，所述液體制劑包含約1-30重量％ 親水性聚合物、約5-50重量％糖醇和約0. 1-50重量％活性劑；（ii)將來自（i)的液體制 劑分散在具有微結(jié)構(gòu)空腔的陣列的模具上并填充運些微結(jié)構(gòu)空腔W形成充滿制劑的模具； (iii)干燥所述充滿制劑的模具；（iv)將背襯層置于來自（iii)的干燥模具上，使得所述背 襯層形成具有與各微結(jié)構(gòu)空腔連接的連接點的基底W提供模塑的微結(jié)構(gòu)陣列；W及（V)將 來自（iv)的微結(jié)構(gòu)陣列移出所述模具。
[0132] (28).在第=方面相關(guān)第一實施方式中，所述親水性聚合物選自多糖、改性的纖維 素、乙締基酷胺聚合物、乙締醇聚合物、1，2-環(huán)氧聚合物和共聚物。
[0133] (29).在第=方面相關(guān)第二實施方式中，所述方法還包括將背襯層固定至背襯基 材。
[0134] (30).在第=方面相關(guān)第=實施方式中，所述背襯基材是可透氣非織造壓敏粘合 劑。
[0135] (31).在第=方面相關(guān)第四實施方式中，所述背襯基材是聚碳酸醋薄膜中紫外固 化的粘合劑。
[0136] (32).在第=方面相關(guān)第五實施方式中，所述背襯基材由聚合物或金屬形成。
[0137] (33).在第=方面相關(guān)第六實施方式或前述第一至第五實施方式中任一項中，在 分散步驟后，從所述模具的表面上除去過量的液體制劑。
[0138] (34).在第=方面相關(guān)第屯實施方式或相關(guān)實施方式1-6中任一項中，所述液體 制劑是溶液或懸浮液。
[0139] (35).在第S方面相關(guān)第八實施方式或相關(guān)實施方式1-7中任一項中，所述微結(jié) 構(gòu)空腔通過加壓填充。
[0140] (36).在第=方面相關(guān)第九實施方式中，所述液體制劑是第二方面所述或第二方 面相關(guān)實施方式1-9中任一項所述的液體制劑。
[0141] (37).在第四方面中，提供了一種向哺乳動物對象透皮給予活性劑的方法，包括將 第一方面或其相關(guān)實施方式中任一項所述的微結(jié)構(gòu)陣列插入所述對象的皮膚中。 實施例
[0142] W下實施例本質(zhì)上是說明性的且絕非限制性的。已經(jīng)進行了諸多努力，W確保數(shù) 值（例如數(shù)量、溫度等）的精確性，但是必須考慮到存在一些誤差和偏差。除非另有指示， 份數(shù)為重量份數(shù)，溫度為°(：，壓力處于或接近大氣壓。
[0143] 鐘置
[0144] API 活性藥物成分，
[0145]HPLC 高效液相色譜
[0146] MSA 微結(jié)構(gòu)陣列
[0147] SDS-PAGE 十二烷基硫酸鋼聚丙締酷胺凝膠電泳
[0148] SEC 尺寸排阻色譜
[0149] SPE 皮膚穿透效率
[0150]TDS 透皮遞送系統(tǒng)
[0151] D化 動態(tài)光散射
[015引 IM 肌肉內(nèi)
[0153] 實施例1
[0154] 含有活性劑的液體制劑
[0155] 將含有疫苗的活性劑儲液添加至含有組氨酸緩沖液中多糖和山梨糖醇的液體溶 液中并溫和混合所得溶液，所述多糖選自右旋糖酢70(藥用級別，MW70,000)和赫他淀粉 (徑乙基淀粉，分子取代約0. 75 (即每100個葡萄糖單元約75個徑乙基基團））。液體制劑 在使用前儲存于5°C。如下文表1中總結(jié)的那樣制備各制劑。
[0156] 基于通過動態(tài)光散射和SDS-PAGE測定的顆粒尺寸評價液體制劑中活性劑的穩(wěn)定 性。
[0157] 表 1
[0158] 含有活性劑的液體制劑

[0161] 對于該研究，所有液體制劑中活性劑濃度都維持在5mg/mL。運些液體制劑儲存于 5°C或25°C并在4小時、1天、2天和7天時分析運些制劑中的活性劑。
[0162] 來自類似制劑的SDS-PAGE結(jié)果顯示液體制劑與凈活性劑之間沒有差異。未觀察 到其他條帶，顯示活性劑在制劑中是穩(wěn)定的。
[0163] 活性劑顆粒尺寸在含有低（7 % )多糖濃度的右旋糖酢和徑乙基淀粉制劑中都是 穩(wěn)定的?；钚詣╊w粒尺寸在5°C儲存的所有制劑中穩(wěn)定最多7天或在25°C儲存的所有制劑 中穩(wěn)定4小時。具有中等多糖濃度（10. 5%)的制劑顯示良好的顆粒尺寸穩(wěn)定性，其在5°C 下持續(xù)7天并在25°C下持續(xù)4小時。在具有高多糖濃度（14% )的制劑中，活性劑顆粒尺 寸在25°C下儲存1天或更長時增加。對于活性劑顆粒尺寸，山梨糖醇組分似乎幾乎沒有效 果。
[0164] 運些液體制劑在5°C穩(wěn)定性保持至少7天且在25°C穩(wěn)定性保持至少4小時，即最 低程度下足W覆蓋制造過程的時間。目P，在制造過程期間維持活性劑完整性及其體外效力， 顯示制備微結(jié)構(gòu)陣列的方法的穩(wěn)健性。
[0165] 實施例2
[0166] 含有多糖的液體制劑
[0167] 將活性劑、增強劑或佐劑或活性劑與增強劑的組合添加至含有憐酸鹽緩沖鹽水 (pH6.8)中多糖和山梨糖醇、任選地含有其他添加劑/賦形劑（如聚山梨醋20 (聚氧乙締 (20)山梨糖醇酢單月桂酸醋）或乙二胺四乙酸巧DTA))的液體溶液中并溫和混合所得溶 液，所述多糖選自右旋糖酢70(藥用級別，MW70,000)和赫他淀粉（徑乙基淀粉，分子取代 約0. 75 (即每100個葡萄糖單元約75個徑乙基基團））。如下文表2、3和4中總結(jié)的那樣 制備各制劑。通過SEC-HPLC評估液體制劑中活性劑的穩(wěn)定性。通過RP-HPLC評估增強劑 的穩(wěn)定性。
[016引含有活性劑或增強劑的制劑在5°C下穩(wěn)定至少48小時、
[016引表2
[0170] 含有活性劑的液體制劑
[0171]
[017引表3
[0173] 含有增強劑的液體制劑

[0176] 表4
[0177] 含有活性劑/增強劑組合的液體DIT制劑的實施例 [017引
[0179] 實施例3
[0180] 含有多種活性劑的液體制劑
[0181] 將活性劑添加至憐酸鹽緩沖鹽水（pH 6.8)中含有多糖、山梨糖醇和表面活性劑 聚山梨醋20的液體溶液中，所述多糖選自右旋糖酢70 (藥用級別，MW 70, 000)和赫他淀粉 (徑乙基淀粉，分子取代約0. 75 (即每100個葡萄糖單元約75個徑乙基基團））。如下文表 5中總結(jié)的那樣制備各制劑。
[0182] 通過SRID (單徑向免疫擴散）試驗評估液體制劑中活性劑的穩(wěn)定性。運些液體制 劑經(jīng)測定在5°C穩(wěn)定性保持至少7天且在25°C穩(wěn)定性保持至少2天。
[0183] 表 5
[0184] 液體制劑的實施例
[0185]
[0186] 實施例4
[0187] 背襯層：液體制劑
[018引制備了示意性聚合物溶液用于誘鑄微結(jié)構(gòu)陣列的背襯層。通過在室溫下將聚合物 溶解在溶劑或溶劑混合物中來制備運些聚合物溶液。示例性背襯層制劑提供于表6。
[0189] 表 6
[0190] 用于背襯層的液體制劑的實施例
[0192] 實施例5
[0193] 微結(jié)構(gòu)陣列制造
[0194] 背襯基材
[0195] 背襯基材可用于連接背襯層與施用器裝置。示例性背襯基材包括（i)置于背襯層 頂部的透氣性非織造壓敏粘合劑W及（ii)在背襯層上誘鑄并通過UV固化的UV可固化粘 合劑，等。
[0196]
[0197] 具有不同幾何形狀的微結(jié)構(gòu)陣列工具可用于制備陰模（通常使用聚二甲基娃 酬）。該模具隨后用于制造微結(jié)構(gòu)陣列（MSA),該微結(jié)構(gòu)陣列復制原始工具的幾何形狀。 一種用于運些實施例的示例性工具具有菱形形狀，其微突起高度為200ym，基底寬度為 70Jim，且突起至突起間距為200Jim。
[019引 制推
[0199] 通常如下文所述制造本發(fā)明所述含有活性劑的微結(jié)構(gòu)陣列。將約55y1的液體活 性劑制劑導入娃酬模具，使用18X18mm蓋玻片覆蓋，在50psi下加壓1分鐘并拭去過量制 劑?；蛘撸瑢⒓s75 的液體制劑誘鑄至娃酬模具內(nèi)，使用22X30mm蓋玻片覆蓋，在50psi 下加壓1分鐘并擦拭。
[0200] 擦拭后，在一個或兩個初步干燥步驟中干燥模具內(nèi)含有的液體制劑，運取決于例 如各液體制劑的物理化學性質(zhì)，例如粘性、固體含量、液體制劑和模具之間的表面相互作用 等。在一步法初步干燥中，將模具內(nèi)含有的液體制劑直接置于烘箱內(nèi)，32°C下干燥約30分 鐘W除去水。在使用兩步法干燥時，第一步是緩慢干燥步驟，其中首先將充滿液體制劑的模 具置于濕度受控的腔體內(nèi)（濕度為85%RH),室溫下持續(xù)1-30分鐘。隨后將該模具置于 32 °C的烘箱內(nèi)持續(xù)約30分鐘。
[0201] 干燥后，隨后將背襯層誘鑄在干燥的含有制劑的模具上W連接多個微突起。該背 襯層首先使用受控氣流在壓縮干空氣（CDA)盒中干燥30分鐘，隨后置于對流烘箱中45°C下 干燥30-90分鐘。隨后在該背襯層上放置背襯基材。
[0202] 從模具中移開后，將微結(jié)構(gòu)陣列沖切成llmm(lcm2)或14mm(2cm2)切片，隨后經(jīng)歷 最終干燥步驟W從干燥的含活性劑制劑中除去殘留水分并從背襯層中除去殘留溶劑。該最 終干燥步驟在真空（約0.05托）下進行，35°C下干燥過夜。在多葉飾（Polyfoil)袋中單 獨密封運些微結(jié)構(gòu)陣列。
[0203] 實施例6
[0204] 微結(jié)構(gòu)陣列制造
[0205] 為確認干燥期間活性劑未受到影響，使用模擬MSA制造工藝的干燥條件將液體含 活性劑制劑干燥為薄固體薄膜。使用SDS-PAGE和DLS表征固體薄膜中活性劑的完整性。使 用ELISA測試從固體薄膜重建的活性劑的生物活性。
[0206] 液體制劑或固體薄膜中活性劑與活性劑標準品之間的SDS-PAGE圖案沒有區(qū)別。 因此，制劑Gl和制劑G2中的活性劑都不受干燥過程的不利影響。此外，來自顆粒尺寸評估 和體外效力試驗的結(jié)果都顯示活性劑制劑Gl和G2都良好耐受干燥過程。
[0207] 如下文所述制造含活性劑的微結(jié)構(gòu)陣列。將約55y1的來自表1的液體制劑A3或 A9誘鑄至娃酬模具內(nèi)，使用18X18mm蓋玻片覆蓋，在50psi下加壓1分鐘并擦拭?；蛘?，將 約75y1的液體制劑誘鑄至娃酬模具內(nèi)，使用22X30mm蓋玻片覆蓋，在50psi下加壓1分 鐘并擦拭。擦拭后，在一個或兩個初步干燥步驟中干燥模具內(nèi)含有的液體制劑。將充滿的 模具置于濕度受控的腔體內(nèi)（85%RH)，室溫下持續(xù)1-30分鐘，隨后置于32°C的烘箱中持續(xù) 約30分鐘。將對應于制劑F2的背襯層誘鑄在含有活性劑制劑的模具上W連接至微突起。 該背襯層首先使用受控氣流在壓縮干空氣（CDA)盒中干燥30分鐘，隨后置于45°C的對流烘 箱中干燥30-90分鐘。隨后將透氣性非織造壓敏粘合劑置于背襯層頂部上。隨后從模具中 移開干燥的MSA并沖切為1或2cm2尺寸。進一步干燥在真空（約0.05托）下進行，35°C 下干燥過夜；在多葉飾（Polyfoil)袋中單獨密封經(jīng)干燥的MSA。
[020引在SmM組氨酸緩沖液，抑6. 8中從MSA中提取活性劑。具體而言，通過在低速振蕩 器上在室溫下將Icm2面積的MSA浸入200yLSmM組氨酸緩沖液（P冊.8)中或者將1. 5cm2 面積的MSA浸入300yL5mM組氨酸緩沖液（pH6.8)中約30分鐘來提取活性劑。使用經(jīng) 修改的勞里化owry)方法測定液體提取物中的活性劑成分。使用SEC-HPLC進行MSA的含 量分析。
[0209] 經(jīng)干燥組合物的組成總結(jié)于表7。
[0210]表7
[0211] 活性劑干燥的MSA制劑
[0213] 運些MSA微突起在離體的豬皮中迅速溶解。微結(jié)構(gòu)陣列中活性劑濃度通過 SEC-HPLC測量且是約 15-21yg/cm2。
[0214] 基于運些和下文所述其他數(shù)據(jù)，本發(fā)明所提供的含有活性劑的包含制劑的MSA具 有良好的機械性能、良好的活性劑穩(wěn)定性W及基于治療應答的良好性能。
[0引引 實施例7
[0216] 任選與第二試劑合并的活性劑微結(jié)構(gòu)陣列制造
[0217] 將上文表2和3所述約55y1的液體制劑B5 (活性劑）或Dl(活性劑與第二試劑 的組合）添加至娃酬模具，使用18X18mm蓋玻片覆蓋，5化Si下加壓1分鐘并擦拭。或者， 將約75y1的液體制劑誘鑄至娃酬模具內(nèi)，使用22X30mm蓋玻片覆蓋，在5化Si下加壓1 分鐘并擦拭。擦拭后