圍內(nèi)的量，或其中 的任何量或范圍存在。優(yōu)選地，S-氯胺酮以約150mg/mL至約200mg/mL范圍內(nèi)的量，或其 中的任何量或范圍存在。更優(yōu)選地，s-氯胺酮以約150mg/mL至約175mg/mL范圍內(nèi)的量， 或其中的任何量或范圍存在。更優(yōu)選地，S-氯胺酮以約160mg/mL至約163mg/mL范圍內(nèi)的 量，例如以約161. 4mg/mL的量存在。
[0031] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及S-氯胺酮的水性制劑，其包含水和S-氯胺酮，其中 基于藥物組合物的總體積計(jì)，S-氯胺酮以約100mg/mL當(dāng)量至約250mg/mL當(dāng)量范圍內(nèi)的 量，或其中的任何量或范圍存在。優(yōu)選地，S-氯胺酮以約125mg/mL當(dāng)量至約180mg/mL當(dāng) 量范圍內(nèi)的量，或其中的任何量或范圍存在。更優(yōu)選地，S-氯胺酮以約140mg/mL當(dāng)量至約 160mg/mL當(dāng)量范圍內(nèi)的量，或其中的任何量或范圍，例如以約140mg/mL當(dāng)量的量存在。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選地為水性制劑。如本文所用，除非另外指明，否則術(shù) 語(yǔ)"水性"應(yīng)指制劑的主要液體組分為水。優(yōu)選地，水占藥物組合物的液體組分的大于約80 重量％，更優(yōu)選地大于約90重量％，更優(yōu)選地大于約95重量％，更優(yōu)選地為約98重量％。
[0033] 在本發(fā)明的實(shí)施例中，基于組合物的總重量計(jì)，組合物的水含量在85±14重量％ 的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在85± 12重量％的范圍內(nèi)，還更優(yōu)選地在85± 10重量％的范圍內(nèi)，最 優(yōu)選地在85±7. 5重量％的范圍內(nèi)，并且具體地在85±5重量％的范圍內(nèi)。
[0034] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，基于組合物的總重量計(jì)，組合物的水含量在90± 14 重量％的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在90± 12重量％的范圍內(nèi)，還更優(yōu)選地在90± 10重量％的范圍 內(nèi)，最優(yōu)選地在80±7. 5重量％的范圍內(nèi)，并且具體地在90±5重量％的范圍內(nèi)。
[0035] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，基于組合物的總重量計(jì)，組合物的水含量在 95 ± 4. 75重量％的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在95 ± 4. 5重量％的范圍內(nèi)，還更優(yōu)選地在95 ± 4重 量％的范圍內(nèi)，還更優(yōu)選地在95 ± 3. 5重量％的范圍內(nèi)，最優(yōu)選地在95 ± 3重量％的范圍 內(nèi)，并且具體地在95±2. 5重量％的范圍內(nèi)。
[0036] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，基于組合物的總重量計(jì)，組合物的水含量在75至 99. 99重量％的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在80至99. 98重量％的范圍內(nèi)，還更優(yōu)選地在85至99. 95 重量％的范圍內(nèi)，還更優(yōu)選地在90至99. 9重量％的范圍內(nèi)，最優(yōu)選地在95至99. 7重量％ 的范圍內(nèi)，并且具體地在96. 5至99. 5重量％的范圍內(nèi)。
[0037] 在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的藥物組合物還包含一種或多種緩沖劑和/或緩沖系 統(tǒng)（即，共輒酸堿對(duì)）。
[0038]如本文所用，術(shù)語(yǔ)"緩沖劑"應(yīng)指任何固體或液體組合物（優(yōu)選地為水性液體組合 物），其在添加到水性制劑中時(shí)調(diào)整所述制劑的pH。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，緩沖劑可 以從任何方向（朝向更強(qiáng)酸性、更強(qiáng)堿性或更加中性的pH)調(diào)節(jié)水性制劑的pH。優(yōu)選地，緩 沖劑是藥學(xué)上可接受的。
[0039]可用于本發(fā)明的水性制劑中的緩沖劑的合適例子包括但不限于檸檬酸、磷酸二氫 鈉、磷酸氫二鈉、乙酸、硼酸、硼酸鈉、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等。優(yōu)選地，緩沖 劑或緩沖系統(tǒng)選自NaOH、檸檬酸、磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉。
[0040] 在一個(gè)實(shí)施例中，緩沖劑被選擇為將本發(fā)明的s-鹽酸氯胺酮藥物組合物（例如， 本文所述的水性制劑）的pH調(diào)節(jié)至約pH 3. 5至約pH 6. 5范圍內(nèi)的pH，或其中的任何量 或范圍。優(yōu)選地，緩沖劑被選擇為將本發(fā)明的S-鹽酸氯胺酮組合物的pH調(diào)節(jié)至大約在約 pH 4.0至約pH 5. 5的范圍內(nèi)，或其中的任何量或范圍，更優(yōu)選地在約pH 4. 5至約pH 5.0 的范圍內(nèi)，或其中的任何量或范圍。
[0041]優(yōu)選地，分別優(yōu)選地為NaOH的緩沖劑和緩沖系統(tǒng)的濃度被調(diào)節(jié)用于提供足夠的 緩沖能力。
[0042]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及包含S-鹽酸氯胺酮、水以及緩沖劑或緩沖系統(tǒng)（優(yōu) 選地為NaOH)的藥物組合物，其中緩沖劑或緩沖系統(tǒng)以足以產(chǎn)生pH在約pH 4.0至約pH 6.0的范圍內(nèi)，或者是其中的任何量或范圍的制劑的量存在。
[0043]本發(fā)明的藥物組合物不包含防腐劑。
[0044]如本文所用，除非另外指明，否則術(shù)語(yǔ)"抗菌防腐劑"和"防腐劑"優(yōu)選地是指通常 添加到藥物組合物中以保護(hù)其免受微生物降解或微生物生長(zhǎng)的任何物質(zhì)。就這一點(diǎn)而言， 微生物生長(zhǎng)通常起著至關(guān)重要的作用，即防腐劑用于避免微生物污染的主要目的。作為另 一方面，可能還期望避免微生物在活性成分和賦形劑中的任何作用，即避免微生物降解。 [0045]防腐劑的代表性例子包括但不限于苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲酸、苯甲酸鈉、芐醇、 溴硝丙二醇、溴棕三甲銨、氯化十六烷基吡啶、氯已定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、 乙醇、甘油、?？颂驵ぁ⑦潆?、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇、丙酸鈉、硫柳汞、對(duì) 羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲 酸異丁酯、對(duì)羥基苯甲酸芐酯、山梨酸和山梨酸鉀。
[0046]當(dāng)S-鹽酸氯胺酮的含量足夠高以使得由于其防腐特性，所需保質(zhì)期或使用穩(wěn)定 性可通過(guò)藥物本身的存在而實(shí)現(xiàn)時(shí)，本發(fā)明的藥物組合物中完全不存在防腐劑是優(yōu)選的。 優(yōu)選地，在這些情況下，S-鹽酸氯胺酮的濃度為至少120mg/mL當(dāng)量，優(yōu)選地在約120mg/mL 當(dāng)量至約175mg/mL當(dāng)量的范圍內(nèi)，或者為其中的任何量或范圍，更優(yōu)選地為在約125mg/mL 當(dāng)量至約150mg/mL當(dāng)量范圍內(nèi)的量，或者為其中的任何量或范圍，例如為約126mg/mL當(dāng) 量，或約140mg/mL當(dāng)量。
[0047]如本文所用，術(shù)語(yǔ)"滲透劑"、"滲透促進(jìn)劑"和"浸透劑"是指增加或促進(jìn)藥物組合 物的活性成分（例如，S-鹽酸氯胺酮）的吸收率和/或生物利用率的任何物質(zhì)。優(yōu)選地， 滲透劑增加或促進(jìn)藥物組合物的活性成分（例如，s-鹽酸氯胺酮）的吸收率和/或生物利 用率，隨后是鼻腔給藥（即，增加或促進(jìn)活性成分透過(guò)粘膜的吸收率和/或生物利用率）。
[0048]合適的例子包括但不限于十四烷基麥芽糖苷、甘膽酸鈉、?；切苋パ跄懰?(TUDCA)、卵磷脂等和脫乙酰殼多糖（和鹽），以及表面活性成分，諸如苯扎氯銨、十二烷基 硫酸鈉、多庫(kù)酯鈉、聚山梨醇酯、月桂基聚氧乙烯醚-9、辛苯醇醚、脫氧膽酸鈉、聚精氨酸等。 優(yōu)選地，滲透劑為牛磺熊去氧膽酸（TUDCA)。
[0049]滲透劑可通過(guò)任何機(jī)制工作，包括例如增加膜流動(dòng)性，在上皮細(xì)胞中形成瞬時(shí)親 水性孔，減小粘液層的粘度或開放緊密連接。一些滲透劑（例如，膽汁鹽和梭鏈孢酸衍生 物）還可抑制膜中的酶活性，從而提高活性成分的生物利用率。
[0050]優(yōu)選地，滲透劑被選擇為滿足以下一般要求中的一個(gè)或多個(gè)，更優(yōu)選地為全部：
[0051] (a)其在增加活性成分的吸收率（優(yōu)選地為鼻腔吸收）方面是有效的，優(yōu)選地采用 暫時(shí)和/或可逆的方式；
[0052] (b)其為藥理學(xué)惰性的；
[0053] (c)其為非過(guò)敏性、無(wú)毒性和/或非刺激性的；
[0054] (d)其為高度有效的（少量有效）；
[0055] (e)其可與藥物組合物的其他組分相容；
[0056] (f)其為無(wú)嗅、無(wú)色和/或無(wú)味的；
[0057] (g)其為監(jiān)管機(jī)構(gòu)所接受的；
[0058] (h)其為低成本的并且可以高純度使用。
[0059] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，滲透劑被選擇為增加滲透率（S-鹽酸氯胺酮的吸收率 和/或生物利用率），而不具有鼻腔刺激。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，滲透劑被選擇為提 高S-鹽酸氯胺酮的吸收率和/或生物利用率，并且進(jìn)一步被選擇為增強(qiáng)均勻劑量效力。
[0060] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及包含s-氯胺酮和水的藥物組合物，在此該藥物組合 物不包含抗菌防腐劑；并且其中藥物組合物還包含滲透促進(jìn)劑，優(yōu)選地為TUDCA。
[0061] 在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及包含s-氯胺酮和水的藥物組合物，在此該藥物 組合物不包含抗微菌防腐劑；并且其中藥物組合物還包含?；切苋パ跄懰幔═UDCA);其中 TUDCA以約1. Omg/mL至約25. Omg/mL范圍內(nèi)的濃度，或其中的任何量或范圍存在；優(yōu)選地 以約2. 5mg/mL至約15mg/mL范圍內(nèi)的濃度，或其中的任何量或范圍存在；優(yōu)選地以約5mg/ mL至約10mg/mL范圍內(nèi)的濃度，或其中的任何量或范圍存在。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉 及藥物組合物，其中TUDCA以約5mg/mL的濃度存在。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及藥物 組合物，其中TUDCA以約10mg/mL的濃度存在。
[0062]本發(fā)明的藥物組合物還可包含一種或多種另外的賦形劑，例如潤(rùn)濕劑、表面活性 劑組分、增溶劑、增稠劑、著色劑、抗氧化劑組分等。
[0063]如果使用，合適的抗氧化劑組分的例子包括但不限于以下物質(zhì)中的一種或多種： 亞硫酸鹽；抗壞血酸；抗壞血酸鹽，諸如抗壞血酸鈉、抗壞血酸鈣或抗壞血酸鉀；抗壞血酸 棕櫚酸酯；富馬酸；乙二胺四乙酸（EDTA)或其鈉鹽或鈣鹽；生育酚；沒食子酸鹽，諸如沒食 子酸丙酯、沒食子酸辛酯或沒食子酸十二烷酯；維生素E ;以及它們的混合物?？寡趸瘎┙M 分向液體組合物提供長(zhǎng)期穩(wěn)定性。添加抗氧化劑組分可有助于增強(qiáng)和確保組合物的穩(wěn)定性 并且使組合物在40°C下六個(gè)月后仍然穩(wěn)定。如果存在，抗氧化劑組分的合適量為組合物總 重量的約0. 01重量％至約3重量％，優(yōu)選