Daphmalenine A衍生物在制備抗心衰藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及DaphmalenineA衍生物、制備方 法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 心衰（hearfailure，HF)是指心臟功能異常導(dǎo)致心臟泵血量不能滿足組織代謝需 要的一種病理生理狀態(tài)。病因是心臟負(fù)荷過重、心肌本身舒張受限，及任何原因?qū)е碌某跏?心肌損傷；而感染、貧血、妊娠、分娩、心律紊亂、肺栓塞、甲亢、糖尿病、抑制心臟藥誘發(fā)加重 HF。發(fā)病機(jī)理過去認(rèn)為HF發(fā)生發(fā)展的機(jī)制是血流動力學(xué)異常；20世紀(jì)80年代后期認(rèn)識到 神經(jīng)-內(nèi)分泌激素的激活起重要作用（交感丨NE丨RAS丨等激活）；90年代以后逐漸明確 了"心肌重塑"(remodelling)是導(dǎo)致心衰的發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制。心衰又分為急性心衰和 慢性心衰。
[0003] 目前對于心衰的治療，臨床上沒有特效藥物，大部分藥物在緩解心衰癥狀的同時(shí) 具有不可避免的毒副作用，從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其 衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物最有重要價(jià)值。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物DaphmalenineA是一個(gè)2011年發(fā)表（YuZhanget al.,2011.DaphmaleninesAandB:TwoNewAlkaloidswithUnusualSkeletonsfrom Daphniphyllumhimalense.Eur.J.Org.Chem. 2011, 4103 - 4107)的化合物，我們對化合物 DaphmalenineA進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一個(gè)新的DaphmalenineA衍生物，并對其抗心衰 活性進(jìn)行了評價(jià)，其具有抗心衰活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了一個(gè)DaphmalenineA衍生物，其結(jié)構(gòu)為：
[0006]
[0007] 本發(fā)明DaphmalenineA衍生物（III)可通過下面方法制備：
[0008] (I)DaphmalenineA(I)與 1，2_ 二溴乙燒反應(yīng)得到DaphmalenineA的 〇-溴乙基 衍生物（II);
[0009] (2)DaphmalenineA的0-溴乙基衍生物（II)與吡咯烷發(fā)生取代反應(yīng)制得 DaphmalenineA的0-(四氫吡咯基）乙基衍生物（III)。
[0011] 進(jìn)一步的DaphmalenineA的0_(四氫吡略基）乙基衍生物（III)的制備方法為：
[0012] (1)將419mg化合物DaphmalenineA⑴溶于IOmL苯，向溶液中加入0? 08g的四 丁基溴化銨，7. 520g的1，2-二溴乙烷和6mL的50 %氫氧化鈉溶液；混合物在35攝氏度攪 拌12h;12h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶液；然后對 有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌4次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶 劑得到產(chǎn)物粗品；產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化，流動相為：石油醚/丙酮=100:1. 5，v/v，收 集黃色集中洗脫帶即得到DaphmalenineA的0-溴乙基衍生物（II)的黃色固體。
[0013] (2)將263mg的DaphmalenineA的0-溴乙基衍生物（II)溶于20mL乙腈當(dāng)中， 向其中加入345mg的無水碳酸鉀，84mg的碘化鉀和2840mg的吡咯烷，混合物加熱回流12h; 反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有機(jī)相；依次用水 和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物 粗品；產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化，流動相為：石油醚/丙酮=100:1. 5,v/v，收集棕色集 中洗脫帶即得到DaphmalenineA的0-(四氫吡咯基）乙基衍生物（III)的棕色膠狀固體 183. 2mg〇
[0014] 本發(fā)明公開的化合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0015] 藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的DaphmalenineA衍生物（III)具有較好的抗心衰作 用。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽與其化合物具有同樣的藥效。
[0016] 以下通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 實(shí)施例1化合物DaphmalenineA的制備
[0018] 化合物DaphmalenineA(I)的制備方法參照YuZhang等人發(fā)表的文獻(xiàn)（YuZhang etal. , 2011.DaphmaleninesAandB:TwoNewAlkaloidswithUnusualSkeletonsfrom Daphniphyllumhimalense.Eur.J.Org.Chem. 2011, 4103 - 4107)的方法。
[0020] 實(shí)施例2DaphmalenineA的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0021] 將化合物I(419mg，I.OOmmol)溶于IOmL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（7.520g，40.OOmmol)和6mL的50%氫氧化鈉溶液。混合物在35 攝氏度攪拌12h。12h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶 液。然后對有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌4次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓 濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮= 100:1.5,v/v)，收集黃色集中洗脫帶即得到化合物II的黃色固體（320mg，61%)。
[0022] IHNMR(500MHz,DMS〇-d6) 8 3. 84 (d,J=I. 6Hz, 2H), 3. 76 - 3. 50 (m, 5H), 3. 42 (s, 2 H), 3. 09 (s, 1H), 2. 99 (s, 1H), 2. 88 (s, 1H), 2. 70 (s, 1H), 2. 64 (d,J= 19. 1Hz, 3H), 2. 45 (d,J =5. 6Hz, 3H) , 2. 33 (s, 1H) , 2. 19 - 2. 12 (m, 5H) , 2. 07 (s, 1H) ,I. 97 (d,J= 9. 2Hz, 3H),I. 84 -I. 76 (m, 3H),I. 69 (s, 1H),I. 15 (s, 1H),I. 04 (s, 3H)。
[0023]13CNMR(125MHz,DMS0-d6)S219. 71 (s) ,211. 07 (s)，176. 65 (s) ,66. 24 (s) ,65. 38 (s)，63. 59 (s)，59. 42 (s)，54. 79 (s)，52. 18 (s)，46. 22 (s)，46. 01 (s)，45. 50 (s)，45. 27 (s)，4 0? 33 (s)，37. 86 (s)，37. 61 (s)，36. 27 (s)，34. 26 (s)，30. 89 (s)，28. 52 (s)，26. 04 (s)，25. 24 ( s),8. 50 (s)〇
[0024] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcdforC25H37BrNO6:526. 1804；found526. 1801.
[0026] 實(shí)施例3DaphmalenineA的0-(四氫吡咯基）乙基衍生物（III)的合成
[0027] 將化合物II(263mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀 (345mg，2. 5mmol)，碘化鉀（84mg，0. 5mmol)和吡略燒（2840mg，40mmol)，混合物加熱回流 12h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有機(jī)相。依次用水 和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物 粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:1.5,v/v)，收集棕色 集中洗脫帶即得到DaphmalenineA的0-(四氫吡咯基）乙基衍生物（III)的棕色膠狀固 體（183. 2mg，71% )。
[0028]1HNMR(500MHz,DMS〇-d6) 8 3. 80 (s, 1H) , 3. 7I(s, 3H) , 3. 50 (s, 2H) ,3. 14 (s, 1H) , 3. 06 (s, 1H) , 2. 86 (s, 1H) , 2. 73 (d,J= 2. 7Hz, 2H) , 2. 67 (d,J=5. 3Hz, 4H) , 2. 55 (s, 4H) , 2. 53 - 2. 36 (m, 4H) , 2. 21 - 2. 15 (m, 5H) , 2. 16 - I. 86 (m, 4H),I. 85 (d,J= 7. 5Hz, 2H),I. 78 (s, 1H),I. 72 (d,J= 10. 7Hz, 5H),I. 14 (s, 1H),I. 08 (s, 3H) 〇
[0029]13CNMR(125MHz