基、芳基、葡糖基，其中所述5或6-元內(nèi)酯、C「Cs烷基、 C 2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基視情況經(jīng)一或多個選自NR 5R6、0R5、0C( = 0)R7、C( = 0) 0R5、C ( = 0) R5、C ( = 0) NR5R6、CfC8烷基、C 2-cs烯基、C 2-cs炔基、C 3-(；環(huán)烷基及 C「心鹵烷 基所取代；
[0049] 1?5及R 6各自獨立地為氫或C i-C；烷基；
[0050] 馬為 C「Cs烷基、OR 5或 NR 5R6;
[0051] m為 1-12;及
[0052] n為1-12 ;或其醫(yī)藥上可接受的鹽、代謝物、溶劑或前藥。
[0053] 根據(jù)本發(fā)明的某些實施例，脂肪肝疾病為原發(fā)性脂肪肝疾病或繼發(fā)性脂肪肝疾 病。在某些實施例中，繼發(fā)性脂肪肝疾病為酒精性肝疾病、與慢性肝炎感染、全靜脈營養(yǎng) (TPN)適應(yīng)癥、雷氏癥候群（Rey'sSyndrome)、胃腸病癥或胃輕癱及大腸急躁癥（IBS)相關(guān) 的脂肪肝。特定實施例中，所述脂肪肝疾病為肝硬化或纖維化。
[0054] 在某些實施例中，具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán)己烯酮化合物
[0056] 是自任何適用的起始材料以合成或半合成方式制得。在其他實施例中，環(huán)己烯 酮化合物是以發(fā)酵或類似方式制得。例如，化合物1(亦被認(rèn)知為Antroquinonol?或 "Antroq"）或化合物3,在某些情況下是由4-羥基-2, 3-二甲氧基-6-甲基-2, 5-環(huán)己二 烯酮制得。以下例示非限制性實例化合物。
[0057]


[0060] 在其他實施例中，具有以下結(jié)構(gòu)的環(huán)己烯酮化合物
[0062] 為分離自樟芝的有機(jī)溶劑萃取物。在某些實施例中，所述有機(jī)溶劑選自酒精（例 如甲醇、乙醇、丙醇或類似物）、酯類（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯或類似物）、烷類（例如戊 烷、己烷、庚烷或類似物）、鹵化烷類（例如氯甲烷、氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷或類似物） 及類似物。例如實例化合物1-7分離自有機(jī)溶劑萃取物。在某些特定實施例中，有機(jī)溶劑 是醇類。在某些特定實施例中，醇類是乙醇。在某些實施例中，環(huán)己烯酮化合物分離自樟芝 的水性萃取物。
[0063] 在某些實施例中，R為氫、C( = 0)C3H8,、C( = 0)C2H5或C( = 0)CH3。在某些實施 例中，R1為氫或甲基。在某些實施例中，R2為氫、甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在某些實 施例中，R3為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在某些實施例中，R4為氫、NH2、NHCH3、 N(CH3)2、0CH3、0C2H5、C( = 0)CH3、C( = 0)C2H5、C( = 0)0CH3、C( = 0)0C2H5、C( = 0)NHCH3、 c( =o)nhc2h5、c( =o)nh2、oc( =o)ch3、oc( =o)c2h5、oc( =o)och3、oc( =o)oc2h5、 OC( = 0)NHCH3、OC( = 0)NHC2H5或OC( = 0)NH2。在某些實施例中，心為C2H5C(CH3) 20H、C2H5C(CH3) 20CH3^CH2COOH^C2H5COOH^CH2OH^C2H5OH^CH2Ph^C2H5Ph^CH2CH=C(CH3) (CHO) ^CH2CH =C(CH3) (C( = 0)CH3)、5或6-元內(nèi)酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基或葡糖基， 其中所述5或6-元內(nèi)酯、C1-C8烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、芳基、葡糖基視情況經(jīng)一或多個 選自NR5R6、0R5、OC( = 0)R7、C( = 0) 0R5、C( = 0)R5、C( = 0)NR5R6、C1-C8烷基、C2-cs烯基、 C2-C8炔基、C3-(：8環(huán)烷基及C「Cs鹵烷基所取代。在特定實施例中，R4為CH2CH=C(CH3) 2。 在特定實施例中，所述化合物為
[0064]
[0065] 根據(jù)本發(fā)明的某些實施例，本文所提供的化合物用于治療、抑制及/或預(yù)防脂肪 肝疾病。脂肪肝疾病或肝臟病癥的實例包括原發(fā)性脂肪肝疾病MFLD及NASH，以及繼發(fā)性 脂肪肝疾?。ɡ缇凭愿闻K疾?。ˋLD)、與慢性肝炎感染、全靜脈營養(yǎng)（TPN)適應(yīng)癥、雷氏 癥候群（Rey'sSyndrome)及諸如小腸細(xì)菌過度增生癥（IBO)、胃輕癱及大腸急躁癥（IBS) 的胃腸病癥相關(guān)的脂肪肝及類似病癥）。這些實例僅作為例示之用，并非意圖限制僅限于治 療彼等疾病。
[0066] 組合療法
[0067] 在某些實施例中，治療有效劑量隨著組合療法而改變。組合療法進(jìn)一步包括在不 同時間起始及結(jié)束的周期性治療，從而協(xié)助患者的臨床管理。本文所述的組合療法，其中共 同投予化合物的劑量是根據(jù)所投予的共藥物（co-drug)的形式、所投予的特定藥物、所預(yù) 治療的疾病、病癥或狀況等所決定。
[0068] 必須了解的是，在某些實施例中，為治療、預(yù)防或改善狀況從而求緩解而實施的給 藥方式，其根據(jù)多種因素而加以修飾變化。這些因素包括患者所罹患的病癥、患者年齡、體 重、性別、飲食及醫(yī)藥狀況。因此，在其他實施例中，給藥方式實際上的變化極大，而因此衍 生自本文所描述的給藥方式。
[0069]本發(fā)明意圖涵括化合物（即本文所述的環(huán)己烯酮化合物）與其他脂肪肝疾病治 療藥劑的組合。在某些實施例中，脂肪肝疾病治療藥劑的實例包括，但不限于以下：麥角固 醇、維生素E、硒、甜菜堿、胰島素敏感劑（例如二甲雙胍、吡格列酮（Pioglitazone)、羅格 列酮（Rosiglitazone)、噻唑燒二酮（Thiazolidinediones)或類似物）及降血脂他汀類 (statins)或類似物。
[0070]本文所述環(huán)己烯酮化合物與其他脂肪肝疾病治療藥劑的組合，在某些實施例中包 括額外的療法與其他藥劑的給藥方式。在某些實施例中，彼等額外的療法與其他藥劑的給 藥方式包括另外的脂肪肝疾病療法?；蛘撸谄渌麑嵤├?，額外的療法與其他藥劑的給藥 方式包括使用其他藥劑治療與脂肪肝疾病相關(guān)的額外病況（adjunctconditions)或在組 合療法中所述藥劑所導(dǎo)致的副作用。在其他實施例中，組合療法中投予佐劑及促進(jìn)劑。
[0071] 在某些實施例中，本發(fā)明環(huán)己烯酮化合物與第二成份投予。根據(jù)本發(fā)明，所述第二 成份為麥角固醇。環(huán)己稀酮化合物與麥角固醇組合的量，其范圍分別為50% (w/w)至90% (w/w)及50% (w/w)至10% (w/w)。一般而言，本文所述的組合物，在實例態(tài)樣中，其組合 療法根據(jù)此處所述作用機(jī)制而實施，其他藥劑無須在同一醫(yī)藥組合物中給予。而在某些實 施例中，基于不同的物理及化學(xué)特性，而以不同的途徑投予。在某些實施例中，起始投予根 據(jù)已建立好的流程，之后，根據(jù)所觀察的效果、劑量、投藥模式及投藥次數(shù)再由熟練的臨床 醫(yī)師予以修飾變化。
[0072]在某些實施例中，本文所提供的化合物以任何一般的途徑所投予，其包括口服、非 經(jīng)腸、皮下、靜脈、肌內(nèi)、腹腔內(nèi)或經(jīng)皮。所投予的劑量則根據(jù)接受者的年齡、健康狀態(tài)、體 重，同時進(jìn)行的治療（如果有的話）及所欲治療功效而決定。
[0073] 在某些實施例中，本發(fā)明化合物與一或多種包括賦型劑及助劑的生理上可接受的 載劑混合而投予，其為促進(jìn)處理活性化合物為可用于醫(yī)藥上的制品。適當(dāng)?shù)呐浞绞歉鶕?jù)所 選擇的給藥途徑而決定。
[0074] 在某些實施例中，為利于口服投藥，本文所述的化合物被調(diào)配成含有預(yù)定量的本 發(fā)明化合物不連續(xù)單位（discretunits)，例如膠囊、藥包或錠劑；粉末或顆粒；存在于水 性液體或非水性液體的溶液或懸浮液；或水中油液體乳液或油中水液體乳液。
[0075] 在某些實施例中，為利于注射投藥，本文所提供的化合物被調(diào)配于水性溶液中，較 佳存在于生理上兼容緩沖液，例如Hank's液、Ringer's液或生理食鹽緩沖液。在某些實 施例中，為利于經(jīng)黏膜吸收，調(diào)配物中必須使用適當(dāng)滲透劑從而穿透障壁。這些滲透劑， 例如聚乙二醇，是此項技術(shù)領(lǐng)域所公知的。在某些實施例中，醫(yī)藥組合物用于口服，包括 push-fit膠囊。
[0076] 為利于吸入式投藥，根據(jù)本發(fā)明所用的分子便利地以霧劑噴霧型式遞藥，其利用 加壓容器或噴霧器配合適當(dāng)?shù)耐茋妱?，例如二氟二氯甲烷、三氯氟甲烷、二?四氟乙烷或 二氧化碳。在某些實施例中，如使用加壓霧劑，其劑量單位是根據(jù)所提供的閥以遞藥計量而 決定。在某些實施例中，膠囊或藥丸（cartridge)，例如用于吸入器或吹入器的明膠，調(diào)配成 含有多肽及諸如乳糖或淀粉的適當(dāng)粉末基體的粉末混合物。
[0077] 劑量是根據(jù)所制得的化合物的活性程度以及個體的情況及個體體重或所述個體 欲受治療的表面積所決定。劑量大小及給藥方式亦根據(jù)特定個體所接受的特定藥物隨之而 來的任何副作用的存在、性質(zhì)及程度而決定。
[0078] 實例
[0079] 實例1 :實例環(huán)己烯酮化合物的分離
[0080] 將100克樟芝菌絲體、子實體或兩者的混合物置于三角瓶中，適量的水及酒精 (70-100%酒精溶液）加入所述三角瓶中并于20-25°C下攪拌至少1小時。將所述溶液 通過濾器及0. 45微米膜予以過濾，收集濾液作為萃取物。樟芝濾液通過高效液相層析儀 (HPLC)。HPLC是以RP18管柱、甲醇（A)及0. 1~0. 5%醋酸⑶作為移動相，以0~10分 鐘于95%~20%B，10~20分鐘于20%~10%B，20~35分鐘于10%~10%B，35~40 分鐘于10%~95%B的梯度，流速1毫升/分鐘實施。以可見UV偵測器監(jiān)測流出物。
[0081] 收集在25~30分鐘處的分流物，并濃縮成化合物1，4_羥基-2, 3-二甲氧 基-6-甲基-5-(3, 7, 11-三甲基-2, 6, 10-十二碳三烯）-2-環(huán)己烯酮，呈淡黃色油狀物的 產(chǎn)物。4-羥基-2, 3-二甲氧基-6-甲基-5- (3, 7, 11-三甲基-2, 6, 10-十二碳三烯）-2-環(huán) 己烯酮的分子式、分子量及熔點分別為C24H3S04、390及48°C至52°C。所述化合物的NMR光 譜顯示 1H-NMR(CDCl3)S(ppm) = 1. 51，1. 67, 1. 71，1. 75, 1. 94, 2. 03, 2. 07, 2. 2