專利名稱：用作防曬劑的二氫吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二氫吲哚衍生物以及這些化合物作為防曬劑的應(yīng)用。
二氫吲哚化合物是染料化學(xué)中為人們所熟悉的并在染料化學(xué)中被用作中間體或原料，例如3-吲哚酚在靛藍(lán)的工業(yè)合成中作為中間體，三甲基-2-亞甲基二氫吲哚(費(fèi)歇爾堿)被用作制備聚次甲基染料的原料。
令人驚奇的是某些二氫吲哚衍生物也適合于用作防曬劑。
因此本發(fā)明的目的是下式所示的二氫吲哚衍生物作為防曬劑的應(yīng)用 式中R1為氫，C1-C5烷基，C1-C18烷氧基或者鹵素；R2為C1-C8烷基，C5-C7環(huán)烷基，C6-C10芳基；R3為C1-C18烷基或者式(1a)所示的基團(tuán) R4為氫或者式(1b)所示的基團(tuán) R5為式(1c)所示的基團(tuán) C1-C18烷氧基或者式(1d)所示的基團(tuán) R6和R7各自獨(dú)立分別為氫或者C1-C5烷基；R8為氫，C1-C5烷基，C5-C7環(huán)烷基，苯基，苯基-C1-C3烷基；R9為-C1-C18烷基；X為鹵素，式(1e)或(1f)所示的基團(tuán) 以及n為0或者1。
C1-C18烷基為直鏈的或者支鏈的烷基殘基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基或叔戊基，己基，庚基，辛基，異辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基或者十八烷基。
C1-C18烷氧基為甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊基氧基，異戊基氧基或叔戊基氧基，己基氧基，庚基氧基，辛基氧基，異辛基氧基，壬基氧基，癸基氧基，十一烷基氧基，十二烷基氧基，十四烷基氧基，十五烷基氧基，十六烷基氧基，十七烷基氧基或者十八烷基氧基。
鹵素指氟或溴，尤其是氯。
C5-C7環(huán)烷基指例如環(huán)戊基，環(huán)庚基而且尤其是環(huán)己基。
C6-C10芳基指苯基或萘基。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選使用下列式(1)化合物，其中R5為式(1g)所示的基團(tuán) 并且R8為氫，C1-C5烷基或者苯基，尤其是氫或甲基。
此外，令人感興趣的式(1)化合物是下列化合物，其中R5為C1-C18烷氧基，而且尤其是式(1h)所示的基團(tuán) 此外，令人感興趣的式(1)化合物是下列化合物，其中R5為式(1i)所示的基團(tuán)， 并且R8為氫或者甲基。
特別令人感興趣的式(1)化合物還包括其中R3為C3-C18異烷基的式(1)化合物。
下面舉例列出本發(fā)明所用化合物的結(jié)構(gòu)式 在式(1)到式(11)化合物中涉及到部分已知化合物，也涉及新化合物。
新化合物對(duì)應(yīng)于式(12)所示化合物， 其中R1為氫，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基或者鹵素；R2為C1-C5烷基，C5-C7環(huán)烷基，C6-C10芳基；R3為C1-C5烷基或者式(1a)所示的基團(tuán) R4為氫或者式(1b)所示的基團(tuán)； R5為C5-C17烷氧基，式(1b)所示的基團(tuán)或者式(1d)所示的基團(tuán) R9為C1-C18烷基或者R4和R5為式(1b)所示的基團(tuán)。
本發(fā)明所用的二氫吲哚衍生物的制備是按已知的方法進(jìn)行的，這種方法是式(13)的二氫吲哚化合物(費(fèi)歇爾堿)與相應(yīng)的酰氯或者與酸性CH化合物縮合得到式(1)化合物 該縮合反應(yīng)通常是在20到110℃的溫度下、在惰性溶劑中進(jìn)行，例如在石油醚，甲苯，二甲苯，混合二甲苯或在鹵代烴，如二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)在不用溶劑的情況下也能進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間通常為數(shù)分鐘到數(shù)個(gè)小時(shí)。
式(1)所示化合物特別適合于作為UV-過(guò)濾劑，就是說(shuō)保護(hù)對(duì)紫外光敏感的有機(jī)材料，尤其是保護(hù)人類和動(dòng)物的皮膚和毛發(fā)免受紫外輻射損害作用。因此這些化合物適合于作為化妝品、藥物和獸醫(yī)制品中的防曬劑。它們既可以以溶解的狀態(tài)也可以以微粉化的狀態(tài)應(yīng)用。
另一個(gè)發(fā)明目的是含有式(1)化合物的化妝品組合物。
用于化妝品時(shí)，假如防曬劑不溶于水，則通常其平均顆粒大小為0.02到2，優(yōu)選的是0.05到1.5，而非常優(yōu)選的是0.1到1.0m。本發(fā)明的不溶性防曬劑可以用常用的方法粉碎至所要求的粒度，例如用噴氣磨碎機(jī)、球磨機(jī)、振蕩磨碎機(jī)或錘式磨碎機(jī)將防曬劑磨細(xì)。優(yōu)選地，磨碎是在助磨劑存在下進(jìn)行的，助磨劑用量以UV吸收劑為基礎(chǔ)計(jì)為0.1到30％重量，優(yōu)選0.5到15％重量，所用助磨劑是如烷基化的乙烯基吡咯烷酮聚合物，乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物，?；习彼犷悾榛燮咸擒栈蛘哂绕涫橇字?。
也可以用防曬劑干粉配制化妝品。防曬劑干粉用如真空噴霧，逆流噴射干燥等已知磨碎方法進(jìn)行加工。這種干粉的顆粒大小為0.1納米到2微米。為避免聚結(jié)，在制備干粉的過(guò)程之前用一種表面活性劑將防曬劑包裹。所用表面活性劑是如陰離子型、非離子型或兩性表面活性劑，象磷脂或者眾所周知的聚合物，如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，聚丙烯酸酯等。
除本發(fā)明的UV吸收劑之外，化妝品組合物中還可以包含下列化合物組中一種或多種其它的紫外防護(hù)物質(zhì)1．對(duì)氨基苯甲酸衍生物，如4-二甲基氨基苯甲酸-2-乙基己基酯；2．鄰羥基苯甲酸衍生物，如鄰羥基苯甲酸-2-乙基己基酯；3．二苯甲酮衍生物，如2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮和其5-磺酸衍生物；4．二苯甲?；淄檠苌铮?-(4-叔丁基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烷-1,3-二酮；5．二苯基丙烯酸酯，如2-乙基己基-2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸酯和3-(苯并呋喃基)-2-氰基丙烯酸酯；6．3-咪唑-4-基-丙烯酸及其酯；7．苯并呋喃衍生物，尤其是在EP-A-582,189、US-A-5,338,539、US-A-5,518,713和EP-A-613,893中描述的2-(對(duì)-氨基苯基)苯并呋喃衍生物；8．聚合的UV吸收劑，如在EP-A-709,080中描述的亞芐基丙二酸酯衍生物；
9．肉桂酸衍生物，如在US-A-5,601,811和WO97/00851中公開的4-甲氧基肉桂酸-2-乙基己基酯及異戊酯/或者肉桂酸衍生物；10．樟腦衍生物，如3-(4’-甲基)亞芐基莰烷-2-酮，3-亞芐基莰烷-2-酮，N-[2(和4)-2-氧基莰烷-3-亞基甲基)-芐基]丙烯酰胺聚合物，3-(4’-三甲基銨基)-亞芐基莰烷-2-酮的甲基硫酸鹽，3,3’-(1,4-亞苯基二次甲基)-雙-(7,7-二甲基-2-氧代-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸)及其鹽，3-(4’-磺基)亞芐基莰烷-2-酮及其鹽；11．三苯胺基均三嗪衍生物，如2,4,6-三苯胺-(對(duì)-Carbo-2’-乙基-1’-oxi)-1,3,5-三嗪以及在US-A-5,332,568、EP-A-517,104、EP-A-507,691、WO93/17002和EP-A-570,838中公開的UV吸收劑；12．2-羥基苯基-苯并三唑衍生物；13．2-苯基苯并咪唑-5-磺酸及其鹽；14．基-o-氨基苯甲酸酯；15．無(wú)機(jī)微細(xì)顏料，如TiO2(不同包裹的)；16．N-取代的苯并咪唑，如在EP-A-O,843,995中所描述的；17．羥苯基苯并三唑及其衍生物，尤其是硅氧烷衍生物；18．草酰胺基苯的硅氧烷衍生物，如在EP-A-0,712,856中所描述的。
在“Sunscreens”,Eds.N.J.Lowe,N.A.Shaath,MarcelDekker,Inc.,New York and Basel中或在“Cosmetics &Toiletries(107),50ff(1992)中所描述的UV-吸收劑也可用作本發(fā)明配方中附加的紫外光防護(hù)物質(zhì)?！贝送猓景l(fā)明的化妝品組合物也可包含已知的抗氧劑，如氨基酸(象甘油、組氨酸、酪氨酸、色氨酸)和它們的衍生物，肽(如肌肽)及其衍生物，維生素E以及維生素A及其衍生物，維生素C的衍生物，類胡蘿卜素，黃烷類及其衍生物，輔酶Q或者HALS(=受阻胺光穩(wěn)定劑)化合物。
該化妝品組合物包含式(1)的防曬劑或防曬劑混合物及化妝品可配伍的助劑，防曬劑的含量占組合物總重量的0.1到15％重量，優(yōu)選的是0.5到10％重量。
化妝品組合物的制備可以通過(guò)常用的方法將UV吸收劑與助劑進(jìn)行物理混合來(lái)進(jìn)行。常用的方法如將這些單一組分一起攪拌，尤其是利用已知的化妝品UV吸收劑的溶解性質(zhì)。這些已知的化妝品UV吸收劑如OMC，水楊酸異辛基酯等。
該化妝品組合物可以制成油包水或者水包油乳液，醇包油洗劑，離子型或非離子兩親性類脂化合的囊狀分散體，凝膠，硬筆(festerstift)或者氣霧劑。
制成油包水或水包油乳液時(shí)，溫和的化妝品助劑優(yōu)選包含5到50％的油相、5到20％的乳化劑和30到90％的水。油相可包含任何一種適合于制備化妝品制劑的油，如一種或多種烴油，蠟，天然油，硅油，脂肪酸酯或者脂肪醇。優(yōu)選的一元或多元醇是乙醇，異丙醇，丙二醇，己二醇，甘油和山梨醇。也可使用一種或多種烷基羧酸的二價(jià)和/或三價(jià)金屬鹽(堿土金屬、Al3+等)。
每一種常規(guī)的乳化劑都可用于本發(fā)明的化妝品組合物中，例如一種或多種天然衍生物的乙氧基化的酯，象氫代蓖麻油的多乙氧基化的酯，或硅油乳化劑，象多元硅醇，任選地乙氧基化的脂肪酸皂，脂肪醇或脂肪酸及其多氧亞乙基衍生物，任選地多乙氧基化的脫水山梨醇酯，乙氧基化的脂肪酸或脂肪酸酯，或者是乙氧基化的甘油酯。
此外合適的乳化劑是多元醇的部分脂肪酸酯，如乙二醇，1,2-丙二醇，丙三醇，山梨醇和季戊四醇的部分脂肪酸酯，以及蛋白-脂肪酸縮合物和羊毛脂衍生物，烷基羧酸鹽，烷基硫酸鹽或-磺酸鹽或聚乙二醇醚。此外，也可使用陰離子和非離子乳化劑的混合物或者不同HLB值的純的非離子表面活性物質(zhì)的混合物。脂肪醇-和脂肪酸聚乙二醇醚或者氧乙基化的脂肪也是常用的。
本發(fā)明的化妝品組合物也可包含其它成份，如潤(rùn)膚劑(Emollients)，乳液穩(wěn)定劑，皮膚保濕劑，曬黑促進(jìn)劑，增稠劑，如黃原膠，保濕劑如甘油，防腐劑，香料和著色劑。
本發(fā)明的化妝品組合物包括各種化妝品劑型。尤其是下列所列化妝品劑型-皮膚護(hù)理劑，如以塊狀或液體皂，合成洗滌劑，洗滌膏形式存在的皮膚洗凈劑；-沐浴劑，如液體的沐浴劑(泡沫浴，乳液，淋浴劑)或固體的沐浴劑，如浴片和浴鹽；-皮膚護(hù)理劑，如潤(rùn)膚乳，多重乳劑或潤(rùn)膚油；
-身體美飾劑，如化妝臉用的日霜或粉霜，擦臉?lè)?松散的或壓緊的)，口紅或唇膏；-眼部護(hù)理劑，如眼瞼膏，睫毛油，描眼膏，眼霜或定眼霜(Eye-Fix-Cremes)；唇護(hù)理劑，如唇膏，唇光澤劑(Lip Gloss)，唇輪廓筆；指甲護(hù)理劑，如指甲油，指甲油清除劑，指甲硬化劑或者指甲表層去除劑；-內(nèi)膜(Intim)護(hù)理劑，如內(nèi)膜洗劑或內(nèi)膜噴霧劑；-腳護(hù)理劑，如洗腳液，腳粉，腳膏或腳香脂，特定的除臭劑和抑汗劑或者繭子去除劑；-防曬劑，如日光乳，防日光洗劑，日光霜，日光油，日光阻滯劑或薄型織物(tropicals)，防曬黑劑(Vorbrunungsprparate)或曬后護(hù)理劑；-皮膚曬黑劑，如自曬黑霜；-顏料去除劑，如皮膚增白劑或增亮劑；-驅(qū)蟲劑，如驅(qū)蟲油，驅(qū)蟲洗液，驅(qū)蟲霧劑或者驅(qū)蟲膏；-去臭劑，如去臭噴霧劑，唧筒噴霧劑，去臭凝膠，去臭棒或去臭卷筒(roller)；-抑汗劑，如抑汗膏，抑汗霜或抑汗卷筒；-不潔皮膚的清潔和護(hù)理劑，如合成洗滌劑(固體或液體)，去皮劑或擦洗劑或面具去除劑；-化學(xué)去毛劑(脫毛劑)，如去毛粉，液體去毛劑，膏狀或稠狀的去毛劑，凝膠狀或氣霧狀去毛劑；-剃須劑，如剃須皂，有泡剃須霜，無(wú)泡剃須霜，泡沫剃須劑，凝膠剃須劑，干剃須前所用的制品或剃后洗劑；-香味劑，如香水(古龍水、香水(Eau de Toilette)，香精水(Eaude Parfum)，香水香精(Parfum de Toilette)，香精(Parfm))，香料油或香料霜；-用于牙齒、鑲牙和口腔護(hù)理的制劑，如牙膏，凝膠牙膏，牙粉，濃縮嗽口水，去斑嗽口液，假牙清洗劑或假牙固定劑；-用于頭毛美容的制劑，如洗發(fā)香波，定型劑，護(hù)發(fā)劑，如預(yù)處理劑，發(fā)水，發(fā)膏，發(fā)膠，發(fā)脂，頭發(fā)沖洗劑，治療濕敷劑，強(qiáng)力頭發(fā)治療劑，頭發(fā)變形劑，如電燙制作發(fā)型(熱波浪，溫波浪，冷波浪型)的波浪定型劑，頭發(fā)拉直劑，液體的頭發(fā)定型劑，頭發(fā)泡沫劑，噴發(fā)劑，金發(fā)染發(fā)劑，如過(guò)氧化氫溶液，增亮洗發(fā)劑，金發(fā)染發(fā)膏，金發(fā)染發(fā)粉，金發(fā)染發(fā)糊或油，暫時(shí)的、半暫時(shí)的或永久的染發(fā)劑，含有自氧化染料的染發(fā)劑或者天然的染發(fā)劑，如指甲花或甘菊。
所列舉的這些化妝品可以不同的表現(xiàn)形式存在，例如-以液體制品形式存在，如一種W/O-、O/W-、O/W/O-、W/O/W-、PIT-和所有類型的微乳液-以凝膠的形式存在，-以油、霜、乳或洗劑的形式存在，-以粉、漆、片或以化妝油(Make-Ups)的形式存在，-以棒(Stiftes)的形式存在，-以霧劑的形式(用動(dòng)力氣噴霧或唧筒噴霧)或以氣霧劑形式存在，-以泡沫形式存在，或-以膏的形式存在。
本發(fā)明的化妝品制劑以其對(duì)人類的皮膚免受陽(yáng)光損害作用的極好保護(hù)而出眾。
下列實(shí)施例中百分率指重量百分率，其量為純物質(zhì)的重量。制備實(shí)施例用Optometrics SPF-290分析儀(2μl/cm2的Transpore-Film)測(cè)得體外SPF值為15，滿足澳大利亞的UVA-保護(hù)標(biāo)準(zhǔn)(Australian/New Zealand Standard,15/NZS 2604:1993)。
實(shí)施例5水包油乳液的制備
C相與B相混合，然后將A相和B相分別加熱至75-80℃，小心加到一起混合均勻。在緩慢攪動(dòng)下冷卻后用E調(diào)節(jié)pH值至7.0。
用Optometrics SPF-290分析儀(2μl/cm2的Transpore-Film)測(cè)得體外SPF值為18，滿足澳大利亞的UVA-保護(hù)標(biāo)準(zhǔn)(Australian/New Zealand Standard,15/NZS 2604:1993)。
實(shí)施例6油包水型乳液的制備
將油相和水相分別加熱到75-80℃并小心加到一起，然后劇烈混合并輕輕攪拌冷至室溫，最后在攪拌下將亞甲基雙-苯并三唑基Tetrametyl丁基苯酚混入到所得乳液中。
用Optometrics SPF-290分析儀(2μ1/cm2的Transpore-Film)測(cè)得體外SPF為24。
實(shí)施例7制備油包水乳液
將油相和水相分別加熱到75-80℃并小心地加到一起，然后劇烈混勻并在慢攪拌下冷卻至室溫，最后在攪拌下將亞甲基雙-苯并三唑基Tetrametyl丁基苯酚混入所得乳液中。
用Optometrics SPF-290分析儀(2μl/cm2的Transpore-Film)測(cè)得體外SPF值為20(A)和28(B)，都滿足澳大利亞的UVA-防護(hù)標(biāo)準(zhǔn)(Australian/New Zealand Standard,15/NZS 2604:1993)。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)的二氫吲哚衍生物作為防曬劑的應(yīng)用 式(1)中R1為氫，C1-C5烷基，C1-C18烷氧基或鹵素；R2為C1-C8烷基，C5-C7環(huán)烷基，C6-C10芳基；R3為C1-C18烷基或者式(1a)所示的基團(tuán) R4為氫或者式(1b)所示的基團(tuán) R5為式(1c)所示的基團(tuán) C1-C18烷氧基或者式(1d)所示的基團(tuán) R6和R7各自獨(dú)立地為氫或C1-C5烷基；R8為氫，C1-C5烷基，C5-C7環(huán)烷基，苯基，苯基-C1-C3烷基；R9為C1-C18烷基；X為鹵素，式(1e)或(1f)所示的基團(tuán) 以及n為0或1。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中式(1)中R2為式(1g)所示的基團(tuán) 以及R8為氫，C1-C5烷基或者苯基。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中R8為氫或甲基。
4．根據(jù)權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中R5為C1-C18烷氧基。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中R5為式(1h)所示的基團(tuán)
6．根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中R5為式(1i)所示的基團(tuán) 以及R8為氫或甲基。
7．根據(jù)權(quán)利要求1到6之一項(xiàng)的應(yīng)用，其中R3為C3-C18異烷基。
8．式(1)化合物用作保護(hù)人類和動(dòng)物的毛發(fā)和皮膚免受紫外輻射損害作用的應(yīng)用。
9．化妝品組合物，其中含有至少一種或多種權(quán)利要求1中所述的式(1)化合物以及化妝品可配伍的載體或助劑。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的化妝品組合物，其特征在于含有其它的紫外防護(hù)物質(zhì)。
11．根據(jù)權(quán)利要求9或10的化妝品組合物，其特征在于含有的其它紫外防護(hù)物質(zhì)是三嗪類，草酰胺基苯類，三唑類，含有乙烯基的酰胺類或肉桂酸酰胺類。
12．下式所示的化合物 其中R1為氫，C1-C5烷基，C1-C2烷氧基或鹵素；R5為C1-C2烷基，C5-C7環(huán)烷基，C6-C10芳基；R3為C1-C5烷基或者式(1a)所示的基團(tuán) R4為氫或者式(1b)所示的基團(tuán) R5為C5-C18烷氧基，式(1b)所示的基團(tuán)或者式(1d)所示的基團(tuán) R9為C1-C18烷基；或者R4和R5為式(1b)所示的基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(1)的二氫吲哚衍生物作為防曬劑的應(yīng)用。式(1)中R
文檔編號(hào)A61K31/404GK1321147SQ99811691
公開日2001年11月7日 申請(qǐng)日期1999年9月21日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月2日
發(fā)明者R·青克, H·盧特爾 申請(qǐng)人:西巴特殊化學(xué)品控股有限公司