專利名稱：雙膦酸衍生物及其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種(含硫)氨亞甲基雙膦酸衍生物或其藥物允許的鹽，它們可用作具有抑制骨吸收、抗炎和抗風(fēng)濕等作用的藥劑。本發(fā)明還涉及含有該化合物作為活性組分的藥劑。
各種氨亞甲基雙膦酸衍生物的合成方法已在日本專利公開發(fā)表號308290/1989，258695/1990，184/1990，185/1990等中公開。然而它們當(dāng)中沒有一個公開本發(fā)明的(含硫烷基)氨亞甲基雙膦酸衍生物。
雖然已生產(chǎn)了各種用作骨吸收抑制劑的雙膦酸衍生物，但從其活性和副作用來看，它們還不能勝任。
鑒于這種情況，為了研制用作更有效的骨吸收抑制劑的雙膦酸衍生物，本發(fā)明者進行了深入細(xì)致的研究。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了下式(Ⅰ)的新型雙膦酸衍生物，它對骨吸收具有極好的抑制作用。
本發(fā)明化合物的特征在于其化學(xué)結(jié)構(gòu)，即在其烷基側(cè)鏈上的環(huán)基上含有硫代基、亞硫?；蛄蝓；?，且該化合物可用作骨吸收抑制劑。
也就是說本發(fā)明提供(1)式(Ⅰ)的雙膦酸衍生物或其鹽
式中A是一個任意被取代的環(huán)基;R1是氫原子或低級烷?；?R2、R3、R4和R5可同可不同，各為氫原子或低級烷基;m是1或2;和n是2到10的整數(shù)，(2)制備式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括使式(Ⅱ)的胺衍生物與式(Ⅱ)的原甲酸酯衍生物和式(Ⅳ)的亞磷酸酯反應(yīng)，然后，必要的話，將生成物?；⒀趸?或水解，
式中所有符號的定義同上，CH(OR6)3(Ⅲ)式中R6是低級烷基，
式中R7，R8，R9和R10是相同或不同的低級烷基。和(3)含有式(Ⅰ)化合物或其鹽的骨吸收抑制劑。
在上式(Ⅰ)中，用A表示的任意被取代的環(huán)基包括C6～14芳烴基如苯基、萘基、蒽基等;含有1-4個雜原子(最好是氮、氧和/或硫原子)的5或6原子芳香雜環(huán)基(例如，吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡唑基、三唑基等);含有1到4個氮、氧和/或硫原子的5或6原子芳香雜環(huán)基，它們可用C6-14芳烴環(huán)或含有1～4個氮、氧、硫原子的5或6原子芳香雜環(huán)共軛(例如苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、S-三唑并〔1，2-a〕吡啶基、咪唑并〔1，2-b〕吡嗪基，吲哚基、咪唑并〔1，2-a〕吡啶基等);C3-7環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等;含有1～4個雜原子(最好是氮、氧和/或硫原子)的5或6原子非芳香環(huán)基(例如噻咪啉-2-基，咪唑啉-2-基，噁唑啉-2-基等)。當(dāng)含氮雜原子的環(huán)基有一個取代基時，該取代基既可聯(lián)到環(huán)的碳原子上也可聯(lián)到氮原子上。
在上式(Ⅰ)中，環(huán)A的取代基的例子包括鹵原子，硝基、任意被取代的烷基，任意被取代的羥基、任意被取代的硫羥基。這些取代基可以相同或不同且環(huán)A可有1到4個取代基，最好有1或2個取代基。
此處的術(shù)語“鹵素原子”包括氟、氯、溴、碘等。在可取代的烷基中的烷基最好是C1-7直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基或庚基等;或C3-7環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。它們可以被1到3個下列取代基取代鹵素原子(例如，氟、氯、溴、碘等)，羥基，C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、己氧基等)等等。
可取代的烷基的例子包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、三氯甲基、羥甲基、2-羥乙基、2-甲氧乙基等。
取代的羥基有一適宜取代基，特別是有一羥基保護基的羥基，例如，烷氧基、鏈烯氧基、芳烷氧基、酰氧基及芳氧基。烷氧基的例子包括C1-6直鏈或支鏈的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基等)和C4～6環(huán)烷氧基(例如，環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等)。鏈烯氧基的例子最好包括C2-6鏈烯氧基，如烯丙氧基、丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基、2-環(huán)戊烯甲氧基等。芳烷氧基宜為C6～19芳烷氧基，更好的是C6～14芳基-C1-4烷氧基(例如芐氧基、苯乙氧基等)。酰氧基最好是鏈烷酰氧基例如C2-7的鏈烷酰氧基(如，乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、異丁酰氧基、己酰氧基等)。芳氧基最好是C6～14芳氧基(如苯氧基、聯(lián)苯氧基等)。這些基團可以進一步用1到3個取代基(如上述的鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基等)取代。取代的羥基的例子包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、4-氯芐氧基、2-(3，4-二甲氧苯基)乙氧基等。
取代的硫羥基是有一適宜取代基的特別是有一硫羥基的保護基硫羥基，例如烷硫基、芳烷硫基、酰硫基。烷硫基最好是C1-6直鏈或支鏈的烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、己硫基等)和C4-7環(huán)烷硫基(例如環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基、環(huán)己硫基、環(huán)庚硫基等)。芳烷硫基宜為C7-19芳烷硫基，更好的是C6-14芳基-C1-4烷硫基(如芐硫基或苯乙硫基)。酰硫基最好是鏈烷酰硫基如C2-7鏈烷酰硫基(如乙酰硫基、丙酰硫基、正丁酰硫基、異丁酰硫基、己酰硫基等)。這些基團可以進一步用例如1到3個取代基(如上所述的鹵素、羥基、C1-6烷氧基等)取代。取代的硫羥基的例子包括三氟甲硫基、二氟甲硫基、2，2，2-三氟乙硫基，2-甲氧乙硫基、4-氯芐硫基、3，4-二氯芐硫基、4-氟芐硫基、2-(3，4-二甲氧苯基)乙硫基等。
取代芳烴基的例子包括4-氯苯基、2-氟苯基、4-硝基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、5，6，7，8-四氫-2-萘基、4-甲氧苯基、3，4-亞甲基二氧苯基、4-(4-氯芐氧基)苯基、4-乙酰氧基苯基、3-甲基硫代苯基等。
取代的芳香雜環(huán)基的例子包括2-氯-4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、3-羥基-2-吡啶基、6-甲氧基-2-吡啶基、2-甲基-4-吡啶基、4-甲基-2-嘧啶基;4-羥基-6-甲基-2-嘧啶基、5-三氟甲基-2-苯并噻唑基等。
取代的雜環(huán)基例子包括5-苯基-2-噻唑啉-2-基、5-甲基-2-噁唑啉-2-基、1-甲基-2-咪唑啉-2-基等。
作為R1代表的低級鏈烷?；墒褂肅1-6烷基-羰基(如乙酰基、丙酰基、丁?；?、異丁?；?、戊酰、異戊酰、新戊?；⒓乎；?、環(huán)戊烷酰基等)。最好的R1是例如乙酰基、丙?；?、丁酰基等。
R2、R3、R4和R5代表的低級烷基包括C1-4直鏈或支鏈烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基等。
在上述基團中，環(huán)A最好是苯環(huán)、吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)，它們可以用一個鹵素原子、烷基或烷氧基取代。
式(Ⅰ)化合物的適宜的鹽是藥物允許的鹽，例如無機鹽，像堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)，堿土金屬鹽(如、鈣鹽、鎂鹽等)或銨鹽;有機堿鹽，像甲胺鹽、乙胺鹽、丙胺鹽、異丙胺鹽、丁胺鹽、叔丁胺鹽、二甲胺鹽、二乙胺鹽、三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N′-二芐基亞乙基二胺鹽等;有機酸鹽，如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等;無機酸鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磺酸鹽等;和氨基酸鹽，像賴氨酸、谷氨酸、等等。
式(Ⅰ)化合物或其鹽可按已知方法制備。
即式(Ⅰ)化合物或其鹽可通過式(Ⅱ)胺衍生物與式(Ⅲ)的原甲酸鹽衍生物和式(Ⅳ)的亞磷酸酯反應(yīng)，然后必要的話將生成物酰化、氧化和/或水解而制得，
式中A是可取代的環(huán)基;和n是2-10的整數(shù)，CH(OR6)3(Ⅲ)
式中R6是低級烷基，
式中R7，R8，R9和R10是相同或不同的低級烷基。
例如，式(Ⅰ)化合物或其鹽可按下列方法制備。下文描述的化合物的鹽可與式(Ⅰ)化合物的鹽相同。
方法A
式中所有符號的定義同上。
方法B
式中R″代表低級?；?，其它符號的定義同上。
方法C
式中K為1或2，其它符號的定義同上。
方法D-1
式中所有符號的定義同上。
方法D-2制備雙膦酸二酯。
方法D-3
制備雙膦酸單酯或三酯。
下面詳述每一種方法。
方法A該方法系通過適量的式(Ⅱ)胺衍生物與式(Ⅲ)原甲酸酯衍生物和式(Ⅳ)亞磷酸酯反應(yīng)以制備式(Ⅰ-1〕雙膦酸衍生物。反應(yīng)通常在80到200℃，最好在100到170℃下進行10分鐘到24小時。
方法B該方法系將用方法A制得的式(Ⅰ-1)化合物?；灾苽涫?Ⅰ-2)化合物。進行這一?；饔玫姆椒ㄊ窃谌軇┲谢蛟诓挥萌魏稳軇┑那闆r下使1到2當(dāng)量的?；瘎?酸酐、?；u等)與式(Ⅰ-1)化合物反應(yīng)。溶劑可以使用苯、二甲苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、醚、四氫呋喃等。反應(yīng)是在0到100℃下進行30分鐘到10小時。
方法C該方法是按照常規(guī)方法使用氧化劑進行氧化。這類氧化劑是對含硫雜環(huán)化合物的骨架影響較小的溫和氧化劑，宜用間一氯過苯甲酸、過氧化氫、過酸酯、偏高碘酸鈉等。
該反應(yīng)是在對反應(yīng)無不良影響的有機溶劑中進行的。
作為溶劑可使用例如鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等)或烴(如苯、甲苯等)或其混合溶劑。
使用與式(Ⅰ-1)或(Ⅰ-2)化合物等摩爾或少于等摩爾的氧化劑時優(yōu)先生成式(Ⅰ-3)中k＝1的化合物。當(dāng)氧化劑用量高于等摩爾時，式(Ⅰ-3)中k＝1的化合物進一步被氧化，生成式(Ⅰ-3)中k＝2的化合物。
該反應(yīng)是在不高于室溫(20～30℃)的溫度下進行的。最好反應(yīng)溫度為約-50℃～20℃。反應(yīng)時間從30分鐘到10小時。
方法D-1該方法是將上述方法A到C制得的(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)和(Ⅰ-3)的雙膦酸酯水解而制得相應(yīng)的雙膦酸(Ⅰ-4)。
該反應(yīng)是在對反應(yīng)無不良影響的溶劑中，利用無機酸(如鹽酸、氫溴酸等)或鹵代三烷基硅烷進行的。使用無機酸(如鹽酸、氫溴酸等)時，作為溶劑可使用醇(如甲醇、乙醇、2-甲氧基乙醇、乙二醇、丙醇、丁醇等)，水或其混合物。通常使用大大過量的酸，反應(yīng)溫度是0～150℃，最好為30～100℃。反應(yīng)時間是1～50小時。
當(dāng)使用鹵代烷基硅烷(如氧代三甲基硅烷、溴代三甲基硅烷、碘代三甲基硅烷等)時，作為溶劑可使用鹵代烴(如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷)，乙腈等或其混合物。
鹵代烷基硅烷的用量是式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)或(Ⅰ-3)化合物的4到10當(dāng)量，最好是5-8當(dāng)量。反應(yīng)溫度是-30到100℃，最好是-10到50℃。反應(yīng)時間是30分鐘到100小時。
為了將這樣獲得的雙膦酸轉(zhuǎn)化成其鹽，可按照常規(guī)方法，用堿像氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉，氨，有機胺等處理該酸。
方法D-2
方法D-2在該方法中，將方法A制得的雙膦酸四酯(Ⅰ-4)用堿進行水解，以制備雙膦酸二酯。
堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀)的用量是式(Ⅰ-1)化合物的2到2.2摩爾當(dāng)量。反應(yīng)按常規(guī)方法在含水溶劑中進行。
方法D-3在該方法中，將方法A到C所制得的雙膦酸四酯用鹵代烷基硅烷進行部分水解以制備雙膦酸單酯或三酯。
在制備雙膦酸三酯時，鹵代烷基硅烷(如氯代三甲基硅烷、溴代三甲基硅烷、碘代三甲基硅烷等)的用量是式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)或(Ⅰ-3)化合物的1到1.2摩爾當(dāng)量;而在制備雙膦酸單酯時，用量是該化合物的3～3.3摩爾當(dāng)量。反應(yīng)按方法D-1進行。
這樣獲得的雙膦酸衍生物(Ⅰ)可按已知的方法，例如通過濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、沉淀、重結(jié)晶、色譜等來進行分離和提純。
本發(fā)明原料化合物(Ⅱ)可以按例如下列方法制備。
方法E
式中環(huán)A和n的定義同上，X代表離去基團。
該方法系在堿存在下使式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)以制備式(Ⅶ)化合物。離去基團X是例如，鹵素，最好氯、溴或碘，或被活化的羥基例如，有機磺酸酯殘基(如對-甲苯磺酰氧基等)，C1-4烷基磺酰氧基(如，甲磺酰氧基等)或有機磷酸酯殘基像二苯基磷酰氧基、二芐基磷酰氧基、二甲基磷酰氧基等。式(Ⅴ)與式(Ⅵ)化合物的反應(yīng)是在適宜的溶劑中進行的。溶劑的例子包括芳烴，例如苯;甲苯、二甲苯;醚，例如二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷;醇，例如甲醇、乙醇、丙醇;乙酸乙酯;乙腈;吡啶;N，N-二甲基甲酰胺;二甲亞砜;氯仿;二氯甲烷;1，2-二氯乙烷;1，1，2，2-四氯乙烷;丙酮;2-丁酮和混合物?；衔?Ⅴ)與(Ⅵ)的反應(yīng)是在適宜的堿存在下進行的。這些堿的例子有堿金屬鹽例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、堿酸鈉、碳酸氫鈉等;或胺，例如吡啶、N，N-二甲基苯胺等。堿的用量基于化合物(Ⅴ)最好約1到5摩爾。反應(yīng)通常在-20到150℃下，最好約0°到130℃下進行1到10小時。
方法F第一步反應(yīng)
式中環(huán)A和n的定義同上。
在該方法中，化合物(Ⅴ)首先與約等摩爾量的化合物(Ⅷ)在堿存在下進行反應(yīng)以制得化合物(Ⅸ)。
化合物(Ⅴ)和(Ⅷ)之間的反應(yīng)按與方法E相同的方法進行。
第二步反應(yīng)
式中環(huán)A和n的定義同上。
在該方法中，使第一步中獲得的化合物(Ⅸ)與約等摩爾的鄰苯二甲酰亞胺鉀反應(yīng)以獲得化合物(Ⅶ)?；衔?Ⅸ)和鄰苯二甲酰亞胺鉀之間的反應(yīng)是在適宜的溶劑中進行的。該溶劑的例子有芳烴，例如苯、甲苯、二甲苯等;醚，例如二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等;醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等;乙酸乙酯;乙腈;吡啶;N，N-二甲基甲酰胺;二甲亞砜;氯仿;二氯甲烷;1，2-二氯乙烷;1，1，2，2-四氯乙烷;丙酮;2-丁酮和其混合物。該反應(yīng)通常是在-20到150℃下，最好是在約30～130℃下進行1到10小時。
方法G
式中環(huán)A和n定義同上。
在該方法中，使按方法E和F制得的化合物(Ⅶ)與水合肼反應(yīng)以制得式(Ⅱ)化合物。化合物(Ⅶ)和水合肼之間的反應(yīng)是在適宜的溶劑中進行的。該溶劑的例子包括芳烴，例如苯、甲苯、二甲苯等;醚，例如二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等;醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等;N，N-二甲基甲酰胺;二甲亞砜;氯仿;二氯甲烷;1，2-二氯乙烷;1，1，2，2-四氯乙烷和其混合物。水合肼的用量是基于化合物(Ⅶ)的1～10摩爾當(dāng)量，最好是1.2～5摩爾當(dāng)量。該反應(yīng)通常在-20～150℃下，最好在約0～100℃下進行1～10小時。
本發(fā)明提供的化合物(Ⅰ)或其鹽具有抑制骨吸收的作用和抑制由于骨吸收亢進而引起的骨質(zhì)損失。
因此，本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和治療哺乳動物(例如，小鼠、老鼠、兔子、狗、貓、牛、豬、人等)的骨質(zhì)疏松癥。
當(dāng)本發(fā)明化合物給人服用時，既可以口服也可以腸胃外給藥?？诜幙梢允枪腆w或液體劑型，例如片劑(包括糖衣片、膜衣片)、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊(包括軟膠囊)、糖漿、乳劑、懸浮液等。這樣的藥劑可以按已知的方法制備且可含有通常用于制藥領(lǐng)域的載體或賦形劑。例如，用于片劑的載體或賦形劑包括乳糖、淀粉、庶糖、硬脂酸鎂等。
用于腸胃外給藥的藥劑可以是注射液或栓劑。注射液包括皮下注射、皮內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射等劑型。注射液可按公知的方法制備。即將化合物(Ⅰ)在常用于注射液制備的無菌水溶液或油狀溶液中懸浮或乳化。用于注射液的含水溶液包括生理鹽水、等滲溶液等。如果需要的話，該溶液可以與適宜的懸浮劑(例如羧甲基纖維素鈉)，非離子表面活性劑等一起使用。油狀溶液包括芝麻油、大豆油等，且可與加溶劑例如苯甲酸芐酯、醇等一起使用。這樣獲得的注射液通常注入到適宜的安瓿中。
當(dāng)化合物(Ⅰ)或其鹽用作治療骨質(zhì)疏松癥的藥物時，在口服情況下，用于成人的日劑量是1～500mg，宜為10～200mg。
骨吸收抑制作用的測定方法和化合物(Ⅰ)治療骨質(zhì)疏松癥的效果及其結(jié)果給出如下。
骨吸收抑制作用骨吸收抑制作用的測定按Raisz方法〔J.Clin，Invest.，44，103-116(1965)〕進行。即對老鼠〔Sprague-Dawley，懷孕19天〕進行皮下注射，注入50μCi45Ca(鈣同位素、CaCl2溶液)并在第二天切開其腹部，無菌除去胎鼠。在解剖顯微鏡觀察下切去兩個肘骨(橈骨、肘)并盡可能多地除去連接組織和軟骨以獲得骨質(zhì)培養(yǎng)試樣。將每一份骨試樣在0.6mlBGJb介質(zhì)(Fitton-Jackson變體〔GIBCO Laboratories(U.S.A)〕含有2mg/ml牛血清白蛋白)中，在37℃下培養(yǎng)24小時。然后，將欲試驗的化合物加到其中使其濃度達10ug/ml。然后，在上述介質(zhì)中繼續(xù)培養(yǎng)2天，并測定該介質(zhì)和骨中45Ca的放射性。從骨中釋放的45Ca在介質(zhì)中的量(%)按下列公式計算
從骨釋放的45Ca在介質(zhì)中的比值(%)(介質(zhì)中45Ca的量)/(介質(zhì)中45Ca的量+骨組織中45Ca的量) ×100用從幼胎獲得的并按同樣方法培養(yǎng)2天但不加要試驗的化合物的骨作為對照組。計算從每一組的5個獲得的數(shù)據(jù)平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差，獲得該值同對照組值之比(%)并列于表1中。
表145Ca的釋放實例號 (%，與對照組之比)5 73治療骨質(zhì)疏松的效果將SAM-R/l小鼠(13周令)的兩個卵巢均切除并從手術(shù)后的第二天開始讓其口服試驗化合物，每周口服6天，三周共口服17天。在最后服藥的第二天，切除小鼠的左股骨。從股骨上除去滑車，然后將股骨末梢的三分之一以與縱軸成90°角的方向切去。用0.2N含水氫氧化鉀溶解以除去骨髓，并將其放在玻璃試管中。放入電熱干燥器中并在100℃下干燥3小時，然后測量干重。
將對每組6～8個小鼠測量所得的數(shù)據(jù)的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差給出在表2中。
表2組別 日服劑量 重量(干基)(mg/kg) (mg)空白操作 10.18對照組 0 ±0.18＊＊卵巢切除 9.16對照組 0 ±009卵巢切除服用化合物 10.31＊＊(實例5)組 30 ±0.31相對于卵巢切除對照組的顯著性＊P＜0.05，＊＊P＜0.01預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的效果將一齡期6周的Sprague-Dawley雄鼠通過腹膜內(nèi)給藥(本化合物)2天，在第三天切除其右坐骨神經(jīng)。在第17天切除其兩個脛骨。將接近一半的脛骨沿與縱軸向成90°角切去，然后在110℃下干燥6小時。測量干重。
將從每組6只鼠測得的數(shù)據(jù)的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差給出在表3和表4中。
表3組別 日服劑量 重量(干基) (mg)(mg/kg) 右脛骨 左脛骨空白操作對照組 0 99.8±3.9＊＊109.7±1.5操作對照組 0 79.4±2.1 106.7±1.1操作服用化合物(實例10)組 1 146.8±5.8＊＊157.0±6.6＊＊相對于操作對照組的顯著性＊＊P＜0.01表4組別 日服劑量 重量(干基) (mg)(mg/kg) 右脛骨 左脛骨空白操作對照組 0 98.1±3.5＊＊97.5±0.6操作對照組 0 77.3±1.7 99.6±2.4操作服用化合物(實例41)組 1 134.4±4.5＊＊143.7±5.2＊＊相對于操作對照組的顯著性＊＊P＜0.01
下列的對比實施例和實例進一步詳細(xì)說明本發(fā)明但并不是對其范圍的限制。
對比實施例1在室溫下，將由2-巰基嘧啶(7.3g)、N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺(16.5g)、碳酸鉀(10.8g)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(85ml)組成的混合物攪拌3小時。將反應(yīng)混合物傾入水中并過濾收集析出的晶體，得N-〔2-(2-嘧啶硫基)乙基〕鄰苯二甲酰亞胺(17.3g，93%)。使生成物在乙醇-異丙醚中重結(jié)晶，得淺黃色棱晶，熔點149-150℃。
對比實施例2到20按照在對比實例1描述的方法，制得列于表5和6中的化合物。
表5
表6
＊1)NMR(δppm in CDCl3)1.7-1.95(4H，m)，3.22(2H，t，J＝7Hz)，3.73(2H，t，J＝7Hz)，6.96(1H，ddd，J＝7.5，1Hz)，7.15(1H，ddd，J＝8.1，1Hz)，7.46(1H，ddd，J＝8.7，2Hz)，7.7-7.75(2H，m)，7.8-7.85(2H，m)，8.40(1H，ddd，J＝5.2，1Hz).
對比實施例21將由1-溴-5-氯戊烷(10.0g)、苯硫酚(5.94g)、碳酸鉀(7.45g)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(50ml)組成的混合物在室溫下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物傾到水中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水洗滌、干燥(MgSO4)、然后濃縮至干。將鄰苯二甲酰亞胺鉀(11.0g)和N，N-二甲基甲酰胺(100ml)加到殘余物中，并將生成物在90℃下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物傾到水中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水洗滌、干燥(MgSO4)，然后濃縮至干。過濾收集晶體，并在異丙醚中重結(jié)晶，獲得N-(5-苯基硫戊基)鄰苯二甲酰亞胺(14.9g，85%)，為無色棱晶，熔點87-88℃。
對比實施例22～26按與對比實施例21相同的方法，制得列在表7中的化合物。
表7
＊1)NMR(δppm in CDCl3)1.25-1.8(8H，m)，3.15(2H，t，J＝7Hz)，3.68(2H，t，J＝7Hz)，6.95(1H，ddd，J＝7.5，1Hz)，7.15(1H，ddd，J＝8.1，1Hz)，7.46(1H，ddd，J＝8.7，2Hz)，7.65-7.75(2H，m)，7.8-7.9(2H，m)，8.41(1H，ddd，J＝5.2，1Hz).
對比實施例27將由N-〔2-(2-嘧啶硫基)乙基鄰苯二甲酰亞胺(17.1g)、水合肼(21g)和乙醇組成的混合物在回流下攪拌1小時。濾掉析出的晶體，在減壓下濃縮濾液，得2-(2-嘧啶硫基)乙胺(6.6g，71%)，為無色油狀液。
NMR(δ ppm in CDCl3)1.61(2H，s)，3.04(2H，t，J＝6Hz)，3.27(2H，t，J＝6HZ)，6.98(1H，t，J＝5Hz)，8.52(2H，d，J＝5Hz).
對比實施例28～52按與對比實施例27所述相同方法，制得列在表8～11中的油狀化合物。
表8
表9
表10
表11
對比實施例53按與對比實施例21所述的相同方法。獲得N-〔4-〔(4-甲氧苯基)硫代〕丁基〕鄰苯二甲酰亞胺，并在丙酮-異丙醚中重結(jié)晶，m.p.61-62℃。
對比實施例54按與對比實施例1所述的相同方法，獲得N-〔4-〔(2-噻唑基)硫代〕丁基〕鄰苯二甲酰亞胺并在乙醇中重結(jié)晶，m.p.60-61℃。
對比實施例55按與對比實施例1中所述的相同方法，獲得N-〔4-〔(1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基〕硫代〕丁基〕鄰苯二甲酰亞胺并在乙醇中重結(jié)晶，m.p.92-93℃。
對比實施例56按與對比實施例27中所述的相同方法，制得油狀的4-〔(4-甲氧苯基)硫代〕丁胺。
NMR(δ ppm in CDCl3)1.50(2H，s)，1.53-1.88(4H，m)，2.77(2H，t，J＝7Hz)，3.77(3H，s)，3.93(2H，t，J＝7Hz)，6.83(4H，s).
對比實施例57按與對比實施例27所述的相同方法。制得油狀的4-〔(4-甲氧苯基)硫代〕丁胺。
NMR(δ ppm in CDCl3)1.37(2H，s)，1.52-1.67(2H，m)，1.82(2H，m)，2.74(2H，t，J＝7Hz)，3.24(2H，t，J＝7Hz)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.67(1H，d，J＝3Hz).
對比實施例58按與對比實施例27所述的相同方法，制得油狀的4-〔(1-甲基-1，2，3，4-四唑-2-基)硫代〕丁胺。
NMR(δ ppm in CDCl3)1.61(2H，m)，1.69(2H，s)，1.88(2H，m)，2.77(2H，t，J＝7Hz)，3.37(2H，t，J＝7Hz)，3.92(3H，s).
實例1將4-(苯硫基)丁胺(7.90g)、原甲酸乙酯(12.9g)和亞磷酸二乙酯(24.1g)在150℃下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，殘余物用硅膠柱色譜分離。從用氯仿-甲醇(50∶1，V/V)洗脫的部分中獲得無色油狀4-(苯硫基)丁基亞甲基雙膦酸四乙酯(11.1g，54%)。
NMR(δ in CDCl3)1.34(12H，t，J＝7Hz)，1.50-1.70(4H，m)，2.85(2H，t，J＝7Hz)，2.93(2H，t，J＝7Hz)，3.23(1H，t，J＝22Hz)，4.12-4.30(8H，m)，7.10-7.40(5H，m).
實例2按與實例1相同的方法，由4-(4-氯代苯硫基)丁胺制得4-(4-氯代苯硫基)丁氨基亞甲基雙膦酸四乙酯(40%)無色油狀物。
NMR δ(CDCl3)1.34(12H，t，J＝7Hz)，1.55-1.70(4H，m)，2.86(2H，t，J＝7Hz)，2.90(2H，t，J＝7Hz)，3.23(1H，t，J＝22Hz)，4.12-4.29(8H，m)，7.24(4H，s).
實例3按與實例1相同的方法，由3-(苯硫基)丙胺制得無色油狀的(3-(苯硫基)丙氨基亞甲基雙膦酸四乙酯(33%)。
NMR δ(CDCl3)1.35(12H，t，J＝7Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.95(2H，d，J＝7Hz)，3.01(2H，d，J＝7Hz)，3.27(1H，t，J＝22Hz)，4.10-4.30(8H，m)，7.10-7.40(5H，m).
實例4按與實例1相同的方法，由3-(苯硫基)乙胺制得無色油狀2-(苯硫基)乙氨基亞甲基雙膦酸四乙酯(28%)。
NMR δ(CDCl3)1.33(12H，t，J＝7Hz)，3.5(4H，s)，3.27(1H，t，J＝22Hz)，4.12-4.29(8H，m)，7.14-7.40(5H，m).
實例5將4-(苯硫基)丁氨亞甲基雙膦酸四乙酯(11.1g)溶在濃鹽酸(150ml)中，將混合物回流2.5小時。
減壓下濃縮反應(yīng)混合物后，加水并過濾收集析出的晶體，得白色粉末狀4-(苯硫基)丁氨基亞甲基雙膦酸(4.94g)。將甲醇鈉(28%甲醇溶液13.3g)加到該粉末(4.08g)在甲醇(50ml)中的懸浮液中，并將生成物在室溫下攪拌1小時，然后減壓濃縮。將甲醇加到殘余物中，過濾收集析出的白色晶體，并在水-甲醇中重結(jié)晶，得白色粉末狀4-(苯硫基)丁氨基亞甲基雙膦酸四鈉(3.90g，43%)。
熔點大于300℃C11H15NO6SP2Na4·H2O的元素分析計算值C，28.65;H，3.72;N，3.04實測值C，28.50;H，3.69;N，2.95NMR δ(D2O)1.67-1.86(4H，m)，2.91(1H，t，J＝17Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz)，3.24(2H，t，J＝7Hz)，7.25-7.50(5H，m).
實例6按與實例5相同的方法，由4-(4-氯代苯硫基)丁氨基亞甲基雙膦酸酯制得白色粉末狀4-(4-氯代苯硫基)丁氨基亞甲基雙膦酸四鈉(68%，重結(jié)晶溶劑水-甲醇)。
元素分析C11H14ClNO6SP2Na4· 1/2 H20計算值C，27.15;H，3.11;N，2.88實測值C，27.28;H，3.40;N，2.94
NMR δ(D2O)1.65-1.90(4H，m)，2.90(1H，t，J＝17Hz)，3.04(2H，t，J＝7Hz)，3.23(2H，t，J＝7Hz)，7.39(4H，s).
實例7按與實例5相同的方法，由3-(苯硫基)丙氨基亞甲基雙膦酸四乙酯制得3-(苯硫基)丙氨基亞甲基雙膦酸四鈉(45%，重結(jié)晶溶劑水-甲醇)。
C10H13NO6SP2Na4·H2O的元素分析計算值C，26.86;H，3.38;N，3.13實測值C，27.12;H，3.48;N，2.97NMR δ(D2O)2.00(2H，quintet，J＝7Hz)，2.89(1H，t，J＝17Hz)，3.10(2H，d，J＝7Hz)，3.32(2H，d，J＝7Hz)，7.25-7.55(5H，m).
實例8按與實例5相同的方法，由2-(苯硫基)乙氨基亞甲基雙膦酸酯制得白色粉末狀的2-(苯硫基)乙基亞甲基雙膦酸四鈉(43%，重結(jié)晶溶劑水-甲醇)。
熔點大于300℃C9H11NO6SP2Na4· 1/2 H2O的元素分析計算值C，25.48;H，2.85;N，3.30實測值C，25.37;H，2.90;N，3.19NMR δ(D2O)2.75(1H，t，J＝17Hz)，3.24(4H，s)，7.27-7.57(5H，m).
實例9按與實例1相同的方法，由4-(2-吡啶硫基)丁胺制得無色油狀的4-(2-吡啶硫基)丁氨基亞甲基雙膦酸四乙酯(產(chǎn)率54%)。
NMR δ(CDCl3)1.34(12H，t，J＝7Hz)，1.60-1.90(4H，m)，2.88(2H，t，J＝7Hz)，3.18(2H，t，J＝7Hz)，3.26(1H，t，J＝22Hz)，4.10-4.30(8H，m)，6.96(1H，ddd，J＝7，5，1Hz)，7.16(1H，add，J＝8.7，2Hz)，7.47(1H，add，J＝8.7，2Hz)，8.42(1H，ddd，J＝5，2，1Hz).
實例10將由4-(2-吡啶硫基)丁氨基亞甲基雙膦酸四乙酯(2.50g)和鹽酸(40ml)組成的溶液在回流下攪拌3小時。減壓下濃縮反應(yīng)混合物，將丙酮加到殘余物中，并過濾收集白色沉淀，在水-甲醇中重結(jié)晶，得白色粉末狀4-(2-吡啶硫基)丁氨基亞甲基雙膦酸鹽酸鹽。(1.46g，70%)熔點176-178℃。
C10H18N2O6SP2·HCl的元素分析計算值C，30.58;H，4.88;N，7.13實測值C，30.59;H，5.10;N，7.02NMR δ(D2O)1.80-2.00(4H，m)，3.35-3.47(4H，m)，3.53(1H，t，J＝17Hz)，7.70(1H，dd，J＝7，6Hz)，7.95(1H，d，J＝8Hz)，8.36(1H，dd，J＝8，7Hz)，8.53(1H，d，J＝6Hz).
實例11-31按與實例相同的方法，制得表12-15所列油狀化合物。
表12
表13
表14
表15
實例32將間氯過苯甲酸(487mg)分多次且每次用少量加到用冰冷卻的由4-(苯硫基)丁氨基亞甲基雙膦酸四乙酯(1.20g)和二氯甲烷(10ml)組成的溶液中，然后，在0℃下將混合物攪拌2小時。反應(yīng)混合物依次用亞硫酸氫鈉水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，然后干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物進行色譜(硅膠柱色譜分離)并從用氯仿-甲醇(50∶1，V/V)洗脫的部分獲得無色油狀4-(苯亞磺酰)丁基亞甲基雙膦酸四乙酯(1.05g，85%)。
NMR(δ ppm in CDCl3)1.34(12H，t，J＝7Hz)，1.45-2.00(4H，m)，2.82(2H，t，J＝7Hz)，2.85(2H，t，J＝7Hz)，3.21(1H，t，J＝22Hz)，4.08-4.32(8H，m)，7.48-7.67(5H，m).
實例33-35按與實例32相同的方法，制得表16中的化合物。
表16
實例36-39按與實例5相同的方法，制得表17中的化合物。
表17
實例40將溴代三甲基硅烷(1.80g)滴加到由4-〔(2-吡啶-1-氧化物)硫代〕丁氨基亞甲基雙膦酸四乙酯(1.14g)和乙腈(20ml)組成的溶液中，并將生成物在室溫下攪拌過夜。加水到反應(yīng)混合物中，再攪拌混合物1小時，然后減壓濃縮。將殘余物溶在甲醇(10ml)中，向其中加入甲醇鈉(28%甲醇溶液，2.72g)，將生成物在室溫下攪拌1小時并減壓濃縮。將丙醇加入到殘余物中后，過濾收集析出的沉淀，在水-甲醇中重結(jié)晶，得白色粉末狀4-〔(2-吡啶-1-氧化物)硫代)〕丁氨基亞甲基雙膦酸三鈉(220mg，20%)。熔點大于300℃。
C10H15N2O7P2SNa3·1.5H2O的元素分析計算值C，25.82;H，3.90;N，6.02實測值C，26.16;H，3.80;N，5.88實例41將溴代三甲基硅烷(13.8g)加到由4-(2-嘧啶硫基)丁氨基亞甲基雙膦酸四乙酯(7.0g)和乙腈(70ml)組成的溶液中，并將生成物在室溫下攪拌15小時。加水(15ml)后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將由甲醇鈉和甲醇組成的溶液(28%，18.0g)和醚(100ml)加到殘余物中，過濾收集析出的晶體并在水-甲醇中重結(jié)晶，得4-(2-嘧啶硫基)丁氨基亞甲基雙膦酸四鈉-水合物(2.1g，30%)，它為無色棱晶。熔點大于300℃C9H13N3O6P2SNa4·H2O的元素分析
計算值C，23.34;H，3.26;N，9.07實測值C，23.69;H，3.57;N，8.95實例42-50按與實例41相同的方法，制得表18中的化合物。
表18
實例51將3-(4-吡啶硫基)丙氨基亞甲基雙膦酸四乙酯(7.4g)和濃鹽酸(50ml)的混合物回流加熱2小時，然后減壓濃縮。過濾收集殘余晶體，得3-〔4-吡啶硫基)丙氨基亞甲基雙膦酸酯 1/2 水合物(4.3g，77%)并在水中重結(jié)晶。
熔點280～281℃C9H16N2O6P2S· 1/2 H2O的元素分析計算值C，30.77;H，4.87;N，7.98;
實測值C，30.60;H，5.09;N，7.92;
實例52-60按實例51的相同方法，制得表19中的化合物。
表19
實例61將5-(2-吡啶硫基)戊氨基亞甲基雙膦酸酯-水合物懸浮在甲醇(20ml)中，將甲醇鈉的甲醇溶液(28%，1.0g)加到其中，然后將生成物在室溫下攪拌5小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將殘余固體在水-甲醇中重結(jié)晶，得5-(2-吡啶硫基)戊氨基亞甲基雙膦酸二鈉1.5水合物(0.591g，69%)。
熔點大于300℃C11H18N2O6P2SNa2·1.5H2O的元素分析計算值C，29.94;H，4.80;N，6.35;
實例值C，30.05;H，4.58;N，6.35;
實例62-65按與實例61相同的方法，制得表20中的化合物。
表20
實例66按與實例1相同的方法，制得油狀的4-〔(4-甲氧苯基)硫代〕丁氨基亞甲基雙膦酸四乙酯。
NMR(δ ppm in CDCl3)1.35(12H，t，J＝7Hz)，1.58-1.90(4H，m)，2.91(2H，t，J＝7Hz)，3.27(12H，t，J＝22Hz)，3.77(3H，s)，3.91(2H，t，J＝7Hz)，4.12-4.30(8H，m)，6.82(4H，s).
實例67按與實例1相同的方法，制得油狀的4-〔〔2-噻唑〕硫代〕丁氨基亞甲基雙膦酸四乙酯。
NMR(δ ppm in CDCl3)1.34(12H，t，J＝7Hz)，1.58-1.69(3H，m)，1.76-1.87(2H，m)，2.88(2H，t，J＝7Hz)，3.23(2H，t，J＝7Hz)，3.24(1H，t，J＝22Hz)，4.13-4.29(8H，m)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.66(1H，d，J＝3Hz).
實例68按與實例1相同的方法，制得油狀的4-〔(1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)硫代〕丁氨基亞甲基雙膦酸四乙酯。
NMR(δ ppm in CDCl3)1.35(12H，t，J＝7Hz)，1.59-1.93(5H，m)，2.89(2H，t，J＝7Hz)，3.24(1H，t，J＝22Hz)，3.38(2H，t，J＝7Hz)，3.92(3H，s)，4.14-4.31(8H，m).
實例69按與實例55相同的方法，制得4-〔(4-甲氧苯基)硫代〕丁氨基亞甲基雙膦酸，熔點188-189℃。
C12H21NO7P2S·H2O的元素分析計算值C，37.22;H，5.99;N，3.62;
實測值C，36.99;H，6.19;N，3.74;
實例70按實例61相同的方法，制得4-〔(4-甲氧苯基)硫代〕丁氨基亞甲基雙膦酸二鈉并在水-甲醇中重結(jié)晶，熔點;大于300℃。
C12H19NO7P2SNa2·2H2O的元素分析計算值C，32.08;N，5.16;N，3.12;
實測值C，32.05;N，5.06;N，3.26;
實例71將溴代三甲基硅烷(12.27g)加到由4-〔(2-噻唑基)硫代〕丁氨基亞甲基雙膦酸四乙酯(6.34g)和乙腈(100ml)組成的溶液中，將混合物在室溫下攪拌15小時。加水(3.3ml)到反應(yīng)混合物中并減壓濃縮。將殘余物懸浮在甲醇(50ml)中并將甲醇鈉(28%甲醇溶液，15.5ml)加入其中。用醚(150ml)處理該混合物，過濾掉析出的固體并在水-甲醇中重結(jié)晶，得4-〔(2-唑噻基)硫代〕丁氨基亞甲基雙膦酸二鈉(3.36g)，熔點，大于300℃。
C8H14N2O6P2S2Na2·2.5H2O的元素分析計算值C，21.29;H，4.24;N，6.21;
實測值C，21.11;H，4.42;N，6.08;
實例72按與實例40相同的方法，制得4-〔(1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基)硫代〕丁氨基亞甲基雙膦酸四鈉并在水-甲醇中重結(jié)晶，其熔點大于300℃。
C7H15N2O7P2Na4的元素分析計算值C，18.00;H，3.24;N，14.99;
實測值C，18.25;H，3.62;N，14.70;
實例73按與實例10相同的方法，制得4-〔(2-吡啶基)磺酰亞基〕丁氨基亞甲基雙膦酸并在水乙醇中重結(jié)晶，其熔點235-240℃。
C10H18N2O7P2SOH2O的元素分析計算值C，30.77;H，5.17;N，6.67;
實測值C，30.87;H，5.28;N，6.79;
實例74向4-(苯硫基)丁氨基亞甲基雙膦酸四乙酯(2.5g)的乙醇(20ml)溶液中加入由氫氧化鈉(450mg)和乙醇(20ml)組成的溶液。將混合物回流加熱4小時并減壓濃縮。將殘余物溶在水中并將溶液在AmberliteCG50(H+型)上色譜分離并用水洗脫，得4-(苯硫基)丁氨基亞甲基雙膦酸二乙酯-鈉鹽(810mg)。將生成物在甲醇-己烷中重結(jié)晶，熔點143-145℃。
NMR(δ ppm in D2O)1.27(6H，t，J＝7Hz)，1.65-1.95(4H，m)，3.05(2H，t，J＝7Hz)，3.3-3.4(2H，m)，3.46(1H，t，J＝18.5Hz)，3.9-4.1(4H，m)，7.25-7.5(5H，m).
C15H26NO6P2SNa· 1/2 H2O的元素分析計算值C，40.73;H，6.15;N，3.17;
實測值C，40.70;H，6.18;N，3.25;
實例75將溴代三甲基硅烷(0.98g)加入到由4-(苯硫基)丁氨基亞甲基雙膦酸四乙酯(1.0g)和乙腈(10ml)組成的溶液中，將混合物在室溫下攪拌2天。加水到反應(yīng)混合物中并減壓濃縮。過濾掉殘余的固體并在4-(苯硫基)丁氨基亞甲基雙膦酸乙酯(3.36g)中重結(jié)晶，熔點189-190℃。
NMR(δ ppm in d6-DMSO)1.17(3H，t，J＝7Hz)，1.5-1.9(4H，m)，2.96(2H，t，J＝7Hz)，3.16(2H，broad t，J＝7Hz)，3.36(1H，t，J＝18Hz)，3.8-4.0(2H，m)，7.1-7.3(5H，m)，7.48(3H，broad s).
C13H23NO6P2S· 1/2 H2O的元素分析計算值C，39.80;H，6.17;N，3.57;
實測值C，39.93;H，6.00;N，3.66;
實例76將4-(苯硫基)丁氨基亞甲基雙膦酸乙酯0.5水合物(0.2g)溶在1N NaOH(0.5ml)中，用1N NaOH調(diào)節(jié)溶液，使其PH＝7。將該溶液在Ambelite CG-50(H+型)上進行柱色譜分離并用水洗脫，得4-(苯硫基)丁氨基亞甲基雙膦酸乙酯-鈉鹽(120mg)。將生成物在水-乙醇中重結(jié)晶，熔點167-169℃。
NMR(δ ppm in D2O)1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.65-2.0(4H，m)，3.05(2H，t，J＝7Hz)，3.3-3.45(2H，m)，3.47(1H，t，J＝18Hz)，3.9-4.1(4H，m)，7.25-7.5(5H，m).
C13H22NO6P2SNa· 1/2 H2O的元素分析計算值C，37.69;H，5.60;N，3.38;
實測值C，37.31;H，5.48;N，3.41;
權(quán)利要求
1.一種式(Ⅰ)的雙膦酸衍生物或其鹽
式中A是任意被取代的環(huán)基；R1是氫原子或低級烷?；?；R2、R3R4和R5是相同或不同的氫原子或低級烷基；m是0，1或2；和n是2～10的整數(shù)。
2.一種按權(quán)利要求1的化合物，其中任意被取代的環(huán)基是C6～14芳烴基;含有1～4個雜原子的5或6原子芳香雜環(huán)基;含有1～4個氮、氧和/或硫原子的5或6原子芳香雜環(huán)基，它可與C6～14芳烴環(huán)共軛或與含1～4個氮、氧和/或硫原子的5或6原子芳香雜環(huán)共軛;C3～7環(huán)烷基或含有1～4個雜原子的5或6原子非芳香雜環(huán)基;任意被1～4個選自下列基團取代基取代的環(huán)基(1)鹵原子，(2)硝基，(3)可被1～3個選自鹵原子、羥基和C1～6烷氧基取代的C1～7烷基，(4)可被1～3個選自鹵原子、羥基和C1～6烷氧基取代的C3～7環(huán)烷基，(5)羥基，(6)選自下列基團的保護羥基C1～6烷氧基、C4～6環(huán)烷氧基、C2～6鏈烯?；?、C6～19芳烷氧基、C2～7烷酰氧基和C6～14芳氧基，這些基團可被1～3個選自鹵素、羥基和C1～6烷氧基的基團取代，(7)硫羥基和(8)選自下列基團的被保護硫羥基C1-6烷硫基、C4-7環(huán)烷硫基、C7-19芳烷硫基和C2-7烷酰硫基，這些基團可被1-3個選自鹵素、羥基和C1-6烷氧基的基團取代。
3.按權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表的低級烷酰基是，C1-6烷基-?；鶊F。
4.按權(quán)利要求1的化合物，其中R2、R3、R4和R5代表的低級烷基是C1-4烷基。
5.按權(quán)利要求1的化合物，其中A是苯基。
6.按權(quán)利要求1的化合物，其中A是吡啶基。
7.按權(quán)利要求1的化合物，它是4-(苯硫基)丁氨基亞甲基雙膦酸，或其鹽或其C1-4烷酯。
8.按權(quán)利要求1的化合物，它是4-(苯硫基)丁氨基亞甲基雙膦酸。
9.按權(quán)利要求1的化合物，它是4-(2-吡啶硫基)丁氨基亞甲基雙膦酸，或其鹽或其C1-4烷酯。
10.按權(quán)利要求1的化合物，它是4-(2-吡啶硫基)丁氨基亞甲基雙膦酸。
11.按權(quán)利要求1的化合物，它是4-〔(4-甲氧苯基)硫基〕丁氨基亞甲基雙膦酸，或其鹽或其C1-4烷酯。
12.按權(quán)利要求1的化合物，它是4-〔1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基〕硫基〕丁氨基亞甲基雙膦酸，或其鹽或其C1-4烷酯。
13.按權(quán)利要求1的化合物，它是4-〔(2-噻唑基)硫基〕丁氨基亞甲基雙膦酸，或其鹽或C1-4烷酯。
14.一種制備權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括使一種式(Ⅱ)的胺衍生物與式(Ⅲ)的原甲酸衍生物和式(Ⅳ)的亞磷酸酯衍生物反應(yīng)，然后必要的話將生成物酸化、氧化和/或水解。
式中所有符號的定義同權(quán)利要求1。CH(OR6)3(Ⅲ)式中R6是低級烷基
式中R7，R8，R9和R10是相同或不同的低級烷基。
15.一種骨吸收抑制劑，它包含權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物或其鹽和藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
16.一種抑制骨質(zhì)吸收作用的方法，它包括將有效量的式(Ⅰ)化合物或其鹽，必要時與藥用載體、稀釋劑或賦形劑一起給患有骨質(zhì)疏松病的病人服用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種式(I)雙膦酸衍生物或其鹽，
文檔編號A61K31/675GK1057654SQ9110431
公開日1992年1月8日 申請日期1991年6月25日 優(yōu)先權(quán)日1990年6月25日
發(fā)明者左右田隆, 山崎巖, 川村紀(jì)明, 武富滋久 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社