，在兩個初步干燥步驟中干燥模具制劑中的液體。將含有液體制劑的 模具置于濕度受控的腔體內(nèi)（85%RH)，室溫下干燥1-30分鐘，隨后在32°C的烘箱中干燥約 30分鐘。將對應(yīng)于背襯制劑F2(表6)的背襯層誘鑄在含有活性劑制劑的模具上W連接至 微突起。該背襯層首先使用受控氣流在壓縮干空氣（CDA)盒中干燥30分鐘，隨后置于45°C 的對流烘箱中干燥30-90分鐘。隨后將UV粘合劑置于背襯層頂部，使用5密耳聚碳酸醋 (PC)薄膜覆蓋W鋪展該粘合劑，隨后使用UV融合系統(tǒng)固化。UV固化劑量是1. 6J/cm2。固 化后，將包含含活性劑微突起層/PLGA/PC上UV粘合劑背襯層的MSA從模具中移開并沖切 成1 - 2cm2切片。該MSA隨后經(jīng)歷最終干燥步驟W從微突起層中完全除去水分并從背襯層 中完全除去殘留溶劑。該最終干燥在真空（約0.05托）下進(jìn)行，35°C下干燥過夜。在多葉 飾（Polyfoil)袋中單獨密封運些MSA?；钚詣┗蚧钚詣⒌诙噭┙M合（即形成固體MSA 的那些）的示意性經(jīng)干燥組合物總結(jié)于表8。
[021引為測定最終MSA中的活性劑濃度，在5mM憐酸鹽緩沖液（pH8. 0)中從MSA中提取 活性劑。通過SEC-HPLC測量MSA中的活性劑。通過UV測量MSA中的活性劑/第二試劑加 載量，因為可基于制劑中兩種組分的比例預(yù)測第二試劑和活性劑加載量。MSA中的活性劑是 約16yg/cm2;具有合并的試劑的MSA中第二試劑加載量是約55yg/cm2s [0引9]表8
[0220] 示例性固體組合物MSA
[0222] 實施例8
[0223] 含活性劑的微結(jié)構(gòu)陣列的制造
[0224] 將約55y1的上文表4所述液體制劑El或E3加至娃酬模具內(nèi)，使用1拙18mm蓋 玻片覆蓋，在50psi下加壓1分鐘并擦拭?；蛘撸瑢⒓s75y1的液體制劑誘鑄至娃酬模具 內(nèi)，使用22X30mm蓋玻片覆蓋，在50psi下加壓1分鐘并擦拭。擦拭后，在兩個初步干燥步 驟中干燥模具制劑中的液體。將含有液體制劑的模具置于濕度受控的腔體內(nèi)（85%RH),室 溫下持續(xù)1-30分鐘，隨后在32°C的烘箱中下持續(xù)約30分鐘。將對應(yīng)于背襯制劑F2 (表6) 的背襯層誘鑄在含有活性劑制劑的模具上W連接至微突起。該背襯層首先使用受控氣流在 壓縮干空氣（CDA)盒中干燥30分鐘，隨后置于45°C的對流烘箱中干燥30-90分鐘。隨后 將UV粘合劑置于背襯層頂部，使用5密耳聚碳酸醋（PC)薄膜覆蓋W鋪展該粘合劑，隨后使 用UV融合系統(tǒng)固化。UV固化劑量是1. 6J/cm2。固化后，將包含含活性劑微突起層/PLGA/ PC上UV粘合劑背襯層的MSA從模具中移開并沖切成1 - 2cm2切片。該MSA隨后經(jīng)歷最終 干燥步驟W從微突起層中完全除去水分并從背襯層中完全除去殘留溶劑。該最終干燥在真 空（約0.05托）下進(jìn)行，35°C下干燥過夜。在多葉飾（Polyfoil)袋中單獨密封運些MSA。 示意性經(jīng)干燥制劑（即形成固體MSA的那些）總結(jié)于表9。
[0225]為測定最終MSA中的活性劑加載量，在憐酸鹽緩沖液（pH7. 0)中從MSA中提取活 性劑。通過SRID測量MSA中的試劑加載量。表9總結(jié)了MSA的濃度。
[022引 表9
[0227] 示例性固體組合物
[0229]表 10
[0230]MSA中活性劑加載量（SRID測定）
[0232] 實施例9
[0233] 體外皮膚穿透效率和表觀劑量遞送效率
[0234] 從腹部切下全厚度豬皮，隨后夾住并刮毛W除去毛髪。將按上文所述制備的MSA 施用于刮毛后的皮膚位點，使用施用器W施加足W將各微突起的至少一部分插入皮膚的力 并在原位用手固定約5-15分鐘的時間。對施用位點進(jìn)行染料染色并照相W觀察微結(jié)構(gòu)陣 列穿透。使用基于計算機(jī)的圖像分析程序定量穿透。隨后基于MSA的預(yù)期微結(jié)構(gòu)理論數(shù)目 計算皮膚穿透效率（SPE)，如下所示：
[0235] % 8陽=100X巧穿透/#微結(jié)構(gòu)）
[0236] 通過將使用的MSA在水性提取介質(zhì)中浸潰約30分鐘來提取體外SPE測試后MSA 中剩余的殘留活性劑，隨后使用合適的分析方法（如SEC-冊LC)分析提取物。雖然如下所 示計算表觀遞送劑量/單位和遞送效率：
[0237] 表觀遞送劑量=初始藥物加載量-殘留藥物
[023引 ％藥物遞送效率=IOOX表觀遞送劑量/初始藥物加載量
[0239] 實施例6所述MSA(制劑Gl)的S陽大于80 %。
[0240] 實施例10
[0241] 制造過程中和儲存后MSA中活性劑穩(wěn)定性
[0242] 通過在多個制造步驟期間提取樣品并分析活性劑純度來監(jiān)測制造期間的活性劑 穩(wěn)定性（"過程中穩(wěn)定性"）。
[0243] 對于保存期穩(wěn)定性，將含有活性劑的MSA儲存在不同的儲存條件下：例如5°C， 25°C/65%RH和40°C/75%RH。在預(yù)定的時間點處，分析樣品的純度。
[0244] 使用不同的分析方法來表征所用活性劑的穩(wěn)定性：粒度、SDS-PAGE、SEC-HPLC和 體外效力或者SRID試驗方法被用于監(jiān)測活性劑的穩(wěn)定性。
[0245] 含有制劑Gl中活性劑的MSA在5°或25°C穩(wěn)定性保持至少3個月。
[0246] 實施例11
[0247] 使用MSA透皮給予的活性劑的體內(nèi)免疫原性研究
[024引在豬中評估通過MSA給予的活性劑的體內(nèi)免疫原性。所有動物都使用活性劑的IM注射初免。隨后將MSA中含有的活性劑用作加強(qiáng)劑。比較MSA給予的活性劑的加強(qiáng)應(yīng)答與 基于活性劑IM注射的加強(qiáng)。來自MSA所給予活性劑的加強(qiáng)應(yīng)答至少與IM液體注射一樣良 好。
[0249] 在無毛豚鼠中評估活性劑的體內(nèi)免疫原性。IM注射活性劑/增強(qiáng)劑（佐劑）液體 被用作對照。所有組都給予=次活性劑：初免/加強(qiáng)/加強(qiáng)。通過MSA遞送的活性劑顯示 與IM注射相比相等或更好的性能。然而，與IM相比，使用MSA給藥的應(yīng)答質(zhì)量要好得多。 [0巧0] 雖然上文描述了許多示例性方面和實施方式，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解某些修 改、排列、添加及其子項組合。因此，W下所附權(quán)利要求和之后導(dǎo)入的權(quán)利要求旨在被理解 為包括所有運類修改、排列、添加及其子項組合，如在其真正精神和范圍內(nèi)那樣。
[0251] 本文中提及的所有專利、專利申請和出版物均W參考的方式用全文納入本文。然 而，在通過引用納入包含明確定義的專利、專利申請或公開出版物時，應(yīng)理解運些明確定義 用于其所在的納入的專利、專利申請或公開出版物，不一定用于本申請的文本，特別是本申 請的權(quán)利要求書，其中本文提供的示例、定義用作代替。
【主權(quán)項】
1. 一種包含大致平的基底和多個生物可降解微結(jié)構(gòu)的微結(jié)構(gòu)陣列，各微結(jié)構(gòu)具有與所 述基底連接的連接點和用以穿透對象皮膚的末梢尖端，其中 (i) 所述多個微結(jié)構(gòu)包含生物可降解和水溶性基質(zhì)中的活性劑，所述生物相容性和水 溶性基質(zhì)包含親水性聚合物和糖醇，且 (ii) 所述基底包含生物相容性非水溶性聚合物基質(zhì)， 所述微結(jié)構(gòu)在穿透所述對象的皮膚后溶解釋放所述活性劑。2. 如權(quán)利要求1所述的微結(jié)構(gòu)陣列，所述聚合物選自多糖、改性的纖維素、乙烯基酰胺 聚合物、乙烯醇聚合物、1，2-環(huán)氧聚合物或其共聚物。3. 如權(quán)利要求2所述的微結(jié)構(gòu)陣列，所述多糖是葡聚糖或化學(xué)改性的葡聚糖。4. 如權(quán)利要求2所述的微結(jié)構(gòu)陣列，所述多糖是右旋糖酐或化學(xué)改性的淀粉。5. 如權(quán)利要求4所述的微結(jié)構(gòu)陣列，所述多糖是選自羧甲基淀粉和羥烷基淀粉的化學(xué) 改性的淀粉。6. 如權(quán)利要求5所述的微結(jié)構(gòu)陣列，所述羥烷基淀粉是羥乙基淀粉（HES)或羥丙基淀 粉（HPS)。7. 如權(quán)利要求5或6所述的微結(jié)構(gòu)陣列，所述化學(xué)改性的淀粉的取代度為0. 80至 0. 40 〇8. 如權(quán)利要求1-7中任一項所述的微結(jié)構(gòu)陣列，所述糖醇選自甘油、木糖醇、甘露醇、 山梨糖醇、半乳糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、甘油、麥芽糖醇、蔗糖和海藻糖。9. 如權(quán)利要求4所述的微結(jié)構(gòu)陣列，所述多糖是右旋糖酐且所述糖醇是山梨糖醇。10. 如權(quán)利要求6所述的微結(jié)構(gòu)陣列，所述多糖是羥乙基淀粉且所述糖醇是山梨糖醇。11. 如權(quán)利要求1-10中任一項所述的微結(jié)構(gòu)陣列，所述生物相容性和水溶性基質(zhì)還包 含一種或多種賦形劑或佐劑。12. 如權(quán)利要求9或10所述的微結(jié)構(gòu)陣列，其中，在包含活性劑的所述生物相容性和水 溶性基質(zhì)中，當(dāng)以約〇. 05重量％至約20重量％范圍的活性劑濃度溶于水性緩沖液時，其特 征還包括所述活性劑在5°C穩(wěn)定性保持至少7天。13. 如權(quán)利要求1-12中任一項所述的微結(jié)構(gòu)陣列，所述多個微結(jié)構(gòu)包含約0. 1-15重 量％ (固體）活性劑，約20-95重量％ (固體）多糖和約5-50重量％ (固體）糖醇。14. 一種適用于形成多個溶解型微結(jié)構(gòu)的液體制劑，所述液體制劑包含緩沖液中的活 性劑、多糖和糖醇，所述液體制劑包含約1-30重量％多糖、約1-30重量％糖醇和約0. 05-20 重量％活性劑。15. 如權(quán)利要求14所述的液體制劑，所述多糖是右旋糖酐或化學(xué)改性的淀粉。16. 如權(quán)利要求15所述的液體制劑，所述多糖是選自羧甲基淀粉或羥烷基淀粉的化學(xué) 改性的淀粉。17. 如權(quán)利要求16所述的液體制劑，所述羥烷基淀粉是羥乙基淀粉（HES)或羥丙基淀 粉（HPS)。18. 如權(quán)利要求17所述的液體制劑，所述羥烷基淀粉的取代度為0. 80至0. 40。19. 如權(quán)利要求14-18中任一項所述的液體制劑，所述糖醇選自甘油、木糖醇、甘露醇、 山梨糖醇、半乳糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、蔗糖和海藻糖。20. 如權(quán)利要求14所述的液體制劑，其中，（i)所述多糖是右旋糖酐且所述糖醇是山梨 糖醇或（ii)所述多糖是羥乙基淀粉且所述糖醇是山梨糖醇。21. 如權(quán)利要求14-20中任一項所述的液體制劑，所述液體制劑還包含一種或多種賦 形劑或佐劑。22. 權(quán)利要求14-21中任一項所述的液體制劑的干燥形式。23. -種制備微結(jié)構(gòu)陣列的方法，所述方法包括： (i) 提供包含緩沖液中活性劑、親水性聚合物和糖醇的液體制劑，所述液體制劑包含約 1-30重量％親水性聚合物、約5-50重量％糖醇和約0. 1-50重量％活性劑； (ii) 將來自（i)的所述液體制劑分散在具有微結(jié)構(gòu)空腔陣列的模具上并填充所述微 結(jié)構(gòu)空腔以形成制劑填充的模具， (iii) 干燥所述制劑填充的模具， (iv) 將背襯層置于來自（iii)的干燥模具上，使得所述背襯層形成基底，所述基底具 有與各所述微結(jié)構(gòu)空腔連接的連接點，從而提供模塑的微結(jié)構(gòu)陣列；以及 (V)將來自（iv)的所述微結(jié)構(gòu)陣列移出所述模具。24. 如權(quán)利要求23所述的方法，所述親水性聚合物選自多糖、改性的纖維素、乙烯基酰 胺聚合物、乙烯醇聚合物、1，2-環(huán)氧聚合物和共聚物。25. 如權(quán)利要求23或24所述的方法，所述方法還包括將所述背襯層固定至背襯基材。26. 如權(quán)利要求23-25中任一項所述的方法，其中，在所述分散步驟后，從所述模具的 表面上除去過量的液體制劑。27. 如權(quán)利要求23-26中任一項所述的方法，所述液體制劑是溶液或懸浮液。28. 如權(quán)利要求23-27中任一項所述的方法，所述微結(jié)構(gòu)空腔通過加壓填充。29. 如權(quán)利要求23-28中任一項所述的方法，所述液體制劑是權(quán)利要求14-21中任一項 所述的液體制劑。30. -種向哺乳動物對象透皮給予活性劑的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1-13中任 一項所述的微結(jié)構(gòu)陣列插入所述對象的皮膚中。
【專利摘要】提供了一種包含與基底相連的多個溶解型微結(jié)構(gòu)(如微突起)的微結(jié)構(gòu)陣列。多個微結(jié)構(gòu)包含生物相容性和水溶性基質(zhì)中的活性劑，該水溶性基質(zhì)優(yōu)選包含多糖聚合物和糖醇，且該基底通常包含非水溶性基質(zhì)。多個微結(jié)構(gòu)在穿透對象的皮膚后經(jīng)溶解以釋放活性劑。還提供了干燥和液體形式的相關(guān)微結(jié)構(gòu)制劑，制備上述微結(jié)構(gòu)陣列的方法和通過將本發(fā)明所述微結(jié)構(gòu)陣列應(yīng)用于對象皮膚來給予活性劑的方法，以及其他特征。
【IPC分類】A61B17/20, A61M37/00, A61K9/00
【公開號】CN105188569
【申請?zhí)枴緾N201480015948
【發(fā)明人】陳國華, 丁中立, E·加提-泰格, P·辛格
【申請人】考里安國際公司
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2014年3月7日
【公告號】CA2904335A1, EP2967597A1, US20140276378, WO2014150069A1