一種生物醫(yī)用材料及其制備方法與在藥物運輸中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種生物醫(yī)用材料及其制備方法與在藥物運輸中的應(yīng)用，屬于碳納米 藥物載體的制備和應(yīng)用領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來隨著大氣環(huán)境的惡化，肺癌、肺支氣管炎等肺部疾病的發(fā)病率和死亡率均 呈上升趨勢，嚴重影響著公眾的健康。傳統(tǒng)的小分子藥物以其毒副作用大、對病灶靶向性 差等原因，并不能夠滿足現(xiàn)實需要，因此，開發(fā)更為有效地肺部疾病診斷和治療試劑就顯得 尤為迫切。納米載體材料的出現(xiàn)，對降低傳統(tǒng)藥物分子的毒性，改善體內(nèi)代謝性質(zhì)，提高靶 向性和治療效果有著極大的潛力。表面富含活性基團的納米材料，可以與藥物小分子牢固 結(jié)合而實現(xiàn)對藥物的負載，通過進一步偶聯(lián)靶向分子或利用納米材料本身的生物體EPR效 應(yīng)，可以有效地將藥物分子輸運到目標區(qū)域而實現(xiàn)成像或治療。特別地，放射性同位素以其 高靈敏性、高穿透性等特點在疾病的診斷和治療領(lǐng)域具有巨大的潛力，將納米材料與放射 性同位素結(jié)合，有望實現(xiàn)高效、快速、合理的疾病診療。
[0003] 用于藥物輸運體系的理想載體應(yīng)具備以下特性：1)良好的生物相容性，不會引起 生物體的毒副作用；2)對目標組織或病灶部位具有優(yōu)異的靶向性，能夠迅速、大量地富集到 相應(yīng)區(qū)域；3)表面具有多種活性基團，可以較容易地負載不同藥物分子；4)負載效率高且 穩(wěn)定；5)組分確定；6)-段時間內(nèi)，可以通過機體完全代謝，不會在體內(nèi)殘留。到目前為止， 已經(jīng)開發(fā)出的納米藥物載體主要是脂質(zhì)體類材料,主要用于抗腫瘤、抗菌以及激素類藥物 的輸運。但是這類載體尚存在不足之處，主要表現(xiàn)在負載藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性不足，不適于 負載具有放射性的藥物，而且靶向性尚需進一步提高。其他無機或碳納米管類載體材料也 受到廣泛的關(guān)注，但這些材料在體內(nèi)合理代謝存在問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種生物醫(yī)用材料及其制備方法與在藥物運輸中的應(yīng)用，本 發(fā)明通過肺部組織的成像及疾病治療問題，通過簡單快捷的方法，得到了一種對肺部組織 具有優(yōu)異靶向性的生物醫(yī)用材料，并且通過進一步標記放射性碘-131，制備得到具有治療 功能的靶向肺部的藥物；本發(fā)明活體動物實驗表明，該生物醫(yī)用材料具有良好的肺靶向性 以及良好的體內(nèi)代謝性質(zhì)，為開發(fā)高選擇性肺部成像及疾病治療藥物奠定了基礎(chǔ)。
[0005] 本發(fā)明首先提供的一種生物醫(yī)用材料的制備方法，包括如下步驟：
[0006] 在氬氣保護和四丁基氫氧化銨存在的條件下，L-精氨酸與納米材料進行反應(yīng)，則 所述L-精氨酸連接在所述納米材料上，即得到所述生物醫(yī)用材料；
[0007] 所述納米材料為富勒烯、石墨烯、碳納米管、聚合物或脂質(zhì)體。
[0008] 上述的制備方法中，所述四丁基氫氧化銨的用量以其質(zhì)量百分含量為10%的水溶 液計：為所述反應(yīng)體系的總體積的5% ;
[0009] 所述反應(yīng)體系為所述反應(yīng)的溶劑的總體積。
[0010] 所述反應(yīng)的溫度可為50~70°C，時間可為20~30小時。
[0011] 上述的制備方法中，需要控制所述L-精氨酸遠遠過量于所述納米材料，所述反應(yīng) 結(jié)束后，剩余的L-精氨酸通過柱層析及透析手段去除。
[0012] 本發(fā)明進一步提供了上述方法制備得到的生物醫(yī)用材料；所述生物醫(yī)用材料中， 利用所述L-精氨酸對所述納米材料的表面進行修飾，因此具有較好的生物相容性；所述生 物醫(yī)用材料表面具有豐富的羥基、氨基、羧基等功能基團，易于與不同藥物分子進行共價結(jié) 合而實現(xiàn)穩(wěn)定負載；因此具有制備靶向抗肺部腫瘤藥物的應(yīng)用前景。
[0013] 本發(fā)明所提供的一種負載抗生素的生物醫(yī)用材料的制備方法，包括如下步驟：
[0014] 所述生物醫(yī)用材料與EDC/NHS催化體系進行反應(yīng)；在攪拌的條件下，將所述反應(yīng) 的產(chǎn)物與抗生素進行混合，則將所述抗生素負載到所述產(chǎn)物上，即得到負載抗生素的生物 醫(yī)用材料；
[0015] 所述抗生素為青霉素類、頭孢菌素類、氟哇諾酮類或P -內(nèi)酰胺類；
[0016] 所述EDC/NHS催化體系為EDC與NHS的混合物，其中EDC表示1-乙基-3-(3-二 甲基氨丙基）_碳化二亞胺，NHS表示N-羥基琥珀酰亞胺。
[0017] 上述的制備方法中，所述反應(yīng)的溫度可為20~25°C，所述反應(yīng)的時間可為24~ 48小時；
[0018] 所述攪拌可在20~25°C的條件下進行，所述攪拌的時間可為24~48小時。
[0019] 本發(fā)明進一步提供了述方法制備得到的負載抗生素的生物醫(yī)用材料，其可用于制 備靶向抗肺部腫瘤藥物。
[0020] 本發(fā)明所提供的一種放射性碘標記的生物醫(yī)用材料的制備方法，包括如下步驟：
[0021] 在氯胺-T存在的條件下，所述生物醫(yī)用材料與放射性碘進行反應(yīng)，即得到放射性 鵬標記的生物醫(yī)用材料；
[0022] 所述放射性碘可為碘-131、碘-125或碘-123。
[0023] 上述的制備方法中，所述放射性碘的放射性活度可為20~30MBq ;
[0024] 所述反應(yīng)的溫度可為20~25°C，所述反應(yīng)的時間可為1~1. 5小時。
[0025] 本發(fā)明進一步提供了上述方法制備得到的放射性碘標記的生物醫(yī)用材料，當標記 放射性碘-123、碘-125時，可以進行肺部PET、SPECT成像；當標記放射性碘-131時，可以 在進行肺部SPECT成像的同時，對肺部腫瘤等疾病進行治療。
[0026] 本發(fā)明所提供的生物醫(yī)用材料學對活體肺部組織具有高度的靶向性，靜脈注射 后，可以迅速且大量地富集到肺部組織中。本發(fā)明生物醫(yī)學材料是通過L-精氨酸對納米材 料進行水溶性修飾得到的，可以用于負載抗生素類藥物，對肺部炎癥進行有效治療。同時也 可以進行放射性碘的標記，當標記放射性碘-123、碘-125時，可以進行肺部PET、SPECT成 像；當標記放射性碘-131時，可以在進行肺部SPECT成像的同時，對肺部腫瘤等疾病進行 治療。更為重要的是，動物活體代謝實驗表明，本發(fā)明生物醫(yī)學材料可以在動物體內(nèi)完全代 謝，避免了其他納米藥物載體在體內(nèi)殘留而可能帶來的副作用。本發(fā)明具有制備方法簡單 快速、生物相容性好、高度靶向肺部組織的特性，作為一種靶向肺部的藥物載體而實現(xiàn)肺部 成像及疾病治療具有良好的應(yīng)用前景。
【附圖說明】
[0027] 圖1為本發(fā)明實施例1制備C6(|-(L-精氨酸）衍生物材料的流程圖。
[0028] 圖2為本發(fā)明實施例2制備放射性碘-131標記C6(|-(L-精氨酸）衍生物材料的流 程圖。
[0029] 圖3為實施例1制備的C6tl- (L-精氨酸）衍生物的紅外光譜圖。
[0030] 圖4為實施例1制備的C6tl-(L-精氨酸)衍生物的X-射線光電子能譜圖，其中圖4 (A)為Cls譜圖，圖4 (B)為Ols譜圖。
[0031] 圖5為實施例1制備的C6(|-(L-精氨酸）衍生物對Hela細胞的毒性測試。
[0032] 圖6為實施例2制備的標記材料靜脈注射于小鼠體內(nèi)后，30天內(nèi)檢測到的體內(nèi)代 謝分布柱狀圖。
【具體實施方式】
[0033] 下述實施例中所使用的實驗方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法。
[0034] 下述實施例中所用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑得到。
[0035] 實施例1、制備C6tl- (L-精氨酸）衍生物
[0036] 圖1為制備C6tl- (L-精氨酸）衍生物的示意圖。
[0037] 1)取IOmmol L-精氨基酸和20mmol氫氧化鈉，加入3mL去離子水，超聲溶解，得到 澄清溶液，然后向其中加入20mL無水乙醇。
[0038] 2)取0.1 mmol富勒烯C6tl,溶于30mL甲苯中。在Ar氣保護條件下，將L-精氨酸溶 液逐滴加入C 6tl的甲苯溶液中；稍后，滴加0. 2mL濃度為10wt