為60-90N。將得到的片劑用含氧化鐵、羥丙基甲纖維素和聚乙二醇組成的 包衣材料包衣。
[0044] 對比實(shí)施例4
[0045] 利伐沙班組合物組成/每片：
[0046]
[0047] 其中利伐沙班選用微粉化的晶型I，粒徑分布為X5(l=3. 5 ii m，X9(l=7. 6 ii m
[0048] 制備工藝：
[0049] 采用制藥工業(yè)已知的方法，將利伐沙班與P _環(huán)糊精、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉、月桂基硫酸鈉及微粉硅膠混合裝入干法制粒機(jī)的料斗中，以5_7Mpa的壓力進(jìn)行輥 壓制含藥薄片，再用30目篩網(wǎng)粉碎制備顆粒。將所得的顆粒與硬脂酸鎂混合后壓片，片劑 直徑為9_，硬度為60-90N。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由于環(huán)糊精比例過高，干法制粒時(shí)，含藥薄片非常容 易粘連輥軸壁，壓片時(shí)，又有較嚴(yán)重的粘沖現(xiàn)象發(fā)生，無法連續(xù)生產(chǎn)。
[0050] 實(shí)施例1
[0051] 利伐沙班組合物組成/每片：
[0052]
[0053] 其中利伐沙班選用微粉化的晶型I，粒徑分布為X5(l=3. 5 ii m，X9(l=7. 6 ii m
[0054] 制備工藝：
[0055] 采用制藥工業(yè)已知的方法，將利伐沙班與P _環(huán)糊精、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉、月桂基硫酸鈉及微粉硅膠混合裝入干法制粒機(jī)的料斗中，以5_7Mpa的壓力進(jìn)行輥 壓制含藥薄片，再用30目篩網(wǎng)粉碎制備顆粒。將所得的顆粒與硬脂酸鎂混合后壓片，片劑 直徑為6_，硬度為60-90N。將得到的片劑用含氧化鐵、羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇組成 的包衣材料包衣。
[0056] 實(shí)施例2
[0057] 利伐沙班組合物組成/每粒：
[0058]
[0059] 其中利伐沙班選用微粉化的晶型I，粒徑分布為X5Q=4. 8iim，X9Q=9. 2iim
[0060] 制備工藝：
[0061] 采用制藥工業(yè)已知的方法，將利伐沙班與a-環(huán)糊精、微粉硅膠及月桂基硫酸鈉 混勻，用膠囊充填機(jī)于1號膠囊中。
[0062] 實(shí)施例3
[0063] 利伐沙班組合物組成/每片：
[0064]
[0065] 其中利伐沙班選用微粉化的晶型I，粒徑分布為X5(l=3. 2iim，X9(l=7.Iiim
[0066] 制備工藝：采用制藥工業(yè)已知的方法，將利伐沙班與Y-環(huán)糊精、無水乳糖、微晶 纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、月桂基硫酸鈉及羥丙基甲基纖維素置于V型混合機(jī)料斗中， 充分混勻，再加入硬脂酸鎂混勻后，壓片。片劑直徑為6_，硬度為60-100N。
[0067] 實(shí)施例4
[0068] 利伐沙班組合物組成/每片：
[0069]
[0070] 其中利伐沙班選用微粉化的晶型I，粒徑分布為X5Q=3. 7 ii m，X9tl=IL 7 ii m;
[0071]制備工藝：采用制藥工業(yè)已知的方法，將羥丙基-(6-環(huán)糊精、預(yù)膠化淀粉、二氧化 硅化微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、月桂基硫酸鈉及微粉硅膠置于干法制粒機(jī)料斗中，以5MPa 壓力先壓成空白薄片，以30目篩網(wǎng)過篩制粒，再加入利伐沙班及硅酸鎂鋁混勻后，壓片。片 劑直徑為7mm，硬度為60-80N。
[0072] 實(shí)施例5
[0073] 利伐沙班組合物組成/每片：
[0074]
[0075] 其中利伐沙班選用微粉化的晶型I，粒徑分布為X5(l=5. 2 ii m，X9(l=8. 8 ii m ;
[0076] 制備工藝：采用制藥工業(yè)已知的方法，將磺丁基-(6-環(huán)糊精、乳糖纖維素復(fù)合物、 微晶纖維素、羥丙基纖維素、泊洛沙姆及微粉硅膠置于干法制粒機(jī)料斗中，以4MPa壓力先 壓成空白薄片，以24目篩網(wǎng)過篩制粒，再加入利伐沙班及硬脂富馬酸鈉混勻后，壓片。片劑 直徑為7mm，硬度為60-80N。
[0077] 實(shí)施例6
[0078] 利伐沙班組合物組成/每包：
[0079]
[0080] 其中利伐沙班選用微粉化的晶型I，粒徑分布為X5(l=2. 7 i! m，X9(l=6. 5 i! m
[0081] 制備工藝：采用制藥工業(yè)已知的方法，將利伐沙班、(6-環(huán)糊精、甘露醇、微晶纖維 素及微粉硅膠混合置于干法制粒機(jī)料斗中，以5MPa壓力先壓成薄片，以18目篩網(wǎng)過篩制 粒，灌裝包裝制成每包含藥5mg的顆粒劑。
[0082] 實(shí)施例7
[0083] 取實(shí)施例1-6及對比實(shí)施例1-3樣品，照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部 附錄XC第二法)，以含0. 2%的十二烷基硫酸鈉的pH4. 5的醋酸鹽緩沖液900mL為溶出介 質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)分別于15、30、45及60分鐘，取樣，濾過，取續(xù)濾液作 為供試品溶液；另精密稱取利伐沙班對照品適量，加乙腈溶解，用溶出介質(zhì)溶解制成對照品 溶液，以高效液相色譜法，峰面積外標(biāo)法測定計(jì)算累積溶出百分比。
[0084] 其結(jié)果如下
[0085]
[0086] 實(shí)施例8
[0087]按隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)法，將6條雄性Beagle犬(體重6. 5~7. 5kg)隨機(jī)分為兩組，每 組3條，第一次實(shí)驗(yàn)，第一組服用對比實(shí)施例1所述片劑，第二組服用實(shí)施例1所述片劑；第 二次實(shí)驗(yàn)，兩組交叉服藥，清洗期為1周。Beagle犬禁食12h后，分別經(jīng)口腔用水50ml強(qiáng)行 送服藥片1片(含利伐沙班l(xiāng)〇mg)，再飲水50ml，確保藥物已吞服。服藥前，及服藥后0. 25， 0. 5,0. 75,1，1. 5, 2, 3,4,6,8,12, 24h從前肢靜脈采血約3ml,置肝素化試管中，離心分離血 漿，置-20°C冰箱中放置，待測。通過高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀（HPLC-MS/MS)測定不同時(shí) 間血漿中利伐沙班的濃度，計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。實(shí)施例1組相對于對比實(shí)施例1組的相對生 物利用度，平均F-AUCcm為（99. 7 ±1. IVAF-AUCchoo為（100. 3 ±1. 2)%。經(jīng)方差分析及單雙 側(cè)t檢驗(yàn)，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUCm、AUCchoo, Cmax、Tmax均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0. 05)，90%置信區(qū) 間均在80~120%之內(nèi)。
[0088] 利伐沙班Beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)
[0089]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 含有利伐沙班的組合物，其特征在于，所述的組合物包含利伐沙班與環(huán)糊精，重量比 為 1 :1 ~1 :20。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有利伐沙班的組合物，其特征在于，重量比為1 :3~1 :10。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有利伐沙班的組合物，其特征在于，所述的利伐沙班為晶 型I、晶型II、晶型III、水合物、NMP溶劑化物、含THF的包合物或丙二酸共晶體等各種形式。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有利伐沙班的組合物，其特征在于，所述的利伐沙班為微 粉化形式的粉末。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的含有利伐沙班的組合物，其特征在于，粒徑分布范圍為 X50 < 10 y m ii X90 < 20 y m。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的含有利伐沙班的組合物，其特征在于，粒徑分布范圍為 I y m < X5tl < 5 y m ii X9tl < 10 y m。7. 根據(jù)權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)所述的含有利伐沙班的組合物，其特征在于，所述的環(huán)糊 精，包含不同葡萄糖單元的環(huán)糊精，如a -環(huán)糊精、3 -環(huán)糊精、Y -環(huán)糊精及或其衍生物，如 羥丙基-P -環(huán)糊精及磺丁基醚-P -環(huán)糊精。8. 根據(jù)權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)所述的含有利伐沙班的組合物，其特征在于，所述的組合 物中還包含其他藥學(xué)上可以接受的輔料。9. 根據(jù)權(quán)利要求1~8任一項(xiàng)所述的含有利伐沙班的組合物的制備方法，其特征在于， 通過干法制?；蛘咧苯踊旌虾髩浩蛘哐b填膠囊及顆粒劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含有利伐沙班的組合物及其制備方法，所述的組合物包含利伐沙班與環(huán)糊精，重量比為1：1～1：20。本發(fā)明工藝適用面廣，可增加利伐沙班溶出，確保生物利用度不受制備工藝影響。
【IPC分類】A61P7/02, A61P9/14, A61P9/10, A61K47/48, A61K31/5377
【公開號】CN104971355
【申請?zhí)枴緾N201410131138
【發(fā)明人】陶濤, 柴旭煜, 謝雙, 趙雁, 陳中亞, 印璽璟
【申請人】上海現(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司
【公開日】2015年10月14日
【申請日】2014年4月2日