2:1或至少約1: 1。
[0065] 運(yùn)些微突起可具有任何合適的形狀，包括但不限于多邊形或圓柱形。具體實(shí)施方 式包括金字塔形（包括四面金字塔形）、漏斗形、圓柱形、具有漏斗形端部和圓柱形底部的 漏斗形和圓柱形的組合，W及具有多邊形（例如六邊形或菱形）底部的錐形。其他可能的 微突起形狀顯示于例如美國(guó)公開(kāi)專(zhuān)利申請(qǐng)2004/0087992。微突起可在一些情況下具有向 基底變厚的形狀，例如大致具有漏斗外形的微突起，或更一般地，隨著至微突起末梢距離增 加，微突起直徑的增加快于線(xiàn)性方式。應(yīng)理解，多邊形微突起還可具有向基底變厚的形狀， 或者隨著至微突起末梢距離增加，半徑或直徑的增加快于線(xiàn)性方式。當(dāng)微突起向基底變厚 時(shí)，一部分微突起與基底相鄰，其可稱(chēng)作"基座"，可設(shè)計(jì)為不穿透皮膚。
[0066] 在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中，運(yùn)些微結(jié)構(gòu)具有尖點(diǎn)或尖端。需要尖端直徑小于約 5ym或2ym。優(yōu)選尖端直徑小于約1. 5ym，如尖端直徑小于約1ym。
[0067] 運(yùn)些微突起通常間隔約0-500ym。在具體但非限制性的實(shí)施方式中，運(yùn)些微突起 間隔約 0Hm、約 50Jim、約 100Jim、約 150Jim、約 200Jim、約 250Jim、約 300Jim、約 350Jim、 約400ym、約450ym或約500ym。可由各微突起的基底（基底至基底）或尖端（尖端至 尖端）測(cè)量各微失起之間的間距。
[0068] 在其他實(shí)施方式中，至少一部分微突起是可與微突起陣列脫離的?？擅撾x的微突 起陣列描述于美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)2009/0155330和美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?1/745, 513,其各自通過(guò)引 用納入本文?？擅撾x微突起陣列可由多種方法實(shí)現(xiàn)，包括但不限于分層方法，其中該陣列由 多層組成且一層包含某些區(qū)域，在運(yùn)些區(qū)域中，與陣列基底相連的微突起與其他層相比可 更容易地降解。
[0069] 脫離型微突起的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是無(wú)需銳物處理，而另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是不會(huì)造成針刺損傷。 此外，脫離型微突起有利地顯著減少或消除誤用（如針頭共用），因?yàn)橐蛏锝到舛鄙傥?突起或微突起端部被純化的基材或基底不會(huì)穿透皮膚。脫離型微突起的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是避免 藥物誤用，因?yàn)楦凰幬锛舛嗽谄つw中溶解，使得給藥后陣列中不存在或僅存在少量藥物。
[0070] 或者，可W使用由均勻材料制得的陣列，其中該材料在較低抑下更容易降解。由 運(yùn)類(lèi)材料制得的陣列傾向于在靠近連接點(diǎn)處更容易降解，因?yàn)楦拷つw表面的運(yùn)些材料 的抑低于微突起末梢端。（皮膚表面的抑通常低于內(nèi)部的皮膚，例如表面的抑為約4. 5 而內(nèi)部的抑為約6. 5-7. 5)。
[0071] 溶解性取決于抑的材料可W是例如在純水中不可溶但在酸性或堿性抑環(huán)境中可 溶。使用運(yùn)類(lèi)材料或材料組合，可使陣列在皮膚表面（抑約4. 5)處或皮膚內(nèi)部差異性生物 降解。在前一種實(shí)施方式中，整個(gè)陣列可W生物降解，而在后者中，陣列的微突起部分可W 生物降解，從而可W除去和棄去基底基材。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該微結(jié)構(gòu)陣列對(duì)應(yīng)于后 者，其中該陣列的微突起部分在給予活性劑后溶解和生物降解，從而可W移除和棄去基底 基材。
[0072] 水性介質(zhì)中降解性依賴(lài)于抑的材料可W例如通過(guò)使用丙締酸共聚物制備，所述 丙締酸共聚物W商品名Eudrag化及購(gòu)自羅姆哈斯制藥公司（Rohm化arma)，其廣泛用于藥 物制劑中。具有抑依賴(lài)性溶解度的材料的其他實(shí)施例是徑丙基纖維素鄰苯二甲酸醋。已 開(kāi)發(fā)具有抑依賴(lài)性溶解度的材料，例如用作口服劑型中的腸溶衣。參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 5, 900, 252 和Remington'SPharmaceuticalSciences(《雷明頓藥物科學(xué)》）（第 18 版， 1990)O
[0073] 在某些情況下，除了包含聚合物（如多糖）、糖醇和活性劑的生物相容性和水溶性 基質(zhì)層外，還需要本發(fā)明提供的微突起陣列包含一個(gè)或多個(gè)其他層。需要具有多個(gè)層的陣 列的原因很多。例如，與微突起陣列的整個(gè)體積相比，通常需要運(yùn)些微突起本身具有較高濃 度的活性成分（如活性劑）。運(yùn)是因?yàn)?，例如，在與陣列基底相比水合程度更高的環(huán)境中，預(yù) 期運(yùn)些微凸起在許多情況下更快速地溶解。此外，在陣列應(yīng)用的某些實(shí)驗(yàn)方案中，可將陣列 放置一小段時(shí)間，其間基本只有微突起可發(fā)生顯著溶解。當(dāng)活性劑的成本很高時(shí)，需要在微 突起本身中放置較高濃度的活性劑的需要更為迫切。一種實(shí)現(xiàn)微突起本身中較高濃度活性 劑的方法是具有包含微突起或微突起主要部分的第一含活性劑層W及具有減少的活性劑 濃度或不含活性劑的第二層，所述第二層包含基底或基底主要部分。
[0074] 通常，在包含兩個(gè)或多個(gè)不同層的優(yōu)選的微結(jié)構(gòu)陣列配置中（即一層包含多個(gè)微 結(jié)構(gòu)或突起，且基底或背襯層支持運(yùn)些微結(jié)構(gòu)），該基底層包含生物相容性非水溶性基質(zhì)。 一旦微結(jié)構(gòu)陣列穿透皮膚，運(yùn)些微結(jié)構(gòu)溶解，從而透皮遞送活性劑?；讓觾?yōu)選包含多種生 物相容性非水溶性聚合物中的任一種，包括聚醋、聚氨基酸、聚酸酢、聚原酸醋、聚氨醋、聚 碳酸醋、聚酸醋、聚己內(nèi)醋（P化)、聚醋酷胺，及其共聚物。說(shuō)明性聚合物包括聚丙締酸醋、纖 維素、聚（乳酸）（PLA)、聚（乙醇酸）（PGA)、聚（乳酸-共-乙醇酸）（PLGA)、聚（下酸）、 聚（戊酸）。示例性背襯或基底層包含聚丙交醋聚乙交醋（PLGA75/25)。參見(jiàn)例如，實(shí)施例 4。
[00巧]活忡劑
[0076] 如前文所述，本發(fā)明提供的溶解型微結(jié)構(gòu)的至少一部分包含生物相容性和水溶性 基質(zhì)和活性劑。
[0077] 運(yùn)些微結(jié)構(gòu)可包含一種或多種活性劑。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式中，運(yùn)些微結(jié)構(gòu)的 至少一部分可包含涂料，所述涂料任選地含有一種或多種活性劑。
[0078] 在一個(gè)實(shí)施方式中，該微突起陣列中的活性劑是一種或多種蛋白或膚，例如用作 疫苗。運(yùn)些試劑可包括，例如，在美國(guó)經(jīng)批準(zhǔn)用于對(duì)抗W下疾病的那些：炭痘、白喉、甲型肝 炎、乙型肝炎、乙型流感嗜血桿菌、人乳頭瘤病毒、流感、日本腦炎、萊姆病、麻疹、腦膜炎球 菌和肺炎球菌疾病、腮腺炎、百日咳、脊髓灰質(zhì)炎、狂犬病、輪狀病毒、風(fēng)疹、帶狀瘤疹、天花、 破傷風(fēng)、結(jié)核、傷寒、水痘和黃熱。該活性劑可包含活減毒或滅活細(xì)菌、活減毒病毒、亞基疫 苗、偶聯(lián)疫苗、合成疫苗、病毒載體、多糖疫苗和DNA疫苗。在炭痘疫苗中，特別優(yōu)選的是包 含PA(保護(hù)性抗原）的疫苗，尤其是重組生產(chǎn)的保護(hù)性抗原（rPA，即重組保護(hù)性抗原）。在 另一個(gè)實(shí)施方式中，該活性劑是激素，例如甲狀旁腺激素（PTH)，包括重組人甲狀旁腺激素 (1-34)O
[0079] 其他試劑包括針對(duì)W下物質(zhì)的那些：禽（大流行）流感病毒、彎曲菌屬 (Camp}dobactersp.)、衣原體屬（Qilamydiasp.)、肉毒梭菌（Clostridiumbotulinum)、 艱難梭菌（Clostridiumdifficile)、登革熱病毒、大腸桿菌、埃博拉病毒、愛(ài)潑斯坦-己 爾二氏病毒、不可分型流感嗜血桿菌化aemo地ilusinfluenzae)、丙型肝炎、戊型肝炎、瘤 疹病毒（包括帶狀瘤疹）、HIV、利什曼原蟲(chóng)的和追原蟲(chóng)、腦膜炎球菌血清組B、煙堿、副流感 病毒、豚草變應(yīng)原、呼吸道合胞病毒巧SV)、裂谷熱病毒、SARS相關(guān)冠狀病毒、志賀氏菌屬 (Shigellasp.)、金黃色葡萄球菌（Staphylococ州Saureus)、鏈球菌組A(GA巧、鏈球菌組 B(GB巧、婢傳腦炎、委內(nèi)瑞拉馬腦炎和西尼羅病毒。
[0080] 由于疫苗的廣泛使用，當(dāng)對(duì)于特定病癥需要對(duì)多種類(lèi)型疫苗進(jìn)行選擇時(shí)，疫苗穩(wěn) 定性是一種重要考量。例如，在活性劑是熱敏感的情況下，需要維持疫苗的控溫供應(yīng)鏈，通 常稱(chēng)作"冷鏈"。用于疫苗的冷鏈的目的通常是將疫苗維持在2-8°C下。運(yùn)對(duì)于熱帶氣候的 貧窮國(guó)家而言具有特別的困難。因此，對(duì)于許多疫苗，與相應(yīng)液體疫苗相比，微突起陣列的 固相制劑提供了增強(qiáng)的確定性且更易于操作。
[0081] 該微結(jié)構(gòu)陣列還可包含其他賦形劑W納入生物相容性和水溶性基質(zhì)，包括例如佐 劑、防腐劑、小分子穩(wěn)定劑、表面活性劑等。佐劑包括例如具有或不具有侶鹽的寡聚脫氧核 巧酸（ODN)。用作疫苗佐劑的侶鹽包括氨氧化侶、憐酸侶和硫酸侶鐘等。
[0082] 通常需要（但非必需）使微突起陣列中活性劑的重量百分比濃度相對(duì)較高，因?yàn)?其允許在微突起插入皮膚后個(gè)體中存在較高的活性劑濃度。形成陣列的固體（生物相容性 和水溶性基質(zhì)）的示意性濃度如下：至少約0. !%、0. 5%、1%、2%、5%、10%、15%或20重 量％活性劑（如疫苗）。更優(yōu)選地，形成微結(jié)構(gòu)陣列的生物相容性和水溶性基質(zhì)中的固體重 量百分比范圍是約1-15%活性劑。目P，多個(gè)固體微突起中活性劑（如疫苗）的示例性重量 百分比包括1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%和15% 或更高。對(duì)于相應(yīng)的液體制劑，活性劑的含量范圍通常是約0. 05重量％至約10重量％活 性劑，或優(yōu)選是約0. 5重量％至約5重量％活性劑。
[0083] 遞送至身體的劑量適用于在大部分個(gè)體中引發(fā)顯著的治療和/或免疫應(yīng)答。通 常，需要的劑量是至少約0. 1yg/cm2,至少約0. 5yg/cm2,至少約1yg/cm2,至少約2yg/ cm2,至少約 5Jig/cm2,或至少約 10yg/cm2。
[0084] 或者，活性劑劑量可測(cè)量為其他途徑（如肌肉內(nèi)）遞送的劑量的百分比。例如，可 能需要遞送通過(guò)其他途徑遞送的劑量（如通過(guò)肌肉內(nèi)遞送的劑量）的至少約1%，至少約 10%，至少約25%，至少約50%，至少約75%，至少約100%，至少約150 %或至少約200%。 或者，可能需要遞送通過(guò)其他途徑遞送的劑量的不超過(guò)約200 %，不超過(guò)約150 %，不超過(guò) 約100%，不超過(guò)約75%，不超過(guò)約50%，不超過(guò)約25%，不超過(guò)約10%或不超過(guò)約1%。使 用常規(guī)透皮貼片時(shí)，微突起陣列進(jìn)行的劑量遞送值呢）可小于該微突起陣列的總活性劑含 量。參見(jiàn)例如，實(shí)施例9。
[00巧]制推微突起陣列
[0086] 本發(fā)明提供的微突起陣列可通過(guò)使用雙層陣列制造技術(shù)來(lái)制造，參見(jiàn)美國(guó)臨時(shí)專(zhuān) 利申請(qǐng)?zhí)?0/1923, 861和60/1925, 462 (美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?2/1148, 180的優(yōu)先權(quán)文件）。通 常，通過(guò)W下步驟制備本發(fā)明提供的微結(jié)構(gòu)陣列：（i)提供包含緩沖液中活性劑、多糖和糖 醇的液體制劑，（ii)將來(lái)自（i)的液體制劑分散在具有微結(jié)構(gòu)空腔的陣列的模具上并填充 運(yùn)些微結(jié)構(gòu)空腔W形成充滿(mǎn)制劑的模具；（iii)干燥該充滿(mǎn)制劑的模具；（iv)將背襯層置 于來(lái)自（iii)的干燥模具上，使得該背襯層形成具有與各微結(jié)構(gòu)空腔連接的連接點(diǎn)的基底 W提供模塑的微結(jié)構(gòu)陣列；W及（V)將來(lái)自（iv)的微結(jié)構(gòu)陣列移出模具。
[0087] 在該方法的【具體實(shí)施方式】中，該液體制劑（其可W是溶液或懸浮液）包含約3-20 重量％多糖、約1-15重量％糖醇和約0. 05-5重量％活性劑，但具體含量可偶爾變化。示意 性制劑提供于下文所附實(shí)施例中并簡(jiǎn)要描述。例如，用于制備所需微結(jié)構(gòu)陣列的液體制劑 含有3-20重量％多糖組分（如右旋糖酢或徑烷基淀粉）、約1-15重量％糖醇（如山梨糖 醇）和約0. 05-5重量％活性劑（如疫苗）?；蛘撸糜谥苽渌栉⒔Y(jié)構(gòu)陣列的液體制劑含 有約5-15重量％多糖組分（如右旋糖酢或徑烷基淀粉）、約3-12重量％糖醇（如山梨糖 醇）和約0. 05-5重量％活性劑（如疫苗）。該液體制劑可在需要時(shí)任選地含有少量其他制 劑添加劑，例如一種或多種表面活性劑或馨合劑，或其他添加劑。
[0088] 實(shí)施例1提供了含有活性劑（即疫苗）的示意性液體制劑。示意性制劑如下：（1) 右旋糖酢，14重量％ ;山梨糖醇，7重量％，0.6 %活性；（2)右旋糖酢，10. 5重量％ ;山梨糖 醇，5重量％，0. 6 %活性；（3)右旋糖酢，10. 5重量％ ;山梨糖醇，5重量％，1. 1 %活性；(4) 右旋糖酢，7重量％ ;山梨糖醇，3重量％，0.6 %活性；（5)右旋糖酢，7重量％ ;山梨糖醇，7 重量％，0.6 %活性；（6)右旋糖酢，14重量％ ;山梨糖醇，3重量％，0.6 %活性；（7)徑乙基 淀粉，14重量％ ;山梨糖醇，7重量％ ,0.6%活性；做徑乙基淀粉，10. 5重量％ ;山梨糖醇， 5重量％，〇. 6%活性；（9)徑乙基淀粉，10. 5重量％ ;山梨糖醇，5重量％，1. 1%活性；（10) 徑乙基淀粉，7重量％ ;山梨糖醇，3重量％，0. 6%活性；（11)徑乙基淀粉，7重量％ ;山梨糖 醇，7重量％，0. 6%活性；和（12)徑乙基淀粉，14重量％ ;山梨糖醇，3重量％