專利名稱：用于d2促進(jìn)素給藥的熱熔－經(jīng)皮治療系統(tǒng)的制作方法
導(dǎo)言本發(fā)明涉及一種含有含D2促進(jìn)素(Rotigotin)的粘結(jié)基質(zhì)的經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)，其特征在于粘結(jié)基質(zhì)具有一種可熱熔的粘結(jié)劑，同時(shí)在該粘結(jié)劑中分散有部分或完全溶解的活性成分D2促進(jìn)素((-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚)。
此外，本發(fā)明還涉及一種用于制備包括含D2促進(jìn)素作為活性成分的粘結(jié)基質(zhì)的TTS的方法，其特征在于，在涂敷和層壓之前，于70到200℃、優(yōu)選于120到160℃的溫度下無溶劑熔融并均化粘結(jié)基質(zhì)的組分。
最后，本專利申請(qǐng)還涉及D2促進(jìn)素在以熱熔法制備TTS的粘結(jié)基質(zhì)中的應(yīng)用。
現(xiàn)有技術(shù)中已公開有各種用于D2促進(jìn)素給藥的TTS。
WO94-07468中公開了一種在兩相基質(zhì)中含有活性成分的體系。該兩相基質(zhì)由含有分散于其中的用以吸收親水藥鹽的硅酸鹽的疏水聚合物組成，同時(shí)其中還另使用有機(jī)溶劑。通過在70℃下干燥分散體而制得基質(zhì)。基質(zhì)中D2促進(jìn)素的含量為2-5重量％。
但這種體系有著一系列的缺陷(1)制備過程是多步驟且昂貴的?；钚晕镔|(zhì)鹽首先必須溶于水中或含水溶劑混合物中，然后再與硅酸鹽混合，接著再混入乳化劑用以乳化最后含有溶于有機(jī)溶劑——通常為庚烷、乙酸乙酯或甲苯——中的聚合物的水溶液，比如在硅酮粘結(jié)劑中。所得乳液難以進(jìn)行處理。
(2)應(yīng)用在制備TTS時(shí)必須再要將其完全去除的有機(jī)溶劑，從而保證足夠的儲(chǔ)藏穩(wěn)定性和TTS可重現(xiàn)的釋放性并且避免皮膚受刺激。因此生產(chǎn)成本大為提高。該方法直到含活性成分的粘結(jié)物料這一步驟前是非連續(xù)的。
(3)使用有機(jī)溶劑的環(huán)境要求更為嚴(yán)格的安全措施，用以避免環(huán)境受到污染以及從事TTS生產(chǎn)的勞動(dòng)者受到損害。用于溶劑回收/分離的裝置、個(gè)人防護(hù)措施以及處置溶劑的措施都是昂貴的。
(4)一方面，由于D2促進(jìn)素在各個(gè)溶劑體系中的溶解度而限制了活性成分負(fù)載量。另一方面，生產(chǎn)中分離溶劑時(shí)會(huì)產(chǎn)生濃縮作用，而在濃縮過程中可使含有活性成分的基質(zhì)體系過飽和并且形成不希望有的結(jié)晶。也因此而限制了能混入基質(zhì)中的活性成分的最大量。而較低的活性成分負(fù)載量又限制了單位時(shí)間的基質(zhì)釋放容量和/或由于活性成分提前耗盡而縮短有效使用壽命。
(5)在生產(chǎn)過程中所能得到的基質(zhì)厚度大約限制在100μm(相應(yīng)于約100g/m2)，從而才能保證在干燥時(shí)完全去除生產(chǎn)時(shí)所需的溶劑。如果需要粘結(jié)基質(zhì)的厚度超過約100μm，則必須呈多個(gè)分層結(jié)構(gòu)。但是這種做法是很昂貴的并且提高了成本。
(6)留在貼劑中的硅酸鹽或二氧化硅會(huì)對(duì)活性成分構(gòu)成擴(kuò)散阻擋，對(duì)活性成分的釋放起到不利影響。此外還會(huì)影響到膏藥的吸水能力。由于水溶性的基質(zhì)組分在與皮膚的界面上溶出而形成的多孔結(jié)構(gòu)會(huì)導(dǎo)致活性成分的可控釋放性變差。
WO99/49852描述了一種包含基于丙烯酸酯或硅酮的粘結(jié)系統(tǒng)的且所含有的D2促進(jìn)素以游離堿形式存在的TTS。在制備兩種系統(tǒng)時(shí)同樣要使用到在生產(chǎn)時(shí)必須重新加以去除的溶劑，這就伴有在上述第(2)-(5)點(diǎn)中所述的缺陷和局限。
在D2促進(jìn)素的負(fù)載和釋放方面，WO99/49852中所描述的兩種基質(zhì)還具有以下缺點(diǎn)硅酮基質(zhì)鑒于含活性成分的乳液或溶液，基質(zhì)的負(fù)載量可能約為15重量％。因此就限制了含活性成分的硅酮基質(zhì)的可負(fù)載性。D2促進(jìn)素負(fù)載量的提高，比如用于制備多天給藥的貼劑時(shí)，只能通過另外再覆蓋另外的基質(zhì)層來實(shí)現(xiàn)，而這需要多個(gè)工序并且使生產(chǎn)成本大為增加。
丙烯酸酯基質(zhì)利用溶劑涂層，丙烯酸酯基質(zhì)可以負(fù)載多至約40重量％的D2促進(jìn)素。但是在該基質(zhì)中，基質(zhì)對(duì)于D2促進(jìn)素的容納能力的提高則與皮膚上釋放能力的降低產(chǎn)生了矛盾，而原因就在于與硅酮體系相比，活性成分的分布系數(shù)較差。為從該體系中得到足夠的D2促進(jìn)素血漿含量(Plasmaspiegel D2促進(jìn)素)，一方面需要很高的負(fù)載量。另一方面在使用貼劑后要留有較高量的活性成分，而這樣就會(huì)增加這類體系的生產(chǎn)成本并且基于藥劑的安全這也是不希望的。
因此本發(fā)明的目的在于提供一種D2促進(jìn)素的TTS，且該系統(tǒng)能消除由于溶劑的使用而引起的各種缺點(diǎn)和局限。特別的，該D2促進(jìn)素-TTS應(yīng)該在負(fù)載有較大量的D2促進(jìn)素的同時(shí)還具有最大可能的柔軟性，并且還能以與治療相關(guān)的量釋放出D2促進(jìn)素。
上述問題現(xiàn)已得到了解決，方法是首先提供一種具有含D2促進(jìn)素的粘結(jié)基質(zhì)的TTS，且其特征在于該粘結(jié)基質(zhì)以熱熔法制得，從而使得粘結(jié)基質(zhì)含有可熱熔的粘結(jié)劑，并且在該粘結(jié)劑中分散有部分或完全溶解的活性成分D2促進(jìn)素((-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚)。


圖1a和b比較了D2促進(jìn)素分別從熱熔-硅酮-TTS和從基于溶劑的硅酮-TTS透過鼠皮的滲透(HMS)。圖1a顯示了當(dāng)D2促進(jìn)素含量各為9重量％時(shí)從TTS中的釋放情況。圖1b顯示了更高的D2促進(jìn)素負(fù)載量對(duì)D2促進(jìn)素從熱熔TTS透過鼠皮的滲透的影響。
圖2顯示了當(dāng)活性成分負(fù)載量恒定為9重量％時(shí)，含蠟量對(duì)D2促進(jìn)素從熱熔-硅酮-TTS穿透鼠皮的滲透的影響。
圖3a和b顯示了在存在有15％的蠟(3a)或5％的蠟(3b)的情況下，D2促進(jìn)素負(fù)載量對(duì)于D2促進(jìn)素從基于硅酮的熱熔-TTS透過鼠皮的滲透的影響。
圖4顯示了基質(zhì)重量對(duì)于D2促進(jìn)素從基于硅酮的熱熔-TTS透過鼠皮的滲透的影響。
圖5a和b顯示了內(nèi)相成分(PVP)的含量對(duì)D2促進(jìn)素從熱熔-TTS透過鼠皮的累積滲透(5a)或線性滲透(5b)的影響。圖5c顯示了PEO的濃度對(duì)D2促進(jìn)素從硅酮-熱熔-TTS透過人類皮膚的累積滲透的影響。
圖6a比較了D2促進(jìn)素分別從熱熔-硅酮-TTS和從基于溶劑的硅酮-TTS透過人類皮膚的72小時(shí)的累積滲透。圖6b顯示了D2促進(jìn)素從熱熔-硅酮-TTS透過人類皮膚的7天累積滲透。圖6c顯示了D2促進(jìn)素從含有5％地蠟或5％白地蠟的熱熔-硅酮-TTS透過人類皮膚的7天累積滲透。
圖7顯示了D2促進(jìn)素從含各種能熱熔的粘結(jié)劑的熱熔-TTS透過鼠皮的累積滲透。
圖8顯示了D2促進(jìn)素從擠出機(jī)中制得的且基于硅酮的熱熔-TTS通過鼠皮的累積滲透，并且該系統(tǒng)還含有不同的內(nèi)相成分且D2促進(jìn)素的含量為9％。
圖9顯示了D2促進(jìn)素從擠出機(jī)中制得且有著不同D2促進(jìn)素含量的基于EVA的熱熔-TTS透過鼠皮的累積滲透。圖9a則比較了D2促進(jìn)素分別從基于EVA的熱熔TTS和基于溶劑的硅酮-TTS透過人類皮膚的累積滲透。
圖10顯示了TTS結(jié)構(gòu)的一個(gè)實(shí)例，其具有含活性成分的粘結(jié)基質(zhì)(1)、對(duì)粘結(jié)基質(zhì)成分呈惰性的背層(2)和在使用前揭去的保護(hù)膜(3)。
本發(fā)明的說明現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，可以極好地以熱熔法來加工D2促進(jìn)素，D2促進(jìn)素在短時(shí)間加熱到至少160℃時(shí)保持穩(wěn)定，并且其還能均勻地混入通過熱熔法制得的基質(zhì)中以及還能連續(xù)地和以治療所需的速率從熱熔基質(zhì)中釋放出。
特別的，發(fā)明人現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，易于氧化的D2促進(jìn)素在熱熔法中能保持穩(wěn)定，甚至是當(dāng)溫度升高到約160℃時(shí)。盡管D2促進(jìn)素于更高溫度下易于在含氧氣氛中發(fā)生氧化分解，但據(jù)信在熱的粘結(jié)熔體中卻是驚人地穩(wěn)定并且通常能以超過98％，一般超過99％的純度存在于基體中(在220nm和272nm以HPLC測(cè)得；參見表2，3和4)。
優(yōu)選以固態(tài)將D2促進(jìn)素引入到均化的基質(zhì)熔體中，從而使D2促進(jìn)素首先溶于熱基質(zhì)中。經(jīng)短時(shí)間的均勻混合后再將含D2促進(jìn)素的粘結(jié)基質(zhì)冷卻，以使D2促進(jìn)素一般在少于5分鐘，優(yōu)選少于4、3甚或少于1分鐘的時(shí)間內(nèi)受到熱應(yīng)力作用。然后D2促進(jìn)素就存在于凝結(jié)的熔體中。在該過程中D2促進(jìn)素能進(jìn)一步地受到保護(hù)以抗環(huán)境影響(光，氧)。
以這種方式通過熱熔法制得的TTS具有較高的，以基質(zhì)重量計(jì)達(dá)超過40重量％的D2促進(jìn)素負(fù)載量。
總體而言，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)中已知的基于溶劑的TTS，本發(fā)明的通過熱熔法制得的TTS具有一系列優(yōu)點(diǎn)·因?yàn)镈2促進(jìn)素可以直接引入到粘結(jié)熔體中，所以當(dāng)加工更高濃度的活性成分時(shí)就不會(huì)出現(xiàn)那些和溶劑有關(guān)的問題。而結(jié)果就是，與基于溶劑的方法中硅酮基質(zhì)上的濃度相比，其能簡(jiǎn)單地將明顯較高濃度(高達(dá)40重量％以上)的D2促進(jìn)素引入到TTS中，在基于溶劑的方法中D2促進(jìn)素濃度由于超過了約15重量％因而不再能作為溶液混入。這就使得在基質(zhì)相對(duì)較薄的情況下并且也只是在一個(gè)工序中就能引入含量出奇高的D2促進(jìn)素。
·層厚度可以在較寬的范圍內(nèi)變化。因此在一個(gè)工序中就能毫不困難地制得重量超過100g/m2，甚至超過200g/m2的基質(zhì)。結(jié)果是與更高的D2促進(jìn)素濃度相配合，在TTS基質(zhì)中的D2促進(jìn)素含量可多至8mg/cm2，甚至還能更多。與此相反，以基于溶劑的方法制得的硅酮-TTS則不可能在一個(gè)生產(chǎn)步驟中就得到超過1.5mg/cm2的D2促進(jìn)素負(fù)載量。
·在TTS生產(chǎn)中可以省去使用、去除、回收或最終燃燒有機(jī)溶劑的過程。
·熱熔技術(shù)能連續(xù)生產(chǎn)TTS基質(zhì)，并從能稱重其各個(gè)組分開始直至層壓均呈連續(xù)。這種生產(chǎn)過程實(shí)際上提供了以下優(yōu)點(diǎn)◆生產(chǎn)時(shí)間顯著縮短。
◆進(jìn)料量可以由生產(chǎn)設(shè)備的持續(xù)工作時(shí)間確定。由此避免了更換更大型設(shè)備，及由此而產(chǎn)生的按比例擴(kuò)大引起的問題和/或額外的有效性測(cè)試費(fèi)用。
·可以在對(duì)場(chǎng)地要求少緊湊設(shè)備上制成GMP整合產(chǎn)品。
·通過使用合適的軟化劑，例如蠟和/或任選的內(nèi)相引入就可以延緩D2促進(jìn)素從粘結(jié)基體的釋放過程。相應(yīng)地設(shè)計(jì)TTS的結(jié)構(gòu)，就可能使制得的TTS能連續(xù)地以與治療量相關(guān)地在幾天的時(shí)間內(nèi)，例如在5、6或7天內(nèi)持續(xù)釋放出D2促進(jìn)素。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種包含有含D2促進(jìn)素的粘結(jié)基質(zhì)的經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)，其特征在于，該粘結(jié)基質(zhì)含有可熱熔的粘結(jié)劑。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種包含有含D2促進(jìn)素的粘結(jié)基質(zhì)的經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)，其特征在于，粘結(jié)基質(zhì)中含有可熱熔的粘結(jié)劑，其中分散有部分或完全溶解的活性成分D2促進(jìn)素((-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，可熱熔的粘結(jié)基質(zhì)不含有D2促進(jìn)素，而是含有D2促進(jìn)素前體藥物，即一種化合物，例如酯，其在患者體內(nèi)如通過血液或皮膚中的酯酶的作用能分解成或代謝為成治療有效量的D2促進(jìn)素。優(yōu)選這種前體藥物所釋放出的D2促進(jìn)素量能使得在血漿中達(dá)到穩(wěn)態(tài)的治療有效量濃度的D2促進(jìn)素。該濃度優(yōu)選在0.05至20ng/ml之間，更優(yōu)選在0.1至10ng/ml之間且最優(yōu)選在0.2至5ng/ml之間。
本發(fā)明的再一目的在于提供一種含有以熱熔法制得的含D2促進(jìn)素粘結(jié)基質(zhì)的TTS，其中制備該粘結(jié)基質(zhì)，將D2促進(jìn)素以熔融狀態(tài)或更優(yōu)選以固體狀態(tài)引入到不含溶劑的且70-200℃的粘結(jié)基質(zhì)熱熔體中。優(yōu)選將D2促進(jìn)素引入到不含溶劑且100-170℃、更優(yōu)選120-160℃且特別優(yōu)選130-150℃熱熔體中，并且在添加了D2促進(jìn)素后，優(yōu)選在5分鐘內(nèi)、更優(yōu)選在3分鐘、2分鐘或最優(yōu)選在至多1分鐘內(nèi)加工并冷卻該熔體。
術(shù)語“經(jīng)皮治療系統(tǒng)”意指一種藥劑或是裝置，其適于以與治療的相關(guān)量，透過哺乳動(dòng)物的皮膚，特別是透過人類皮膚將活性成分經(jīng)皮給藥。
術(shù)語“熱熔法”意指，對(duì)粘結(jié)基質(zhì)組分的熔體，特別是對(duì)可熱熔的粘結(jié)劑以及任選存在的內(nèi)相的熔體施加熱能，從而使得可以不必使用溶劑來制備粘結(jié)基質(zhì)。術(shù)語“熱熔法”在本申請(qǐng)中還包括另一方法，即在溫度低于D2促進(jìn)素熔點(diǎn)下進(jìn)行加工，以使得D2促進(jìn)素能以固態(tài)存在于粘結(jié)熔體中。
術(shù)語“不含溶劑”在本申請(qǐng)中意指毋需使用那些在生產(chǎn)過程中必須還要加以除去的溶劑來制備粘結(jié)基質(zhì)。
術(shù)語“可熱熔的粘結(jié)劑”在此意指這樣一種粘結(jié)劑，即其在涂覆到皮膚上時(shí)是壓敏的，并且在70℃至200℃、優(yōu)選100℃至170℃、特別優(yōu)選在120℃至160℃、極其優(yōu)選在130℃至150℃的溫度下能以熱熔法對(duì)其進(jìn)行加工。這里，“可熱熔的粘結(jié)劑”可以由本身是可熱熔的粘結(jié)劑或各種粘結(jié)劑的混合物構(gòu)成。另外，該“可熱熔的粘結(jié)劑”還可以包括含適當(dāng)軟化劑的粘結(jié)劑的混合物。
優(yōu)選這類可熱熔的粘結(jié)劑在160℃下、特別是在130℃至150℃的溫度下具有至多150Pa.s、優(yōu)選至多120Pa.s、特別優(yōu)選小于100Pa.s、極其優(yōu)選小于80Pa.s、甚至小于60Pa.s的動(dòng)態(tài)粘度。
本身不可熱熔的粘結(jié)劑有，例如市售的硅酮粘結(jié)劑。在上述的加工溫度下硅酮粘結(jié)劑過粘，即其動(dòng)態(tài)粘度大于150Ps.s。
在專利文獻(xiàn)中描述了多種方法，用于通過混合入合適的添加物(軟化劑)來使硅酮粘結(jié)劑的粘度呈可熱熔。適于硅酮的這種軟化劑的例子是如描述在EP835136中的那些甘油單月桂酸酯或乙酸月桂酯，如描述在EP360467中的具有化學(xué)式R-C(O)-OR’的蠟，如描述在EP524775中的烷基甲基硅氧烷蠟，如描述在EP663431中的硅氧烷化的聚醚蠟或是如描述在US RE36754中的有機(jī)蠟。
通常，添加入硅酮粘結(jié)劑中的軟化劑量以可熱熔的粘結(jié)劑混合物的總混合物計(jì)為1-30重量％。優(yōu)選的軟化劑是如描述在US RE36754中的有機(jī)蠟，諸如地蠟、白地蠟、石蠟、小燭樹蠟、棕櫚蠟、蜂蠟或這些蠟的混合物，其中特別優(yōu)選的是地蠟和白地蠟。
預(yù)制的可熱熔的硅酮粘結(jié)劑，特別是由硅酮粘結(jié)劑與白地蠟或地蠟組成的混合物可以從Dow Corning，Michigan購(gòu)得。如果向硅酮粘結(jié)劑中添加10重量％的地蠟，就能比如，將所得粘結(jié)劑混合物在160℃加工溫度下的動(dòng)態(tài)粘度從超過150Pa.s下降到低于50Pa.s。在100℃至200℃，特別是在120℃至160℃的溫度范圍內(nèi)，可以很好的以熱熔法來加工這種基于硅酮的粘結(jié)劑混合物。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，可熱熔的硅酮粘結(jié)劑能極好地適于D2促進(jìn)素的經(jīng)皮給藥。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種包含含D2促進(jìn)素的粘結(jié)基質(zhì)的經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)，其特征在于，粘結(jié)基質(zhì)含有其中分散有活性成分D2促進(jìn)素((-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚)且可熱熔的粘結(jié)劑，并且其中可熱熔的粘結(jié)劑含有由基于硅酮的粘結(jié)劑與至少一種軟化劑組成的合適混合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面在于包含粘結(jié)基質(zhì)的TTS，且該基質(zhì)包括(a)50-99重量％的由以下組成的粘結(jié)劑混合物(i)70-99重量％的抗胺硅酮粘結(jié)劑(ii)1-30重量％的合適的軟化劑(b)1-40重量％的D2促進(jìn)素或D2促進(jìn)素前體藥物。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述基于硅酮的可熱熔的粘結(jié)劑
(a)70-99重量％由抗胺硅酮粘結(jié)劑組成，且(b)1-30重量％、優(yōu)選3-15重量％、極其優(yōu)選4-10重量％由有機(jī)蠟組成，且這種蠟特別優(yōu)選自地蠟、白地蠟、石蠟、小燭樹蠟、棕櫚蠟、蜂蠟或這些蠟的混合物，其中又尤以地蠟為優(yōu)選，且特別優(yōu)選為白地蠟。
圖1a比較了如此簡(jiǎn)單構(gòu)造的基于硅酮的熱熔-TTS與現(xiàn)有技術(shù)中已知的有療效且基于溶劑的硅酮-TTS各自所導(dǎo)致的D2促進(jìn)素的體外滲透率。
圖1b顯示了本發(fā)明的熱熔-硅酮-TTS在相應(yīng)較高的負(fù)載量時(shí)的所能達(dá)到的體外通透率，該通透率明顯要高于現(xiàn)有技術(shù)中已知的具有臨床效果且基于溶劑的硅酮貼劑的通透率。
術(shù)語“熱熔-TTS”在本申請(qǐng)中意指其粘結(jié)基質(zhì)是以熱熔法制得的TTS，即通過無溶劑地熔融可熱熔的粘結(jié)劑以及必要時(shí)的其他一些組分來制得粘結(jié)基質(zhì)。
現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，添加蠟，特別是有機(jī)蠟如白地蠟或地蠟，也能對(duì)D2促進(jìn)素從熱熔-硅酮-TTS透過鼠皮的體外滲透產(chǎn)生影響。如圖2所示，隨著蠟的濃度升高，D2促進(jìn)素的滲透率下降。這一現(xiàn)象可以通過D2促進(jìn)素部分分散于蠟中和由此所引起的遲滯效應(yīng)來闡釋。
蠟的這些性質(zhì)，特別是在研制那些持續(xù)多天，例如超過7天使用的TTS方面具有重要意義的。這種多天給藥的貼劑需要高的D2促進(jìn)素負(fù)載量，但危險(xiǎn)是使用初期過多的D2促進(jìn)素釋放出來(“用藥過量”)。因此比較理想的是將一種能控制活性成分釋放的成分引入到TTS中。其可以是在基質(zhì)底側(cè)涂敷的能控制活性成分釋放的膜，但是這種膜會(huì)導(dǎo)致材料成本升高，并且使TTS結(jié)構(gòu)昂貴。因此比較理想的是，不用附加的膜，而將合適的阻滯成分引入到基質(zhì)中。
由于現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)通過將一定含量的蠟引入到基質(zhì)中就能阻滯活性成分的釋放，因此蠟含量的變化不僅能控制粘結(jié)劑的動(dòng)態(tài)粘度，而且還能令人驚奇地對(duì)活性成分的釋放進(jìn)行選擇性控制。
隨著蠟含量升高至約5重量％，硅酮粘結(jié)劑的動(dòng)態(tài)粘度首先會(huì)劇烈下降，然后則下降得微乎其微。因此，當(dāng)蠟含量為4-10重量％時(shí)，硅酮粘結(jié)劑的動(dòng)態(tài)粘度就可以被調(diào)節(jié)至一個(gè)適于進(jìn)行熱熔加工的粘度值，并且此時(shí)對(duì)于D2促進(jìn)素的釋放的影響極小。如果蠟的濃度更高則還能出現(xiàn)阻滯效應(yīng)。
圖6a和6c示出，將5重量％的有機(jī)蠟分別添加至負(fù)載有較高D2促進(jìn)素量(這里是約25重量％)的TTS中得到的透過人類皮膚的通透率和添加至有著較小負(fù)載量(9重量％)的溶劑-TTS中的通常率相當(dāng)。這就使得制備有著更長(zhǎng)活性成分釋放時(shí)間，例如超過7天的TTS成為了可能(圖6b和6c)。
蠟對(duì)于TTS的流變性的影響也是出乎意料的。如果將有機(jī)蠟用作硅酮粘結(jié)劑的軟化劑，則粘結(jié)劑混合物的動(dòng)態(tài)粘度在較高溫度下就會(huì)下降，從而使得基于硅酮的粘結(jié)混合物能夠優(yōu)異地以熱熔法進(jìn)行加工。但同時(shí)，出乎意料的是，硅酮的流變性能，例如內(nèi)聚性在室溫下不會(huì)受到明顯影響，從而通常在可熱熔的粘結(jié)劑上出現(xiàn)的問題，例如患者皮膚上的冷性流動(dòng)，也就不會(huì)再現(xiàn)。
原則上，可以考慮將在貼劑技術(shù)中已知的硅酮粘結(jié)劑用作硅酮。優(yōu)選的硅酮粘結(jié)劑是抗胺且壓敏的聚有機(jī)硅氧烷粘結(jié)劑。在大多數(shù)情況下硅酮粘結(jié)劑就是聚二甲基硅氧烷，但原則上也能存在其他有機(jī)基團(tuán)，如乙基或苯基來代替甲基。通常，抗胺硅酮粘結(jié)劑的特征在于，其不含或只含有極少量的游離硅烷醇基團(tuán)，因?yàn)镾i-OH基團(tuán)會(huì)被烷基化。在EP180377中描述了這些粘結(jié)劑。特別優(yōu)選的粘結(jié)劑是硅樹脂與聚有機(jī)硅氧烷的縮合物或混合物，如描述在US RE35474中。
這類硅酮粘結(jié)劑是可商購(gòu)得的，例如能從Dow Corning以Bio-PSAQ7-4300或Bio-PSA Q7-4200購(gòu)得。由PSA 7-4300和有機(jī)蠟如地蠟或白地蠟形成的混合物構(gòu)成的可熱熔的硅酮粘結(jié)劑同樣可從Dow Corning購(gòu)得。
活性成分D2促進(jìn)素的量以整個(gè)粘結(jié)層的總重計(jì)可為1至超過40重量％，而其中的D2促進(jìn)素也能作為鹽或游離堿基形式存在。優(yōu)選D2促進(jìn)素以游離堿基的形式存在于粘結(jié)基質(zhì)中。另外，D2促進(jìn)素也可以前體藥物形式存在，如作為D2促進(jìn)素酯或D2促進(jìn)素氨基甲酸酯存在。
與含有至高15重量％活性成分量的基于溶劑的硅酮粘結(jié)劑不同的是，對(duì)于熱熔-TTS，毋需額外的技術(shù)成本就能使粘結(jié)基質(zhì)負(fù)載上更多量的D2促進(jìn)素。這就使得在調(diào)節(jié)熱溶TTS的滲透率以及釋放持續(xù)時(shí)間方面具有更高的靈活性。
如在圖3a和3b中有關(guān)基于硅酮的熱熔-TTS的實(shí)施例所示，隨著D2促進(jìn)素負(fù)載量的增加，就能獲得更高的透過哺乳動(dòng)物皮膚的通透率以及更長(zhǎng)的D2促進(jìn)素釋放持續(xù)時(shí)間。如果將TTS覆在人類皮膚上，結(jié)果就能獲得更高的D2促進(jìn)素負(fù)載量，特別是更長(zhǎng)的D2促進(jìn)素釋放時(shí)間，而透過人類皮膚的滲透率從約8-9％的D2促進(jìn)素量開始則只會(huì)略微升高。
D2促進(jìn)素或D2促進(jìn)素前體藥物在粘結(jié)層中的濃度優(yōu)選為4-40重量％、更優(yōu)選9-30重量％，最優(yōu)選9-25重量％或15-25重量％，并且對(duì)于7-天給藥貼劑優(yōu)選為20-40重量％、特別優(yōu)選25-35重量％，均以粘結(jié)層的總重計(jì)。
在Kuheuter模型中，測(cè)試是否含有較高D2促進(jìn)素負(fù)載量(＞15重量％)的基于硅酮的熱熔-TTS能與皮膚相容。為此就要在涂覆了相應(yīng)的D2促進(jìn)素-熱熔-TTS(5％的白地蠟，2％的PEO，25-30％的D2促進(jìn)素)之后測(cè)試細(xì)胞活性以及PGE2-合成體。
敷上了本發(fā)明TTS后的細(xì)胞活性與未處理的皮膚并無明顯差別，而PGE2-合成體則在開始時(shí)略有升高，但涂覆5小時(shí)后則不再能證實(shí)到。與之相反，在用10％的SDS溶液處理皮膚后則顯示出顯著的細(xì)胞致死現(xiàn)象(5h后超過50％)，并且還觀察到作為炎癥反應(yīng)標(biāo)志的PGE2-合成體明顯升高(5h后＞60％)現(xiàn)象。從中可以總結(jié)出，本發(fā)明的適于多天施用D2促進(jìn)素的熱熔-TTS，雖然有著很高的D2促進(jìn)素負(fù)載量，但不會(huì)導(dǎo)致明顯的皮膚過敏。
作為另一能控制D2促進(jìn)素釋放率和持續(xù)時(shí)間的要素的是，改變粘結(jié)基質(zhì)的層厚度。圖4顯示了在熱熔-硅酮-TTS的例子中，基質(zhì)重量對(duì)于D2促進(jìn)素透過鼠皮的體外滲透率的影響。
粘結(jié)基質(zhì)的厚度可以只在一個(gè)工序中在較寬范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)節(jié)，因?yàn)橛扇軇┓◣淼膶?duì)于層厚度的限制因素都已消除了。層厚度可以在30到300μm之間、優(yōu)選在50到150μm之間、特別優(yōu)選在50至120μm之間。
本發(fā)明TTS的粘結(jié)基質(zhì)的重量?jī)?yōu)選在30至300g/m2、特別優(yōu)選在50至150g/m2、最優(yōu)選在50至120g/m2之間；而對(duì)于7-天給藥的貼劑則優(yōu)選為70-200g/m2、特別優(yōu)選為80至180g/m2和100至160g/m2。
基質(zhì)中D2促進(jìn)素含量根據(jù)預(yù)設(shè)的TTS貼附持續(xù)時(shí)間而優(yōu)選在0.4mg/cm2-8mg/cm2。
對(duì)于1天給藥的TTS，優(yōu)選的負(fù)載量為0.4至1.5mg/cm2，特別優(yōu)選為0.4至0.8mg/cm2。
成人的治療平均所需劑量為約6mgD2促進(jìn)素/天。因此，對(duì)于7-天給藥的貼劑每TTS平均就需要約42mg的活性成分?；诎踩?，臨床使用的經(jīng)皮系統(tǒng)只能利用TTS儲(chǔ)藏體的平均約50-60％。因此，7-天給藥的TTS就要優(yōu)選含有至少70mg至84mg的活性成分。
對(duì)于7-天給藥的貼劑，TTS尺寸優(yōu)選為10-30cm2，特別優(yōu)選為15-25cm2，而相應(yīng)的優(yōu)選D2促進(jìn)素負(fù)載量列于下表

因此，在7-天給藥的貼劑中，D2促進(jìn)素含量或是D2促進(jìn)素前體藥物的含量?jī)?yōu)選為約2mg/cm2到8mg/cm2，特別優(yōu)選約2.8mg/cm2到5.6mg/cm2，極其優(yōu)選在約3.1到5.6mg/cm2。
在現(xiàn)有技術(shù)中，至今還未知具有如此高含量D2促進(jìn)素的用于以與治療相關(guān)劑量的將D2促進(jìn)素給藥的TTS，而僅通過變化熱熔-TTS的負(fù)載量和層厚度就可實(shí)現(xiàn)。對(duì)于含有較高D2促進(jìn)素量的7-天給藥的貼劑，D2促進(jìn)素負(fù)載率高至40重量％以上就可制備層厚為80-200μm、優(yōu)選80-180μm、特別優(yōu)選80-160μm的較薄的基質(zhì)。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種以治療相關(guān)劑量對(duì)D2促進(jìn)素給藥的TTS，其特征在于，粘結(jié)基質(zhì)中的D2促進(jìn)素含量為至少2.0mg/cm2、優(yōu)選至少2.8mg/cm2、特別至少3.1mg/cm2或至少3.4mg/cm2。優(yōu)選含有基質(zhì)的TTS中的D2促進(jìn)素負(fù)載率為大于20重量％且基質(zhì)重量低于200g/m2，例如重量為80到180g/m2，特別優(yōu)選為80到160g/m2(相應(yīng)于約80-200μm的層厚度)。
除了D2促進(jìn)素和粘結(jié)劑混合物外，粘結(jié)層(也稱作粘結(jié)基質(zhì))中還可任選地添加作為內(nèi)相的成分。
這種內(nèi)相成分特別優(yōu)選地用作溶液介質(zhì)和結(jié)晶抑制劑，并且有助于活性成分在粘結(jié)基質(zhì)中的均勻分布。內(nèi)相成分還能進(jìn)一步用于提高貼劑在皮膚上的吸濕性。
特別適用于熱熔法的內(nèi)相成分應(yīng)在低于170℃的溫度下的動(dòng)態(tài)熔融粘度最大為150Pa.s、優(yōu)選小于120Pa.s、100Pa.s和極其優(yōu)選低于80Pa.s。
如果在理想的加工溫度下內(nèi)相成分的動(dòng)態(tài)粘度過小，則必須在適當(dāng)時(shí)事先添加入適當(dāng)?shù)能浕瘎?，如甘油。在某些情況下，活性成分D2促進(jìn)素也能具有軟化特性。比如在使用聚乙烯基吡咯烷酮的情況下就是這樣，從而為按計(jì)量添加PVP，可以在擠出機(jī)中制得PVP和D2促進(jìn)素構(gòu)成的預(yù)熔體。
這類內(nèi)相成分優(yōu)選選自如下幾組物質(zhì)(a)親水或親水親油的聚合物(b)親水或親水親油的共聚物，(c)由(a)和/或(b)與制藥學(xué)上容許的軟化劑構(gòu)成的混合物(d)甘油與脂肪酸或多羥基化合物的縮合物(e)由組分(a)-(d)組成的合適的混合物。
適合用于本發(fā)明TTS中的內(nèi)相成分可以選自例如如下的一組物質(zhì)多糖、取代的多糖、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、含合適軟化劑的PVP、聚乙二醇、聚丙二醇、丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮和(聚)乙烯醋酸酯的共聚物、乙烯和乙烯醋酸酯的共聚物以及含合適軟化劑如甘油，聚乙烯醇。
優(yōu)選的內(nèi)相成分是PVP、含軟化劑的PVP、聚環(huán)氧乙烷(PEO)、聚乙烯醋酸酯(PVA)以及PVP和乙烯醋酸酯的共聚物。
將內(nèi)相成分添加入粘結(jié)層中的含量以粘結(jié)層的總重計(jì)為0-40重量％。優(yōu)選添加2-25重量％的內(nèi)相成分。
現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，活性成分量恒定時(shí)，內(nèi)相成分和可能還有的軟化劑不僅能促進(jìn)D2促進(jìn)素的溶解，并因此而促使其在基質(zhì)中的均勻分布，還能隨著用量的升高而使D2促進(jìn)素的釋放阻滯或是呈線性化。
圖5a和5b顯示了在基于硅酮的熱熔-TTS的例子中，PVP含量對(duì)于D2促進(jìn)素透過鼠皮的體外滲透的影響。隨著PVP含量的增加，D2促進(jìn)素滲透也呈現(xiàn)線性化(圖5a)，而這可歸結(jié)為起始活性成分的釋放率顯著下降。圖5c顯示了不同濃度的PEO對(duì)于D2促進(jìn)素從硅酮-熱熔-TTS透過人類皮膚的滲透的影響。
在諸如有著很高活性成分負(fù)載量的熱熔-TTS中，可利用內(nèi)相成分的這種阻滯效應(yīng)，由此而制得能均勻地以與治療相關(guān)量，且在一個(gè)較長(zhǎng)時(shí)間如至少3天，至少4、5、6或7天釋放出活性成分D2促進(jìn)素的貼劑。
由于平均的日用劑量為6mg的D2促進(jìn)素，因此就需要每小時(shí)為250μgD2促進(jìn)素的穩(wěn)態(tài)通透率。對(duì)于面積為10至30cm2的TTS來說，這就意味著所需的通透率為8.3-25μg/cm2/h。
在于人類皮膚上所作的體外滲透試驗(yàn)中，當(dāng)D2促進(jìn)素負(fù)載量為約23-25重量％且貼劑重量為54-84g/m2時(shí)，即當(dāng)D2促進(jìn)素含量為1.2-2.1mg/cm2基質(zhì)時(shí)，利用本發(fā)明的基于硅酮的熱熔-TTS就能獲得至少3天以上的且為12-16μg/cm2/h的連續(xù)通透率(參見圖6a)。
通透率在以溶劑法制得且基于硅酮的對(duì)比-TTS的與臨床相關(guān)的通透率的數(shù)量級(jí)范圍內(nèi)波動(dòng)。所用的對(duì)比-TTS的滲透曲線在約48小時(shí)后就會(huì)由于活性成分存儲(chǔ)量耗盡而急劇下折，而更高負(fù)載量的熱熔TTS在72小時(shí)后卻還未耗盡。
在如實(shí)施例9中所述的所用人類皮膚模型中，當(dāng)D2促進(jìn)素的負(fù)載量為25重量％且基質(zhì)重量為85g/m2時(shí)，在經(jīng)過了開始的遲滯期后，利用本發(fā)明的熱熔-TTS就能使透過人類皮膚的體外穩(wěn)態(tài)通透率保持在約15μg/cm2/h且超過7天(圖6b)。在進(jìn)一步的試驗(yàn)中可以驗(yàn)證這一結(jié)果，并且其中證明了白地蠟和地蠟是等值的(圖6c)。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種TTS，其中粘結(jié)基質(zhì)中含有至少20重量％、優(yōu)選25重量％以上作為活性成分的D2促進(jìn)素或D2促進(jìn)素前體藥物，且在如實(shí)施例9以人類皮膚所作的體外滲透試驗(yàn)中，該TTS在超過至少5、6或7天的時(shí)間內(nèi)能產(chǎn)生至少8μg/cm2/h、優(yōu)選至少10μg/cm2/h的連續(xù)通透率。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種熱熔-TTS，其在粘結(jié)層中含有至少20重量％、優(yōu)選至少25重量％的作為活性成分的D2促進(jìn)素，并且在如實(shí)施例9以人類皮膚所作的體外滲透試驗(yàn)中，該TTS在超過至少7天的時(shí)間內(nèi)能產(chǎn)生至少8μg/cm2/h的通透率。
此外，還首次提供了一種TTS，其能在至少5、6或7天的時(shí)間內(nèi)并以200-300μg的小時(shí)通透率，透過哺乳動(dòng)物皮膚，特別是透過人類皮膚進(jìn)行D2促進(jìn)素給藥。
因此本發(fā)明的一個(gè)方面在于提供一種TTS，優(yōu)選是熱熔-TTS，特別優(yōu)選是基于硅酮的熱熔-TTS，且其適于以200-300μg/天的穩(wěn)態(tài)通透率在至少5、6或7天的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行D2促進(jìn)素的連續(xù)給藥。
術(shù)語“穩(wěn)態(tài)”在本專利申請(qǐng)中意指一種動(dòng)態(tài)平衡，其能在本發(fā)明裝置第一次涂覆后的起始遲滯期后調(diào)準(zhǔn)。
術(shù)語“穩(wěn)態(tài)通透率”意指一種處于動(dòng)態(tài)平衡中的通透率，其能在起始的遲滯期過后進(jìn)行調(diào)整。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在專利申請(qǐng)中所提到的通透率是恒定的通透率。
術(shù)語“恒定通透率”在本專利申請(qǐng)中是指一種穩(wěn)態(tài)通透率，且在該通透率下D2促進(jìn)素能以平均通透率透過人類皮膚，且該通透率隨時(shí)間的各個(gè)可變率CV為最大30％，優(yōu)選最大20％甚或最大10％，且其中的CV根據(jù)方程CV＝(sdx)×100％來確定(參見“Parameters forCompartment-free Pharmacokinetics”，Shaker出版社，亞琛，1999，112頁中的Berechnung Cawello(ED))。當(dāng)以日用劑量給藥時(shí)，日用劑量的平均通透率24(mg/小時(shí))且CV為30％。技術(shù)人員均清楚，恒定通透率就可以在裝置第一次涂覆后起始的透入期(“遲滯期”)后調(diào)準(zhǔn)。因此，在計(jì)算恒定通透率時(shí)不必考慮遲滯期。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種用于D2促進(jìn)素經(jīng)皮給藥的含有含活性成分層的TTS，其特征在于(a)含活性成分層(a1)含有至少20重量％、優(yōu)選至少25重量％的D2促進(jìn)素，(a2)含有至少2.0mg/cm2、優(yōu)選2.8mg/cm2、特別優(yōu)選至少3.1mg/cm2或至少3.4mg/cm2的D2促進(jìn)素量，(a3)任選地以能阻滯活性成分釋放的量含有有機(jī)蠟和/或內(nèi)相成分，和(b)在將TTS覆于患者皮膚上之后，在至少5天、優(yōu)選至少7天的時(shí)間內(nèi)以100-500μg/小時(shí)、優(yōu)選200-300μg/小時(shí)的穩(wěn)態(tài)通透率透過皮膚釋放D2促進(jìn)素。
本發(fā)明的再一目的在于提供一種含有D2促進(jìn)素的TTS，優(yōu)選是含D2促進(jìn)素的熱熔TTS，特別優(yōu)選是含D2促進(jìn)素的基于硅酮的熱熔TTS，其特征在于，(a)粘結(jié)基質(zhì)中含有至少20重量％、優(yōu)選至少25重量％的D2促進(jìn)素，(b)粘結(jié)基質(zhì)含至少2.0mg/cm2、優(yōu)選2.8mg/cm2、特別優(yōu)選至少3.1mg/cm2或至少3.4mg/cm2的D2促進(jìn)素量和(c)在至少5、6和7天的時(shí)間內(nèi)，以至少100-500μg/小時(shí)、優(yōu)選200-300μg/小時(shí)、極其優(yōu)選230-270μg/小時(shí)的穩(wěn)態(tài)速率將D2促進(jìn)素釋放給患者。
事實(shí)證明，用于測(cè)量透過人類皮膚通透率的根據(jù)Tanojo(J Contr.Release 45(1997)41-47)的體外模型，在對(duì)基于溶劑的含D2促進(jìn)素的硅酮-TTS進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化后，是一種非常好的能預(yù)測(cè)在臨床研究中要確認(rèn)的體內(nèi)通透率的模型。與其他一些所用的可做比較的體外人類皮膚模型不同，在根據(jù)Tanojo的模型中所確定的透過人類皮膚的體外通透率可與在臨床研究(III期)中所得到的通透率、血漿含量和臨床參數(shù)如OPDRS-數(shù)相關(guān)值。
因此，從由實(shí)施例9中所述的模型得到的結(jié)果可推出，本發(fā)明的熱熔TTS也適于在活體內(nèi)持續(xù)多日并以與治療相關(guān)量進(jìn)行D2促進(jìn)素給藥。
在臨床實(shí)踐中，優(yōu)選調(diào)整通透率使得在患者身上獲得0.4至2ng/mL血液的連續(xù)治療血漿含量。為此，就要求透過患者皮膚的每小時(shí)D2促進(jìn)素通量應(yīng)為100-400μg、優(yōu)選為約200-300μg D2促進(jìn)素(對(duì)應(yīng)于10-15μg/cm2/h每20cm2TTS)、特別優(yōu)選230-270μg并且最優(yōu)選為約250μg。與標(biāo)準(zhǔn)劑量的偏差值可以特別根據(jù)患者的體質(zhì)而定。如圖6b所示，人們可以獲得超過7天用藥的本發(fā)明的TTS以及這種通透率。
因此，首先提供了一種用于D2促進(jìn)素連續(xù)經(jīng)皮給藥的TTS，并且在覆于人體皮膚上之后，D2促進(jìn)素在至少5、6或7天的時(shí)間內(nèi)能產(chǎn)生0.4-2ng/ml D2促進(jìn)素的平均血漿濃度。
本發(fā)明的另一方面在于提供一種TTS，優(yōu)選是熱熔-TTS，特別優(yōu)選是基于硅酮的熱容-TTS，其能適于在至少5，6或7天的時(shí)間內(nèi)連續(xù)地在人體上進(jìn)行D2促進(jìn)素給藥，并且在經(jīng)過至少80％、優(yōu)選經(jīng)過至少90％、特別優(yōu)選經(jīng)過至少95％的選定時(shí)間段后，在患者的血液循環(huán)中血漿含量調(diào)整到0.4到2ng D2促進(jìn)素每mL血液的值。
前述內(nèi)容同樣適用于本發(fā)明的含D2促進(jìn)素前體藥物，如酯或氨基甲酸鹽的TTS。在將相應(yīng)量的前體藥物給藥后，D2促進(jìn)素會(huì)由于分解而從前體藥物釋放到皮膚和/或血液中。
另一些原則上也能包含在粘結(jié)層中的組分，比如抗氧化劑、穩(wěn)定劑、增粘劑、保存劑或滲透促進(jìn)劑都是技術(shù)人員已知的。在各個(gè)情況下是否有必要將這些組分添加到本發(fā)明的如權(quán)利要求中所定義的基本組分中去，可以通過例行實(shí)驗(yàn)來計(jì)算確定。因此，對(duì)于本發(fā)明內(nèi)容，這些實(shí)施方案是很清楚的。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的熱熔-TTS中不含有滲透促進(jìn)劑。
因此，本發(fā)明的一種實(shí)施方案是包含粘結(jié)基質(zhì)的熱熔-TTS，且該粘結(jié)基質(zhì)包括(a)50-99重量％的可熱熔的粘結(jié)劑，(b)1-40重量％、優(yōu)選5-30重量％、特別優(yōu)選9-30重量％、最優(yōu)選15-25重量％或20-30重量％的D2促進(jìn)素，(c)0-40重量％、優(yōu)選2-25重量％、特別優(yōu)選5-25重量％的內(nèi)相成分，且其優(yōu)選自多糖、取代的多糖、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醋酸酯、含或不含軟化劑的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、據(jù)丙二醇、丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮和(聚)乙烯醋酸酯的共聚物、乙烯和乙烯醋酸酯的共聚物以及含軟化劑如甘油的聚乙烯醇，(d)0-10重量％、優(yōu)選0-5重量％、最優(yōu)選0-3重量％的其他助劑，如增粘劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、滲透促進(jìn)劑。
其中可熱熔的粘結(jié)劑(a)優(yōu)選是由以下物質(zhì)組成的混合物(i)70-99重量％的抗胺硅酮粘結(jié)劑，(ii)1-30重量％的適宜的軟化劑，特別是蠟，又特別優(yōu)選是有機(jī)蠟、最為優(yōu)選是白地蠟或地蠟。
熱熔-TTS可以只是由粘結(jié)基質(zhì)組成，除了含D2促進(jìn)素的粘結(jié)基質(zhì)外還優(yōu)選含活性成分不可透過且對(duì)于基質(zhì)組分呈惰性的背襯層(2)以及一個(gè)覆蓋粘結(jié)基質(zhì)(1)且在使用前要揭去的保護(hù)膜(3)作為其他組成(參見圖10)。TTS結(jié)構(gòu)的其他一些變化方案也是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，比如其還能再含有控制活性成分通量的膜層和/或附加的粘結(jié)膠帶(“重疊帶”)。特別優(yōu)選的是如圖10所示的“單片型”TTS結(jié)構(gòu)。
D2促進(jìn)素是一種多巴胺拮抗劑。因此，本發(fā)明的TTS特別適于治療由紊亂的多巴胺代謝而帶來的一些疾病，特別優(yōu)選用于治療帕金森氏病或抖動(dòng)性腿疾。
因此本發(fā)明的目的在于提供一種治療多巴胺代謝疾病的方法，特別是治療帕金森氏病或抖動(dòng)性腿疾綜合癥，其特征在于在患者皮膚上覆上本發(fā)明的含D2促進(jìn)素的熱熔-TTS。
本發(fā)明的另一項(xiàng)目的在于提供含有一種或多種本發(fā)明的含D2促進(jìn)素的熱熔TTS及其使用說明的包裝商品。
至今，現(xiàn)有技術(shù)中只是公開了如下一種制備含D2促進(jìn)素的TTS的方法，即通過將溶劑從含溶劑的基于硅酮或丙烯酸酯的分散體中分離出來而得到含D2促進(jìn)素的粘結(jié)基質(zhì)。而本發(fā)明則首次提出了一種不含溶劑的熱熔法用以制備含D2促進(jìn)素的TTS。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面在于提供一種制備包含有含D2促進(jìn)素作為活性成分的粘結(jié)基質(zhì)的TTS，其特征在于，在層合到膜上去之前，在70至200℃、優(yōu)選100至200℃、特別優(yōu)選120至160℃的溫度下無溶劑地熔融并均化粘結(jié)基質(zhì)的組分。在擠出機(jī)中最為優(yōu)選的工作溫度在130至150℃之間。
驚奇地發(fā)現(xiàn)，在熔融后，D2促進(jìn)素毋需添加穩(wěn)定劑或抗氧化劑就能穩(wěn)定地存在于各種基質(zhì)中。利用220nm和272nm的UV探測(cè)進(jìn)行的HPLC測(cè)量結(jié)果表明，毋需添加抗氧化劑，活性成分的純度一般也能達(dá)到98％以上并且經(jīng)常是超過99％(表2-4；實(shí)施例4，6，7)。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面即在于在TTS制備過程中使用D2促進(jìn)素，其特征在于，以熱熔法將D2促進(jìn)素引入到TTS的粘結(jié)層中。
D2促進(jìn)素原則上可以以預(yù)熔的形式引入到基質(zhì)中去，也可以以固體形式引入到熱的基質(zhì)熔體中并進(jìn)行熔合。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，通過將固體D2促進(jìn)素計(jì)量添加到基質(zhì)熔體中，使D2促進(jìn)素在100至200℃、優(yōu)選120至160℃、特別優(yōu)選130℃至150℃的溫度下熔融，并且該熔融過程可任選地在未添加穩(wěn)定劑和抗氧化劑的條件下進(jìn)行。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過以固體形式將D2促進(jìn)素添加到基質(zhì)熔體中而熔融，同時(shí)在經(jīng)過快速混合均勻后將含D2促進(jìn)素的基質(zhì)熔體壓延至膜上并將其冷卻。優(yōu)選使D2促進(jìn)素在100℃至200℃、優(yōu)選120-160℃、特別優(yōu)選130-150℃的溫度下只經(jīng)歷至多5分鐘、特別優(yōu)選少于4、3、2甚或小于1分鐘。
因此，本發(fā)明的另一方面在于將D2促進(jìn)素用于在120至160℃、優(yōu)選130℃至150℃的溫度下以熱熔法制備TTS，并且該熱熔法能制得所含D2促進(jìn)素純度為至少98％、優(yōu)選99％(在220nm和272nm下測(cè)定)的粘結(jié)基質(zhì)。
在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案中，在70-75℃的非常低的溫度下，即在剛好低于D2促進(jìn)素熔點(diǎn)的溫度下熔融TTS的粘結(jié)層。因此，在該實(shí)施方案中D2促進(jìn)素首先是以固體形式存在于基質(zhì)中。對(duì)于該實(shí)施方案，必須使用可熱熔的且適于在70℃的溫度下加工的粘結(jié)劑，同時(shí)另一方面，為了避免粘結(jié)層在皮膚上的冷卻流動(dòng)，粘結(jié)混合物的動(dòng)態(tài)粘度也不能調(diào)節(jié)得過低。因此在該方法中必須施加相當(dāng)高的剪切力。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面還在于以熱熔法制備TTS，且其中的粘結(jié)層在低于D2促進(jìn)素的熔點(diǎn)的溫度下，即在低于75℃的溫度下熔融，并且D2促進(jìn)素以固體形式計(jì)量添加到熔體中。
為了工業(yè)化生產(chǎn)TTS，優(yōu)選在擠出機(jī)中制備粘結(jié)層。粘結(jié)層的各個(gè)組分可以分別或共同加入到擠出機(jī)，例如雙軸擠出機(jī)的不同的加料管中。在可控的加熱條件下于擠出機(jī)中混合所形成的混合物，并且可以連續(xù)進(jìn)行加工和最后進(jìn)行層壓。
因?yàn)榭蔁崛鄣恼辰Y(jié)劑在室溫下以固態(tài)稠度存在，因此需要對(duì)其進(jìn)行預(yù)熔融，而這可以通過例如熔融計(jì)量加料系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)。該系統(tǒng)由可控加熱的容器組成，可熱熔的粘結(jié)劑，例如可熱熔的硅酮粘結(jié)劑就在其中并于70℃至200℃、優(yōu)選100℃至170℃、特別優(yōu)選120℃至160℃、極其優(yōu)選130℃至150℃的溫度下進(jìn)行預(yù)熔融。該熔融計(jì)量加料系統(tǒng)可以連續(xù)地進(jìn)行加料并因此能毫無問題地與連續(xù)系統(tǒng)成為一個(gè)整體。該計(jì)量加料系統(tǒng)可適于體積計(jì)量加料或重量計(jì)量加料。
D2促進(jìn)素在疏水粘結(jié)體例如硅酮中只能痕量溶解，因此必須是分散于其中。熔融D2促進(jìn)素的粘度是非常低的，從而使得在加工過程中粘結(jié)體和活性成分之間存在著顯著的粘度差。為了實(shí)現(xiàn)活性成分在粘結(jié)基質(zhì)中的最佳分布，就可任選地將能保證粘結(jié)基質(zhì)均勻摻混的靜態(tài)混合器穩(wěn)合到擠出機(jī)過程中去。合適的靜態(tài)混合器可以例如從SulzerChemtech GmbH公司購(gòu)得。以這種方式，活性成分或內(nèi)相區(qū)的液滴尺寸就能下降至低于20μm的平均尺寸，如在對(duì)粘結(jié)基質(zhì)進(jìn)行顯微測(cè)試時(shí)所顯示的那樣。
上述方案具有多重優(yōu)點(diǎn)一方面，由此可以抑制基質(zhì)中較大的活性成分儲(chǔ)集層的形成，否則可能造成活性成分通量不均勻、損害粘結(jié)基質(zhì)的粘附性/內(nèi)聚平衡或活性成分的重結(jié)晶。
另一方面，抑制了活性成分在粘結(jié)基質(zhì)/皮膚表面的富集，而這常會(huì)引起皮膚發(fā)炎和/或造成活性成分質(zhì)子化，其結(jié)果就是由于質(zhì)子化了的堿的反相擴(kuò)散作用而降低通透率。
因此，微儲(chǔ)集層的最大尺寸應(yīng)該不超過粘結(jié)基質(zhì)厚度的80％，優(yōu)選60％，特別優(yōu)選不超過粘結(jié)基質(zhì)厚度的50％。微儲(chǔ)集層的平均大小優(yōu)選為低于基質(zhì)厚度的40％，特別優(yōu)選低于30％。
因此以基質(zhì)厚度50μm計(jì)，粘結(jié)基質(zhì)中的內(nèi)相優(yōu)選以平均粒徑小于等于20μm、優(yōu)選不超過最大15μm的液滴形式存在。
圖8顯示了D2促進(jìn)素從不同的基于硅酮的熱熔-TTS透過鼠皮的體外滲透情況，且該熱熔-TTS是經(jīng)由熔體擠壓而在擠出機(jī)中制得的，同時(shí)還使用了不同的內(nèi)相成分。
除了基于硅酮的粘結(jié)系統(tǒng)外，原則上還可考慮其他一些可熱熔的粘結(jié)劑用于本發(fā)明的含D2促進(jìn)素的熱熔-TTS中。
可熱熔的粘結(jié)劑是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。例如，可以使用基于苯乙烯嵌段共聚物的可熱熔的粘結(jié)劑(“SXS-粘結(jié)劑”)，且其是基于末端處非彈性苯乙烯嵌段和中間的彈性嵌段的聚合物的。彈性嵌段可以由，例如，聚乙烯丁烯、聚乙烯丙烯、聚丁二烯或聚異丙烯構(gòu)成。
這類粘結(jié)劑描述在例如US5559165中，并且其特征在于有著很好的粘結(jié)性能、制備和加工簡(jiǎn)單且與皮膚有很好的相容性。SXS-粘結(jié)劑既可以商購(gòu)得(例如在National Starch&Chemical公司以牌號(hào)Duro Tak378-3500購(gòu)得)，也能在生產(chǎn)含活性成分的貼劑的過程中用熱熔擠出設(shè)備制得。為此，要將相應(yīng)量(至少以下組分)的苯乙烯嵌段共聚物(例如Shell Kraton GX1657或Kraton D-1107CU)和樹脂(例如KeyserMackay Regalite R1090或Regalite R1010或Regalite R1100)以及油(例如Shell Ondina993或Ordina941)從各個(gè)加料點(diǎn)加入到擠出機(jī)中，混合并熔融。在最后一步中，要在擠出機(jī)中將活性成分添加到如此制得的粘結(jié)體中去并將這些物料層壓于膜上。常用的示例性的重量比是聚合物∶樹脂∶油例如為，100∶120∶20或100∶200∶50。通過改變這些用量，就能使SXS-粘結(jié)劑的性質(zhì)均滿足TTS的所需性能(粘附力、最小冷卻流量、粘附持續(xù)時(shí)間、活性成分的釋放曲線等)的要求。
由于SXS-粘結(jié)劑的氧化作用，優(yōu)選向基于SXS的粘結(jié)基質(zhì)中添加抗氧化劑。這種商業(yè)可得的且適宜的抗氧化劑的例子是IrganoxR(CIBA)。
另一個(gè)例子是基于乙烯基乙烯醋酸酯共聚物的粘結(jié)劑(“EVA-粘結(jié)劑”)。這種EVA粘結(jié)劑描述在例如US4144317中。EVA粘結(jié)劑的特征在于有著很好的粘結(jié)性、制備和加工簡(jiǎn)便并且還有很好的皮膚相容性。EVA粘結(jié)劑可以從例如Beardow Adams(13/BA)購(gòu)得。
利用可熱熔的SXS型粘結(jié)劑和可熱熔的EVA型粘結(jié)劑均能制得含D2促進(jìn)素以及含有熱熔粘結(jié)基質(zhì)且能以相關(guān)量釋放出D2促進(jìn)素的TTS(圖7)。
圖9和9a顯示了D2促進(jìn)素從有不同D2促進(jìn)素含量的且基于EVA的熱熔-TTS透過鼠皮或透過人類皮膚的體外滲透情況，且該TTS是在擠出機(jī)中經(jīng)由熔融擠出制得的。
因此本發(fā)明的目的在于提供一種含有含D2促進(jìn)素的粘結(jié)基質(zhì)的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(TTS)，其特征在于，粘結(jié)基質(zhì)含有可熱熔的粘結(jié)劑，并且其中分散有部分或完全溶解的活性物質(zhì)D2促進(jìn)素((-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚)，同時(shí)可熱熔的粘結(jié)劑是SXS型的或是EVA型的。
因此本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是包含含有如下組成的粘結(jié)基質(zhì)的熱熔-TTS(a)50-99重量％的具熱熔能力的粘結(jié)劑，(b)1-40重量％、優(yōu)選5-30重量％、特別優(yōu)選9-30重量％、最優(yōu)選15-25重量％或20-30重量％的D2促進(jìn)素或D2促進(jìn)素的前體藥物，
(c)0-40重量％、優(yōu)選2-25重量％、特別優(yōu)選5-25重量％的內(nèi)相成分，且其優(yōu)選選自多糖、取代的多糖、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醋酸酯、含或不含軟化劑的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、據(jù)丙二醇、丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮和(聚)乙烯醋酸酯的共聚物、乙烯和乙烯醋酸酯的共聚物以及含軟化劑如甘油的聚乙烯醇，(d)0-10重量％、優(yōu)選0-5重量％、最優(yōu)選0-3重量％的其他助劑，如增粘劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、滲透促進(jìn)劑。
其中可熱熔的粘結(jié)劑(a)優(yōu)選選自(a1)EVA粘結(jié)劑，(a2)SXS-粘結(jié)劑或(a3)由如下組成的混合物(i)70-99重量％的抗胺硅酮粘結(jié)劑，(ii)1-30重量％、優(yōu)選3-15重量％、特別優(yōu)選4-10重量％的合適的軟化劑，優(yōu)選是有機(jī)蠟、特別優(yōu)選是白地蠟或地蠟，其中還可任選地向EVA粘結(jié)劑(a1)和SXS粘結(jié)劑(a2)中添加軟化劑，并且如果是SXS粘結(jié)劑，還要添加抗氧化劑。
如果使本身可熱熔的粘結(jié)劑例如SXS型或EVA型滿足某些加工要求，則也可以向其中任選地添加入其他可接收的組分，如別的軟化劑、增稠劑、抗氧化劑、親水親油聚合物等。
通過D2促進(jìn)素從不同熱熔粘結(jié)劑釋放的情況對(duì)比可以看出，含有基于硅酮的熱熔粘結(jié)劑的TTS的效率最高。D2促進(jìn)素從基于SXS和基于EVA的熱熔-TTS中釋放出的釋放量在某個(gè)時(shí)刻會(huì)下降到一個(gè)不再有療效的水平，而在該時(shí)刻在粘結(jié)基質(zhì)中還存在約30重量％的D2促進(jìn)素。與此相反，基于硅酮的熱熔-TTS則幾乎完全耗盡了。
因此基于硅酮粘結(jié)劑的如上所述的含D2促進(jìn)素的熱熔-TTS是最為優(yōu)選的。
實(shí)驗(yàn)部分比較例基于溶劑的硅酮-TTS將1.8g的D2促進(jìn)素(游離堿基)溶于2.4g乙醇中，并加入到0.4gKollidon 90F(溶于1g乙醇)中。將該混合物添加到74％的含硅酮聚合物的(8.9g BioPSA 7-4201+8.9g BIO-PSA 7-4301[Dow Corning])庚烷溶液中。在添加了2.65g石油醚之后，將混合物在700UpM的條件下攪拌1小時(shí)，得到均勻分散體。層壓于聚酯上之后在50℃下干燥。貼劑重量最終為50g/cm2。
實(shí)施例1以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模制備含有15％D2促進(jìn)素的基于硅酮的熱熔-TTS(a)硅酮-熱熔粘結(jié)劑這里所用的基于硅酮的熱熔粘結(jié)劑含有硅酮粘結(jié)劑Bio-PSA 7-4300(Dow Corning，Michigan)，并且還混合有軟化劑地蠟或白地蠟，軟化劑濃度為粘結(jié)劑混合物總重的5％、10％或15％(從DowCorning購(gòu)得)。
(b)TTS的制備加熱如(a)中所述的8.5g基于硅酮的粘結(jié)劑混合物約20分鐘，加熱至160℃，直至形成均勻熔體。添加1.5gD2促進(jìn)素(游離堿基)并且再保持混合物在160℃下5分鐘。然后人工將混合物混合均勻并層壓到預(yù)熱的膜(120℃，間隙寬度250μm)上。最后將其切割成5cm2的塊。
實(shí)施例2含內(nèi)相的基于硅酮的熱熔-TTS的制備制備過程如實(shí)施例1進(jìn)行，但是其中要將0.5g的內(nèi)相成分隨D2促進(jìn)素混入。
實(shí)施例3以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模并在改變參數(shù)的條件下制備基于硅酮的熱熔-TTS原則上如實(shí)施例1和2中所述的方法制備TTS。其中如下表所列改變各種參數(shù)，如蠟的種類、蠟含量、內(nèi)相成分的濃度、活性成分含量、貼劑厚度
表1基于硅酮的熱熔-TTS

*基于溶劑的比較例；PVP＝聚乙烯基吡咯烷酮按如下確定D2促進(jìn)素含量和粘結(jié)基質(zhì)的重量將10個(gè)貼劑a沖裁成5cm2、10cm2或20cm2，并且各個(gè)稱重，利用純的膜的平均重量對(duì)重量進(jìn)行減法校正(在同樣大小的塊上測(cè)得，也就是各在5、10或20cm2的塊上測(cè)得)。
實(shí)施例4以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模制備基于SXS或EVA的熱熔-TTS在160℃下加熱8.5gSXS熱熔粘結(jié)劑(Duro-Tak 34-4230；National Starch&Chemical)或8.5gEVA熱熔粘結(jié)劑約20分鐘，直至得到均勻熔體。添加1.5g或1.65gD2促進(jìn)素堿，并人工將該混合物混合均勻。然后在預(yù)恒溫(120℃)的冷卻輥上層壓。將其切割成5cm2(用于滲透實(shí)驗(yàn))和20cm2(用于確定貼劑重量)的塊?；|(zhì)重量可參見下表2。
表2

實(shí)施例5在擠出機(jī)中制備含有15％D2促進(jìn)素和5％內(nèi)相的基于硅酮的熱熔-TTSA.制備硅酮粘結(jié)混合物的預(yù)熔體將如實(shí)施例1中所述的所需量的硅酮粘結(jié)混合物填充到加料元件(Meltex GR12-1，Melzer公司)中，并在該元件中將混合物預(yù)熱至140℃，然后按體積計(jì)量將混合物加入到擠出機(jī)中。
B.按熱熔法制備粘結(jié)基質(zhì)使用用于小型至中型生產(chǎn)規(guī)模的雙軸擠出機(jī)(Dr.Collin公司，25×24D)和用于大工業(yè)規(guī)模的雙軸擠出機(jī)(ZSK25，Werner Pfleiderer公司，斯圖加特)。操作條件為5kg/h，加熱區(qū)120-140℃。采用MelzerCL200進(jìn)行層壓。
實(shí)施例6在改變參數(shù)的條件下于擠出機(jī)中制備基于硅酮的熱熔-TTS基本上如實(shí)施例5中所述的方法制備TTS。其中將參數(shù)按如下進(jìn)行變化表3

PVA＝聚乙烯醋酸酯；PEO＝聚環(huán)氧乙烷PVPVA＝聚乙烯基吡咯烷酮-乙烯醋酸酯共聚物實(shí)施例7在擠出機(jī)中制備基于EVA的熱熔TTS基本上如實(shí)施例5中所述方法制備TTS，其中的TTS具有以下組成
表4

實(shí)施例8在鼠皮模型中確定活性成分流量在透過鼠皮的通量測(cè)量實(shí)驗(yàn)中使用厚度為約120至150μm的腹部和背部皮膚。在水平擴(kuò)散槽中，將沖切表面為2.55cm2的TTS固定在無毛的鼠的腹部和背部皮膚的角質(zhì)層面。然后直接用預(yù)恒溫到32℃的磷酸鹽緩沖溶液(0.066摩爾)在pH6.2和無氣泡的條件下填充槽的受體室，并且將釋放介質(zhì)恒溫到32±0.5℃。
在試樣取出時(shí)刻，將釋放介質(zhì)換成新鮮的且恒溫到32±0.5℃的介質(zhì)。如實(shí)施例10中所述的那樣，經(jīng)由HPLC確定D2促進(jìn)素釋放情況。
實(shí)施例9在人類皮膚模型中確定D2促進(jìn)素流量D2促進(jìn)素透過人類皮膚的通量測(cè)定實(shí)質(zhì)上是按照H.Tanojo等，J.Control Rel.45(1997)41-47中所述進(jìn)行的。
在該實(shí)驗(yàn)中，要從腹部取出厚度為約250μm的人類皮膚。然后將面積為2545cm2的TTS覆在相同面積的人類皮膚上，同時(shí)將朝著受體盛面的皮膚置于硅酮膜上(圖11)。作為受體相的是pH6.2且溫度為32±0.5℃的PBS(0.066摩爾)。實(shí)驗(yàn)以5mL/h的通量進(jìn)行72小時(shí)，同時(shí)每隔3小時(shí)取樣。在試樣取出時(shí)刻，將釋放介質(zhì)換成新鮮的且恒溫到32±0.5℃的介質(zhì)，并且經(jīng)由HPLC測(cè)定所釋放的D2促進(jìn)素的量。以測(cè)量槽的面積(0.552cm2)根據(jù)下式計(jì)算得通透率Q(t)Q(t)＝μg/cm2＝D2促進(jìn)素濃度受體體積/0.552cm2實(shí)施例10D2促進(jìn)素分析
(a)活性成分釋放分析活性成分透過皮膚樣品的通量的測(cè)定是經(jīng)由HPLC(Sule RPC18LichroCART 75-4 Superspher 60select)完成的，并在下列條件下進(jìn)行650體積份(VT)的水，350VT的乙腈，0.5VT甲磺酸；室溫；波長(zhǎng)272nm；流量2ml(b)基質(zhì)中活性成分的分析(b1)基質(zhì)的加工將粘結(jié)基體與0.1％的甲磺酸混合，振蕩，離心分離并測(cè)量。
(b2)活性成分含量的分析采用等度HPLC，在以下條件下測(cè)定活性成分的含量分散劑65體積份的含有0.05％甲磺酸的水；35體積份的含有0.05％甲磺酸的乙腈柱LiChroCART75×4mm，Superspher 60 RP-selectB 5μm流量率2mL/min，柱溫30℃UV探測(cè)(272nm)(b3)活性成分穩(wěn)定性分析按梯度-HPLC法，并利用各自添加有0.05％的甲磺酸的水相和有機(jī)相(乙腈)來測(cè)定D2促進(jìn)素的純度。開始時(shí)5％的有機(jī)份，經(jīng)過35分鐘升高至60％的有機(jī)份。
柱LiChrospher100CN，125mm×4.6mm，5μm流量1.0mL，柱溫40℃UV探測(cè)(2個(gè)波長(zhǎng)，272和220nm)(b4)動(dòng)態(tài)粘度確定如RE36754中所述確定動(dòng)態(tài)粘度。
權(quán)利要求
1.包含含有活性成分D2促進(jìn)素((-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基]-1-萘酚)的粘結(jié)基質(zhì)的經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)，其特征在于，該粘結(jié)基質(zhì)含有可熱熔的粘結(jié)劑。
2.如權(quán)利要求1的TTS，其中的D2促進(jìn)素部分或完全溶解地分散于可熱熔的粘結(jié)劑中。
3.如前述權(quán)利要求之一的TTS，其中通過在70℃至200℃的溫度下將D2促進(jìn)素計(jì)量加入到無溶劑的粘結(jié)基質(zhì)熔體中，而制得含D2促進(jìn)素的粘結(jié)基質(zhì)。
4.如前述權(quán)利要求之一的TTS，其中的可熱熔的粘結(jié)劑由抗胺硅酮粘結(jié)劑與至少一種適合的軟化劑形成的混合物組成。
5.如權(quán)利要求4的TTS，其中的軟化劑是有機(jī)蠟。
6.如權(quán)利要求4-5之一的TTS，其中的軟化劑是白地蠟或地蠟。
7.如前述權(quán)利要求之一的TTS，其中的D2促進(jìn)素以4-40重量％的量存在于粘結(jié)層中。
8.如前述權(quán)利要求之一的TTS，其中的D2促進(jìn)素以9-30重量％的量存在于粘結(jié)層中。
9.如權(quán)利要求1-7之一的TTS，其中的D2促進(jìn)素以20-40重量％的量存在于粘結(jié)層中。
10.如前述權(quán)利要求之一的TTS，其中D2促進(jìn)素作為活性成分堿存在。
11.如前述權(quán)利要求之一的TTS，其中含活性成分的粘結(jié)基質(zhì)還另含有內(nèi)相成分，該內(nèi)相成分選自(a)親水或親水親油的聚合物，(b)親水或親水親油的共聚物，(c)由(a)和/或(b)與制藥學(xué)上容許的軟化劑構(gòu)成的混合物，(d)甘油與脂肪酸或多羥基化合物的縮合物，(e)由組分(a)-(d)組成的合適的混合物。
12.如權(quán)利要求11的TTS，其中的內(nèi)相成分選自多糖、取代的多糖、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮和(聚)乙烯醋酸酯的共聚物、聚乙二醇、聚丙二醇、乙烯和乙烯醋酸酯的共聚物、甘油-脂肪酸酯以及聚乙烯醇與甘油的混合物。
13.如權(quán)利要求1-3之一的TTS，其特征在于粘結(jié)基質(zhì)包括(a)50-99重量％的可熱熔的粘結(jié)劑，(b)4-40重量％的D2促進(jìn)素，(c)0-40重量％的內(nèi)相成分，(d)0-10重量％的其他助劑。
14.如權(quán)利要求1-3之一的TTS，其中可熱熔的粘結(jié)劑選自(a1)EVA粘結(jié)劑，(a2)SXS粘結(jié)劑或(a3)如下組成的混合物(i)70-99重量％的抗胺硅酮粘結(jié)劑，(ii)1-30重量％的合適的軟化劑。
15.用以將D2促進(jìn)素連續(xù)經(jīng)皮給藥的TTS，其特征在于在覆于人體皮膚上之后，在至少5天的時(shí)間內(nèi)，該TTS能在患者身上產(chǎn)生0.4-2ng/mlD2促進(jìn)素的平均血漿濃度。
16.如權(quán)利要求15的TTS，其中TTS在至少5天的時(shí)間內(nèi)能在患者身上產(chǎn)生0.4-2ng/mlD2促進(jìn)素的平均血漿濃度。
17.用于將D2促進(jìn)素連續(xù)經(jīng)皮給藥的TTS，其特征在于，在至少5天的時(shí)間以每小時(shí)200-300μg的穩(wěn)態(tài)通透率使D2促進(jìn)素透過皮膚。
18.如權(quán)利要求15-17之一的TTS，其中的TTS含有含D2促進(jìn)素的層，其特征在于，該含活性成分的層(a)含有至少20重量％的D2促進(jìn)素，(b)具有至少2.0mg/cm2的D2促進(jìn)素和(c)任選地，以能阻滯活性成分釋放的量含有有機(jī)蠟和/或內(nèi)相成分。
19.用于制備含有含D2促進(jìn)素作為活性成分的粘結(jié)基質(zhì)的TTS的方法，其特征在于，在層合前于70℃至200℃的溫度下無溶劑地熔融粘結(jié)基質(zhì)的組分并將其混合均勻。
20.如權(quán)利要求19的方法，其特征在于，在擠出機(jī)中熔融并均勻混合粘結(jié)基質(zhì)的組分。
21.D2促進(jìn)素在以熱熔法制備TTS的過程中的應(yīng)用，其特征在于，在70℃至200℃的溫度下將D2促進(jìn)素引入到TTS的呈無溶劑預(yù)熔的粘結(jié)基質(zhì)中。
22.如前述權(quán)利要求之一的方法或應(yīng)用，其中在120℃至160℃的溫度下開始熱熔法。
23.如前述權(quán)利要求之一的方法或應(yīng)用，其中的D2促進(jìn)素以固體形式引入到粘結(jié)基質(zhì)的熔體中。
24.如前述權(quán)利要求之一的方法或應(yīng)用，其中存在于由熱熔法制得的粘結(jié)基質(zhì)中的D2促進(jìn)素，經(jīng)220nm和272nm的HPLC測(cè)得具有至少98％的純度。
25.如前述權(quán)利要求之一的TTS、方法或用途，其中使用或添加D2促進(jìn)素的前體藥物替代D2促進(jìn)素。
26.如權(quán)利要求25的TTS、方法或用途，其中的D2促進(jìn)素的前體藥物是D2促進(jìn)素的酯或氨基甲酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有含D2促進(jìn)素粘結(jié)層的經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)，其特征在于，粘結(jié)層包含可熱熔的粘結(jié)劑。此外，本發(fā)明還涉及D2促進(jìn)素在以熱熔法制備TTS粘結(jié)層的過程中的應(yīng)用，以及制備這種TTS的方法。
文檔編號(hào)A61K31/381GK1671364SQ03818378
公開日2005年9月21日 申請(qǐng)日期2003年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月30日
發(fā)明者A·布雷滕巴赫, H·-M·沃爾夫 申請(qǐng)人:施瓦茨制藥有限公司