，0. 6%活性。 活性劑的生物活性維持于5°C或25°C下儲存的液體制劑中，持續(xù)4小時、1天、2天或7天。 即最低程度下足W覆蓋微結構陣列制造過程的時間。在考慮活性劑顆粒尺寸的維持/穩(wěn)定 性中，多糖濃度低于約14重量％的制劑在所述條件下顯示良好的顆粒尺寸穩(wěn)定性。
[0089] 實施例2提供了其他示意性液體組合物，其含有憐酸鹽緩沖鹽水中的活性劑（即 疫苗）、增強劑或佐劑或者活性劑和增強劑的組合W及多糖（其選自右旋糖酢和徑乙基淀 粉）和山梨糖醇。表2中詳述的液體制劑含有7-17重量％右旋糖酢或徑乙基淀粉，3-9重 量％山梨糖醇，0. 75重量％活性劑和少量的示例性表面活性劑聚山梨醋20化02重量％ )。 表3中詳述的液體制劑含有約7-14重量％右旋糖酢或徑乙基淀粉，和約3-9重量％糖醇山 梨糖醇。其他組分包括約2. 35重量％增強劑、少量化02重量％ )表面活性劑（聚山梨醋 20)和少量（0. 3重量％ ^DTAd表4中提供的示意性頂端藥物（化ug-in-tip)液滴制劑含 有約9重量％多糖（右旋糖酢或徑乙基淀粉）、約5重量％山梨糖醇和0. 85重量％活性劑。 其他制劑組分包含增強劑和少量表面活性劑聚山梨醋20。運些代表性液體制劑在5°C穩(wěn)定 性保持至少48小時，進一步顯示液體制劑（如用于制備微結構陣列的那些）的適用性。
[0090] 實施例4提供其他示例性液體制劑，其含有活性劑（如抗原）的組合。運些液體 制劑包含右旋糖酢或徑乙基淀粉、山梨糖醇和活性劑的組合。少量表面活性劑也可包含在 運些制劑內；運些液體制劑在5°C穩(wěn)定性保持至少7天并在25°C穩(wěn)定性保持至少2天。
[0091] 回到制備微結構陣列的方法，通常通過W下步驟形成微凸起或微突起的陣列：(a) 提供具有對應于微凸起陰面的空腔的模具，（b)將包含適用于形成生物相容性和水溶性基 質的組分、活性劑和溶劑的溶液誘鑄在該模具上，（C)除去溶劑，（d)將所得陣列與模具脫 離。
[0092] 具有不同幾何形狀的微結構陣列工具可用于制備陰模（通常但不必需使用聚二 甲基娃酬）。其他陰模材料包括聚氨醋、陶瓷材料、蠟等。該模具隨后用于制造微結構陣列 (MSA)，該微結構陣列復制原始工具的幾何形狀。一種示例性工具具有菱形形狀，其微突起 高度為200ym，基底寬度為70ym，且突起至突起間距為200ym。
[0093] 通常按如下方式制備含有活性劑的微結構陣列。將上文所述液體活性劑制劑導 入模具，所述液體活性劑例如通常包含水性溶劑或緩沖液中的多糖和糖醇和任選的其他賦 形劑、佐劑或添加劑。隨后使用任何數目的合適技術填充該模具，例如壓縮、加壓等。擦拭 后，在一個或兩個初步干燥步驟中干燥模具內含有的液體制劑，運取決于例如各液體制劑 的物理化學性質，例如粘度、固體含量、液體制劑和模具之間的表面相互作用等。在一步法 初步干燥中，將模具內含有的液體制劑直接置于烘箱內，在約25°C至約4(TC下干燥W除去 水。該一步法干燥可在任何位置進行，持續(xù)20分鐘至數小時。在兩步法干燥過程中，第一 步是緩慢干燥步驟，其中首先將充滿液體制劑的模具置于濕度受控的腔體內（例如濕度 為75-90%RH)，室溫下干燥約1分鐘至60分鐘，隨后將該模具置于烘箱中，在約25 °C至約 40°C的溫度下干燥約20分鐘至數小時。
[0094] 干燥后，隨后將背襯層誘鑄在干燥的含有制劑的模具上W連接多個微突起。優(yōu)選 地，微突起的組分（即生物相容性和水溶性基質的組分）不溶于用于背襯層的溶劑中。通 常，用于誘鑄背襯層的溶劑是有機溶劑，例如乙臘、乙醇、異丙醇、乙酸乙醋等。該背襯層首 先使用受控氣流在壓縮干空氣（CDA)盒中干燥一段時間（如約15分鐘至2小時），隨后在 對流烘箱中（例如在35°C至80°C的溫度下）干燥約30-90分鐘。隨后任選地在該背襯層 或基底層上放置背襯基材。該背襯基材可W是例如聚碳酸醋薄膜中紫外光固化的粘合劑或 透氣性非織造壓敏粘合劑，但也可使用許多類型的材料。
[0095] 從模具中移開后，通常將微結構陣列沖切（diecut)成適當尺寸的切片，隨后經歷 最終干燥步驟W從干燥的含活性劑制劑中除去殘留水分并從背襯層中除去殘留溶劑。該最 終干燥步驟可在室溫或更高溫度（如35°C)下在真空（約0. 05托）下進行，持續(xù)數小時的 延長的時間。
[0096] 如果需要，隨后可單獨或共同地包裝或密封運些微結構陣列，優(yōu)選氣密性密封。經 包裝的微結構陣列也可包含干燥劑。本發(fā)明所提供的微結構陣列也可W試劑盒一部分的形 式提供，其中該試劑盒還可包含施用器裝置。
[0097] 本發(fā)明所述示例性微結構陣列的制備描述于實施例6、7和8。通常，多個微結構 包含約1-15重量％ (固體）活性劑，約40-75重量％ (固體）多糖和約25-40重量％ (固 體）糖醇。更具體地，多個微結構包含約1-15重量％ (固體）活性劑（如疫苗），約40-75 重量％ (固體）多糖（如右旋糖酢或徑乙基淀粉）和約25-40重量％ (固體）糖醇（如山 梨糖醇）?；蛘?，多個微結構包含約2-12重量％ (固體）活性劑（如疫苗），約45-75重 量％ (固體）多糖（如右旋糖酢或徑乙基淀粉）和約25-40重量％ (固體）糖醇（如山梨 糖醇）。所述包含活性劑的微球陣列具有良好的機械性能、良好的活性劑穩(wěn)定性W及基于治 療應答的良好性能。
[0098] 微結構陣列的特佈
[0099] 本發(fā)明的微結構陣列包含液體和干燥形式的穩(wěn)定其中活性劑的溶解型生物相容 性和水溶性基質（表現(xiàn)為維持化學完整性和活性劑效力）并還產生具有良好機械性能和良 好儲存穩(wěn)定性的微結構陣列。
[0100] 示例性本發(fā)明所述微結構陣列顯示有利的活性劑穩(wěn)定性，在制造期間和儲存后都 是如此。例如，在W約0. 1重量％至約7重量％的活性劑濃度溶解于水性緩沖液中時，包含 活性劑的生物相容性和水溶性基質的特征還包括活性劑的穩(wěn)定性在fTC下持續(xù)至少7天， 其通過活性劑粒度、化學完整性和活性劑效力的維持中一種或多種測量。如實施例1、2和 3所示，用于制備微結構陣列的液體制劑具有足夠的穩(wěn)定性W在制造過程期間維持活性劑 的完整性。此外，示例性干燥的微結構陣列被發(fā)現(xiàn)具有良好的室溫儲存穩(wěn)定性，持續(xù)延長的 時間（即至少3個月）。參見例如，實施例10。最后，經由本發(fā)明提供的微結構陣列透皮給 予示例性活性劑導致的免疫應答至少與肌肉內給予液體活性劑所觀察到的應答同樣良好 (實施例11)。因此，前文支持本發(fā)明所提供的微結構陣列、相關制劑和方法的有利特征。
[0101] 伸用方法
[0102] 本文所述方法、試劑盒、微結構陣列和相關裝置和制劑用于向人或獸醫(yī)學對象透 皮給予活性劑。
[0103] 運些微結構陣列可手動施用于皮膚，例如通過將陣列按壓入皮膚。較優(yōu)選地，使用 施用器來提供輔助應用微結構陣列至皮膚和通過皮膚的機制。優(yōu)選的施用器類型是具有彈 黃加載機制的施用器，從而通過彈黃中儲存的能量驅動陣列進入皮膚。適用的和示意性施 用器包括美國公開號2011/0276027中描述的那些，其全文納入本文。例如，示例性施用器 通常包含柱塞或活塞，其中微結構陣列位于柱塞的遠端，并啟動致動器（或致動元件）W釋 放柱塞。該柱塞通常維持在收縮或限制的位置直至釋放。釋放柱塞后，該柱塞隨后沖擊皮 膚并從而允許微結構陣列穿透或破裂皮膚表面?？勺詣踊蚴謩拥貙⑽⒔Y構陣列的剩余部分 與柱塞遠端分離。 W 04]巧關方而巧連施方式
[0105] (1)在第一方面（即方面1)中，提供了一種包含大致平的基底和多個生物可降 解微結構的微結構陣列，各微結構具有與基底的連接點和穿透對象皮膚的末梢尖端，其中， (i)多個微結構包含生物相容性和水溶性基質中的活性劑，該生物相容性和水溶性基質包 含親水性聚合物和糖醇，且（ii)該基底包含生物相容性、非水溶性聚合物基質，該微結構 在穿透對象皮膚后經歷溶解W遞送活性劑。
[0106] 似實施方式1。在方面1相關的第一實施方式中，提供了方面1所述的微結構陣 列，所述聚合物選自多糖、改性的纖維素、乙締基酷胺聚合物、乙締醇聚合物、1，2-環(huán)氧聚合 物或其共聚物。
[0107] (3).實施方式2。在第一實施方式相關的第二實施方式中，所述多糖是所述微結 構陣列中的葡聚糖或化學改性的葡聚糖。
[010引（4).實施方式3。在第=實施方式中，所述多糖是a-葡聚糖或化學改性的a-葡 聚糖。
[0109] 巧).實施方式4。在第一實施方式相關的第四實施方式中，所述多糖是所述微結 構陣列中的右旋糖酢或化學改性的淀粉。
[0110] 化).實施方式5。在實施方式3相關的第五實施方式中，所述微結構陣列中的所 述多糖是化學改性的淀粉，其選自簇甲基淀粉和徑烷基淀粉。
[0111] (7).實施方式6。在實施方式5所述微結構陣列相關的第六實施方式中，所述徑 烷基淀粉是徑乙基淀粉（肥巧或徑丙基淀粉（HP巧。
[0112] (8).實施方式7。在實施方式5和6相關的第屯實施方式中，所述化學改性的淀 粉的取代度為0.80至0.40。
[0113] 巧).實施方式8。如設及微結構陣列的前述實施方式中任一項相關的第八實施方 式中，所述糖醇選自甘油、木糖醇、甘露醇、山梨糖醇、半乳糖醇、乳糖醇、赤薛糖醇、甘油、麥 芽糖醇、薦糖和海藻糖。
[0114] (10).實施方式9。在實施方式1所述微結構陣列的第九實施方式中，所述多糖是 右旋糖酢且所述糖醇是山梨糖醇。
[0115] (11).實施方式10。在實施方式1所述微結構陣列的第十實施方式中，所述多糖 是徑乙基淀粉且所述糖醇是山梨糖醇。
[0116] (12).實施方式11。在第十一實施方式中，提供了前述實施方式中任一項或方面 1所述的微結構陣列，所述生物相容性和水溶性基質還包含一種或多種賦形劑或佐劑。
[0117] (13).實施方式12。在實施方式11相關第十二實施方式中，所述一種或多種賦形 劑包含表面活性劑。
[0118] (14).實施方式13。在實施方式9或10相關的第13實施方式中，在包含活性劑 的所述生物相容性和水溶性基質W約0. 05重量％至約20重量％范圍的活性劑濃度溶于水 性緩沖液時，其特征還包括所述活性劑在5°C穩(wěn)定性保持至少7天。
[0119] (15).實施方式14。在第14實施方式中，提供了上文實施方式1-13中任一項或 方面1所述的微結構陣列，所述多個微結構包含約0. 1-15重量％ (固體）活性劑，約20-95 重量％ (固體）多糖和約5-50重量％ (固體）糖醇。
[0120] (16).在第二方面中，提供了一種液體制劑，其適用于形成多個溶解型微結構。所 述液體制劑包含緩沖液中的活性劑、多糖和糖醇，所述液體制劑包含約1-30重量％多糖、 約1-30重量％糖醇和約0. 05-20重量％活性劑。
[0121] (17).在第二方面相關的第一實施方式中，所述多糖是右旋糖酢或化學改性的淀 粉。
[0122] (18).在第二方面相關的第二實施方式中，所述多糖是化學改性的淀粉，所述化學 改性的淀粉是簇甲基淀粉或徑烷基淀粉。
[0123] (19).在第二方面相關的第S實施方式中，所述徑烷基淀粉是徑乙基淀粉（肥巧 或徑丙基淀粉（HP巧。
[0124] (20).在第二方面的第S實施方式相關的第四實施方式中，所述徑烷基淀粉的取 代度是0.80至0.40。
[0125] (21).在第二方面相關的第五實施方式或者第二方面所設及第一至第四實施方式 中任一項中，所述糖醇選自甘油、木糖醇、甘露醇、山梨糖醇、半乳糖醇、乳糖醇、赤薛糖醇、 麥芽糖醇、薦糖和海藻糖。
[0126] (22).在第二方面相關的第六實施方式中，所述多糖是右旋糖酢且所述糖醇是山 梨糖醇。
[0127] (23).在第二方面相關的第屯實施方式中，所述多糖是徑乙基淀粉且所述糖醇是 山梨糖醇。
[0128] (24).在第二方面相關的第八實施方式或第二方面相關的前述實施方式中任一項 中，所述液體制劑包含一種或多種賦形劑或佐劑。 陽12引 （25).在上述第八實施方式相關第九實施方式中，所述一種或多種賦形劑包含表 面活性劑。
[0130] 26.在第十實施方式中，提供了干燥形式的相關實施方式1-9中任一項的第二方 面所述的液體制劑。
[0131] (27).在第=方面中，提供了一種制備微結構陣列的方法。所述方法包括（i)提供 包含緩沖液中活性劑、親水性聚合物和糖醇的液體制劑