專(zhuān)利名稱(chēng)：加巴噴丁或pregabaline包衣顆粒的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含相對(duì)GABA類(lèi)似物低于0.5％(重量)的內(nèi)酰胺的γ-氨基丁酸(GABA)類(lèi)似物的包衣顆粒的制備方法。
本發(fā)明也涉及通過(guò)所述方法獲得的包衣顆粒以及采用所述包衣顆粒的任何藥物劑型。
在下文的介紹和權(quán)利要求中，更具體地介紹本發(fā)明涉及的選自含加巴噴丁和pregabaline的一組化合物中的γ-氨基丁酸類(lèi)似物。然而，已經(jīng)指出，應(yīng)用于任何γ-氨基丁酸類(lèi)似物的所述方法會(huì)產(chǎn)生作為降解產(chǎn)物的內(nèi)酰胺分子。
加巴噴丁，也稱(chēng)作1-氨基甲基環(huán)己烷乙酸，是一種γ-氨基丁酸(GABA)類(lèi)似物。它具有抗驚厥劑特性并用于癲癇的治療。該熟知分子特別介紹于文獻(xiàn)US-A-4024175和US-A-4087544。
從藥物動(dòng)力學(xué)的觀點(diǎn)看，加巴噴丁在血漿中的濃度必須在2至3小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值。
這就是目前在法國(guó)加巴噴丁是以裝有由加巴噴丁、水合內(nèi)酰胺、玉米淀粉和滑石組成的粉末混合物的膠囊形式出售的原因之一。所述膠囊含100毫克、300毫克或400毫克劑量的活性成分并由Parke-Davis以商品名Neurontin出售。
雖然膠囊可在血漿中得到滿(mǎn)意的加巴噴丁濃度，但其不適于兒科使用。
為解決這個(gè)問(wèn)題，已對(duì)現(xiàn)有的加巴噴丁以含水溶液形式進(jìn)行試驗(yàn)。
然而，文獻(xiàn)《藥物研究》1992年第5期第9卷證實(shí)-一方面，所述的加巴噴丁在水溶液中易于通過(guò)分子內(nèi)環(huán)化降解生成內(nèi)酰胺型的降解產(chǎn)物，其相對(duì)于任何藥物劑型中活性成分的含量不應(yīng)超過(guò)0.5％(重量)(與劑量無(wú)關(guān))；-并且，另一方面，所述的加巴噴丁味太苦以至于不得不掩蓋它的味道。
為解決掩蓋味道的問(wèn)題，文獻(xiàn)EP-A-0458751建議現(xiàn)有的顆粒狀的加巴噴丁用親水的第一層水不溶性聚合物和疏水的第二層包衣。即使可獲得滿(mǎn)意味道掩蓋，但包衣第一層的方法需要存在水，會(huì)出現(xiàn)加巴噴丁的分子內(nèi)環(huán)化，導(dǎo)致在最終產(chǎn)品的本身內(nèi)形成內(nèi)酰胺。
Pregabaline也是一種被稱(chēng)作抗癲癇劑的γ-氨基丁酸類(lèi)似物，并在文獻(xiàn)WO98/58641中更特別地介紹用作消炎劑。申請(qǐng)人已觀察到所述的pregabaline出現(xiàn)了相同于加巴噴丁在水溶液中降解為內(nèi)酰胺分子的現(xiàn)象。另外，正如加巴噴丁一樣，pregabaline必須在2至3小時(shí)內(nèi)在血漿內(nèi)達(dá)到最大濃度。最后，所述分子也有苦味，令在藥物制劑中采用其原有形態(tài)困難。
本發(fā)明提出要解決的第一個(gè)問(wèn)題是提供GABA類(lèi)似物的藥物劑型，其中相對(duì)于GABA類(lèi)似物的內(nèi)酰胺含量低于0.5％(重量)。
本發(fā)明提出要解決的第二個(gè)問(wèn)題是提供可用于兒科的GABA類(lèi)似物的藥物劑型。
本發(fā)明提出要解決的第三個(gè)問(wèn)題是提供GABA類(lèi)似物的藥物劑型，在2至3小時(shí)內(nèi)在血漿中得到最大濃度的同時(shí)，其中所述類(lèi)似物的苦味被掩蓋。
為此，本發(fā)明提出了制備相對(duì)于GABA類(lèi)似物的內(nèi)酰胺含量低于0.5％(重量)的γ-氨基丁酸類(lèi)似物包衣顆粒的方法。
本方法的特征在于，至少包括至少一種在至少一種有機(jī)溶劑中的聚合物的包衣液被噴到γ-氨基丁酸類(lèi)似物的所述顆粒上。
在第一個(gè)實(shí)施方案中，γ-氨基丁酸類(lèi)似物為加巴噴丁。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，γ-氨基丁酸類(lèi)似物為pregabaline。
極為驚奇地發(fā)現(xiàn)這樣的事實(shí)用溶于有機(jī)溶劑的聚合物包衣加巴噴丁或pregabaline顆粒，可以令被包衣顆粒中的內(nèi)酰胺相對(duì)于加巴噴丁或pregabaline的含量低于0.5％(重量)。而且，聚合物包衣也可能會(huì)掩蓋γ-氨基丁酸類(lèi)似物的味道，而不會(huì)延遲它的釋放，因此可在血漿中得到通常的濃度。
為在快速釋放加巴噴丁的同時(shí)掩蓋味道，所述聚合物為加巴噴丁的60-80％(重量)。
聚合物比例低于60％，則所述味道不能得到足夠的掩蓋。相反，聚合物比例高于80％，所述加巴噴丁的味道被完全掩蓋，但所述活性成分不能足夠快地釋放。
所述加巴噴丁顆粒有利地被聚合物(比例為70％(重量))包衣。
同樣地，就pregabaline而言，為在高速釋放所述分子的同時(shí)掩蓋所述的味道，所述聚合物為pregabaline的15-30％(重量)。
聚合物比例低于15％，則所述味道不能得到足夠的掩蓋。相反，聚合物比例高于35％，所述pregabaline的味道被完全掩蓋，但所述活性成分不能足夠快地釋放。
優(yōu)選地，所述pregabaline顆粒被聚合物(比例為70％(重量))包衣。
而且，制備加巴噴丁或pregabaline的各種方法產(chǎn)生的顆粒的大小在2微米至幾毫米間。
若含活性成分類(lèi)似物的顆粒的尺寸太小，即約50微米，則所述溶液的噴霧導(dǎo)致顆粒不均勻的包衣。
為解決這個(gè)問(wèn)題，在生成的聚集粒子被篩選和校準(zhǔn)后，通過(guò)所謂的流化氣床技術(shù)，也稱(chēng)作“噴霧包衣”，將溶于有機(jī)溶劑的水溶性粘合劑溶液噴到所述的顆粒上以設(shè)法增加所述顆粒的尺寸。
實(shí)際的加巴噴丁或pregabaline的包衣通過(guò)同樣的所謂流化床技術(shù)在聚集或非聚集的粒子上進(jìn)行，其大小為100-400微米，優(yōu)選為250微米左右。
所得包衣加巴噴丁或pregabaline顆粒呈包衣的、聚集的或非聚集的顆粒形態(tài)，其大小為100-450微米，中值約250微米。
為溶解所述聚合物，有機(jī)溶劑單獨(dú)或作為一種混合物選自丙酮、乙醇和異丙醇。
根據(jù)一個(gè)有利的實(shí)施方案，以重量比計(jì)，所述聚合物溶于每100份中含50份丙酮和50份乙醇(質(zhì)量/質(zhì)量)的溶劑中。
同樣地，當(dāng)進(jìn)行加巴噴丁或pregabaline顆粒的尺寸預(yù)均勻化步驟時(shí)，所述粘合劑溶于相同或不同于在噴霧操作中所用的有機(jī)溶劑中。
而且，為得到既可令γ-氨基丁酸類(lèi)似物快速釋放又可令活性分子的味道被掩蓋的聚合物包衣，所述聚合物單獨(dú)或以混合物形式選自聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸氨基乙酯共聚物和纖維素聚合物。
優(yōu)選地，聚甲基丙烯酸酯為Eudragit，具體為Rhm公司出售的Eudragit E。
可被單獨(dú)或作為混合物選擇的纖維素聚合物有乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素和纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯。而且，必須將增塑劑如鄰苯二甲酸乙酯與所述的聚合物相結(jié)合。
為優(yōu)化活性成分味道的掩蓋，包衣液也可含單獨(dú)或作為混合物選自天冬甜素、丁磺氨鉀、糖精酸鈉、甘草酸一銨、糖和衍生物以及多元醇和衍生物的甜味劑。
甜味劑的實(shí)際用量為γ-氨基丁酸類(lèi)似物的1-6％(重量)。
另外，為避免在包衣操作中的靜電現(xiàn)象從而更好地控制所述工藝，所述溶液也包括一種選自膠態(tài)二氧化硅、沉淀二氧化硅和滑石的抗靜電劑。
抗靜電劑的實(shí)際用量為γ-氨基丁酸類(lèi)似物的2-8％(重量)，優(yōu)選為5-6％(重量)。
根據(jù)本發(fā)明的方法的另一個(gè)特點(diǎn)，如已述的那樣，通過(guò)流化床技術(shù)進(jìn)行溶解聚合物和溶解粘合劑的噴霧。
在實(shí)驗(yàn)室中，噴氣進(jìn)口的溫度應(yīng)為最小，更具體為35-45℃，優(yōu)選為40℃。
工業(yè)規(guī)模中，噴氣進(jìn)口的溫度較高，更具體為40-80℃，優(yōu)選為60℃。
如其所是并在兩種情況下，在包衣操作中聚集或非聚集顆粒溫度應(yīng)最小并優(yōu)選為20-30℃。
獲得的包衣加巴噴丁或pregabaline顆?？捎糜谌魏魏线m的藥物劑型，同時(shí)應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到所述藥物劑型的內(nèi)酰胺相對(duì)于GABA類(lèi)似物含量低于0.5％(重量)。
在第一個(gè)實(shí)施方案中，以原有形態(tài)，即小藥囊形態(tài)使用包衣顆粒。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，在所述的包衣顆粒已與普通片劑賦形劑干燥預(yù)混后，可對(duì)包衣顆粒實(shí)施壓片步驟。
用于這些片劑制備的賦形劑為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知，并單獨(dú)或作為混合物的形式具體選自稀釋劑、潤(rùn)滑劑、香料和甜味劑。
根據(jù)本發(fā)明的方法得到的片劑可優(yōu)選兩種類(lèi)型。
與多粒子組合片劑相關(guān)的第一種類(lèi)型在口腔中無(wú)需用水不到60秒鐘可迅速破碎，這類(lèi)片劑也被稱(chēng)作Flashtab——由申請(qǐng)人注冊(cè)的商標(biāo)，并更具體地介紹于文獻(xiàn)EP-A-548356。
這種情況下，在制片步驟中加入的賦形劑也至少包括一種能讓活性成分快速粉碎的崩解劑。
所述崩解劑優(yōu)先選自羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)PVP(也稱(chēng)作交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮)和羧甲基淀粉。
而且，必須選擇要用于加巴噴丁或pregabaline顆粒包衣的聚合物，以使它在中性pH——相當(dāng)于唾液的pH下不溶(以掩蓋其味道)而在1-4的pH——相當(dāng)于胃的pH下可溶或可滲透。
而且，片劑的硬度為30-70 N，優(yōu)選50N。
相應(yīng)于所謂的“快速分散”片劑——片劑在水中可快速分散的第二種類(lèi)型的片劑，在取決于片劑重量的最小體積的水中可在非常短的時(shí)間＜1分鐘，優(yōu)選＜15秒破碎。
因而后一藥物劑型可優(yōu)選用于兒科。
在該情況下，在制片過(guò)程中加入的賦形劑不僅包括崩解劑也包括保持被包衣顆粒處于懸浮體或溶脹劑的試劑。
而且，所得片劑的硬度為30-100N，優(yōu)選70N。
下列制備實(shí)施例將更好地表現(xiàn)本發(fā)明及隨之的優(yōu)點(diǎn)。
因?yàn)楸緦?shí)施例完全在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行，所以對(duì)各種參數(shù)作了適當(dāng)校正。
在下列三個(gè)實(shí)施例中，通過(guò)內(nèi)酰胺外標(biāo)法的高效液體色譜法進(jìn)行定量測(cè)定內(nèi)酰胺的含量。
實(shí)施例11-包衣加巴噴丁顆粒的制備a)聚集顆粒的制備首先用下列混合物聚集加巴噴丁顆粒
PVP＝由BASF出售的聚乙烯基吡咯烷酮根據(jù)本發(fā)明的方法，采用噴霧包衣技術(shù)將溶于乙醇的粘合劑噴霧到加巴噴丁顆粒上以勻化活性成分顆粒的大小。
將流化氣體的溫度調(diào)整到40℃，制備中顆粒的溫度呈21℃。
接著篩選所得的聚集顆粒，隨后校正以得到大小為250-350微米的大多數(shù)顆粒。
b)聚集顆粒的包衣然后根據(jù)同樣的方法用包括下列成份的溶液噴霧對(duì)由此形成的聚集顆粒進(jìn)行包衣
1Aerosil R972(由Degussa出售)c)在包衣顆粒制備的最后生成的內(nèi)酰胺的百分比從一批到另一批的制備間，在包衣顆粒中相對(duì)于存在的加巴噴丁的內(nèi)酰胺百分比為0.07-0.1％(重量)。2-快速分散的加巴噴丁片劑的制備加巴噴丁顆粒一經(jīng)包衣，則將所述顆粒與包括下列物質(zhì)的粉末混合物相混合
1Pearlitol由Roquette出售2Avicel CE 15由FMC出售3Kollidon CL由BASF出售用裝有18毫米直徑?jīng)_頭的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)制備片劑。所用壓力為16±2千牛頓。
所得片劑的硬度約為70牛頓。
a)溶出度測(cè)試所得片劑的溶出測(cè)試在標(biāo)準(zhǔn)條件(裝置2，槳速為每分鐘50轉(zhuǎn))下于酸性介質(zhì)(0.06 N HCl)中進(jìn)行。
在25℃及60％的相對(duì)濕度的貯藏條件下進(jìn)行該試驗(yàn)。
結(jié)果列于下表。
如上表所示，5分鐘內(nèi)96％的片劑溶出，這證實(shí)了聚合物快速釋放活性成分的能力。
b)快速分散片劑中內(nèi)酰胺的百分含量測(cè)定在制備的最后(TO)、42天、3及6個(gè)月的貯藏后片劑中的內(nèi)酰胺百分含量。結(jié)果列于下表(相對(duì)于加巴噴丁的內(nèi)酰胺重量百分比)。
觀察到在加速貯存的條件下，就6個(gè)月的降解產(chǎn)物而言，片劑是穩(wěn)定的。
已經(jīng)指出，該類(lèi)型片劑具有可用于兒科的優(yōu)點(diǎn)。
實(shí)施例21/加巴噴丁包衣顆粒的制備a)采用實(shí)施例1中介紹的同樣制備方法，開(kāi)始用300毫克加巴噴丁，再按比例使用其它組分。
b)從一批到另一批的過(guò)程間，在本過(guò)程最后測(cè)定的包衣顆粒中的內(nèi)酰胺相對(duì)于加巴噴丁的百分比為0.07-0.10％(重量)。2/快速分散片劑的制備然后，將所得到的包衣顆粒和下列粉末混合物相混和，制備含300毫克劑量的快速分散的片劑
用裝有16毫米直徑?jīng)_頭的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)制備片劑。所用壓力為12±2KN。所得片劑的硬度約為55N。
a)溶出度測(cè)試如前，隨后計(jì)算出溶于酸性介質(zhì)中的加巴噴丁百分比。結(jié)果列于下表。
b)內(nèi)酰胺的百分比還測(cè)定了根據(jù)本發(fā)明所得到的片劑中的內(nèi)酰胺的百分含量。結(jié)果列于下表(以加巴噴丁的重量為基礎(chǔ))。
實(shí)施例31/pregabaline包衣顆粒的制備該步驟中，制備具有下列組分的pregabaline包衣顆粒
根據(jù)本發(fā)明的方法，通過(guò)將含存在于96％的乙醇中的Eudragit、丁磺胺鉀和滑石的溶液在流化床中噴霧來(lái)制備包衣顆粒。
在Glatt/GPGC 1型裝置中應(yīng)用流化床技術(shù)，產(chǎn)物的溫度為20-25℃。
測(cè)出內(nèi)酰胺對(duì)包衣pregabaline顆粒的百分比為
2/快速碎解的多顆粒片劑的制備pregabaline顆粒一經(jīng)包衣，就將所述顆粒與含下列物質(zhì)的混合物相混合
所得片劑的硬度為40N。
a)溶出度測(cè)試在與實(shí)施例1和2同樣的條件下計(jì)算pregabaline在酸性介質(zhì)中的溶出百分比。結(jié)果列于下表。
b)內(nèi)酰胺的百分比計(jì)算出的片劑中的內(nèi)酰胺的百分比列于下表。
介紹中清楚地表明了本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。特別值得關(guān)注的是，本發(fā)明同時(shí)解決了三個(gè)問(wèn)題，即·提供了毒性?xún)?nèi)酰胺百分含量低于0.5％的GABA類(lèi)似物的藥物劑型；·掩蓋了γ-氨基丁酸類(lèi)似物的苦味；·并在攝入2至3小時(shí)后，在血漿中得到最大濃度的活性分子。
除了它們的普通制備方法外，包衣顆粒的優(yōu)點(diǎn)還在于尤其能夠摻入Flashtab或快速分散型片劑中，這些片劑不直接吞服而是在與口腔中的唾液(第一種情況)或與水(第二種情況)接觸破碎后服用。
因此在這種情況下，尤其對(duì)小孩和老人及考慮到癲癇病人的治療不再需要服用不充分的固體劑型。
如已指出的，本發(fā)明并不限于制備加巴噴丁或pregabaline包衣顆粒的方法，而是涉及任何在水溶液中易于降解成內(nèi)酰胺分子的γ-氨基丁酸類(lèi)似物。
權(quán)利要求
1.γ-氨基丁酸類(lèi)似物包衣顆粒的制備方法，其中相對(duì)于γ-氨基丁酸類(lèi)似物的內(nèi)酰胺含量低于0.5％(重量)，其特征在于，在至少一種有機(jī)溶劑中的至少一種聚合物的包衣溶液被噴霧到所述γ-氨基丁酸類(lèi)似物顆粒上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述γ-氨基丁酸類(lèi)似物為加巴噴丁。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述γ-氨基丁酸類(lèi)似物為pregabaline。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于，所述聚合物相對(duì)于加巴噴丁為60-80％(重量)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于所述聚合物相對(duì)于pregabaline為15-30％(重量)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，通過(guò)將有機(jī)溶劑中的水溶性粘合劑的溶液噴到所述顆粒上，再篩選和校正所得的聚集顆粒，事先大小均勻制備γ-氨基丁酸類(lèi)似物顆粒。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述包衣溶液在流化床上噴霧。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑單獨(dú)或以混合物的形式選自丙酮、乙醇和異丙醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于，以質(zhì)量/質(zhì)量計(jì)，所述有機(jī)溶劑每100份中含50份丙酮和50份乙醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于，所述粘合劑溶于乙醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，所述聚合物單獨(dú)或以混合物的形式選自聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸氨基乙酯共聚物和纖維素聚合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，所述包衣溶液還含有單獨(dú)或以混合物的形式選自包括天冬甜素、丁磺氨鉀、甘草酸一銨、糖精酸鈉、糖和衍生物以及多元醇和衍生物的甜味劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，所述包衣溶液還含有選自膠態(tài)二氧化硅、沉淀二氧化硅和滑石的抗靜電劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，在為得到片劑而進(jìn)行壓片之前，所得包衣顆粒與片劑賦形劑干燥混合。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其特征在于，所述片劑賦形劑單獨(dú)或以混合物的形式選自稀釋劑、潤(rùn)滑劑、香料和甜味劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其特征在于，所述的片劑賦形劑至少還包括一種選自包括羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮和羧甲基淀粉的崩解劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其特征在于，所述片劑賦形劑還包括一種維持所述包衣顆粒在懸浮體中的試劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的方法得到的包衣顆粒。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的方法得到的片劑。
20.不用水的口服多顆粒片劑，其在口腔中在不到60秒內(nèi)破碎引起崩解，它可由權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的方法得到。
21.在較少體積的水中能形成穩(wěn)定懸浮體的快速分散多顆粒片劑，它可由權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的方法得到。
全文摘要
本發(fā)明涉及γ－氨基丁酸類(lèi)似物包衣顆粒的制備方法,其中相對(duì)于γ－氨基丁酸類(lèi)似物的內(nèi)酰胺含量低于0.5%(重量),本發(fā)明的特征在于,至少含一種溶于一種有機(jī)溶劑的聚合物的包衣溶液被噴霧到所述γ－氨基丁酸類(lèi)似物顆粒上。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1321083SQ9981167
公開(kāi)日2001年11月7日 申請(qǐng)日期1999年7月23日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月3日
發(fā)明者E·布魯納, E·讓德洛特, C·肖沃, A·－G·德米切利斯 申請(qǐng)人:醫(yī)藥產(chǎn)品實(shí)驗(yàn)室公司