氧雜雙環(huán)庚烷和氧雜雙環(huán)庚烯的配制品的制作方法
【專利說明】氧雜雙環(huán)庚烷和氧雜雙環(huán)庚烯的配制品
[0001] 本申請(qǐng)要求2013年4月9日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/810,053號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其 內(nèi)容特此以引用的方式并入本文中。
[0002] 本申請(qǐng)通篇提到了各種出版物。這些文檔的披露內(nèi)容特此以其全文引用的方式并 入本申請(qǐng)中，以便更充分地描述本發(fā)明涉及的現(xiàn)有技術(shù)水平。
【背景技術(shù)】
[0003] PCT 國(guó)際申請(qǐng)公開第 WO 2008/097561 號(hào)、第 WO 2009/020565 號(hào)、第 W02010/014141 號(hào)、第 WO 2010/014220 號(hào)、第 WO 2010/014254 號(hào)、第 WO 2010/147612 號(hào)以 及第WO 2012/162535號(hào)描述了小分子蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制劑和其用于治療各種病況 的用途，所述病況包括癌癥、神經(jīng)變性病以及以蛋白質(zhì)功能缺失為特征的疾病。
[0004] 在PCT國(guó)際申請(qǐng)公開第WO 2008/097561號(hào)中所述的PP2A抑制劑中的一種是 LB-100,已經(jīng)在動(dòng)物模型中以單一藥劑以及與針對(duì)體外癌細(xì)胞和針對(duì)體內(nèi)腫瘤異種移植 物的其它細(xì)胞毒性劑的組合形式顯示出抗增殖活性。舉例來說，LB-100顯示出抑制多 形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤（GBM)異種移植細(xì)胞的生長(zhǎng)（陸（Lu)等人，神經(jīng)外科雜志（J. Neur 〇surg.) 113:225-233 (2010));在大鼠纖維肉瘤模型中，提高了標(biāo)準(zhǔn)抗肉瘤化學(xué)治療劑阿 霉素（doxorubicin)的有效性（張（Zhang)等人，生物材料（Biomaterials)第31 (36) 卷：9535-43(2010));并且在轉(zhuǎn)移性嗜鉻細(xì)胞瘤（PHEO)的小鼠模型中，當(dāng)與替莫唑胺 (temozolomide ；TMZ) 一起投與時(shí)，延遲了腫瘤生長(zhǎng)（馬丁尼瓦（Martiniova)等人，公共 科學(xué)圖書館?綜合（Plos One),第 6(2)卷：el4678(2011))。
[0005] 迄今為止，在PCT國(guó)際申請(qǐng)公開第WO 2008/097561號(hào)、第WO 2009/020565號(hào)、第 WO 2010/014141 號(hào)、第 WO 2010/014220 號(hào)、第 WO 2010/014254 號(hào)、第 W02010/147612 號(hào)以 及第WO 2012/162535號(hào)中所述的PP2A抑制劑尚未在人類臨床試驗(yàn)中進(jìn)行探索。然而，食 品和藥物管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了 LB-100用于患有晚期癌癥的患者的I期研究，所述患者單獨(dú)給 予LB-100并且然后與廣泛使用的抗癌藥物多稀紫杉醇（docetaxel)組合給予LB-100。
[0006] 因此，需要包含PP2A抑制劑和LB-100的藥物組合物，具體來說，適用于在例如臨 床試驗(yàn)中向人類受試者投與的藥物組合物。所述藥物組合物在長(zhǎng)期儲(chǔ)存條件下和在臨床使 用條件下應(yīng)該是穩(wěn)定的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含蛋白磷酸酶2A抑制劑和谷氨酸單鈉。
[0008] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)：
[0009]
[0010] 或其鹽或?qū)τ钞悩?gòu)體。
[0011] 本發(fā)明還提供一種密封包裝，其包含本發(fā)明藥物組合物。
[0012] 本發(fā)明還提供一種制備用于向受試者投與的藥物組合物的方法，其包含將一定量 的本發(fā)明藥物組合物與鹽水溶液混合。
[0013] 本發(fā)明還提供一種制備用于向受試者投與的藥物組合物的方法，其包含從本發(fā)明 密封包裝中移出一定量的藥物組合物并且將所述量的藥物組合物與鹽水溶液混合。
[0014] 本發(fā)明還提供一種通過以上方法產(chǎn)生的藥物組合物。
[0015] 本發(fā)明還提供一種制造本發(fā)明藥物組合物的方法，其包含
[0016] a)向一定量的水中添加一定量的谷氨酸單鈉以形成谷氨酸單鈉和水的混合物； 以及
[0017] b)向所述混合物中添加一定量的蛋白磷酸酶2抑制劑。
[0018] 本發(fā)明還提供一種通過以上方法產(chǎn)生的藥物組合物。
[0019] 本發(fā)明還提供一種治療患有能夠用PP2A抑制劑治療的病況或疾病的受試者的方 法，其包含以可有效治療所述受試者的量向受試者投與本發(fā)明藥物組合物。
[0020] 本發(fā)明還提供一種治療患有癌癥的受試者的方法，其包含以可有效治療所述受試 者的量向受試者投與本發(fā)明藥物組合物。
[0021] 本發(fā)明還提供一種治療患有神經(jīng)變性病的受試者的方法，其包含以可有效治療所 述受試者的量向受試者投與本發(fā)明藥物組合物。
[0022] 本發(fā)明還提供一種治療患有以由與某一疾病相關(guān)的遺傳異常所引起的蛋白質(zhì)功 能缺失為特征的疾病的受試者的方法，其包含向受試者投與治療有效量的本發(fā)明藥物組合 物。
[0023] 本發(fā)明還提供減少再灌注性損傷、與再灌注性損傷相關(guān)的組織損傷、與再灌注性 損傷相關(guān)的血管滲漏、由于急性創(chuàng)傷所致的組織損傷以及由于急性創(chuàng)傷所致的血管滲漏的 方法，其包含向有需要的受試者投與治療有效量的本發(fā)明藥物組合物。
【附圖說明】
[0024] 圖 I LB-100 于 0· IM 谷氨酸單鈉中的配制品（pH 10. 5)在-20°C ±10°C 下儲(chǔ)存9個(gè)月之后的代表性HPLC色譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含蛋白磷酸酶2A抑制劑和谷氨酸單鈉。
[0026] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)：
[0028] 其中
[0029] 鍵α存在或不存在；
[0030] 札和R 2各自獨(dú)立地是Η、0或OR 9，
[0031] 其中馬是Η、烷基、烯基、炔基或芳基，
[0032] 或札和R 2合起來是=0 ;
[0033] 私和R 4各自是不同的，并且各自是0Η、0、0R9、SH、S、SR9、
[0035] 其中 X 是(KSJR1。或 N+R10R10,
[0036] 其中每個(gè)Riq獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的C 2_C12烷基、烯基、經(jīng)取代的C 4_C12烯基、 炔基、經(jīng)取代的炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基，其中當(dāng)&和1? 2是=〇時(shí)，所述取代基不是氯，
[0038] -CH2CN' -CH2CO2R11、-CH2COR11、-NHR 11 或-NH + (R11) 2，
[0039] 其中每個(gè)R11獨(dú)立地是各自經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、烯基或炔基，或H ;
[0040] 馬和R 6各自獨(dú)立地是H、0H，或R 5和R 6連在一起是=0 ;以及
[0041] 馬和 R8各自獨(dú)立地是 H、F、Cl、Br、SO 2Ph、CO2CH3或 SR 12，
[0042] 其中R12是H、芳基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、烯基或炔基，
[0043] 或所述化合物的鹽、對(duì)映異構(gòu)體或兩性離子。
[0044] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)：
[0046] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)：
[0048] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)：
[0050] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，鍵α存在。
[0051] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，鍵α不存在。
[0052] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，&和R 2合起來是=0 ;
[0053] R3是 0 或 OR9,
[0054] 其中馬是Η、甲基、乙基或苯基；
[0055] R4^
[0056]
[0057] 其中 X 是(KSJR1。或 N+R10R10,
[0058] 其中每個(gè)Riq獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的C 2_C12烷基、烯基、經(jīng)取代的C 4_C12烯基、 炔基、經(jīng)取代的炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基，其中所述取代基不是氯，
[0060] -CH2CN' -CH2CO2R11、-CH2COR11、-NHR 11 或-NH + (R11) 2，
[0061] 其中R11是各自經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、烯基或炔基，或H ;
[0062] 馬和R 6連在一起是=0 ;并且
[0063] 馬和 R8各自獨(dú)立地是 H、F、Cl、Br、SO 2Ph、CO2CH3或 SR 12，
[0064] 其中R12是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、烯基或炔基。
[0065] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，私是0。
[0066] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，心是
[0069] 其中 X 是 0、NRw、N+R10R10
[0070] 其中每個(gè)Riq獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的C 2-C12烷基、烯基、經(jīng)取代的C 4-C12烯基、 炔基、經(jīng)取代的炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基，其中當(dāng)&和1? 2是=〇時(shí)，所述取代基不是氯，
[0072] -CH2CN' -CH2CO2R11、-CH2COR11、-NHR 11 或-NH + (R11) 2，
[0073] 其中R11是H或烷基。
[0074] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，所述蛋白磷酸酶抑制劑2A具有以下結(jié)構(gòu)：
[0077] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，心是
[0078]
[0079] 其中R1。是R1QH、烷基、經(jīng)取代的C2-C 12烷基、烯基、經(jīng)取代的C 4_C12烯基、炔基、經(jīng)取 代的炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基，其中當(dāng)&和1?2是=〇時(shí)，所述取代基不是氯，
[0081] -CH2CN^ -CH2CO2R11 ^ -CH2COR11 ^ -NHRngSc -NH + (R11) 2, ^ Φ R11^ H 〇
[0082] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，心是
[0084] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，&是
[0086] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，&是
[0088] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，&是
[0090] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，心是
[0092] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，1?5和R 6合起來是=0。
[0093] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，馬和R s各自是H。
[0094] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)：
[0095]
[0096] 其中鍵α存在或不存在；R9存在或不存在并且當(dāng)存在時(shí)，是H、C ^C1。烷基、C 2_C1Q 烯基或苯基；并且X是0、S、NR1?；騈 +RiqR10,
[0097] 其中每個(gè)R1。獨(dú)立地是H、烷基、經(jīng)取代的C 2_C12烷基、烯基、經(jīng)取代的C 4_C12烯基、 炔基、經(jīng)取代的炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基，其中所述取代基不是氯，
[0099] -CH2CO2R11、-CH 2COR11、-CH2CN 或-CH2CH2R16,其中 R11是 H 或烷基，并且其中 R 16是作 為吖丙啶基中間物的前體的任何取代基，
[0100] 或所述化合物的鹽、兩性離子或?qū)τ钞悩?gòu)體。
[0101] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)：
[0103] 其中：
[0104] 鍵α存在或不存在；
[0105] X 是（KSJR1。或 N+R10R10,
[0106] 其中每個(gè)Riq獨(dú)立地是Η、烷基、經(jīng)取代的C 2-C12烷基、烯基、經(jīng)取代的C 4-C12烯基、 炔基、經(jīng)取代的炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基，其中所述取代基不是氯，
[0108] -CH2CO2R11、-CH 2COR11、-CH2CN 或-CH2CH2R16，其中 R11是 H 或烷基，并且其中 R 16是作 為吖丙啶基中間物的任何取代基，
[0109] 或所述化合物的鹽、兩性離子或?qū)τ钞悩?gòu)體。
[0110] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，X是ο或nh+r1q，
[0111] 其中R1。是H、烷基、經(jīng)取代的C 2-C12烷基、烯基、經(jīng)取代的C 4-C12烯基、炔基、經(jīng)取代 的炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基，其中所述取代基不是氯，
[0113] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，X是-CH2CH2R 16，其中R16是作為吖丙啶基中間 物的前體的任何取代基。
[0114] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，X是0。
[0115] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，X是NH+Riq,
[0116] 其中R1(：H、烷基、經(jīng)取代的C2-C12烷基、烯基、經(jīng)取代的C 4_C12烯基、炔基、經(jīng)取代的 炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基，其中所述取代基不是氯，
[0118] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，R1。是甲基。
[0119] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，R1。是
[0121] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，R1。是
[0123] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，R1。是乙基。
[0124] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，R1。不存在。
[0125] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)：
[0126]
[0127] 其中
[0128] 鍵α存在或不存在；
[0129] R9存在或不存在并且當(dāng)存在時(shí)，是Η、烷基、烯基、炔基或苯基；并且
[0130] X 是（KNR1?；?N+R10R10,
[0131] 其中每個(gè)Riq獨(dú)立地是Η、烷基、經(jīng)取代的C2-C 12烷基、烯基、經(jīng)取代的C4-C12烯基、 炔基、經(jīng)取代的炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基，其中所述取代基不是氯，
[0133] -CH2CN' -CH2CO2R12或-CH 2C0R12，其中 R12是 H 或烷基，
[0134] 或所述化合物的鹽、兩性離子或?qū)τ钞悩?gòu)體。
[0135] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)：
[0137] 其中
[0138] 鍵α存在或不存在；
[0139] X 是 0 或 NH+R10，
[0140] 其中R1。是H、烷基、經(jīng)取代的C 2_C12烷基、烯基、經(jīng)取代的C 4_C12烯基、炔基、經(jīng)取代 的炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基，其中所述取代基不是氯，
[0142] -CH2CN' -CH2CO2R12或-CH 2C0R12，其中 R12是 H 或烷基。
[0143] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，鍵α存在。
[0144] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，鍵α不存在。
[0145] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，所述蛋白磷酸酶2Α抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)：

[0148] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)：

[0151] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)：
[0153] 其中
[0154] 鍵α存在或不存在；X是NH+Riq,
[0155] 其中R1。存在或不存在并且當(dāng)存在時(shí)，R1。是烷基、經(jīng)取代的C2-C12烷基、烯基、經(jīng) 取代的C4-C12烯基、
[0157] -CH2CN、-CH2CO2R12或-CH 2C0R12，其中 R12是 H 或烷基。
[0158] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)：
[0160] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)：
[0162] 其中
[0163] 鍵α存在或不存在；
[0164] &和R2各自獨(dú)立地是Η、0或OR9,
[0165] 其中馬是!1、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、炔基或芳基，
[0166] 或札和1?2合起來是=0;
[0167] 私和R 4各自是不同的，并且各自是0 (CH 2) i 6R9或OR 10或
[0169] 其中 X 是 0、S、NR11或 N+R11R11,
[0170] 其中每個(gè)R11獨(dú)立地是H、烷基、羥基烷基、經(jīng)取代的C2-C 12烷基、烯基、經(jīng)取代的 C4-C12烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基，其中當(dāng)R JP R 2是=0時(shí)，所述取代基 不是氯，
[0172] -CH2CN' -CH2CO2R12' -CH2COR12' _歷12或-NH + (R12) 2，
[0173] 其中每個(gè)R12獨(dú)立地是各自經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、烯基或炔基，或Η;
[0174] 其中R1。是經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代的炔基或經(jīng)取代的芳基，
[0175] 或RjPR4各自是不同的并且各自是OH或
[0177] 馬和R 6各自獨(dú)立地是Η、0Η，或R 5和R 6連在一起是=0 ;并且
[0178] 馬和 R s各自獨(dú)立地是 H、F、Cl、Br、SO 2Ph、CO2CH3或 SR 13，
[0179] 其中R13是H、芳基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、烯基或炔基，
[0180] 或所述化合物的鹽、對(duì)映異構(gòu)體或兩性離子。
[0181] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，所述蛋白磷酸酶2A抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)：
[0183] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，鍵α存在。
[0184] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，鍵α不存在。
[0185] 在所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施例中，
[0186