地為約0. 05重量％至約2重量％。
[0064]增溶劑和乳化劑可包括在內(nèi)，以有利于活性成分或通常不溶于液體載體中的其他 賦形劑更均勻地分散。如果使用，合適的乳化劑的例子包括但不限于例如明膠、膽固醇、阿 拉伯樹(shù)膠、黃蓍膠、果膠、甲基纖維素、卡波姆以及它們的混合物。合適的增溶劑的例子包括 聚乙二醇、甘油、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸芐酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳 酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉、醋酸鈉以及它們的混合物。
[0065]優(yōu)選地，增溶劑包括甘油。增溶劑或乳化劑通常以足以在載體中溶解或分散活性 成分（即，S-氯胺酮）的量存在。當(dāng)增溶劑或乳化劑包括在內(nèi)時(shí)，典型的量為組合物總重 量的約1重量％至約80重量％，優(yōu)選地為約20重量％至約65重量％，并且更優(yōu)選地為約 25重量％至約55重量％。
[0066] 如果使用，合適的等滲劑包括氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、葡萄糖以 及它們的混合物。當(dāng)包括在內(nèi)時(shí)，等滲劑的合適量通常為組合物總重量的約0. 01重量％至 約15重量％，更優(yōu)選地為約0. 3重量％至約4重量％，并且更優(yōu)選地為約0. 5重量％至約 3重量％。
[0067]可在本發(fā)明的藥物組合物中添加混懸劑或增粘劑，以例如增加在鼻中的停留時(shí) 間。合適的例子包括但不限于羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、卡波姆、果 膠、藻酸鈉、脫乙酰殼多糖鹽、結(jié)冷膠、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠等。
[0068] 如本文所述，術(shù)語(yǔ)"保質(zhì)期"是指藥物組合物的密閉容器的存儲(chǔ)穩(wěn)定性。
[0069]優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物表現(xiàn)出符合鼻腔藥物組合物的要求（例如， Ph.Eur.要求）的抗菌穩(wěn)定性。對(duì)于以下生物體的要求列于下表1中：金黃色葡萄球菌、 大腸桿菌（Escherichia coli)、銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa)、白色念珠菌 (Candida albicans)、黑曲霉（Aspergillus niger)(例如巴西曲霉（A. Brasiliensis)，一 個(gè)曲霉品種），以及滕黃微球菌（Micrococcus luteus)(內(nèi)部J&J生物體）。
[0070] 表1 :對(duì)于鼻用組合物的細(xì)菌和直菌要求
[0071]
[0072] 優(yōu)選地，抗菌穩(wěn)定性針對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌（S. aureus)、銅綠假單胞 菌（Ps. Aeruginosa)、沙門氏菌屬（S. spp.)、滕黃微球菌（M. luteus)和/或白色念珠菌 (C. albicans)而實(shí)現(xiàn)。
[0073] 優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物在加速儲(chǔ)存條件下表現(xiàn)出的保質(zhì)期為至少1個(gè)月， 更優(yōu)選地為至少2個(gè)月，還更優(yōu)選地為至少3個(gè)月，還更優(yōu)選地為至少4個(gè)月，最優(yōu)選地為 至少5個(gè)月，并且具體地為至少6個(gè)月。優(yōu)選地，保質(zhì)期根據(jù)Ph.Eur.確定，具體地如實(shí)驗(yàn) 部分所述。加速儲(chǔ)存條件優(yōu)選地意指40°C /75%相對(duì)濕度（RH% )。
[0074] 優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物在環(huán)境條件下表現(xiàn)出的保質(zhì)期為至少6個(gè)月，更優(yōu) 選地為至少12個(gè)月，還更優(yōu)選地為至少15個(gè)月，還更優(yōu)選地為至少18個(gè)月，最優(yōu)選地為至 少21個(gè)月，并且具體地為至少24個(gè)月。
[0075] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含：(a) 161. 4mg/mL S_鹽酸氯胺酮；（b)Na0H，適量加至pH 4. 5,其中NaOH優(yōu)選地添加至藥物組合物中成為IN 溶液；（c)純化水，適量加至1000 yL，并且其中藥物組合物不包含抗菌防腐劑。
[0076] 在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含：（a) 161. 4mg/mL S_鹽酸氯胺酮；（b)Na0H，適量加至pH 4. 5,其中NaOH優(yōu)選地添加至藥物組合物中成為IN 溶液；（c)純化水，適量加至1000 y L ;以及（d) 1. 25mg/mL TUDCA ;并且其中藥物組合物不包 含抗菌防腐劑。
[0077] 在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含：（a) 161. 4mg/mL S_鹽酸氯胺酮；（b)NaOH，適量加至pH 4. 5,其中NaOH優(yōu)選地添加至藥物組合物中成為IN 溶液；（c)純化水，適量加至1000 y L ;以及（d) 2. 5mg/mL TUDCA ;并且其中藥物組合物不包 含抗菌防腐劑。
[0078] 在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含：（a) 161. 4mg/mL S_鹽酸氯胺酮；（b)NaOH，適量加至pH 4. 5,其中NaOH優(yōu)選地添加至藥物組合物中成為IN 溶液；（c)純化水，適量加至1000 y L ;以及（d)5mg/mL TUDCA ;并且其中藥物組合物不包含 抗菌防腐劑。
[0079] 在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含：（a) 161. 4mg/mL S_鹽酸氯胺酮；（b)NaOH，適量加至pH 4. 5,其中NaOH優(yōu)選地添加至藥物組合物中成為IN 溶液；（c)純化水，適量加至1000 y L ;以及（d) 10mg/mL TUDCA ;并且其中藥物組合物不包含 抗菌防腐劑。
[0080] 在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含：(a) 161. 4mg/mL S_鹽酸氯胺酮；（b)Na0H，適量加至pH 4. 5,其中NaOH優(yōu)選地添加至藥物組合物中成為IN 溶液；（c)純化水，適量加至1000 y L ;以及（d) 15mg/mL TUDCA ;并且其中藥物組合物不包含 抗菌防腐劑。
[0081] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的藥物組合物通過(guò)以下方式制備：將水添加至s-鹽酸氯 胺酮；隨后添加IN Na0H(aq)以將所得混合物的pH調(diào)節(jié)至期望的pH，優(yōu)選地調(diào)節(jié)至約pH 3.5 至約pH 6. 0范圍內(nèi)的pH，更優(yōu)選地調(diào)節(jié)至約pH 4. 0至約pH 5. 0范圍內(nèi)的pH，更優(yōu)選地調(diào) 節(jié)至約pH 4. 5。
[0082] 在優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明的藥物組合物隨時(shí)可用，即在其被施用到患者之前不 需要特別的處理步驟，諸如溶于溶劑中。
[0083] 技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的藥物組合物可以可選地以干粉形式的前體商購(gòu)獲 得，所述干粉在第一次使用之前要以適當(dāng)量的水溶解或分散。
[0084] 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及包含根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的藥物劑型。上文結(jié)合根 據(jù)本發(fā)明的組合物描述的所有優(yōu)選實(shí)施例還應(yīng)用于根據(jù)本發(fā)明的劑型。
[0085] 在一個(gè)實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明的劑型適于鼻腔給藥。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的劑型 適于每幾天給藥一次（僅對(duì)于個(gè)別確定的天數(shù)），或一天一次、一天兩次、一天三次、一天四 次、一天五次、一天六次或甚至更頻繁，或者聚集為在1至約60分鐘范圍內(nèi)的有限時(shí)間段內(nèi) 在2次與最多至8次之間連續(xù)給藥。
[0086] 本發(fā)明還涉及用于治療抑郁癥，優(yōu)選地為頑固性抑郁癥或難治性抑郁癥的方法， 該方法包括將治療有效量的本文所述任一藥物組合物施用給需要其的受試者。優(yōu)選地，給 藥為鼻腔給藥。
[0087] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于治療抑郁癥，優(yōu)選地為頑固性抑郁癥或難治性 抑郁癥的方法，該方法包括將如上所述的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物或如上所述的根據(jù)本發(fā) 明的藥物劑型經(jīng)鼻施用給需要其的受試者。
[0088] 重性抑郁障礙被定義為存在不能診斷為精神障礙或雙相性精神障礙的一次或多 次嚴(yán)重抑郁發(fā)作。嚴(yán)重抑郁發(fā)作的特征在于在相同的2周時(shí)間內(nèi)滿足以下條件中的五個(gè) 或更多個(gè)，所述條件表示功能改變并且至少包括抑郁/悲傷的情緒或喪失興趣或樂(lè)趣，冷 漠或情感淡漠，或者易怒；并且通常與許多植物神經(jīng)系統(tǒng)功能的改變相關(guān)聯(lián)，包括睡眠模 式、食欲和體重、運(yùn)動(dòng)性激越或遲滯、疲勞、注意力和決策障礙、羞愧或內(nèi)疚感、死亡的想法 或垂死（Harrison's Principles oflnternal Medicine，2000)。抑郁發(fā)作的癥狀包括抑 郁情緒；對(duì)一天中大部分時(shí)間的所有或幾乎所有活動(dòng)的興趣或樂(lè)趣顯著減少；沒(méi)有節(jié)食但 體重減輕或體重增加，或者幾乎每天食欲減小或增加；幾乎每天失眠或睡眠過(guò)度；幾乎每 天精神運(yùn)動(dòng)性激越或遲滯；幾乎每天疲勞或精力喪失；幾乎每天都有無(wú)價(jià)值感或者過(guò)度或 不適當(dāng)?shù)膬?nèi)疚感；思考或集中精神的能力減弱；或者幾乎每天都猶豫不決；反復(fù)出現(xiàn)死亡 念頭，沒(méi)有具體計(jì)劃的反復(fù)自殺意念，或者自殺企圖或有自殺的具體計(jì)劃。另外，所述癥狀 會(huì)在社會(huì)、職業(yè)或其他重要領(lǐng)域的活動(dòng)中引起臨床上顯著的抑郁或損害。（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，American Psychiatric Association， 1994)〇
[0089] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"抑郁癥"應(yīng)定義為包括重性抑郁障礙、單相抑郁癥、難治性抑郁 癥、頑固性抑郁癥、焦慮性抑郁癥、雙相抑郁癥和心境惡劣（也稱為心境惡劣障礙）。優(yōu)選 地，所述抑郁癥是重性抑郁障礙、單相抑郁癥、難治性抑郁癥、頑固性抑郁癥、焦慮性抑郁癥 或雙相抑郁癥。
[0090] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"難治性抑郁癥或耐治療抑郁癥"和縮寫(xiě)"TRD"應(yīng)定義為對(duì)足夠 療程的至少兩種抗抑郁藥，優(yōu)選地兩種或更多種抗抑郁藥，更優(yōu)選地兩種至三種抗抑郁藥 不響應(yīng)的重性抑郁障礙。
[0091] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"雙相抑郁癥"旨在意指與雙相性精神障礙相關(guān)聯(lián)、雙相性精神 障礙特征性的或雙相性精神障礙癥狀性的抑郁癥。因此，本發(fā)明的治療雙相抑郁癥的方法 涉及治療抑郁癥和/或雙相性精神障礙的抑郁期的方法。
[0092] 本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，對(duì)足夠療程的給定抗抑郁藥響應(yīng)失敗可回顧