性或前 瞻性地確定。在一個實施例中，對足夠療程的抗抑郁藥響應失敗中的至少一次被前瞻性地 確定。在另一個實施例中，對足夠療程的抗抑郁藥響應失敗中的至少兩次被前瞻性地確定。 在另一個實施例中，對足夠療程的抗抑郁藥響應失敗中的至少一次被回顧性地確定。在另 一個實施例中，對足夠療程的抗抑郁藥響應失敗中的至少兩次被回顧性地確定。
[0093] 如本文所用，除非另外指明，否則術語"治療（動詞）"、"治療（名詞）"等應包括 出于抗擊疾病、病癥或障礙的目的對受試者或患者（優(yōu)選地為哺乳動物，更優(yōu)選地為人）進 行管理和護理，還包括施用本發(fā)明的化合物以預防癥狀或并發(fā)癥的發(fā)作、減輕癥狀或并發(fā) 癥或者消除該疾病、病癥或障礙。
[0094] 如本文所用，術語"治療有效量"意指能在組織系統(tǒng)、動物或人體中引起研究人員、 獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師正在尋求的生物或藥物反應（包括所治療疾病或障礙的癥狀的 緩解）的活性化合物或藥劑的量。
[0095] 本領域技術人員可容易地確定待給予的最佳劑量，并且最佳劑量將隨所使用的具 體化合物、給藥方式、制劑強度、給藥方式、在有限時間段（例如，最多至60分鐘）內連續(xù)給 藥的次數，以及疾病狀況的進展而變化。此外，與接受治療的具體患者相關的因素，包括患 者年齡、體重、飲食以及給藥時間，將導致需要調節(jié)劑量。
[0096] 如本文所用，術語"受試者"是指已成為治療、觀察或實驗的目標的動物，優(yōu)選地為 哺乳動物，最優(yōu)選地為人。優(yōu)選地，受試者已經歷和/或表現出待治療和/或預防的疾病或 障礙的至少一種癥狀。
[0097] 為了提供更簡潔的描述，本文中一些定量表述被敘述為約X量至約Y量的范圍。應 當理解，當敘述范圍時，所述范圍并不限制于所敘述的上下界限，而應包括約X量至約Y量 的整個范圍，或其中的任何量或范圍。
[0098] 為了提供更簡明的描述，本文給出的一些數量表達沒有用術語"約"來限制。應當 理解，無論是否明確地使用了術語"約"，本文所給出的每個量都意在指代實際的給定值，并 且還意在指代由本領域的普通技術人員可合理推測出的此類給定值的近似值，包括此類給 定值的由實驗和/或測量條件所引起的近似值。
[0099] 以下實例是為了幫助理解本發(fā)明而給出的，并非旨在且不應該被解釋為以任何方 式限制實例之后的權利要求書中所列出的本發(fā)明。
[0100]實例1 :含有S-鹽酸氯胺酮（140mg/mL當量）的鼻噴劑藥物組合物的微牛物祧戰(zhàn) 試驗
[0101] S-鹽酸氯胺酮水性制劑（以下稱為" 140mg/mL當量的S-氯胺酮"）通過在水中混 合S-鹽酸氯胺酮（以161. 4mg/mL的濃度），然后添加IN NaOHu)至pH 5. 0而制備。
[0102] 引發(fā)挑戰(zhàn)試驗，以研究該制劑能否抑制微生物增殖。挑戰(zhàn)試驗包括用規(guī)定的微生 物接種體挑戰(zhàn)該制劑。然后將接種后的制劑保存在室溫下，并且以指定的時間間隔取出樣 品，對樣品中的微生物進行計數。
[0103] 如下表2所示，140mg/mL當量的S-氯胺酮（pH 5. 0)的挑戰(zhàn)試驗結果表明，140mg/ mL當量的S-氯胺酮（pH 5.0)降低了細菌（即，銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿 菌以及環(huán)境分離的溶血葡萄球菌（Staphylococcus haemolyticus))以及酵母白色念珠 菌的初始峰值（105-106CFU/mL)。140mg/mL當量的S-氯胺酮（pH 5.0)不能將巴西曲霉 (Aspergillus brasiliensis)的初始峰值減少至與細菌和酵母相同的程度，但是在室溫下 培養(yǎng)28天后未觀察到增加。
[0104]表2 :140mg/mL當量的S-氯胺酮（dH5. 0)祧戰(zhàn)試驗（CFU/mL)
[0105]
[0107] ND :未測定
[0108]實例2 :含有S-鹽酸氯胺酮的鼻噴劑藥物組合物的微牛物祧戰(zhàn)
[0109] 下表3中列出的S-鹽酸氯胺酮的水性制劑通過在水中混合S-鹽酸氯胺酮（以列 出的濃度），然后添加列出的pH水平而制備。
[0110] 制劑F-5另外包含10mg/mL牛磺熊去氧膽酸（TUDCA)。
[0111] 表3 :不合格批料的邊緣的組合物
[0112]
[0113] *該制劑還包含10mg/mL牛磺熊去氧膽酸（TUDCA)
[0114] 低濃度巴西曲霍祧戰(zhàn)
[0115] 使用巴西曲霉對上表3列出的制劑進行低濃度挑戰(zhàn)，以評估該配方能否減小該較 低峰值，其結果如下表4所示。選擇10 3CFU/mL的峰值，而不是105-106CFU/mL，其為挑戰(zhàn)試 驗的標準峰值。
[0116] 表4 :伸用巴西曲霍的低濃度祧戰(zhàn)
[0117]
[0119] 上表3列出的結果表明，經過28天培養(yǎng)后，在試驗制劑中未觀察到巴西曲霉的增 加，而是觀察到較小和緩慢的減少。
[0120] 完全AET祧戰(zhàn)試驗
[0121] 還對表3中列出的制劑進行完全AET挑戰(zhàn)，單個制劑的結果在下表5至9中示出。 另外，下表10提供了包含0.0 Omg/mL S-鹽酸氯胺酮、苯甲地那銨（用于模擬S-鹽酸氯胺 酮制劑的味道）并用IN NaOH調節(jié)至pH 5. 21的參比制劑的完全AET挑戰(zhàn)結果。
[0122] 表5 :完全AET祧戰(zhàn)試驗
[0123]制劑F-l:126mg/mL當量的S-氯胺酮（ dH4. 0) (CFU/mL)
[0124]
[0125] ND:未測定
[0126] 表6 :完全AET手兆占戈試騎
[0127]制劑F-2 :140mg/mL當量的S-氯胺酮（ dH4. 5) (CFU/mL)
[0128]
[0129] ND:未測定
[0130] 表7 :完全AET祧戰(zhàn)試驗
[0131]制劑F-3 :126mg/mL當量的S-氯胺酮（ dH5. 0) (CFU/mL)
[0132]
[0133] ND:未測定
[0134] 表8 :完全AET祧戰(zhàn)試驗
[0135]制劑F-4 :126mg/mL當量的S-氯胺酮（ dH4. 5) (CFU/mL)
[0136]
[0137] ND:未測定
[0138] 表9 :完全AET祧戰(zhàn)試驗
[0139]制劑F-5 :140mg/mL當量的S-氯胺酮（ dH4. 5), 10mg/mLTUDCA(CFU/mL)
[0140]
[0142] ND:未測定
[0143] 表10 :完全AET祧戰(zhàn)試驗
[0144] 參比制劑：0.Omg/mLS-氯胺酮，苯甲地那銨（用于樽擬S-鹽酸氯胺酮的味道）， pH5. 21
[0145]
[0146] 如上表5-10所示，28天后，所有試驗制劑降低了細菌（即，銅綠假單胞菌、金黃色 葡萄球菌、大腸桿菌以及環(huán)境分離的溶血葡萄球菌）和環(huán)境滕黃微球菌，以及酵母白色念 珠菌的初始峰值（10 5-106CFU/mL)。試驗制劑不能將巴西曲霉的初始峰值減少至與細菌和 酵母相同的程度，但是在室溫下培養(yǎng)28天后未觀察到增加。
[0147] 概括地說，生物學實例1和生物學實例2中呈現的結果表明，S-鹽酸氯胺酮表現 出針對銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、環(huán)境分離的溶血葡萄球菌、環(huán)境滕黃微 球菌和酵母白色念珠菌的較強抗菌特性。對于巴西曲霉，微生物的減少不太明顯，但也沒有 觀察到增加，這表明具有一定的抑制活性。
[0148]實例3:大鼠PK研究
[0149]大鼠研究討稈：
[0150]在溫度（20°C _24°C )、相對濕度（45% -65% )以及12/12光周期的常規(guī)測試條 件下，將大約250g重的雄性Sprague Dawley大鼠單獨圈養(yǎng)在具有有限通道的800cm2籠子 中。使用每種制劑對九只雄性Sprague Dawley大鼠進行試驗。用異氟烷對動物進行短暫 麻醉（5分鐘內為2% -2. 5% )，然后經鼻內給藥。將試驗制劑以體積為10 y L/大鼠的單劑 量進行給藥。大鼠的大致體重為250g，因此S-氯胺酮以±6mg/kg給藥。通過將小移液管 放置在右鼻孔的開口處來完成鼻內給藥，然后給予化合物并將大鼠在麻醉狀態(tài)下再保持一 分鐘。之后，將大鼠放回其籠子中。在通過尾靜脈給藥后，于2. 5、5、10和15分鐘時采血進 行藥代動力學研究。
[0151]制齊1丨3-A：
[0152] 將S-鹽酸氯胺酮（150mg/mL當量）與水混合，并用IN NaOH將所得混合物的pH 調節(jié)至pH 4. 52。
[0153]制劑 3-B、3-C、3_D：
[0154]將 S-鹽酸氯胺酮（150mg/mL 當量）和 TUDCA(3-B :1. 25mg/mL，3-C :5. 0mg/mL，3-D: lOmg/mL)與水混合，并用IN NaOH將所得混合物的pH調節(jié)至pH 4.51。
[0155]制齊1丨3-E：
[0156] 將S-鹽酸氯胺酮（150mg/mL當量）與水混合，并用IN NaOH將所得混合物的pH 調節(jié)至pH 3. 77。
[0157]制齊l|3-F：
[0158] 將S-鹽酸氯胺酮（150mg/mL當量）與水混合，然后與2. 73mg/mL -水合梓檬酸混 合，并用INNaOH將所得混合物的pH調節(jié)至pH 4. 45。
[0159] 根據上述過程對制劑3-A至制劑3-F進行試驗，其中測得的S-氯胺酮的血漿水平 列于下表11中。
[0160]表11: