞系統(tǒng)包括片劑和膠 囊。這些傳遞系統(tǒng)可以含有賦形劑,例如粘合劑(例如,羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯 烷酮、其它纖維素材料和淀粉)、稀釋劑(例如,乳糖和其它糖、淀粉、磷酸二鈣和纖維素材 料)、崩解劑(例如,淀粉聚合物和纖維素材料)以及潤(rùn)滑劑(例如,硬脂酸鹽和滑石)。
[0360] 可植入系統(tǒng)包括棒和圓盤,并且可以含有賦形劑,例如PLGA和聚辛內(nèi)酯。
[0361] 經(jīng)口傳遞系統(tǒng)包括片劑和膠囊。這些傳遞系統(tǒng)可以含有賦形劑,例如粘合劑(例 如,羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、其它纖維素材料和淀粉)、稀釋劑(例如,乳糖和 其它糖、淀粉、磷酸二鈣和纖維素材料)、崩解劑(例如,淀粉聚合物和纖維素材料)以及潤(rùn) 滑劑(例如,硬脂酸鹽和滑石)。
[0362] 經(jīng)粘膜傳遞系統(tǒng)包括貼片、片劑、栓劑、子宮托、凝膠和乳膏,并且可以含有賦形 劑,例如增溶劑和增強(qiáng)劑(例如,丙二醇、膽汁鹽和氨基酸)以及其它媒劑(例如,聚乙二 醇、脂肪酸酯和衍生物,以及親水性聚合物,例如羥丙基甲基纖維素和透明質(zhì)酸)。
[0363] 經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)包括例如水性和非水性凝膠、乳膏、多重乳液、微乳液、脂質(zhì)體、軟 膏、水性和非水性溶液、洗劑、氣霧劑、烴基質(zhì)和散劑,并且可以含有賦形劑,例如增溶劑、穿 透增強(qiáng)劑(例如,脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇和氨基酸)以及親水性聚合物(例如,聚卡波非 (polycarbophil)和聚乙稀R比略燒酮)。在一個(gè)實(shí)施例中,藥學(xué)上可接受的載劑是脂質(zhì)體或 透皮促進(jìn)劑。
[0364] 用于可復(fù)水傳遞系統(tǒng)的溶液、懸浮液和散劑包括媒劑,例如懸浮劑(例如,樹膠、 黃原膠(zanthan)、纖維素材料和糖)、保濕劑(例如,山梨糖醇)、增溶劑(例如,乙醇、水、 PEG和丙二醇)、表面活性劑(例如,月桂基硫酸鈉、斯潘(Span)、吐溫(Tween)和十六烷基 吡啶)、防腐劑和抗氧化劑(例如,對(duì)羥基苯甲酸酯、維生素 E和C以及抗壞血酸)、抗結(jié)塊 劑、涂布劑以及螯合劑(例如,EDTA)。
[0365] 如本文中所用,"藥學(xué)上可接受的載劑"是指適合用于人類和/或動(dòng)物而無不當(dāng)?shù)?不良副作用(例如毒性、刺激和過敏反應(yīng))、與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的載劑或賦形劑。 其可以是用于向受試者傳遞本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的溶劑、懸浮劑或媒劑。
[0366] 本發(fā)明的藥物組合物和方法中所用的化合物可以呈鹽形式。如本文中所用,"鹽" 是本發(fā)明化合物的鹽,其已經(jīng)通過制造所述化合物的酸或堿鹽進(jìn)行改性。在化合物用于治 療感染或疾病的情況下,所述鹽是藥物學(xué)上可接受的。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括(但 不限于)例如胺的堿性殘基的礦物或有機(jī)酸鹽;例如酚的酸性殘基的堿金屬或有機(jī)鹽。所 述鹽可以使用有機(jī)酸或無機(jī)酸制成。所述酸式鹽是氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸 鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗 壞血酸鹽等。酚鹽是堿土金屬鹽,鈉鹽、鉀鹽或鋰鹽。就這一點(diǎn)來說,術(shù)語"藥學(xué)上可接受的 鹽"是指本發(fā)明化合物的相對(duì)無毒的無機(jī)和有機(jī)酸或堿加成鹽。這些鹽可以在本發(fā)明化合 物的最終分離和純化期間當(dāng)場(chǎng)制備,或通過使呈游離堿或游離酸形式的經(jīng)純化本發(fā)明化合 物單獨(dú)地與合適的有機(jī)或無機(jī)酸或堿反應(yīng),并且分離由此形成的鹽來制備。代表性鹽包括 氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、 硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反 丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽以及月桂基 磺酸鹽等。(參見例如伯奇(Berge)等人(1977)〃藥物鹽(Pharmaceutical Salts) 〃,藥物 科學(xué)雜志(J. Pharm. Sci.) 66:1-19)。
[0367] 如本文中所用,以毫克為單位測(cè)量的藥劑的"量"或"劑量"是指藥品中所存在的 藥劑的毫克數(shù),這與藥品的形式無關(guān)。
[0368] 如本文中所用,術(shù)語"治療有效量"或"有效量"是指當(dāng)以本發(fā)明方式使用時(shí),足以 產(chǎn)生所要治療反應(yīng),而無不當(dāng)?shù)牟涣几弊饔茫ɡ缍拘?、刺激和過敏反應(yīng))、與合理的效益/ 風(fēng)險(xiǎn)比相稱的組分的數(shù)量。特定有效量將隨著如下因素而變化:所治療的具體病況、患者的 身體情況、所治療的哺乳動(dòng)物的類型、治療的持續(xù)時(shí)間、并行療法(如果有的話)的性質(zhì)以 及所用特定配制品和化合物或其衍生物的結(jié)構(gòu)。
[0369] 如本文中所用,"癌細(xì)胞"是以不受控制的生長(zhǎng)和細(xì)胞分裂為特征的細(xì)胞并且可以 包括腫瘤細(xì)胞??梢园[瘤細(xì)胞的癌細(xì)胞可以過度表達(dá)或可以不過度表達(dá)N-CoR。
[0370] 如本文中所用,以"蛋白質(zhì)功能缺失為特征的疾病"是其中蛋白質(zhì)功能缺失是所述 疾病的病因和/或進(jìn)展的因數(shù)的任何疾病。
[0371] 如本文中所用,"蛋白質(zhì)功能缺失疾病"或"功能缺失疾病"是如上文所定義的"以 蛋白質(zhì)功能缺失為特征的疾病"。
[0372] 以蛋白質(zhì)功能缺失為特征的疾病的實(shí)例包括(但不限于)高雪氏病、希佩爾?林 道病、囊腫性纖維化、苯丙酮尿癥、法布里病、泰伊-薩克斯二氏病、龐貝病、尼曼-皮克?。ˋ 型、B型和C型)、馬方綜合癥、A型和B型血友病、色素性視網(wǎng)膜炎、2型多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、 嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型、家族性高膽固醇血癥、赫爾勒氏病、亨 特綜合癥、沙費(fèi)利波綜合癥、莫基奧綜合癥、馬-蘭二氏綜合癥、斯賴綜合癥、桑德霍夫病、 巖藻糖苷貯積癥、α -甘露糖苷貯積癥、β-甘露糖苷貯積癥、天冬氨酰葡萄糖胺尿癥、唾液 酸貯積癥、細(xì)胞內(nèi)含物(I細(xì)胞)病、假胡爾勒氏多種營(yíng)養(yǎng)不良、克拉貝病、異染性腦白質(zhì)營(yíng) 養(yǎng)不良、多種硫酸酯酶缺乏癥、沃爾曼病、膽固醇酯沉積病、遲發(fā)性GAA缺乏癥、達(dá)農(nóng)病、嗜 中性白血球減少癥、X連鎖高IgM綜合癥、X連鎖無丙種球蛋白血癥、X連鎖淋巴增生性疾 病、重癥綜合性免疫缺陷、努南綜合癥、幼年型髓單核細(xì)胞白血病、基底細(xì)胞癌、STATl缺乏 癥、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、TTR淀粉樣多神經(jīng)病、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、克 雅氏病、II型糖尿病以及遺傳性甲狀腺素運(yùn)載蛋白(TTR)淀粉樣變性。
[0373] 具體來說,本發(fā)明是針對(duì)一種用于治療高雪氏病、希佩爾?林道病、嗜鉻細(xì)胞瘤和 副神經(jīng)節(jié)瘤的藥物組合物。
[0374] 如本文中所用,"過度表達(dá)N-CoR"意指所測(cè)試的組織細(xì)胞中所表達(dá)的核受體輔 助抑制因子(N-CoR)的水平相比于在類似條件下相同類型的組織的正常健康細(xì)胞中所測(cè) 得的N-CoR的水平有所升高。本發(fā)明的核受體輔助抑制因子(N-CoR)可以是結(jié)合到DNA 結(jié)合甲狀腺激素受體(T3R)和視黃酸受體(RAR)的配體結(jié)合域的任何分子。(美國(guó)專利 第6, 949, 624號(hào),劉(Liu)等人)過度表達(dá)N-CoR的腫瘤的實(shí)例可以包括多形性成膠質(zhì) 細(xì)胞瘤、乳腺癌(邁爾斯(Myers)等人)、結(jié)腸直腸癌(詹尼尼(Giannini)和卡瓦利尼 (CavalIini))、小細(xì)胞肺癌(沃特斯(Waters)等人)或卵巢癌(赫里雷斯基(Havrilesky) 等人)。
[0375] 如本文中所用,"過度表達(dá)TCTP"意指所測(cè)試的組織細(xì)胞中所表達(dá)的TCTP的水平 相比于在類似條件下相同類型的組織的正常健康細(xì)胞中所測(cè)得的TCTP的水平有所升高。
[0376] 如本文中所用,"神經(jīng)變性病"是指神經(jīng)系統(tǒng)的灰質(zhì)或白質(zhì)或兩者發(fā)生變性的疾 病。因此,此類疾病可以是糖尿病性神經(jīng)病、老年性癡呆、阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知障礙 (MCI)、癡呆、路易體癡呆、額顳葉癡呆(Frontal Temporal Lobe dementia)、帕金森病、面 神經(jīng)(貝耳氏(Bell's))麻痹、青光眼、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)、肌肉萎縮 性側(cè)索硬化(ALS)、癲癇持續(xù)狀態(tài)、非動(dòng)脈炎性視神經(jīng)病、椎間盤突出癥、維生素缺乏癥、朊 病毒?。ɡ缈搜攀喜。⑼蠊芫C合癥、與各種疾病相關(guān)的周圍神經(jīng)病,包括(但不限于)尿 毒癥、卟啉癥(porphyria)、低血糖、舍格倫-拉松綜合癥(Sjorgren Larsson syndrome)、 急性感覺神經(jīng)病、慢性共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病、膽汁性肝硬化、原發(fā)性淀粉樣變性、阻塞性肺病、肢 端肥大癥、吸收不良綜合癥、真性紅細(xì)胞增多癥、IgA和IgG丙種球蛋白病、各種藥物(例 如,甲硝I j達(dá)唑(metronidazole))和毒素(例如,醇或有機(jī)磷酸酯)的并發(fā)癥、夏-馬-圖 三氏?。–harcot-Marie-Tooth disease)、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張、弗里德希氏共濟(jì)失調(diào) (Friedreich's ataxia)、類淀粉變性多神經(jīng)病、腎上腺脊髓神經(jīng)病、巨軸索神經(jīng)病、雷弗素 姆氏?。≧efsum's disease)、法布里病以及脂蛋白血癥。
[0377] 如本文中所用," τ蛋白病"是指由神經(jīng)原纖維纏結(jié)中的τ蛋白聚集產(chǎn)生的一類 神經(jīng)變性病。τ蛋白病的實(shí)例包括(但不限于)阿爾茨海默病、額顳癡呆(皮克?。?、進(jìn)行 性核上性麻痹以及皮質(zhì)基底核退化癥。
[0378] 在說明書中給出了范圍的情況下,應(yīng)了解,所述范圍包括在所述范圍內(nèi)的所有整 數(shù)和0. 1個(gè)位數(shù)以及其任何子范圍。舉例來說,77 %到90 %的范圍披露了 77 %、78 %、79 %、 80%和 81%等。
[0379] 在化學(xué)名稱與化學(xué)結(jié)構(gòu)沖突的情況下,應(yīng)以化學(xué)結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。
[0380] 本文中所述的各種要素的所有組合都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0381] 參考以下實(shí)例將更好地理解本發(fā)明,但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將容易了解,所述 實(shí)例僅用于說明本發(fā)明,本發(fā)明在隨后接著的權(quán)利要求書中有更全面描述。
[0382] 實(shí)例I. LB-100在牛理鹽水和碳酸氫鈉中的穩(wěn)宙件研究
[0383] I. 1 目的
[0384] 為了測(cè)定在室溫和冷藏下儲(chǔ)存的LB-100在生理鹽水和4. 2%碳酸氫鈉配制品中 的穩(wěn)定性。
[0385] 1. 2材料和方法
[0386] L 2.1 配制品
[0387] LB-100(密歇根州河景鎮(zhèn)的阿什·斯提芬斯公司(Ash Stevens, Inc.,Riverview, MI))經(jīng)冷藏儲(chǔ)存并且認(rèn)為在這種儲(chǔ)存條件下是穩(wěn)定。
[0388] 用于制備LB-100配制品的媒劑是生理鹽水(0. 9 %氯化鈉注射液USP)(伊利諾伊 州迪爾菲爾德的巴克斯特(Baxter, Deerfield, IL))和4. 2%碳酸氫鈉,其通過用Milli-Q 水將8. 4%碳酸氫鈉注射液(俄亥俄州蒂芬的塞內(nèi)卡醫(yī)療(Seneca Medical, Tiffin OH)) 稀釋2倍來制備。
[0389] 生理鹽水配制品和4. 2 %碳酸氫鈉配制品各自以1.0 Omg/mL的目標(biāo)LB-100濃度如 下制備。在去了皮重的玻璃小瓶中稱量約20mg LB-100。添加媒劑以獲得所要濃度,并且視 需要混合制劑以實(shí)現(xiàn)測(cè)試物品的全部溶解。
[0390] 1. 2. 2穩(wěn)定性測(cè)試
[0391] 通過HPLC/MS/MS分析各自以I. 00mg/mL的LB-100濃度制備的生理鹽水配制品和 4. 2%碳酸氫鈉配制品,從而測(cè)定在制備當(dāng)天的LB-100濃度。將配制品的等分試樣在室溫 或冷藏下儲(chǔ)存4、8、24和48小時(shí),然后再分析以評(píng)定LB-100穩(wěn)定性。所獲得的平均濃度和 零時(shí)值的百分比匯總在表1中。
[0392] 表 L
[0393]
[0394] I. 3 結(jié)果
[0395] 在室溫儲(chǔ)存4、8、24和48小時(shí)之后(零時(shí)濃度分別為78. 7%、60. 6%、20. 9%和 5. 80% )和在冷藏儲(chǔ)存24和48小時(shí)之后(零時(shí)濃度分別為86. 3%和83. 4% ),生理鹽水 配制品未能滿足驗(yàn)收準(zhǔn)則(平均儲(chǔ)存后濃度多預(yù)儲(chǔ)存值的90% )。在室溫儲(chǔ)存24和48小 時(shí)之后(零時(shí)濃度分別為80. 7%和67. 0% ),碳酸氫鈉配制品未能滿足驗(yàn)收準(zhǔn)則。
[0396] L 4 結(jié)論
[0397] 用于測(cè)定LB-100濃度的HPLC/MS/MS方法用于評(píng)定測(cè)試物品在生理鹽水配制品中 和在4. 2 %碳酸氫鈉配制品中的穩(wěn)定性,所述配制品各自以I. 00mg/mL的目標(biāo)測(cè)試物品濃 度制備。穩(wěn)定性評(píng)估在室溫或冷藏儲(chǔ)存4、8、24和48小時(shí)之后執(zhí)行。在室溫儲(chǔ)存4、8、24 和48小時(shí)之后并且在冷藏儲(chǔ)存24和48小時(shí)之后,生理鹽水配制品未能滿足驗(yàn)收準(zhǔn)則。在 室溫儲(chǔ)存24和48小時(shí)之后,碳酸氫鈉配制品未能滿足驗(yàn)收準(zhǔn)則。
[0398] 實(shí)例2. LB-100在谷氨酸鹽、三乙醇胺和磷酸鹽緩沖液中的穩(wěn)宙件
[0399] 2. 1 目的
[0400] 為了比較呈以下配制品形式的LB-100的長(zhǎng)期儲(chǔ)存穩(wěn)定性:
[0401] lmg/mL LB-100,于谷氨酸緩鹽沖液中,pH 8. 5±0. 1 ;
[0402] lmg/mL LB-100,于谷氨酸鹽緩沖液中,pH 10. 5±0. 1 ;
[0403] lmg/mL LB-100,于三乙醇胺緩沖液中,pH 7. 0±0. 1 ;
[0404] lmg/mL LB-100,于三乙醇胺緩沖液中,pH 9. 0±0. 1 ;以及
[0405] lmg/mL LB-100,于磷酸鹽緩沖液中,pH 8. 0±0· 1〇
[0406] 2. 2材料和方法
[0407] 2. 2.1 配制品
[0408] 2. 2. 1. 10.1 M谷氨酸鹽溶液
[0409] 稱出28. lg±0.1 g L-谷氨酸單鈉鹽單水合物并且將其添加到1500mL納米純 (nanopure)水中?;旌纤龌旌衔?,直到所有的鹽都溶解,形成0.1 M L-谷氨酸單鈉鹽單水 合物儲(chǔ)備溶液為止。
[0410] 視需要,使用0.1 N氫氧化鈉和/或0.1 N鹽酸,將750mL L-谷氨酸單鈉鹽單水合 物儲(chǔ)備溶液的pH調(diào)整到8. 5±0. 1。
[0411] 視需要,使用0.1 N氫氧化鈉和/或0.1 N鹽酸,將750mL L-谷氨酸單鈉鹽單水合 物儲(chǔ)備溶液的pH調(diào)整到10. 5±0. 1。
[0412] 2· 2. I. 20.1 M三乙醇胺溶液
[0413] 稱出22. 4g±0.1 g三乙醇胺并且將其添加到1500mL納米純水中?;旌纤龌旌?物,形成0.1 M三乙醇胺儲(chǔ)備溶液。
[0414] 視需要,使用0.1 N氫氧化鈉和/或0.1 N鹽酸,將750ml三乙醇胺儲(chǔ)備溶液的pH 調(diào)整到7.0 ±0. 1。
[0415] 視需要,使用0· IN氫氧化鈉和/或0· IN鹽酸,將750ml三乙醇胺儲(chǔ)備溶液的pH 調(diào)整到9.0 ±0. 1。
[0416] 2. 2. 1. 30.1 M磷酸鹽緩沖液
[0417] 稱出0. 71g±0.0 lg磷酸單鈉單水合物和18. 7±0.1 g磷酸二鈉七水合物并且將其 添加到750mL納米純水中?;旌纤龌旌衔铮纬?.1 M磷酸鹽緩沖溶液,pH 8. 0±0. 1。
[0418] 2. 2. I. 4LB-100 配制品
[0419] 關(guān)于以上緩沖溶液中的每一種,通過稱出650mg±10mg LB_100(游離酸)并且將 其轉(zhuǎn)移到含有650mL恰當(dāng)緩沖液的容器中,制備出650mL lmg/mL LB-100溶液。使用磁力攪 拌混合所述混合物,直到所有LB-100完全溶解為止。檢查溶液的pH并且必要時(shí),使用0.1 N 氫氧化鈉或〇. IN鹽酸,調(diào)整回到緩沖液的所述范圍。通過0. 22 μ m尼龍膜濾紙過濾溶液。
[0420] 2. 2. 2小瓶的填充和儲(chǔ)存
[0421] 使用USP I型玻璃小瓶和鐵氟龍(teflon)塞子,用每種溶液填充50個(gè)小瓶。根 據(jù)表2的條件儲(chǔ)存小瓶。
[0422] 表 2.
[0424] 2. 3 結(jié)果
[0425] 2. 3. 1在1個(gè)月時(shí)分析
[0426] 通過HPLC測(cè)量零時(shí)和一個(gè)月時(shí)的LB-100濃度。目測(cè)檢查樣品中微粒的存在情況。 零時(shí)結(jié)果不出在表3中。個(gè)月結(jié)果不出在表4-7中。
[0427]表 3.
[0428]

[0437] 2· 3· 2在3個(gè)月時(shí)分析
[0438] 通過HPLC,在三個(gè)月時(shí)測(cè)量LB-100濃度,關(guān)于前兩種執(zhí)行配制品(谷氨酸鹽緩沖 液,pH 10. 5和三乙醇胺緩沖液,pH 9.0),在一個(gè)月時(shí)測(cè)量。這些配制品的三個(gè)月結(jié)果示出 在表8中。
[0441] 2. 3. 3pH 10. 5的谷氨酸鹽緩沖液在9個(gè)月時(shí)的分析
[0442] 選擇在1個(gè)月和3個(gè)月時(shí)的最前頭執(zhí)行配制品(lmg/mL LB-100于0· IM谷氨酸鹽 緩沖液,PH 10. 5中)用于進(jìn)一步
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