專利名稱：以雙膦酸衍生物或者其鹽為有效成分的牙周袋給藥用藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雙膦酸衍生物或者其鹽的局部施用優(yōu)良的藥物組合物。本發(fā)明的牙周袋給藥用藥物組合物最合適用于治療牙周疾病。
背景技術(shù)：
牙周病是隨著慢性牙齦炎蔓延，炎癥擴(kuò)展至牙齦以外的牙周組織的疾病，并同時(shí)破壞牙周組織的連續(xù)性。已知在臨床上出現(xiàn)牙齦的慢性炎癥、牙周袋的出血、牙槽骨萎縮等，由于持續(xù)破壞而引起牙齒的松動或移位，最終發(fā)生牙齒自然脫落，或者必需拔牙的情況。作為牙周病的治療，進(jìn)行如下治療，除去作為病因物質(zhì)的蝕斑以及牙垢、為了重新附著牙齦而通過牙根平刨或者牙周外科手術(shù)除去變性壞死組織(醫(yī)牙藥出版株式會社發(fā)行牙周治療學(xué)(第2版)215-226頁(1992年))。為了對牙周病進(jìn)行藥物治療，主要使用四環(huán)素類抗生素以除去與牙周炎相關(guān)的細(xì)菌。但是，現(xiàn)在還不存在直接作用于作為牙周病重要的臨床特點(diǎn)的牙槽骨萎縮的藥物，具有這樣的效能的藥物期待作為牙周病的新型治療藥物的有用性。
雙膦酸是生物體內(nèi)穩(wěn)定的焦磷酸結(jié)構(gòu)類似體，具有異位鈣化抑制作用和骨吸收抑制作用等生物學(xué)方面的效能。雙膦酸已經(jīng)在臨床中用作治療伴隨惡性腫瘤的高鈣血癥、骨佩吉特病、骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等的藥物，期待利用其藥理作用對由牙周病引起的牙槽骨吸收的效果。報(bào)道了雙膦酸對白鼠具有抑制牙周組織破壞的作用(J.Dent.Res.11，1430-1433(1988))，此外，近年還報(bào)道了作為第2代雙膦酸的阿侖膦酸鹽，以內(nèi)服的形式對猴子以及狗牙周病模型能夠抑制牙槽骨的破壞(J.Periodontol 63，825-830(1992)；J.Periodontol 66(3)，211-217(1995))。
另外，已經(jīng)報(bào)道了因卡膦酸二鈉是具有強(qiáng)烈的骨吸收抑制作用的第3代雙膦酸(特公開7-629號)，通過皮下使用或者內(nèi)服，分別發(fā)現(xiàn)對倉鼠牙周病模型具有抑制牙槽骨萎縮的作用(牙科基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)會雜志36(5)，510-519(1994))，或者對狗牙周病模型具有抑制牙槽骨萎縮以及改善接合水平的作用(J.Periodont.Res.33，196-204(1998))。
普遍認(rèn)為像這樣在內(nèi)服、皮下注射和靜脈注射等全身服用的情況下，通過表現(xiàn)出藥效濃度的雙膦酸轉(zhuǎn)移到牙槽骨患處而表現(xiàn)出抑制骨吸收的作用，但是，由于雙磷酸同時(shí)也轉(zhuǎn)移至其他組織，因此，尤其在全身的骨組織上也同樣的表現(xiàn)出抑制骨吸收的作用，可能會表現(xiàn)出不理想的效果。于是，進(jìn)行了局部施用雙膦酸的實(shí)驗(yàn)，例如，報(bào)道了在與利塞膦酸鈉的第一臼齒相鄰的骨膜附近進(jìn)行局部給藥和在帕米膦酸鈉的腭粘膜下方進(jìn)行局部給藥對于白鼠臼齒實(shí)驗(yàn)的移動模型是有效的(J.Dent.Res.73(8)，1478-1484(1994)；Orthod.Waves57(5)，307-317(1998))。
然而，至今，能夠在臨床上應(yīng)用于人類的雙膦酸的用于局部給藥的牙槽骨萎縮抑制劑還完全沒有報(bào)道。在特表平7-502506號中公開了作為第2代雙膦酸的阿侖膦酸鹽的用于治療牙周病的組合物，但是其主要的給藥法是通過內(nèi)服或者靜脈注射的全身給藥。關(guān)于該組合物的局部給藥，雖有直接敷于牙以及牙齦炎癥部位的記載，但是，完全沒有具體地公開給藥量、給藥部位等，只不過是提到了可能性而已。而且，該牙以及牙齦的炎癥部位常常被唾液或者由牙齦縫的滲出液沖洗，在直接敷用該組合物的方法中，藥物容易流失，因此，完全不能期待高濃度的阿侖膦酸鹽向牙槽骨轉(zhuǎn)移。
基于這樣的背景，在特開2001-213779號以及特開2001-213780號中公開了通過牙槽粘膜植入法局部給藥雙膦酸的注射用藥物組合物。由于這種組合物是在牙槽粘膜下直接注射的，因此，能夠把高濃度的藥物輸送至牙槽骨，但是，隨著植入，會帶來醫(yī)生技術(shù)上的負(fù)擔(dān)、患者身體上的負(fù)擔(dān)。
另外，特表2000-504718號公開了緩釋性明膠基質(zhì)中含有雙膦酸的局部用制劑。這種制劑是通過把固形制劑埋入牙周外科手術(shù)后的牙槽骨附近的方法給藥，相對利用上述雙膦酸的牙槽粘膜植入法的局部給藥，會帶來更大的醫(yī)生技術(shù)上的負(fù)擔(dān)、患者身體上的負(fù)擔(dān)。
另一方面，已經(jīng)采用液劑或軟膏作為用于治療口腔內(nèi)的局部病變部位的制劑。液劑能夠把藥物輸送至口腔內(nèi)的每個(gè)角落，但是，由于容易與唾液一起流動，因此，難以把藥物輸送至牙槽骨。當(dāng)把軟膏與液劑作比較時(shí)，由于唾液而流失的制劑較少，但是很難說其效果充分，利用這樣的制劑，不能期待把高濃度的藥物輸送至牙槽骨。關(guān)于抑制由唾液引起的制劑流失，且在口腔內(nèi)持續(xù)釋放藥物的制劑，已經(jīng)提出了各種劑型，作為粘附在口腔粘膜上、且持續(xù)釋放藥物的口腔內(nèi)粘附型緩釋制劑，已經(jīng)提出了片劑、薄膜制劑等。然而，這些制劑是通過粘附于口腔內(nèi)粘膜、牙齦外側(cè)(與牙根相反側(cè)的牙齦上皮)給藥，但是，在由牙齦外側(cè)到達(dá)牙槽骨的藥物吸收路線中，由于牙齦內(nèi)部的血管系統(tǒng)發(fā)達(dá)，因此，藥物沒有達(dá)到牙槽骨就由血管隨著血流轉(zhuǎn)移至全身，從而難以選擇性地把藥物轉(zhuǎn)移至牙槽骨。而且，當(dāng)粘附與牙齦外側(cè)時(shí)，由于與唾液頻繁接觸，因此，不能避免對制劑的腐蝕，在持續(xù)釋放藥物方面存在限制。
在日本特許第3051154號中，公開了由含有藥物的體內(nèi)分解性聚合物(丙內(nèi)酯和乙交酯的共聚物)組成的牙周袋插入用的固形制劑，在特開2001-163768號、特表2001-504439號中，公開了使用粘膜附著性的基質(zhì)的牙間·牙周囊部插入用緩釋固形(棒狀、薄膜狀、條狀)制劑。這些制劑在牙齦外側(cè)進(jìn)行給藥時(shí)，能夠避免藥物向血管系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的問題，而且，由于制劑在牙周袋內(nèi)部緩慢溶解或者水解，因此，能夠使得藥物長時(shí)間持續(xù)釋放。然而，這些制劑是高粘膜附著性的，因此存在插入牙周袋前，會粘附于其他部位，此時(shí)，由于唾液會導(dǎo)致制劑軟化，從而難以插入牙周袋的問題。普遍指出嚴(yán)重的牙周病患者的牙周袋的深度為10mm以上以及向這樣的牙周袋深部施用這些固形制劑對于醫(yī)生是非常復(fù)雜的，在技術(shù)上非常困難。而且，在這些公報(bào)中很多記載了作為藥物的抗菌劑或抗生素等，但是，完全沒有提及雙膦酸。
基于這樣的觀點(diǎn)，在牙周病治療用醫(yī)藥組合物中，為了把藥物選擇性的輸送至牙槽骨，必需具有如下特點(diǎn)能夠?qū)ρ乐艽M(jìn)行給藥，給藥方便，具有給藥至牙周袋深處的流動性或者粘度，給藥至牙周袋后，具有藥物的長時(shí)間持續(xù)釋放性。
作為給藥至牙周袋前具有流動性、且在給藥部位具有藥物的持續(xù)釋放性的制劑，在特公平2-34325號中公開了一種混合二甲胺四環(huán)素、鎂化合物、水溶性高分子物質(zhì)、多元醇、甲基丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸氯三甲基氨乙酯的共聚物、增溶劑的牙周疾病治療用組合物。還公開了如下技術(shù)由于該組合物呈軟膏狀，且具有粘附性，因此，當(dāng)給藥至牙周袋時(shí)就會逗留在給藥的地方，組合物中的增塑劑與唾液交換，從而形成該共聚物的被膜，通過該被膜持續(xù)地釋放二甲胺四環(huán)素。另一方面，作為其他劑型，在特公平6-67853號中公開了含有通過與淚液接觸而凝膠化的多糖類的眼科用組合物。該眼科用組合物以液體形式施用于眼睛，利用增加淚液離子強(qiáng)度的效果而在該處進(jìn)行凝膠化，從而提高藥物的釋放性。然而，在本公報(bào)中完全沒有提及雙膦酸或者牙周病的治療，另外，也沒有提及有關(guān)給藥至牙周袋的內(nèi)容。
作為完全沒有進(jìn)行像這樣把雙膦酸給藥至牙周袋的研究的背景，可以列舉在鈣離子存在下，雙膦酸形成難以吸收的難溶性鹽的技術(shù)。上述技術(shù)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是公知的常識，而且，在唾液中豐富地存在鈣離子也是公知的，向牙周袋施用雙膦酸、在混合在通過與唾液接觸而表現(xiàn)出緩釋性的制劑中的狀態(tài)的給藥，由于雙膦酸和唾液中的鈣離子長時(shí)間接觸，因此，擔(dān)憂會形成難溶性的鹽，因而，本領(lǐng)域技術(shù)人員只研究到上述這種程度。
如上所述，例如，在治療牙周病的藥物組合物中，如今的現(xiàn)狀是還沒有任何人，對以雙膦酸作為有效成分，不會給醫(yī)生以及患者帶來注射或者外科手術(shù)那樣的技術(shù)上和身體上的負(fù)擔(dān)，并且能夠向牙周袋給藥，且給藥方便，具有能夠給藥至牙周袋深處的流動性或者粘度，給藥至牙周袋后，不會由雙膦酸和鈣離子形成難溶性的鹽，在牙周袋內(nèi)持續(xù)釋放雙膦酸的藥物組合物，進(jìn)行研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供在局部給藥中具有優(yōu)異的持續(xù)釋放性、以雙膦酸衍生物作為有效成分的牙周袋給藥用藥物組合物。
本申請發(fā)明者們進(jìn)行了精心地研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在牙周袋內(nèi)使用通過與生理學(xué)上的體液接觸而引起液體—凝膠相轉(zhuǎn)移的基質(zhì)作為用于雙膦酸衍生物給藥的基質(zhì)，由此能夠在牙周袋內(nèi)持續(xù)釋放以前認(rèn)為難以給藥至牙周袋的雙膦酸衍生物，并能夠選擇性地把雙膦酸衍生物輸送至牙槽骨，從而完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供牙周袋給藥用藥物組合物，其含有雙膦酸衍生物或其鹽和在牙周袋內(nèi)通過與生理學(xué)上的體液接觸而引起液體-凝膠相轉(zhuǎn)移的基質(zhì)。
本發(fā)明的含有雙膦酸衍生物或其鹽的牙周袋給藥用藥物組合物是以未凝膠化形式進(jìn)行給藥，并在該給藥部位凝膠化的物質(zhì)，從而能夠在牙周袋內(nèi)持續(xù)釋放以前認(rèn)為難以給藥至牙周袋的雙膦酸化合物，并能夠選擇性地把雙膦酸化合物輸送至牙槽骨，發(fā)揮出作為牙槽骨吸收抑制劑和治療牙周病的藥物組合物的優(yōu)異效果。


圖1表示在本發(fā)明的實(shí)施例中制備的各種組合物浸漬于各實(shí)驗(yàn)液(蒸餾水以及人工唾液)后的實(shí)驗(yàn)液中的雙膦酸衍生物濃度隨時(shí)間變化的圖。縱軸把實(shí)驗(yàn)液中的雙膦酸化合物濃度表示成100，把各組合物收集量中的雙膦酸衍生物濃度表示成100。橫軸表示各組合物的實(shí)驗(yàn)液浸漬后的經(jīng)過時(shí)間。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的雙膦酸衍生物或其鹽是在體內(nèi)穩(wěn)定的焦磷酸結(jié)構(gòu)類似體，并能夠優(yōu)選地使用具有2個(gè)膦酸殘基、具有骨吸收抑制作用的化合物及其鹽，作為優(yōu)選的例子，可以列舉4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸阿侖膦酸鹽、N，N-二甲基-3-氨基-1-羥基亞丙基-1，1-雙膦酸蜜魯磷酸鹽(ミルドロネ-ト)、奧帕膦酸鹽、1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)亞丁基-1，1-雙膦酸伊班膦酸鹽、1-羥基-2-(3-吡啶)亞乙基-1，1-雙膦酸利塞膦酸鹽、1-羥基亞乙基-1，1-雙膦酸依替膦酸鹽、1-羥基-3-(1-吡咯烷基)亞丙基-1，1-雙膦酸、1-羥基-2-(1-咪唑基)亞乙基-1，1-雙膦酸唑來膦酸鹽、1-羥基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亞乙基-1，1-雙膦酸米諾磷酸鹽(ミノドロネ-トminodronate)、1-(4-氯苯硫)亞甲基-1，1-雙膦酸替魯膦酸鹽、1-(環(huán)庚基氨基)亞甲基-1，1-雙膦酸斯麻磷酸鹽(シマドロネ-ト)、因卡膦酸鹽、6-氨基-1-羥基亞己基-1，1-雙膦酸納理磷酸鹽(ネリドロネ-トneridronate)、1-羥基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-雙膦酸以及由通式(I) 表示的甲烷雙膦酸衍生物。
而且，上述通式(I)中，“(XS)m-”表示m個(gè)以XS表示的取代基結(jié)合在苯環(huán)上，當(dāng)m為2或者3時(shí)，各個(gè)XS可以相同或者不同。同樣，在通式(I)中，“(Y)n-”表示n個(gè)以Y表示的取代基結(jié)合在苯環(huán)上，當(dāng)n為2或3時(shí)，各個(gè)Y可以相同或者不同。n以及m如上所述各自獨(dú)立地表示0、1、2或者3，由通式(I)的化學(xué)結(jié)構(gòu)可知，m+n的最大值必然為5。
在上述雙膦酸衍生物中，優(yōu)選使用記載于通式(I)的物質(zhì)。
在上述通式(I)表示的甲烷雙膦酸衍生物中，取代基為以下物質(zhì)。作為取代基XS的X使用的碳原子數(shù)1-8的直鏈或者支鏈、沒有取代基或者具有含氮、氧或者硅原子的取代基的烷基或者環(huán)烷基(環(huán)烷基時(shí)的碳原子數(shù)為3-8)，可以列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、2-氨基乙基、2-N-甲基氨基乙基、2-N，N-二甲基氨基乙基、2-羥基乙基、2-烷氧基乙基、2-三烷基甲硅烷氧基乙基、2-氨基丙基、2-N-甲基氨基丙基、2-N，N-二甲基氨基丙基、3-氨基丙基、3-N-甲基氨基丙基、3-N，N-二甲基氨基丙基、2-羥基丙基、2-烷氧基丙基、2-三烷基甲硅烷氧基丙基等。由這些例子可以知道，環(huán)烷基還可以具有支鏈。另外，其他的X為苯基、取代苯基、萘基、取代萘基。作為苯基、萘基的取代基的碳原子數(shù)1-8的直鏈或者支鏈烷基或者環(huán)烷基(環(huán)烷基時(shí)的碳原子數(shù)為3-8)，可以列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基等。由這些例子可以知道，環(huán)烷基還可以具有支鏈。作為碳原子數(shù)1-8的直鏈或者支鏈烷氧基，可以列舉例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、戊氧基、己氧基等。鹵素為氟、氯、溴或者碘。取代基XS的位置相對A為鄰、對和/或間。
作為取代基Y的碳原子數(shù)1-8的直鏈或者支鏈烷基，可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。碳原子數(shù)2-8的直鏈或者支鏈烯基可以列舉乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基等。碳原子數(shù)3-8的環(huán)烷基可以列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基等。由這些例子可以知道環(huán)烷基還包括支鏈狀的物質(zhì)。碳原子數(shù)1-8的烷氧基可以列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、戊氧基、己氧基等。鹵素為氟、氯(除去與A呈對位取代的氯)、溴或者碘。取代基Y的位置沒有特別限定。
當(dāng)A為-(D)b-(CH2)c-， 表示單鍵時(shí)，D為硫、氧、NR5(R5表示氫或者碳原子數(shù)1-8的直鏈或者支鏈烷基)、或者CH2，c為0、1、2或者3，b為0或者1(但是，b＝0時(shí)，c＝0)。更優(yōu)選b以及c獨(dú)立且為0或者1。此外，當(dāng)B為羥基或者三烷基甲硅烷氧基(烷基為碳原子數(shù)1-8的直鏈或者支鏈烷基)、且D為硫、氧或者NR5(R5如上述定義)、b＝1時(shí)，c＝0的物質(zhì)由于化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，因此不優(yōu)選。但是，在上述情況下，c為1、2或者3的物質(zhì)比較穩(wěn)定，因此優(yōu)選。特別優(yōu)選的A的具體例子為S、NH、O、CH2、CH2CH2、SCH2、SCH2CH2、SCH2CH2CH2、NHCH2、OCH2等。另外，還包括苯基不通過A(即，b＝c＝0的情況)而直接與甲烷雙膦酸的碳連接的化合物。另外，A為-(CH＝CH)d-CH＝的情況是指 為雙鍵、且B不存在的情況，這里，d為0或者1。B、R1、R2、R3、R4以及R5表示的碳原子數(shù)1-8的直鏈或者支鏈的烷基或者環(huán)烷基，可以列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、正丁基、戊基、己基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基等。由這些例子可以知道，環(huán)烷基可以具有支鏈。另外，B為三甲基甲硅烷氧基(烷基為碳原子數(shù)1-8的直鏈或者支鏈狀的烷基或者環(huán)烷基(環(huán)氧基時(shí)的碳原子數(shù)為3-8))的情況下的碳原子數(shù)1-8的直鏈或者支鏈烷基也是相同的。作為R1、R2、R3以及R4表示的藥理上接受的陽離子，可以列舉金屬陽離子、銨NR6(其中，R6為氫或者碳原子數(shù)1-8的直鏈或者支鏈烷基)等。特別優(yōu)選的金屬陽離子為堿金屬類，例如鋰、鈉、鉀等、以及堿土金屬類，例如鎂、鈣等陽離子。但是，其他金屬，例如鋁、鋅、鐵等陽離子也包括在本發(fā)明內(nèi)。銨為氨、伯胺、仲胺、叔胺的銨以及季銨。這些可以列舉氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、二丙胺、異丙胺、二異丙胺、丁胺、二丁胺、異丁胺、叔丁胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等銨以及四甲基銨、四己經(jīng)銨等。其中，優(yōu)選鈉、鉀、氨、烷基胺的陽離子。另外，在R1-R4中，陽離子可以相同，也可以不同，另外，這些中的部分為陽離子、部分為氫的物質(zhì)，例如，一陽離子鹽、二陽離子鹽、三陽離子鹽也包括在本發(fā)明內(nèi)。由通式(I)表示的甲烷雙膦酸衍生物優(yōu)選為R1-R4全部由氫構(gòu)成的化合物、R1-R4中的3個(gè)為氫，剩余1個(gè)為鈉的化合物或者3個(gè)為氫，剩余1個(gè)為銨的化合物、或者R1-R4中2個(gè)為氫，剩余2個(gè)為鈉的化合物、或者2個(gè)為氫，剩余2個(gè)為銨的化合物。
由通式(I)表示的甲烷雙膦酸中，更優(yōu)選如下化合物X為碳原子數(shù)1-8的直鏈或者支鏈烷基，Y為碳原子數(shù)1-8的直鏈或者支鏈烷基、三氟甲基、碳原子數(shù)2-8的直鏈或者直鏈烯基或者碳原子數(shù)3-8的環(huán)烷基、碳原子數(shù)1-8的烷氧基或者鹵素(除去與A呈對位取代的氯)，m、n為0或者1， 為單鍵，A為-S-(CH2)-(c為0、1、2或者3)，B為氫或者碳原子數(shù)1-8的直鏈或者支鏈烷基，R1、R2、R3以及R4為氫、碳原子數(shù)1-8的直鏈或者支鏈烷基或者藥學(xué)上可接受的陽離子，可以相同或者還可以不同，所述甲烷雙膦酸進(jìn)一步優(yōu)選為(4-硫代甲基苯基)硫代甲烷-1，1-雙膦酸或其鹽。
由上述通式(I)表示的甲烷雙膦酸衍生物本身是公知的，可以通過公知的制備方法進(jìn)行制備。例如，可以通過特公平8-26048號和美國專利5,527,940號等公開的方法進(jìn)行制備。
而且，本發(fā)明所使用的雙膦酸鹽衍生物或其鹽可以單獨(dú)混合或者組合2種以上混合，相對組合物的總量，優(yōu)選混合0.0001-1重量％(1μg/g-10mg/g)左右。
本發(fā)明的基質(zhì)是通過與生理學(xué)上的體液接觸而引起液體-凝膠相轉(zhuǎn)移的物質(zhì)。所謂生理學(xué)上的體液，是充滿體內(nèi)的血管或者組織·細(xì)胞之間的全部液體的總稱，可以通過與牙周袋內(nèi)引起液體一凝膠相轉(zhuǎn)移的基質(zhì)以及含有該基質(zhì)的組合物接觸而使該基質(zhì)以及該組合物凝膠化的液體，在牙周袋內(nèi)可以列舉唾液。作為通過與這樣的生理學(xué)上的液體接觸而引起相轉(zhuǎn)移的基質(zhì)，優(yōu)選為通過與生理學(xué)上的液體接觸而引起相轉(zhuǎn)移的高分子物質(zhì)，例如，可以列舉茱萸烷膠、藻酸鈉、角叉菜膠、瓜兒膠、果膠、聚丙烯酸鈉、熱凝膠凝塊等，進(jìn)一步優(yōu)選的高分子物質(zhì)為多糖類，特別優(yōu)選茱萸烷膠、角叉菜膠。
另外，作為其他優(yōu)選基質(zhì)的例子，可以列舉利用1.牙周袋內(nèi)的熱、2.離子強(qiáng)度和/或3.PH進(jìn)行凝膠化的高分子物質(zhì)，1.作為利用熱而引起液體-凝膠相轉(zhuǎn)移的高分子物質(zhì)，例如，可以列舉在人類體溫附近凝膠化的聚環(huán)氧乙烷·聚環(huán)氧丙烷乙二醇類的プルロニツク(注冊商標(biāo))和ポロクサマ-(注冊商標(biāo))或者甲基纖維素、羥基纖維素等。2.作為利用離子強(qiáng)度引起液體-凝膠相轉(zhuǎn)移的高分子物質(zhì)，優(yōu)選為如上所述在牙周袋內(nèi)通過與生理學(xué)上的體液接觸而引起液體-凝膠相轉(zhuǎn)移的高分子物質(zhì)，例如，可以列舉茱萸烷膠、海藻酸鈉、角叉菜膠、瓜兒膠、果膠、聚丙烯酸鈉、熱凝膠等。
在本發(fā)明的組合物中作為基質(zhì)使用的上述高分子物質(zhì)的平均分子量沒有特別的限制，通常為10,000-10,000,000，優(yōu)選為100,000-1,000，000。
在本發(fā)明的組合物中作為基質(zhì)使用的上述高分子物質(zhì)作為各種食品原料等能夠在市場上買到，因此，可以使用市場銷售的商品。
上述組合物以未凝膠化的液體形態(tài)給藥至牙周袋，并能夠在該給藥部位凝膠化。特別是，當(dāng)該組合物作為治療牙周病的藥物在牙周袋內(nèi)局部給藥的情況下，給藥時(shí)向牙周袋的給藥非常方便，并且是具有能夠給藥至牙周袋深處的流動性或者粘度的未凝膠化液體形態(tài)，給藥后的該組合物在牙周袋內(nèi)通過與唾液和/或由牙周病患處的滲出液接觸而凝膠化，從而持續(xù)地釋放所含的雙膦酸衍生物或其鹽。更具體地說，當(dāng)該組合物中含有的該基質(zhì)為茱萸烷膠和/或角叉菜膠的情況下，一旦該組合物作為含有雙膦酸衍生物或其鹽的、具有流動性的水溶液而給藥至牙周袋，水溶液能夠一直到達(dá)牙周袋的深處，同時(shí)，通過與唾液和/或由牙周病患處的滲出液中的鈣離子而凝膠化，持續(xù)地釋放出在該組合物中含有的雙膦酸衍生物或其鹽，而并不與鈣離子間形成難溶性的鹽，因此上述組合物是特別優(yōu)選的例子。而且，這里所謂的流動，并不是對具體意義上的粘度進(jìn)行規(guī)定，而指沒有固定形狀的移動，意指不是固體。
通過事先向上述組合物中添加作為離子源的釋放鈣等離子的化合物，還能夠增強(qiáng)利用離子強(qiáng)度而引起液體-凝膠相轉(zhuǎn)移的基質(zhì)的凝膠化?？墒牵^量的添加會使得凝膠化在給藥前就進(jìn)行，恐怕會損害組合物的流動性，因此，要么完全不添加，要么即使添加，必需添加至在給藥前不發(fā)生凝膠化程度的少量。
產(chǎn)生上述液體-凝膠相轉(zhuǎn)移的基質(zhì)可以單獨(dú)混合或者組合2種或者2種以上而混合，可以混合利用熱引起液體-凝膠相轉(zhuǎn)移的基質(zhì)彼此或者混合利用離子強(qiáng)度而引起液體-凝膠相轉(zhuǎn)移的基質(zhì)彼此，或者也可以組合上述兩者，相對組合物整體，這些基質(zhì)的總量優(yōu)選為0.1-20重量％左右。
本發(fā)明的雙膦酸衍生物或其鹽可以以溶解狀態(tài)、懸浮狀態(tài)和/或負(fù)載在微粒載體上的狀態(tài)存在于該藥物組合物中。作為這里所謂的微粒載體，可以列舉(1)把雙膦酸衍生物或其鹽裝入乙基纖維素、聚乳酸、聚乙二醇酸、聚乳酸-聚乙二醇酸共聚物、明膠、聚丙烯酰胺等天然以及合成高分子內(nèi)部的微型膠囊或者納米膠囊、(2)由白蛋白、淀粉、明膠、聚乳酸構(gòu)成的微球體(微球體或者納米球)、(3)乳膠或者脂質(zhì)微球體、(4)由類脂雙分子膜構(gòu)成的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(微脂粒)、(5)具有離子交換樹脂等離子交換功能的物質(zhì)等微載體、納米載體等，作為這些微粒載體的基質(zhì)，只要是藥學(xué)上可接受的物質(zhì)就沒有特別地限制，一般可以使用公知的物質(zhì)，另外，微粒載體的制備可以根據(jù)通常的制藥技術(shù)而進(jìn)行制備。通過在上述藥物組合物中含有雙膦酸衍生物或其鹽作為微粒載體，能夠從該藥物組合物中更持續(xù)地釋放出雙膦酸衍生物或其鹽。
對于本發(fā)明中的向上述給藥部位的給藥方法，只要是能夠在有效地起到雙膦酸衍生物或其鹽具有的骨吸收抑制的部位進(jìn)行給藥的方法，就沒有特別地限制，作為優(yōu)選的給藥方法，可以列舉通過注射的局部給藥。特別是，當(dāng)用于治療牙周病而把本發(fā)明的藥物組合物給藥至牙周袋時(shí)，優(yōu)選利用實(shí)開平1-62845號、特開平4-117959號、實(shí)用新型注冊編號第3035448、特開2000-107298號等記載的具有鉤狀錐形噴嘴的公知的注射器進(jìn)行給藥。
作為本發(fā)明中的藥物組合物的給藥量，只要是有效地發(fā)揮所含雙膦酸或其鹽的骨吸收抑制作用的量、且能夠給藥至上述給藥部位的量，就沒有特別地限制。一般來說，給藥相當(dāng)于牙周袋內(nèi)容積的5％-100％左右的體積的組合物。因此，雙膦酸衍生物或其鹽的給藥量依賴于牙周袋的尺寸，大多情況為0.1ng-1mg/袋左右。
另外，在本發(fā)明的醫(yī)藥組合物中，根據(jù)其目的、組合物的種類，還可以適當(dāng)?shù)鼗旌瞎馁x形劑、膠粘劑、著色劑、調(diào)味除臭劑、香料、表面活性劑、甜味劑、防腐劑等成分。而且，作為本發(fā)明的藥物組合物的制備方法，可以根據(jù)通常的制藥技術(shù)而進(jìn)行制備。在下面的實(shí)施例中，具體地記載了優(yōu)選的制藥例子。
實(shí)施例以下，通過實(shí)施例以及實(shí)驗(yàn)例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地說明。而且，混合量如果沒有特別的記載，就表示“重量％”。另外，雙膦酸化合物如果沒有特別的記載，就表示“(4-硫代甲基苯基)硫代甲烷-1，1-雙膦酸二鈉鹽”(記載于特公平8-26048號以及美國專利第5527940號)，作為實(shí)驗(yàn)液使用的人工唾液是參照BiomateriaIs 20，55-60(1999)而制成的下述組成的水溶液。
人工唾液的組成膦酸二氫鉀2.5mM/L膦酸氫二鈉2.4mM/L碳酸氫鉀 15.0mM/L氯化鈉10.0mM/L氯化鎂1.5mM/L氯化鉀1.5mM/L檸檬酸0.15mM/L利用氫氧化鈉或者鹽酸把PH調(diào)節(jié)至6.7。
實(shí)施例1表1成分(制造商，商品名) 混合量(％)雙膦酸化合物(東レ) 0.20茱萸烷膠(三榮源エフ·エフ·アイ，GELRITE) 1.00蒸餾水 (大冢制藥，注射蒸餾水) 98.80合計(jì) 100.00把雙膦酸化合物溶解在蒸餾水中，把該水溶液加熱至90℃以上，再向其中添加茱萸烷膠，并充分分散，接著通過攪拌而使之溶解，制得表1所示的未凝膠化的液狀組合物。
實(shí)施例2表2成分(制造商，商品名) 混合量(％)雙膦酸化合物(東レ) 0.20角叉菜膠(伊那食品工業(yè)，角叉菜膠PA-5) 1.75蒸餾水 (大冢制藥，注射蒸餾水) 98.05合計(jì) 100.00把雙膦酸化合物溶解在蒸餾水中，把該水溶液加熱至80℃以上，再向其中添加角叉菜膠，并充分分散，接著通過攪拌而使之溶解，制得表2所示的未凝膠化的液狀組合物。
實(shí)施例3表3成分(制造商，商品名) 混合量(％)雙膦酸化合物(東レ) 0.20角叉菜膠(伊那食品工業(yè)，角叉菜膠PA-5) 0.75茱萸烷膠(三榮源エフ·エフ·アイ，GELRITE)0.75蒸餾水 (大冢制藥，注射蒸餾水) 98.30合計(jì) 100.00
把雙膦酸化合物溶解在蒸餾水中，把該水溶液加熱至80℃以上，再向其中添加角叉菜膠，并充分分散，接著通過攪拌而使之溶解，之后，把該水溶液加熱至90℃以上，再向其中添加茱萸烷膠并充分分散，接著通過攪拌而使之溶解，制得表3所示的未凝膠化的液狀組合物。
通過以下實(shí)驗(yàn)，對雙膦酸化合物由受驗(yàn)物質(zhì)的析出性能進(jìn)行確認(rèn)。而且，作為試驗(yàn)裝置以日本藥局方第2實(shí)驗(yàn)法的裝置以及條件(實(shí)驗(yàn)液量500ml、實(shí)驗(yàn)液溫度37℃、漿葉旋轉(zhuǎn)速度50rpm)為基準(zhǔn)。
實(shí)驗(yàn)例(析出實(shí)驗(yàn))在軟膏用腔體底部(丙烯酸樹脂材質(zhì)的、具有低面的圓筒，內(nèi)徑31nm，高5mm)收集3.8g受驗(yàn)物質(zhì)，在其上設(shè)置篩網(wǎng)(不銹鋼制金屬網(wǎng)，外徑35mm，孔徑500μm)，此外，蓋上、并固定軟膏用腔體的蓋子(丙烯酸樹脂材質(zhì)、孔徑為31mm、具有頂蓋的圓筒)而使得篩網(wǎng)不脫離。
在燒杯中加入蒸餾水作為實(shí)驗(yàn)液，再向其中浸漬底部收集實(shí)施例1的組合物的上述軟膏腔體，隨時(shí)間測定實(shí)驗(yàn)液中析出的雙膦酸化合物的比例。
同樣地，向燒杯中裝入人工唾液作為實(shí)驗(yàn)液，分別把底部收集實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3的組合物的上述軟膏腔體浸漬于各自的燒杯中，隨時(shí)間測定實(shí)驗(yàn)液中析出的雙膦酸化合物濃度。結(jié)果示于圖1。
由上述結(jié)果可以知道本發(fā)明的組合物在蒸餾水中迅速地析出雙膦酸化合物，但是，在人工唾液中，雙膦酸不與鈣離子形成難溶的鹽，而是緩慢地析出。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的組合物能夠在牙周袋內(nèi)持續(xù)釋放以前認(rèn)為難以給藥至牙周袋的雙膦酸化合物，并能夠選擇性地把雙膦酸化合物輸送至牙槽骨，因此，作為牙槽骨吸收抑制劑和牙周病治療藥物組合物是有效的。
權(quán)利要求
1.一種牙周袋給藥用藥物組合物，含有雙膦酸衍生物或其鹽，以及在牙周袋內(nèi)通過與生理學(xué)上的體液接觸而引起液體-凝膠相轉(zhuǎn)移的基質(zhì)。
2.如權(quán)利要求1所述的牙周袋給藥用藥物組合物，其特征在于，雙膦酸衍生物或其鹽是通過通式(I)表示的甲烷雙膦酸衍生物或其水合物； [式中，X表示碳原子數(shù)1-8的直鏈或者直鏈狀的、沒有取代或者具有含氮、氧或者硅原子的取代基的烷基或者環(huán)烷基(但環(huán)烷基時(shí)的碳原子數(shù)為3-8)、苯基或者萘基(苯基、萘基還可以被碳原子數(shù)1-8的直鏈或者支鏈狀的烷基或者環(huán)烷基(但環(huán)烷基時(shí)的碳原子數(shù)為3-8)、碳原子數(shù)1-8的直鏈或者支鏈烷氧基、鹵素或者羥基取代)，Y表示碳原子數(shù)1-8的直鏈或者支鏈烷基、三氟甲基、碳原子數(shù)2-8的直鏈或者支鏈鏈烯基、碳原子數(shù)3-8的環(huán)烷基、碳原子數(shù)1-8的烷氧基或者鹵素(除去在對位取代的氯)，m、n分別獨(dú)立地表示0、1、2或者3， 表示雙鍵或者單鍵、A為-(D)b-(CH2)c-(D表示硫、氧、NR5(R5為氫或者碳原子數(shù)1-8的直鏈或者支鏈狀的烷基或者環(huán)烷基(但環(huán)氧基時(shí)的碳原子數(shù)為3-8))，但，D直接與甲烷雙膦酸部分結(jié)合，c為0-3的整數(shù)，b為0或1)、或者-(CH＝CH)d-CH＝(d為0或者1，當(dāng)A表示-(CH＝CH)d-CH＝時(shí)，B不存在)，B表示氫、碳原子數(shù)1-8的直鏈或者支鏈狀的烷基或者環(huán)烷基(但環(huán)烷基時(shí)的碳原子數(shù)為3-8)、羥基或者三烷基甲硅烷氧基(烷基為碳原子數(shù)1-8的直鏈或者支鏈狀的烷基或者環(huán)烷基(但環(huán)烷基時(shí)的碳原子數(shù)為3-8)，R1、R2、R3以及R4為氫、碳原子數(shù)1-8的直鏈或者支鏈狀的烷基或者環(huán)烷基(但環(huán)烷基時(shí)的碳原子數(shù)為3-8)或者藥學(xué)上允許的陽離子，可以相同或者不同。]
3.如權(quán)利要求1或2所述的牙周袋給藥用藥物組合物，其中，通式(I)中的X是碳原子數(shù)1-8的直鏈或者支鏈烷基，Y與上述定義相同，m、n各自獨(dú)立且為0或1， 為單鍵，A為-S-(CH2)c-(c為0-3的整數(shù))，B為氫或者碳原子數(shù)1-8的直鏈或者支鏈烷基，R1、R2、R3以及R4與權(quán)利要求2的定義相同。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的牙周袋給藥用藥物組合物，其特征在于，基質(zhì)至少為1種多糖類。
5.如權(quán)利要求4所述的牙周袋給藥用藥物組合物，其特征在于，上述多糖類為茱萸烷膠和/或角叉菜膠。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的牙周袋給藥用藥物組合物，其特征在于，牙周袋給藥用藥物組合物是治療牙周病用的。
7.牙周袋的處理方法，包括向牙周袋給藥有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的組合物。
8.牙周病的治療方法，包括向牙周袋給藥有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的組合物。
9.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的組合物在用于制備牙周袋給藥用藥物組合物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的組合物在用于制備牙周病治療用藥物組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種在局部給藥中具有優(yōu)異的持續(xù)釋放性、含有雙膦酸衍生物作為有效成分的牙周袋給藥用藥物組合物。本發(fā)明的牙周袋給藥用藥物組合物含有雙膦酸衍生物或其鹽和在牙周袋內(nèi)通過與生理學(xué)上的體液接觸而引起液體－凝膠相轉(zhuǎn)移的基質(zhì)。
文檔編號A61P19/00GK1671396SQ03818500
公開日2005年9月21日 申請日期2003年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月29日
發(fā)明者吉井良二, 青木孝夫 申請人:東麗株式會社