專利名稱：酮基布洛芬的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，是一種酮基布洛芬的合成方法。
通常以間甲基苯甲酸為起始原料經(jīng)3-氰甲基二苯甲酮合成酮基布洛芬的方法有直接甲基化方法和間接甲基化方法。法國專利2367728，2422619，西德專利2744833，英國專利1515640，2021562，比利時專利616253，833266，837624等描述的直接甲基化法，但其不足之處除生成主產(chǎn)物2-(3-苯甲?；?苯丙腈(V)外，還生成一定量的雙甲基化產(chǎn)物，兩者物化性質(zhì)十分相近，分離困難而影響酮基布洛芬的質(zhì)量，以間甲基苯甲酸為原料總收率低于30％。美國專利3641127，南非專利00524等描述的間接甲基化法，雖可避免雙甲基化產(chǎn)物形成，但反應(yīng)步驟長，無水條件要求苛刻，使用價格昂貴的甲基化試劑碘甲烷，三廢污染嚴(yán)重。生產(chǎn)成本高，總收率僅35％左右。
本發(fā)明的目的在于提出一種總收率高，避免嚴(yán)重三廢污染的以間甲基苯甲酸為起始原料合成酮基布洛芬的方法。
本發(fā)明提出的合成酮基布洛芬的方法，以間甲基苯甲酸為起始原料，其合成路線如下
化合物(III)中的X為Cl或Br。
其中(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)的結(jié)構(gòu)式分別為酮基布洛芬、3-甲基二苯甲酮、3-鹵甲基二苯甲酮、3-氰甲基二苯甲酮和2-(3-苯甲?；交?丙腈。對應(yīng)于上述合成路線，具體步驟即為a)以間甲基苯甲酸經(jīng)氯化，付-克反應(yīng)一鍋反應(yīng)生成化合物(II)；b)由步驟a)得到化合物(II)經(jīng)側(cè)鏈鹵化反應(yīng)生成化合物(III)；c)由步驟b)得到化合物(III)經(jīng)氰化反應(yīng)生成化合物(IV)；d)由步驟c)得到化合物(IV)經(jīng)α-甲基化反應(yīng)生成化合物(V)；e)由步驟d)得到化合物(V)經(jīng)水解反應(yīng)生成酮基布洛芬(I)。
本合成方法的各個步驟具體描述如下步驟a)間甲基苯甲酸與氯化劑以1∶1.1～1.5摩爾比在苯中回流4～5小時形成間甲基苯甲酰氯，此中間體不經(jīng)分離，冷卻后直接加入無水三氯化鋁進(jìn)行一鍋付-克反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，倒入冰中進(jìn)行分解，減壓蒸鎦，制得化合物(II)。(II)也不蒸餾直接用于下一步反應(yīng)。所用氯化劑可為三氯化磷、三氯氧磷和五氯化磷，優(yōu)選的氯化劑為五氯化磷和三氯化磷。
步驟b)將化合物(II)與鹵化劑偶氮二異丁腈或過氧化苯甲酰在溶劑存在下于回流溫度進(jìn)行鹵化反應(yīng)，制得化合物(III)。其中，化合物(II)和鹵代劑的摩爾比可為1∶1～1.5，優(yōu)選的摩爾比為1∶1.2。鹵化劑可為氯氣、硫酰氯、溴素、N-氯代丁二酰亞胺(NCS)或N-溴代丁二酰亞胺(NBS)。最好是氯氣、硫酰氯或溴素。合適的溶劑可為四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、四氯乙烯或1，1，2，2-四氯乙烷。優(yōu)選的溶劑為如以氯氣或溴素作鹵化劑時，則首選1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、四氯乙烯和1，1，2，2-四氯乙烷；若以NCS、硫酰氯和NBS作鹵化劑時，則選擇四氯化碳。
步驟c)在相轉(zhuǎn)移催化劑或無相轉(zhuǎn)移催化劑存在下化合物(III)與氰化鉀或氰化鈉的氰化反應(yīng)可在溶劑中進(jìn)行而制得化合物(IV)。適合的溶劑為乙腈、水、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亞砜。優(yōu)選的溶劑是苯/水，甲苯/水，乙腈/水。氰化反應(yīng)的溫度以回流溫度為好。在氰化反應(yīng)中加入催化量的相轉(zhuǎn)移催化劑可縮短反應(yīng)時間，提高收率。所用的相轉(zhuǎn)移催化劑可為聚乙二醇類(A)和季銨鹽類(B)。
AHO(CH2CH2O)nH (平均分子量200～4000)B
式中R1，R2，R3為C1-C12相同烷基或不同烷基，R4為C1-C8烷基或芐基；Y為Cl，Br，F(xiàn)。
優(yōu)選的相轉(zhuǎn)移催化劑為聚乙二醇400、聚乙二醇600、芐基三乙基氯化銨或新潔爾滅?；衔?III)與相轉(zhuǎn)移催化劑摩爾比為1∶0.001～0.1，優(yōu)選的摩爾比為1∶0.005～0.1。
步驟d)化合物(IV)與碳酸二甲酯(DMC)在無機(jī)堿中加入相轉(zhuǎn)移催化劑或不加相轉(zhuǎn)移催化劑，高選擇性地進(jìn)行α-單甲基化反應(yīng)，制得關(guān)鍵中間體(V)。無機(jī)堿可為無水碳酸鉀、無水碳酸鈉、無水碳酸鋰和無水碳酸銫等，最合適的堿為無水碳酸鉀?；衔?IV)、DMC和無水碳酸鉀的摩爾比為1∶1～20∶1～4。三者優(yōu)選的摩爾比為1∶16～19∶1.5～2.5。反應(yīng)溫度以160～200℃為好，優(yōu)選的溫度為170～190℃。反應(yīng)控制時間為0.5～8小時?；衔?IV)與碳酸二甲酯進(jìn)行的相轉(zhuǎn)移催化劑反應(yīng)使用的相轉(zhuǎn)移催化劑可為聚乙二醇類(A)和季銨鹽類(B)。
AHO(CH2CH2O)nH(平均分子量200～4000)B
式中R1，R2，R3為C1-C12相同烷基或不同烷基，R4為C1-C8烷基或芐基；Y為Cl，Br，F(xiàn)。
優(yōu)選的催化劑為聚乙二醇400和新潔爾滅。化合物(IV)與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1∶0.01～0.1。
步驟e)將中間體(V)溶于甲苯或二甲苯溶劑中以45％氫氧化鈉水溶液(w/v)于110～135℃回流水解1.5～3小時，冷卻，析出大量的白色固體(I)的鈉鹽，再用冰乙酸或甲酸酸化得(I)。其中(V)水解后分離出的固體(I)鈉鹽，需用甲苯或二甲苯溶劑反復(fù)洗滌至固體無色，得純(I)鈉鹽。然后將其固體溶于去離子水中，在0～5℃用冰乙酸或甲酸調(diào)至pH3～4，即析出白色固體(I)，無須重結(jié)晶即可得到精品，質(zhì)量可達(dá)到英國藥典23版標(biāo)準(zhǔn)。
本發(fā)明由間甲基苯甲酸經(jīng)氯化，付-克兩步一鍋反應(yīng)生成化合物(II)，收率達(dá)90～95％；(II)經(jīng)鹵化反應(yīng)以90～93％收率生成化合物(III)；化合物(III)經(jīng)氰化反應(yīng)生成化合物(IV)，收率達(dá)85～90％；用碳酸二甲酯作甲基化試劑直接使(IV)進(jìn)行甲基化反應(yīng)生成化合物(V)，收率90％，無雙甲基化物生成(經(jīng)GC和1HNMR測定表明)；(V)經(jīng)水解生成酮基布洛芬(I)，收率90～95％。按本發(fā)明所述方法，從間甲基苯甲酸計算，合成酮基布洛芬的總收率為大于58％，含量≥98.5％(HPLC測定)。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于原料價廉易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡便、成本低、三廢污染少，與現(xiàn)有技術(shù)相比總收率提高了25％左右，產(chǎn)品質(zhì)佳，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
實(shí)施例一、3-甲基二苯甲酮(II)的制備實(shí)例1 將間甲基苯甲酸(136g，1mol)，無水苯(443ml，5mol)和五氯化磷(1.1mol)置反應(yīng)瓶中，攪拌回流4小時后，加入無水三氯化鋁(160g，1.2mol)，繼續(xù)攪拌回流8小時，反應(yīng)畢。將反應(yīng)物倒入冰水中，分出有機(jī)層，水層用苯提取，合并苯層，回收苯后，減壓蒸餾，收集bp180～182℃/14～15mmHg餾分，得淡黃色油狀物(II)185g，收率94％。
實(shí)例2 將間甲基苯甲酸(136g，1mol)，無水苯(430ml，5mol)和三氯化磷(164g，1.1mol)回流5小時后，加入無水三氯化鋁(160g，1.2mol)，繼續(xù)攪拌回流8.5小時，冷卻至室溫。將反應(yīng)物倒入冰水中，分出有機(jī)層，水層用苯提取數(shù)次，合并苯層，回收苯后，減壓蒸餾，收集bp164～168℃/8mmHg餾分，得無色液體181g，收率90％。二、3-鹵甲基二苯甲酮(III)的制備實(shí)例3 將3-甲基二苯甲酮(170g，0.87mol)，無水四氯化碳(600ml)和偶氮二異丁腈(0.5g)置反應(yīng)瓶中，攪拌回流后，在300或400W燈泡照射下，滴加溴素(168g，1.05mol)，8小時滴畢，回收四氯化碳后，冷卻至室溫，析出固體，用石油醚洗滌，于40～45℃干燥，得類白色粉末3-溴甲基二苯甲酮253g，收率92％，mp58～62℃。
實(shí)例4 將3-甲基二苯甲酮(170g，0.87mol)，無水四氯乙烯(550ml)和過氧化苯甲酰(1.5g)置反應(yīng)瓶中，攪拌回流后，滴加硫酰氯(129g，0.96mol)，4.5小時滴畢，繼續(xù)攪拌2小時，減壓回收四氯乙烯，冷卻至室溫，析出固體，用石油醚洗滌，于40℃干燥，得類白色粉末3-氯甲基二苯甲酮207g，收率90％，mp45～55℃。
實(shí)例5 將3-甲基二苯甲酮(200g，1.02mol)，N-溴代丁二酰亞胺(187g，1.05mol)，無水四氯化碳(700ml)和偶氮二異丁腈(1.5g)置反應(yīng)瓶中，攪拌回流13小時。過濾，濾液回收四氯化碳，冷卻至室溫，析出固體，用乙醇/水(4∶1，V/V)重結(jié)晶，得白色結(jié)晶性粉末3-溴甲基二苯甲酮253g，收率92％，mp55～62℃。三、3-氰甲基二苯甲酮(IV)的制備實(shí)例6 將3-氯甲基二苯酮(231g，1mol)，甲苯(45ml)置反應(yīng)瓶中，攪拌回流待3-溴甲基二苯酮全溶后，滴加氰化鉀(78g，1.2mol)溶在水(220ml)的溶液，0.5小時滴畢，攪拌12小時。冷卻至室溫分出有機(jī)層，水層用甲苯提取幾次，合并有機(jī)層，水洗，回收甲苯后，減壓蒸餾，收集bp221～226℃/3mmHg餾分，放置固化研碎，于45℃干燥，得白色粉末188.3g，收率88％，mp58～60℃。
實(shí)例7 將3-溴甲基二苯酮(275g，1mol)，苯(600ml)置反應(yīng)瓶中，攪拌回流成均相后，滴加氰化鉀(61.3g，1.25mol)溶在水(200ml)中，1.5小時滴畢，攪拌15小時。冷卻至室溫，分出有機(jī)層，水層用苯提取3～4次，合并有機(jī)層，水洗，回收苯后，減壓蒸餾，收集bp176～182℃/0.15mmHg餾分，放置固化研碎，于45℃干燥，得白色粉末188.3g，收率90％，mp59～62℃。
實(shí)例8 將3-溴甲基二苯酮(275g，1mol)，甲苯(550ml)，聚乙二醇600(2g)置反應(yīng)瓶中，攪拌回流后，滴加氰化鉀(78g，1.2mol)溶在水(210ml)的溶液，2小時滴畢，攪拌回流7.5小時，冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入水150ml，于室溫攪拌15分鐘，靜置，分出有機(jī)層，水層用甲苯提取3～4次，合并有機(jī)層，水洗，回收甲苯后，減壓蒸餾，收集bp220～225℃/3mmHg餾分，放置固化研碎，于35～45℃干燥，得白色粉末190g，收率88.7％，mp59～62℃。四、2-(3-苯甲?；交?丙腈(V)的制備實(shí)例9 將3-氰基二苯甲酮(214g，1mol)，碳酸二甲酯(1.44kg，16mol)和無水碳酸鉀(162g，1.8mol)置耐壓反應(yīng)器中，于170℃攪拌4小時。冷卻至室溫，過濾，回收碳酸二甲酯后，減壓蒸餾，收集bp202～204℃/5mmHg餾分，放置固化研碎，于35～40℃干燥，得類白色粉末194g，收率85％，mp52～54℃。
實(shí)例10 將3-氰基二苯甲酮(214g，1mol)，碳酸二甲酯(1.44kg，16mol)和無水碳酸鉀(162g，1.8mol)和聚乙二醇400(3g)置耐壓反應(yīng)器中，于190℃攪拌2.5小時。冷卻至室溫，過濾，回收碳酸二甲酯后，減壓蒸餾，收集bp204～205℃/6mmHg餾分，放置固化研碎，于35～40℃干燥，得白色粉末205g，收率90％，mp52～54℃。五、酮基布洛芬(I)的合成實(shí)例11將2-(3-苯甲?；交?丙腈(228g，1mol)，甲苯(450ml)置反應(yīng)瓶中。滴加氫氧化鈉(48g，1.2mol)溶在水(48ml)溶液，攪拌回流6小時，冷卻至5℃析出大量白色固體，向反應(yīng)混合物中加入甲苯(200ml)攪拌15分鐘，過濾，用甲苯洗滌固體至完全為白色為止，抽干。將其固體溶于去離子水(500ml)中，冷卻至0～5℃攪拌下滴加冰乙酸至pH3～4(滴加時間為2.5小時，析出大量白色固體于0～5℃放置5小時，過濾，用去離子水洗至溶液pH6左右，于60℃干燥至恒重，得白色粉末241g，收率95％，mp95～96℃，HPLC測定值含量99.78％。元素分析(C16H14O3)，計算值C75.57％，H5.55％；實(shí)測值C75.46％，H5.60％。IR(KBr)2500～3300，1700，1655，1290，1230，970，715，690cm-1。1HNMR(CDCl3)1.52(d，J＝7.0Hz，3H)，3.77(q，J＝7.0Hz，1H)，7.29～7.80(m，9H)，11.5(brs，1H)。
本發(fā)明不限于上述實(shí)例。
權(quán)利要求
1.一種合成酮基布洛芬(I)的方法
其特征在于a)以間甲基苯甲酸經(jīng)氯化，付-克反應(yīng)一鍋反應(yīng)生成化合物(II)
b)由步驟a)得到的化合物(II)經(jīng)側(cè)鏈鹵化反應(yīng)生成化合物(III)
式中X為Cl，Brc)由步驟b)得到化合物(III)經(jīng)氰化反應(yīng)生成化合物(IV)
d)由步驟c)得到化合物(IV)經(jīng)α-甲基化反應(yīng)生成化合物(V)
e)由步驟d)得到化合物(V)經(jīng)水解反應(yīng)生成酮基布洛芬化合物(I)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于化合物(V)用45％氫氧化鈉水溶液(w/v)在甲苯或二甲苯中于110～135℃水解1.5～3小時制成酮基布洛芬鈉鹽，再用冰乙酸或甲酸酸化成(I)。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于化合物(V)水解后分離出固體(I)鈉鹽，再用甲苯或二甲苯洗滌制成純(I)鈉鹽。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于純(I)鈉鹽溶于去離子水后，用冰乙酸或甲酸調(diào)至pH3～4制成精品(I)。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于化合物(IV)與碳酸二甲酯(DMC)在無機(jī)堿中加入相轉(zhuǎn)移催化劑或不加相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)行α-甲基化反應(yīng)。
6.如權(quán)利要求1或5所述的方法，其特征在于無機(jī)堿是無水碳酸鉀、無水碳酸鈉、無水碳酸鋰和無水碳酸銫之一種。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于化合物(IV)，DMC和無機(jī)堿的摩爾比為1∶5～20∶1.5～8。
8.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于反應(yīng)溫度160～200℃，反應(yīng)時間控制在0.5～8小時。
9.如權(quán)利要求1或5所述的方法，其特征在于相轉(zhuǎn)移催化劑為聚乙二醇類(A)和季銨鹽類(B)。AHO(CH2CH2O)nH (平均分子量300～6000)B
式中R1，R2，R3為C1-C12相同烷基或不同烷基，R4為C1-C8烷基或芐基；Y為Cl，Br，F(xiàn)。
10.如權(quán)利要求1或5所述的方法，其特征在于化合物(IV)和相轉(zhuǎn)移催化劑摩爾比為1∶0.001～0.1。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于化合物(III)與氰化鉀或氰化鈉在相轉(zhuǎn)移催化劑或不同相轉(zhuǎn)移催化劑下在溶劑中進(jìn)行氰化反應(yīng)。
12.如權(quán)利要求1或者11所述的方法，其特征在于反應(yīng)溶劑為乙腈或乙腈/水，甲苯或甲苯/水，苯或苯/水，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于相轉(zhuǎn)移催化劑與權(quán)利要求9所述的相轉(zhuǎn)移催化劑完全相同。
14.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于化合物(III)與相轉(zhuǎn)移催化劑摩爾比為1∶0.001～0.1。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于化合物(II)與鹵化劑偶氮二異丁腈或過氧化苯甲酰在溶劑存在下于回流溫度下進(jìn)行鹵化反應(yīng)。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于鹵化劑為N-氯代丁二酰亞胺、氯氣、N-溴代丁二酰亞胺、溴素、硫酰氯之一種。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于化合物(II)與鹵化劑的摩爾比為1∶1～1.5。
18.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于溶劑為四氯乙烯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷。
19.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于間甲基苯甲酸與氯化劑以1∶1.1～1.5摩爾比在苯中回流反應(yīng)4～5小時后不經(jīng)分離，直接加入無水三氯化鋁進(jìn)行一鍋付-克反應(yīng)。
20.如權(quán)利要求1和19所述的方法，其特征在于氯化劑為三氯化磷、三氯氧磷和五氯化磷之一種。
全文摘要
本發(fā)明提供一種酮基布洛芬的合成方法,以間甲基苯酸為起始原料,經(jīng)氯化、付－克反應(yīng)、鹵化、氰化,α－單甲基化生成2－(3－苯甲?；交?丙腈,繼而經(jīng)堿水解、酸化,即得酮基布洛芬,總收率為58%。本發(fā)明原料易得,反應(yīng)條件溫和,操作簡便,產(chǎn)品收率高且質(zhì)佳。
文檔編號A61K31/192GK1257860SQ99116808
公開日2000年6月28日 申請日期1999年8月20日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月20日
發(fā)明者陳芬兒, 劉繼東 申請人:復(fù)旦大學(xué)