專利名稱：含有二膦酸類化合物的口服藥物組合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服用藥物組合物的制備方法，該組合物含有氨基烷基-1,1-二膦酸類衍生物或其生理安全鹽(此后通稱作雙膦酸鹽類化合物)作為活性物質(zhì)。
雙膦酸類化合物在骨疾病和某些鈣代謝紊亂癥的治療中至關(guān)重要，例如高鈣血癥、骨質(zhì)疏松癥、腫瘤骨質(zhì)溶解、佩吉特氏病等。
藥物制劑通常不得不滿足對含量、內(nèi)容物均勻性和純度的苛刻要求?；钚晕镔|(zhì)的特殊性質(zhì)可能對給藥劑型的含量、均勻性和純度產(chǎn)生不良影響。已知雙膦酸鹽類化合物是一類強(qiáng)烈趨于與多價金屬離子形成復(fù)合物的物質(zhì)。普通的口服用藥物制劑常常是在具有金屬表面的設(shè)備和儀器中生產(chǎn)，因此當(dāng)加工雙膦酸鹽時非常易形成復(fù)合物的活性物質(zhì)與可復(fù)合材料相接觸。當(dāng)加工中使用了水或含水介質(zhì)時這種情況特別嚴(yán)重。一種解決方法是干法加工，特別是將組分直接壓片，由此在該情況中避免使用濕法制粒。直接壓片非常適合制備高劑量的片劑。然而人們已經(jīng)知道，特別是雙膦酸鹽的高劑量口服劑型存在相容性的問題，這給口服治療帶來困難。氨基雙膦酸類化合物尤其會引起上胃腸道的刺激(H.Fleisch，“骨疾病中的雙膦酸鹽”，Herbert Fleisch,Berne,1993；126-131頁)。另外在直接壓片中，當(dāng)情況是將未?；勰┨畛涞矫髂z膠囊中時，含量會存在上下波動的危險，特別是低劑量或極低劑量的活性物質(zhì)。因此，雖然存在形成復(fù)合物的危險性，濕法制粒是必要的。當(dāng)采用高速攪拌器時，活性物質(zhì)與輔劑混合并且用水或粘合劑水溶液濕法制粒。在制備過程中，活性物質(zhì)非常密切地與設(shè)備的金屬表面相接觸。由于某些藥物輔劑的研磨作用進(jìn)一步增加了形成復(fù)合物的危險性。
所以，本發(fā)明的一個目的是開發(fā)一種制備含有雙膦酸鹽的口服藥物組合物的方法，優(yōu)選每單位劑量含有至多50mg的活性物質(zhì)，從而減少活性物質(zhì)在制備組合物中的損失。
因此，根據(jù)本發(fā)明，通過已知的流化床制粒法(Liebermann等人，“藥物劑型”片劑，第2版，1990,Marcel Dekker，紐約，Basle；Pietsch“附聚導(dǎo)致的尺寸增大”，Joh Wiley&Sons,Chichester)使雙膦酸鹽類化合物轉(zhuǎn)化為適合口服應(yīng)用的劑型。流化床制粒是一種常規(guī)濕法制粒方法。然而意外的是，這種方法可以減小活性物質(zhì)的損失或減少活性物質(zhì)在制劑中的含量，達(dá)到小于6％(重量)，優(yōu)選小于4％(重量)。
所以，本發(fā)明涉及一種雙膦酸鹽類化合物的口服藥物組合物的制備方法，其中雙膦酸鹽是以本身已知的方式、在流化床制粒機(jī)中、利用無研磨作用的輔劑濕法制粒，并且其中隨后使?jié)竦念w粒在流化床中干燥，經(jīng)過具有適當(dāng)篩網(wǎng)寬度的篩子過篩，進(jìn)而利用已知技術(shù)加工制得藥物組合物。
因此，濕法制粒過程中形成復(fù)合物的上述缺陷在制備低劑量雙膦酸鹽制劑時不再成為問題。在制備藥物組合物時，每單位劑量的雙膦酸鹽含量適宜至多為50mg，特別是至多10mg。術(shù)語“單位劑量”表示不連續(xù)的給藥形式，即獨(dú)立片劑或膠囊。
按照本發(fā)明通過在已知流化床制粒機(jī)中利用在普通制藥廠的加工過程中沒有研磨作用的輔劑(如二氧化硅)，將活性物質(zhì)制?？芍苽渌鏊幬锝M合物。
優(yōu)選活性物質(zhì)以溶液或混懸液與粘合劑水溶液一起噴霧在其它適當(dāng)?shù)妮o劑上并且制粒，或活性物質(zhì)和輔劑以干粉形式制藥流化床制粒機(jī)中并且通過將粘合劑水溶液噴霧在粉末混合物中來制粒；另外，也可以將水噴霧在粉末混合物中，在這種情況中粉末混合物中含有粘合劑。
此后，將所得濕顆粒在流化床制粒機(jī)中干燥直至原料中含有可接受的殘余水分含量，從而進(jìn)一步用于在其它機(jī)器中加工成為藥物組合物。
下列雙膦酸鹽類化合物是可用于本發(fā)明的活性物質(zhì)，它們是游離酸或藥物相容性鹽或水合物的形式，特別是鈉鹽(4-氨基-1-羥基亞丁基)雙膦酸鹽(阿侖膦酸鹽)，(二氯亞甲基)雙膦酸鹽(氯屈二磷酸鹽)，[1-羥基-3-(1-吡咯烷基)-亞丙基]雙膦酸鹽(EB-1053)，(1-羥基亞乙基)雙膦酸鹽(羥乙二磷酸鹽)，[1-羥基-3-(甲基戊基氨基)亞丙基]雙膦酸鹽(伊班膦酸鹽(ibandronate))，[環(huán)庚基氨基-亞甲基]雙膦酸鹽(英卡膦酸鹽)，(6-氨基-1-羥基亞己基)雙膦酸鹽(奈立膦酸鹽)，[3-(二甲基氨基)-1-羥基亞丙基]雙膦酸鹽(奧帕膦酸鹽(olpadronate))，(3-氨基-1-羥基亞丙基)雙膦酸鹽(氨羥二磷酸二鈉(pamidronate))，[1-羥基-2-(3-吡啶基)亞乙基]雙膦酸鹽(利塞膦酸鹽)，[[(4-氯苯基)巰基]-亞甲基]雙膦酸鹽(替魯膦酸鹽)，[1-羥基-2-咪唑-(1,2-a)吡啶-3-基亞乙基]雙膦酸鹽(YH 529)，[1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)-亞甲基]雙膦酸鹽(佐利膦酸鹽(zoledronate))。
上述物質(zhì)及其制備方法是已知的，并且公開在例如下列參考文獻(xiàn)美國專利號4705651(阿侖膦酸鹽)；美國專利號4927814(伊班膦酸鹽)；美國專利號3468935、3400147、3475486(羥乙二磷酸鹽)；O.T.Quimby等人，《有機(jī)化學(xué)雜志》32,4111(1967)(氯屈二磷酸鹽)；美國專利號4505321(利塞膦酸鹽)和美國專利號4134969和3962432(氨羥二磷酸二鈉)；美國專利號5130304(EB-1053)；美國專利號4970335(英卡膦酸鹽)；比利時專利號885139(奈立膦酸鹽)；美國專利號4054598(奧帕膦酸鹽)；美國專利號4746654、4876248和4980171(替魯膦酸鹽)；美國專利號4990503(YH 529)和美國專利號4939130(佐利膦酸鹽)。
本發(fā)明適宜用來制備含有比例為至多50mg/單位劑量的活性物質(zhì)的藥物組合物，優(yōu)選至多10mg，特別優(yōu)選0.1至5mg和0.1至2.5mg/單位劑量。伊班膦酸是特別優(yōu)選的活性物質(zhì)，特別是伊班膦酸鈉一水合物的形式。
根據(jù)本發(fā)明，在制粒過程中無研磨作用的輔劑可以是填充劑，如水合物或無水物形式的乳糖，糖醇如甘露糖醇；壓片輔劑，例如微晶或纖維形式的纖維素；和粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮(PovidoneUSP)；或纖維素醚，例如甲基羥丙基纖維素。至少一種輔劑用作粘合劑。
優(yōu)選至少一種輔劑是乳糖、微晶纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。在一個優(yōu)選實施方案中，采用了1-99％(重量)乳糖，0.1-20％(重量)微晶纖維素，0.1-20％(重量)聚乙烯吡咯烷酮；特別優(yōu)選25-75％(重量)乳糖，10-20％(重量)微晶纖維素，和2-3％(重量)的聚乙烯吡咯烷酮。
通過已知方法，如果必要利用另外的輔劑，可將顆粒被進(jìn)一步加工為片劑、咀嚼片、泡騰片、薄膜片、糖衣丸、小藥丸或填充在硬明膠膠囊或小藥囊中。進(jìn)一步加工中所用的輔劑是常規(guī)潤滑劑，如硬脂酸；崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone USPNF)；流動調(diào)節(jié)劑，例如膠態(tài)二氧化硅；壓片輔劑等。在一個優(yōu)選實施方案中，顆粒的進(jìn)一步加工是利用加入的硬脂酸作為潤滑劑，硬脂酸的用量以該給藥劑型總重量計為小于5％(重量)，特別是0.05至3％(重量)的硬脂酸。
按照本發(fā)明通過流化床制粒來制備藥物組合物，特別是通過在流化床制粒機(jī)中干法加工，可以減少原料和設(shè)備表面的密切接觸，由此意外地減小活性物質(zhì)的損失。當(dāng)單位劑量的活性物質(zhì)含量較小時這種方法特別適用。這本質(zhì)上避免了在口服給藥劑型的常規(guī)制備中所存在的上述缺陷。
本發(fā)明現(xiàn)將參考下列實施例進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不限定本發(fā)明。實施例1(對照實施例1)在高速攪拌器/制粒機(jī)中制粒后制備伊班膦酸鹽2.5mg膠囊(批量45.000個膠囊)。組分 g伊班膦酸鈉 120.24乳糖 7934.76聚乙烯吡咯烷酮 202.50交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑) 562.50硬脂酸(潤滑劑) 180.00每個膠囊中的活性物質(zhì)含量相當(dāng)于2.5mg的游離酸。
乳糖、伊班膦酸鹽和聚乙烯吡咯烷酮在50％的填充因數(shù)下在高速攪拌器/制粒機(jī)(Diosna型)中混合2分鐘，隨后用水制粒8分鐘。將濕顆粒在流化床(Aeromatic型設(shè)備)中干燥，通過0.8mm篩，與崩解劑和潤滑劑混合(Rhoenrad型攪拌器，混合時間為10分鐘)，并且在膠囊機(jī)(MG2/G23型)中包封在2號大小的硬明膠膠囊中但不采用壓縮，該膠囊機(jī)的容量是20000/小時。規(guī)定的填裝重量 200.0mg按照工序間控制的實際填裝重量 200.9mg發(fā)現(xiàn)以這種方式制備的膠囊中，活性物質(zhì)的含量是94.8％±5.2％(n=10次單獨(dú)測量)。實施例2(對照實施例)在高速攪拌器/制粒機(jī)中制粒后制備伊班膦酸鹽1.0mg膠囊(批量5000個膠囊)。組分 g伊班膦酸鈉 5.345乳糖 999.655聚乙烯吡咯烷酮 22.500交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑) 62.500硬脂酸(潤滑劑) 10.00每個膠囊中的活性物質(zhì)含量相當(dāng)于1.0mg的游離酸。
乳糖、伊班膦酸鹽和聚乙烯吡咯烷酮在高速攪拌器/制粒機(jī)(Diosna型)中混合2分鐘，隨后用水制粒10分鐘。將濕顆粒在流化床(Aeromatic型設(shè)備)中干燥，通過0.8mm篩，與崩解劑和潤滑劑混合(Rhoenrad型攪拌器，混合時間為10分鐘)，并且在膠囊機(jī)(KFM Harro Hofliger型)中包封在2號大小的硬明膠膠囊。規(guī)定的填裝重量 220.0mg按照工序間控制的實際填裝重量220.05mg發(fā)現(xiàn)以這種方式制備的膠囊中，活性物質(zhì)的含量是94.9％±1.9％(n=10次單獨(dú)測量)。
用含有聚乙烯吡咯烷酮和伊班膦酸鹽的水溶液在流化床(Aeromatic型)中將乳糖和600g微晶纖維素制粒。濕顆粒在流化床(Aeromatic型設(shè)備)中干燥，通過1.0mm篩，與崩解劑、潤滑劑、流動調(diào)節(jié)劑和300g微晶纖維素混合(Turbula型攪拌器，混合時間5分鐘)并且在壓片機(jī)(Korsch型)中轉(zhuǎn)化為片劑，該壓片機(jī)具有25000片/小時的容量。規(guī)定的填裝重量 100.0mg按照工序間控制的實際填裝重量101.3mg發(fā)現(xiàn)以這種方式制備的膠囊中，活性物質(zhì)的含量是98.3％±4.2％(n=10次單獨(dú)測量)。
片劑中的活性物質(zhì)含量在可接受的界限內(nèi)。
每片中的活性物質(zhì)含量相當(dāng)于0.1mg的游離酸。
用含有聚乙烯吡咯烷酮和伊班膦酸鹽的水溶液在流化床(Aeromatic型)中將乳糖和1500g微晶纖維素制粒。濕顆粒在流化床(Aeromatic型設(shè)備)中干燥，通過1.0mm篩，與崩解劑、潤滑劑、流動調(diào)節(jié)劑和750g微晶纖維素混合(Turbula型攪拌器，混合時間10分鐘)并且在壓片機(jī)(Korsch型)中轉(zhuǎn)化為片劑，該壓片機(jī)具有60000片/小時的容量。規(guī)定的填裝重量100.0mg按照工序間控制的實際填裝重量 101.3mg發(fā)現(xiàn)以這種方式制備的膠囊中，活性物質(zhì)的含量是98.5％±2.4％(n=10次單獨(dú)測量)。
片劑中的活性物質(zhì)含量在可接受的界限內(nèi)。
權(quán)利要求
1．一種雙膦酸鹽口服給藥藥物組合物的制備方法，其中所述雙膦酸鹽以已知方式在流化床制粒機(jī)中利用無研磨作用的輔劑濕法制粒，隨后在流化床中干燥顆粒，經(jīng)具有適當(dāng)篩網(wǎng)寬度的篩子過篩，并且進(jìn)一步利用已知技術(shù)加工，制成藥物組合物。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在溶液或混懸液中的雙膦酸鹽與粘合劑水溶液一起噴霧在其他輔劑并且制粒。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中將干粉形式的雙膦酸鹽和輔劑置于流化床反應(yīng)釜中，并且通過將水噴霧在粉末混合物中制粒，在這種情況中粉末混合物含有粘合劑；或通過噴霧粘合劑水溶液將含有活性物質(zhì)的粉末制粒。
4．根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的方法，其中所用雙膦酸鹽是阿侖膦酸鹽、氯屈二磷酸鹽、EB-1053、羥乙二磷酸鹽、伊班膦酸鹽、英卡膦酸鹽、奈立膦酸鹽、奧帕膦酸鹽、氨羥二磷酸二鈉、利塞膦酸鹽、替魯膦酸鹽、YH 529或佐利膦酸鹽，它們?yōu)橛坞x酸、藥物相容性鹽或水合物的形式，特別是鈉鹽的形式。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所用雙膦酸鹽是伊班膦酸鹽。
6．根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的方法，其中至少一種輔劑是乳糖、微晶纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所用輔劑是1-99％重量乳糖，1-99％重量微晶纖維素和0.1-20％聚乙烯吡咯烷酮。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中采用25-75％重量乳糖，10-20％重量微晶纖維素和2-3％重量聚乙烯吡咯烷酮。
9．根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的方法，其中進(jìn)一步加工為片劑、膠囊、薄膜片、糖錠劑、小藥丸、泡騰片、咀嚼片或?qū)㈩w粒填充在小藥囊中。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中進(jìn)一步的加工是通過向混合物中加入0.05-3％重量硬脂酸來實現(xiàn)。
11．根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項的方法，用于制備每單位劑量中含有至多50mg活性物質(zhì)的給藥劑型。
12．按照權(quán)利要求1-11任一項制備的雙膦酸鹽的口服給藥藥物組合物。
13．如上文所述的本發(fā)明，特別是實施例3和4。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含雙膦酸鹽口服用藥物組合物的制備方法,其中所述雙膦酸鹽以已知方式在流化床制粒機(jī)中利用無研磨作用的輔劑濕法制粒,并且其中隨后在流化床中干燥顆粒,經(jīng)具有適當(dāng)篩網(wǎng)寬度的篩子過篩,進(jìn)一步利用已知技術(shù)加工,制成藥物組合物。
文檔編號A61K9/28GK1319016SQ99811229
公開日2001年10月24日 申請日期1999年10月1日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月9日
發(fā)明者羅爾夫－迪特爾·加貝爾, 約恩·默克爾, 海因里?！の楦?申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司