治療脂肪肝疾病的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及治療脂肪肝疾病的方法，特定言之，其涉及投予環(huán)己烯酮化合物的方 法。
【背景技術】
[0002] 脂肪肝乃一種病理狀況，其為當肝總重量的5%以上為脂肪。脂肪肝及肝炎常見于 過量飲酒以及肥胖、糖尿病、高脂血癥等的人。非酒精性脂肪肝疾?。∟AFLD)指的是廣范圍 的肝臟疾病，從單純性脂肪肝（steatosis)，至非酒精性肝炎（NASH)、肝硬化（不可逆，晚期 肝臟結瘢）。NAFLD所有階段的共同性在于脂肪堆積（脂肪浸潤）在肝臟細胞中（肝細胞）。 就NASH言，脂肪堆積是與肝臟不同程度的發(fā)炎（肝炎）及結瘢（纖維化）有關。NAFLD病 譜被認為從其最簡單的階段，稱為單純性脂肪肝（steatosis)起始并發(fā)展。亦即脂肪肝乃 NAFLD病譜最初的異常狀態(tài)。單純性脂肪肝僅涉及脂肪堆積在肝臟中，并未有發(fā)炎或結瘢 現(xiàn)象。堆積在肝臟細胞中的脂肪事實上是由特殊形式的脂肪（三酸甘油脂）所組成。脂肪 肝乃無害（良性）狀態(tài)。而NAFLD病譜下一階段及嚴重程度則是NASH。如前所述，NASH涉 及脂肪堆積在肝臟細胞中，同時肝臟也有發(fā)炎現(xiàn)象。發(fā)炎細胞會破壞肝臟細胞（肝細胞壞 死）。術語"脂肪肝炎（Steatohepatitis) " 及"脂肪壞死（steatonecrosis)" 中 "steato" 是指脂肪浸潤，肝炎（hepatitis)指的是肝臟發(fā)炎，而壞死則指被破壞的肝臟細胞。有力 的證據(jù)建議，相對于單純性脂肪肝，NASH并非無害狀態(tài)。這表示NASH最終會導致肝臟結瘢 (纖維化），且不可逆地造成晚期結瘢（肝硬化）。肝硬化乃NASH所造成的，是NAFLD病譜 最末期也是最嚴重的階段。
[0003] 僅有非常少數(shù)治療上有效治療脂肪肝的藥物。建議以運動及飲食控制從而控制， 然而這些并無法有效治療脂肪肝。因此，有必要發(fā)展具優(yōu)異效果且安全不致副作用的脂肪 肝治療方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供一種對有需要患者治療、抑制及/或預防脂肪肝疾病的方法，其包括 投予所述患者如本文所述有效量的式（I)環(huán)己烯酮化合物。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述環(huán) 己烯酮化合物與第二成份投予。
[0005] 在一方面，本發(fā)明提供一種對有需要患者治療、抑制及/或預防脂肪肝疾病的方 法，其包括投予所述患者有效量的式（I)環(huán)己烯酮化合物：
[0007] 其中
[0008]X及Y各自獨立地為氧、NR5或硫；
[0009]R為氫或C( = 0)C1-C8烷基；
[0010]R1,R2及R3各自獨立地為氫、甲基或（CH2)n-CH3;
[0011]R4SNR5R6、0R5、0C( = 0)R7、C( = 0)0R5、C( = 0)R5、C( = 0)NR5R6、鹵素、5 或 6-元 內(nèi)酯、C1-C8烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6-元內(nèi)酯、C「Cs烷基、 C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基視情況經(jīng)一或多個選自NR5R6、0R5、0C( = 0)R7、C( = 0) 0R5、C( = 0)R5、C( = 0)NR5R6、CfC8烷基、C2-cs烯基、C2-cs炔基、C3-(；環(huán)烷基及C「心鹵烷 基所取代；
[0012] 1?5及R6各自獨立地為氫或CfCs烷基；
[0013]馬為C「Cs烷基、OR5或NR5R6;
[0014]m為 1-12;及
[0015]n為1-12;或其醫(yī)藥上可接受的鹽、代謝物、溶劑或前藥。
[0016] 文獻并入
[0017] 本文中所有公開案、專利、專利申請案均以相同的程度并入本文中，猶如各獨立公 開案、專利或?qū)＠暾埌甘翘囟ǖ厍覇为毜乇恢付ú⑷胛闹小?br>【附圖說明】
[0018] 圖1例示A組及B組肝細胞HE染色切片的代表顯微照片。
[0019] 圖2例示A組及B組肝細胞天郎星紅染色切片的代表顯微照片。
[0020] 圖3例示A組及B組肝細胞第三型膠原蛋白免疫染色切片的代表顯微照片。
[0021] 圖4顯示A組及B組全血葡萄糖濃度（mg/dL)。
[0022] 圖5顯示A組及B組三酸甘油脂（TG)的濃度（mg/dL)。
[0023] 圖6及7分別顯示A組及B組血漿AST及血漿ALT的濃度（U/dL)。
[0024] 圖8例示A組及B組肝細胞HE染色切片的代表顯微照片。
[0025] 圖9例示A組及B組肝細胞天郎星紅染色切片的代表顯微照片。
[0026] 圖10例示A組及B組肝細胞第三型膠原蛋白免疫染色切片的代表顯微照片。
[0027] 圖11顯示A組及B組全血葡萄糖濃度（mg/dL)。
[0028] 圖12顯示A組及B組三酸甘油脂（TG)的濃度（mg/dL)。
[0029] 圖13及14分別顯示A組及B組血漿AST及血漿ALT的濃度（U/dL)。
[0030] 圖15例示A組至C組肝細胞HE染色切片的代表顯微照片。
[0031] 圖16例示A組至C組肝細胞天郎星紅染色切片的代表顯微照片。
[0032] 圖17例示A組至C組肝細胞第三型膠原蛋白免疫染色切片的代表顯微照片。
【具體實施方式】
[0033] 在某些實例態(tài)樣中，本發(fā)明驚奇地發(fā)現(xiàn)本文所述的環(huán)己烯酮化合物有效地治療、 抑制及/或預防脂肪肝疾病。
[0034] 術語"一"或"一個"是指本文中文法上所指目標為一或大于一（即，最少是一）。
[0035]術語"治療"或"療法"表示減少患者經(jīng)驗脂肪肝疾病的癥狀的頻率、程度、嚴重性 及/或持續(xù)時間。
[0036] 術語"預防"表示抑制、降低風險、降低起始或消除與脂肪肝疾病相關的癥狀。
[0037] 術語"醫(yī)藥上可接受的鹽"是指保留游離堿基的生物有效性及特性的鹽類，且其經(jīng) 由與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、蘋果酸、馬 來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸及其類似物的無機酸或有機酸反應而得。
[0038] 術語"有效量"意指本文所述化合物有效治療、抑制及/或預防脂肪肝疾病的量。 例如，本文所述化合物的有效量減少脂肪細胞數(shù)量；減小肝臟大??；抑制（即減緩至部份程 度或較佳者停止）脂肪細胞浸潤；抑制（即減緩至少至部分程度及較佳者停止）發(fā)炎現(xiàn)象 (肝炎）、結瘢（肝硬化）或壞死；及/或減輕與所述疾病相關之一或多種癥狀的程度。
[0039] 植物與蕈類乃發(fā)展新穎、天然衍生的治療癌癥藥劑的極有價值的來源。牛樟芝 (Antrodia camphorata)亦稱樟芝、牛樟燕，紅樟芝等，其屬于無折菌目、多孔菌科之一種終 年蕈類。它是臺灣固有性品種，生長在牛樟樹干腐朽心材的內(nèi)壁。牛樟樹分布有限且不被 允許砍伐，使得生長在野生牛樟樹內(nèi)的樟芝更為罕見。樟芝的價格非常昂貴，因為樟芝只在 六月至十月間生長，其生長速度非常地緩慢。傳統(tǒng)上將樟芝用作食物、酒精、藥物中毒的解 藥及腹瀉、腹痛、高血壓、皮膚癢及肝癌等中國療法。三帖類乃樟芝多種成份中最被研究的 其中一種成份。
[0040]US7, 385, 088涉及一種新穎化合物及其用途，其特別關于分離自樟芝萃取物的 安卓奎諾爾B(AntroquinonolB)及安卓奎諾爾C(AntroquinonolC)，其有效抑制特定癌 細胞的生長。US7, 342, 137提供環(huán)己烯酮化合物及其用于抑制腫瘤生長的用途，其為分 離并純化自樟芝的一種萃取物，特定為4-羥基-2, 3-二甲氧基-6-甲基-5- (3, 7, 11-三 甲基-2, 6, 10-十二碳三烯）-2-環(huán)己烯酮。此外，化合物4-羥基-2, 3-二甲氧基-6-甲 基-5-(3, 7, 11-三甲基-2, 6, 10-十二碳三烯）-2-環(huán)己烯酮的數(shù)種用法業(yè)已被發(fā)展。US 7, 411，003揭示4-羥基-2, 3-二甲氧基-6-甲基-5-(3, 7, 11-三甲基-2, 6, 10-十二碳三 烯）-2-環(huán)己烯酮于抑制HBV的用途。US7, 456, 225揭示4-羥基-2, 3-二甲氧基-6-甲 基-5-(3, 7, 11-三甲基-2, 6, 10-十二碳三烯）-2-環(huán)己烯酮于保護肝臟的用途，例如減緩 由化學藥劑所導致的肝臟損傷及纖維化，并降低丙胺酸轉胺酶（ALT)及天門冬胺酸轉胺酶 (AST)的血清濃度。US7, 468, 392揭示4-羥基-2, 3-二甲氧基-6-甲基-5-(3, 7, 11-三 甲基-2, 6, 10-十二碳三烯）-2-環(huán)己烯酮于推遲疲勞的用途。US7, 501，454有關4-羥 基-2, 3-二甲氧基-6-甲基-5- (3, 7, 11-三甲基-2, 6, 10-十二碳三烯）-2-環(huán)己烯 酮于治療自體免疫疾病的用途。US8,236,860提供4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲 基-5-(3, 7, 11-三甲基-2, 6, 10-十二碳三烯）-2-環(huán)己烯酮于抑制胰臟癌細胞存活的用 途。US20110060055、US20110060056、US20110060057、US20110060058及US20110060059分 別揭示4-羥基-2, 3-二甲氧基-6-甲基-5- (3, 7, 11-三甲基-2, 6, 10-十二碳三烯）-2-環(huán) 己烯酮于抑制淋巴癌、胃癌、皮膚癌、卵巢癌及膀胱癌細胞的用途。
[0041] 然而，未有任何前案教示或建議前述環(huán)己烯酮化合物可用于治療及/或預防脂肪 肝疾病，特別是NAFLD。
[0042] 因此，本發(fā)明提供一種對有需要患者治療、抑制及/或預防脂肪肝疾病的方法，其 包括投予所述患者有效量的式（I)環(huán)己烯酮化合物：
[0043]
[0044] 其中
[0045] X及Y各自獨立地為氧、NR5或硫；
[0046] R為氫或C( = 0)C1-C8烷基；
[0047] R1,RjR3各自獨立地為氫、甲基或（CH2)ni-CH3;
[0048] R4SNR5R6、0R5、0C( = 0)R7、C( = 0)0R5、C( = 0)R5、C( = 0)NR5R6、鹵素、5 或 6-元 內(nèi)酯、C1-C8烷基、C 2-Cs烯基、C 2-Cs炔