含有利伐沙班的組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含有利伐沙班的組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 利伐沙班（Rivaroxaban),化學(xué)名為5-氯-氮-({(5S)-2-氧 代-3-[4-(3-氧-4-嗎啉基）苯基]-1，3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰氨，其結(jié)構(gòu)式如式 (I )所示：
[0003]
[0004]利伐沙班是全球第一個(gè)口服的直接X(jué)a因子抑制劑，可高選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制游離 和結(jié)合的Xa凝血因子，中斷凝血的內(nèi)源性和外源性途徑，從而抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形 成。
[0005]利伐沙班是強(qiáng)疏水性的難溶性藥物，水中溶解度低(約為7mg/L)，須采用合適的增 溶技術(shù)才能達(dá)到理想的治療效果。拜耳公司申請(qǐng)保護(hù)了一種利伐沙班的濕法制粒工藝及其 組合物(用于制備可口腔給藥的固態(tài)組合物的方法，CN200480035106.X，申請(qǐng)日2006年12 月27日）。該技術(shù)意外發(fā)現(xiàn)：濕法制粒不僅能提高利伐沙班的體外溶出，還能顯著提高生物 利用度(采用流化床造粒/懸浮方法制備的片劑B，相對(duì)于未經(jīng)造粒直接由壓片制備的片劑 A，雖然有非常相似的體外釋放，但片劑B比片劑A在吸收方面有約35%的生物利用度的提 高)。此外，中國(guó)專利（一種含有利伐沙班的藥物組合物及其制備方法，CN201310504757.X， 申請(qǐng)日2013年10月19日）也公開(kāi)了一種利伐沙班的濕法制粒的固體組合物及工藝。該專 利通過(guò)先對(duì)藥用輔料進(jìn)行制粒，再與利伐沙班混合壓片的方法，實(shí)現(xiàn)了使藥物快速溶出的 目的，但未公開(kāi)藥物的體內(nèi)生物利用度情況。
[0006] 濕法制粒是一種在固體粉末中引入液體制成濕顆粒，再通過(guò)加熱除去液體得到干 燥顆粒的制粒方法。該法相對(duì)于干法制粒和直接壓片工藝，工藝繁瑣、能耗高，又由于經(jīng)歷 了濕熱處理，還可能導(dǎo)致部分藥物發(fā)生降解反應(yīng)。本發(fā)明在驗(yàn)證比較原有專利基礎(chǔ)上，通過(guò) 在組合物中加入環(huán)糊精，通過(guò)環(huán)糊精的包合作用，實(shí)現(xiàn)改善藥物體外溶出度的目的，并意外 發(fā)現(xiàn)采用非濕法制粒的方法也可實(shí)現(xiàn)與濕法造粒法相同的體外釋放及相等效的體內(nèi)生物 利用度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是提供一種利伐沙班組合物及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的 缺陷。
[0008] 因此，本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：
[0009] -種利伐沙班組合物，所述的組合物包含利伐沙班與環(huán)糊精，重量比為1 :1~1: 20,優(yōu)選 1 :3 ~1 :10;
[0010] 本發(fā)明所述的利伐沙班為按WOO1/47919所制備的，包含如W02007/039132和 CN101282968A及CN200980121859. 5所述的晶型I、晶型II、晶型III、水合物、NMP溶劑化物、 含THF的包合物或丙二酸共晶體等各種形式。本發(fā)明優(yōu)選按W001/47919制備，熔點(diǎn)為230°C 的晶型I是由于其他形式的利伐沙班存在穩(wěn)定性較差或者合成成本較高或者安全性未知 的問(wèn)題。
[0011] 所述的利伐沙班為微粉化形式的粉末，優(yōu)選粒徑分布范圍為X5tl彡IOiim且 X 9。彡20μm，更優(yōu)選粒徑分布范圍為I ii m彡X5tl彡5 ii m且X9tl彡10μm;
[0012] 所述的環(huán)糊精，包含不同葡萄糖單元的環(huán)糊精，如a-環(huán)糊精、(6-環(huán)糊精、Y-環(huán) 糊精及或其衍生物，如羥丙基-P _環(huán)糊精及磺丁基醚-P _環(huán)糊精，優(yōu)選P _環(huán)糊精；
[0013] 所述的組合物中還可以包含其他藥學(xué)上可以接受的輔料，如填充劑、崩解劑、潤(rùn)濕 劑、粘合劑及潤(rùn)滑劑等的一種及一種以上。其中填充劑可以選自一水乳糖、無(wú)水乳糖、乳糖 淀粉復(fù)合物、乳糖纖維素復(fù)合物、二氧化硅化微晶纖維素、微晶纖維素、纖維素粉末、淀粉、 部分預(yù)交化淀粉、磷酸氫鈣、碳酸鈣、甘露醇、蔗糖的一種或一種以上；其中崩解劑可選自交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙 基纖維素的一種或一種以上；潤(rùn)濕劑可選自月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙 姆、吐溫、司盤中的一種或一種以上；粘合劑可選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙 烯吡咯烷酮的一種或一種以上；潤(rùn)滑劑可選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、硅酸鎂鋁、硬脂酸、氫化 植物油、硬脂酸鈣、硬脂醇、山崳酸甘油酯、硬脂富馬酸鈉的一種或一種以上。
[0014] 本發(fā)明所述的組合物，可以通過(guò)干法制粒或者直接混合后壓片，所制得的片劑既 可以直接給予病人服用，也可以再通過(guò)包衣制成包衣片后給予病人服用。本發(fā)明所述的組 合物，還可以通過(guò)干法制粒成顆粒以顆粒劑形式給予患者服用，也可裝填膠囊給予患者服 用，還可粉末直接混合后裝填成膠囊或者壓成微片裝填成膠囊后給予患者服用。
[0015] 本發(fā)明所述的利伐沙班組合物，適用于預(yù)防或治療各類不同的血栓栓塞性疾病， 特別是心肌梗塞、心絞痛，以及血管成形術(shù)或主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈分流術(shù)之后的再閉塞和再狹 窄，腦卒中，短暫性腦缺血發(fā)作，外周動(dòng)脈閉塞性疾病，肺栓塞或者深靜脈血栓形成。
[0016] 本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期深入實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)糊精不僅能改善利伐沙班的疏水性、增 加藥物的溶出度，還能保證生物利用度不受制粒工藝影響，試驗(yàn)證明，本發(fā)明的組合物，不 僅能提高藥物的體外溶出速率，還能保證體內(nèi)生物利用度不受制備工藝的影響。
[0017] 本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于：
[0018] 1)制劑工藝適用面廣：可通過(guò)干法制?；蛘咧苯訅浩ㄖ苽?，還可以顆粒劑或直 接混合裝膠囊服用；
[0019] 2)可增加利伐沙班溶出，確保生物利用度不受制備工藝影響。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面用實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，其他未具體注明的實(shí)驗(yàn)條件按照常規(guī)或制造 廠商所建議的條件，但本發(fā)明并不受此限制。
[0021] 對(duì)比實(shí)施例1
[0022] 按專利(用于制備可口腔給藥的固態(tài)組合物的方法，CN200480035106.X，申請(qǐng)日 2006年12月27日）實(shí)施例5. 1片劑B的組成及制備法制備。
[0023] 利伐沙班組合物組成/每片
[0024]
[0025] 其中利伐沙班選用微粉化的晶型I，粒徑分布為X5(l=3. 5 ii m，X9(l=7. 6 ii m
[0026] 制備工藝：
[0027] 將羥丙基甲基纖維素（5cp)和月桂基硫酸鈉溶于水中。將微粉化的利伐沙班懸浮 到該溶液中。由此制備的懸浮液在流化床造粒階段作為顆?；后w噴霧到由微晶纖維素、 乳糖一水合物和交聯(lián)羧甲基纖維素組成的混合物上。在干燥和過(guò)篩所得的顆粒中加入硬脂 酸鎂，混勻，壓片，得到直徑6_，硬度50-100N范圍的片劑。將得到的片劑用含二氧化鈦、羥 丙基纖維素（15cp)和聚乙二醇組成的包衣材料包衣。
[0028] 測(cè)定對(duì)比實(shí)施1崩解：約6. 5分鐘；
[0029] 溶出度：溶出條件：USP槳法，900ml含0. 5%的十二烷基硫酸鈉的pH4. 5的乙酸鈉 緩沖液，轉(zhuǎn)速75轉(zhuǎn)/分鐘)。分別于15、30、45及60min取樣，過(guò)濾，取續(xù)濾液HPLC法測(cè)定， 計(jì)算累積溶出百分比。
[0030] 溶出結(jié)果
[0031]
[0032] 對(duì)比實(shí)施例2
[0033] 利伐沙班組合物組成/每片：
[0034]
[0035] 其中利伐沙班選用微粉化的晶型I，粒徑分布為X5(l=3. 5 ii m，X9(l=7. 6 ii m
[0036] 制備工藝：
[0037] 采用制藥工業(yè)已知的方法，將利伐沙班與(6-環(huán)糊精、一水乳糖、微晶纖維素、交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉、月桂基硫酸鈉及微粉硅膠混合裝入干法制粒機(jī)的料斗中，以5-7Mpa的 壓力進(jìn)行輥壓制含藥薄片，再用30目篩網(wǎng)粉碎制備顆粒。將所得的顆粒與硬脂酸鎂混合后 壓片，片劑直徑為6mm，硬度為60-90N。將得到的片劑用含氧化鐵、羥丙基纖維素和聚乙二 醇組成的包衣材料包衣。
[0038] 對(duì)比實(shí)施例3
[0039] 利伐沙班組合物組成/每片：
[0040]
[0041] 其中利伐沙班選用微粉化的晶型I，粒徑分布為X5(l=8. 4 ii m，X9(l=24. 3 ii m
[0042] 制備工藝：
[0043] 采用制藥工業(yè)已知的方法，將利伐沙班與P _環(huán)糊精、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉、月桂基硫酸鈉及微粉硅膠混合裝入干法制粒機(jī)的料斗中，以5_7Mpa的壓力進(jìn)行輥 壓制含藥薄片，再用30目篩網(wǎng)粉碎制備顆粒。將所得的顆粒與硬脂酸鎂混合后壓片，片劑 直徑為6_，硬度