專利名稱：：雄激素甾類化合物以及制備和使用它們的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明所涉及的研究工作至少部分由NICHD資助，NICHD的合同號(hào)為NO1-HD-6-2814，1978和NO1-HD-7-2818，1977-1979；因此，美國(guó)政府在本發(fā)明中具有一定權(quán)利。
背景技術(shù)：
：發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及雄激素甾類化合物以及制備和使用它們的方法。背景介紹睪酮是最重要的雄性激素，而且是第二性征的發(fā)育與保持、性欲產(chǎn)生和精子生成所必需的。睪酮還具有蛋白同化性能，能夠促進(jìn)肌肉的生長(zhǎng)與保持。精力不足、脆弱、抑郁癥、性欲降低、體弱、嗜眠、瘦肉與骨質(zhì)的損失以及陽萎都與男人體內(nèi)睪酮水平低于正常值有關(guān)。另一種雄性激素二氫睪酮(DHT)由睪酮產(chǎn)生。DHT是一種強(qiáng)效雄激素。據(jù)認(rèn)為它是造成前列腺生長(zhǎng)的主要原因，因而對(duì)形成它的酶具有抑制作用的抑制劑已用于治療前列腺肥大和良性前列腺增生癥。睪酮在體內(nèi)迅速代謝。由于口服睪酮在到達(dá)體血循環(huán)之前大部分為肝臟所代謝，因此為了獲得所需效果而需要較大口服劑量。在某種程度上，這種困難可通過使用脂肪酸酯形式藥物并肌肉注射給藥而克服。即便如此，每隔一周或每隔兩周仍必須給藥200mg劑量。盡管睪酮可以通過皮膚貼劑給用，但由于其低活性和快速代謝性而不得不使用面積較大的貼劑。近年來雖然報(bào)道了滲透增強(qiáng)型背部貼劑，但對(duì)于11.5英寸2總面積或約大于普通撲克牌面積30％的面積仍需要使用兩張較大(亦即37cm2)貼劑。因此，人們需要效價(jià)高于睪酮的雄激素化合物，它們應(yīng)能以更簡(jiǎn)便的方式施用，如使用面積較小的皮膚貼劑、可植入物，以至經(jīng)口或經(jīng)頰施用。發(fā)明概述本發(fā)明提供了其活性高于睪酮的雄激素甾類化合物。本發(fā)明也提供了制備所述雄激素甾類化合物的方法。本發(fā)明還提供了施用本發(fā)明雄激素甾類化合物和包含它們的組合物的治療方法。因此，上面提到的以及其它的目的均可由具有式(Ⅰ)環(huán)編號(hào)體系和結(jié)構(gòu)的雄激素甾類化合物實(shí)現(xiàn)其中R1為H或低級(jí)烷基；Y-Z為CH=C或CH2-CH，其中H相對(duì)于這些環(huán)為α構(gòu)型，或?yàn)閅-CH，其中H相對(duì)于這些環(huán)為α構(gòu)型，且Y為S，O或NR10，其中R10為H或低級(jí)烷基；R2為α-取代基，該取代基為未取代的低級(jí)烷基或?yàn)榉图?jí)烷基；R3為C1-C8烷基，或C2-C8鏈烯基或炔基，它們是任選取代的；或者R3為未取代的或取代的C4-C8環(huán)烷基；或者R3為未取代的或取代的C6-C18芳基；或者R3為未取代的或取代的5-至15-元雜環(huán)，并且其中上述任一基團(tuán)可被1-3個(gè)雜原子或1-5個(gè)鹵原子或被它們二者取代；或者R3為H或?；?CO)-R4，其中R4為C1-C18烷基，或C2-C18鏈烯基或炔基，它們是任選取代的；或者R4為C4-C18環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基；或者R4為C6-C18芳基或取代芳基；或者R4為5-至15-元雜環(huán)或取代雜環(huán)，并且其中R4可任選被1-3個(gè)雜原子或被1-5個(gè)鹵原子或被它們二者取代；R5為α-H，且R6為β-低級(jí)烷基，鏈烯基或炔基，它們是任選取代的；或者R5R6為=CH2；和X為O，H2，(H，OH)或(H1，OCOR4)，其中R4如上定義；或者X為(H，OR3)，其中R3如上定義；或者X為NOR7，其中R7為H或C1-C8烷基，或C2-C8鏈烯基或炔基，它們是任選取代的；或者R7為C4-C8環(huán)烷基或取代環(huán)烷基；或者R7為C6-C18芳基或取代芳基；或者R7為5-至15-元雜環(huán)或取代雜環(huán)，并且R7可任選被1-3個(gè)雜原子或被1-5個(gè)鹵原子或被它們二者取代；或者X為(OR8，OR9)，其中R8和R9為低級(jí)烷基或者(OR8，OR9)為含有2-3個(gè)碳原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)任選地被低級(jí)烷基、或1或2個(gè)雜原子或鹵素取代。優(yōu)選實(shí)施方案祥述本發(fā)明提供了一些相對(duì)于睪酮顯示出意想不到高活性的雄激素甾類化合物。由于本發(fā)明化合物的高效力，它們的施用就變得非常簡(jiǎn)便。例如，憑借本發(fā)明，現(xiàn)在可以大大減小皮膚給藥所需的皮膚貼劑的尺寸。此外，本發(fā)明化合物在注射給藥后還顯示出長(zhǎng)效持續(xù)作用。概括地講，本發(fā)明提供了式(Ⅰ)雄激素甾類化合物其中R1為H或低級(jí)烷基；Y-Z為CH=C或CH2-CH，其中H相對(duì)于這些環(huán)為α構(gòu)型，或?yàn)閅-CH，其中H相對(duì)于這些環(huán)為α構(gòu)型，且Y為S，O或NR10，其中R10為H或低級(jí)烷基；R2為α-取代基，該取代基為未取代的低級(jí)烷基或?yàn)榉图?jí)烷基；R3為C1-C8烷基，或C2-C8鏈烯基或炔基，它們是任選取代的；或者R3為未取代的或取代的C4-C8環(huán)烷基；或者R3為未取代的或取代的C6-C18芳基；或者R3為未取代的或取代的5-至15-元雜環(huán)，并且其中上述任一基團(tuán)可被1-3個(gè)雜原子或1-5個(gè)鹵原子或被它們二者取代；或者R3為H或?；?CO)-R4，其中R4為C1-C18烷基，或C2-C18鏈烯基或炔基，它們是任選取代的；或者R4為C4-C18環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基；或者R4為C6-C18芳基或取代芳基；或者R4為5-至15-元雜環(huán)或取代雜環(huán)，并且其中R4可任選被1-3個(gè)雜原子或被1-5個(gè)鹵原子或被它們二者取代；R5為α-H，且R6為β-低級(jí)烷基，鏈烯基或炔基，它們是任選取代的；或者R5R6為=CH2；和X為O，H2，(H，OH)或(H，OCOR4)，其中R4如上定義；或者X為(H，OR3)，其中R3如上定義；或者X為NOR7，其中R7為H或C1-C8烷基，或C2-C8鏈烯基或炔基，它們是任選取代的；或者R7為未取代的或取代的C4-C8環(huán)烷基；或者R7為C6-C18芳基或取代芳基；或者R7為未取代的或取代的5-至15-元雜環(huán)，并且R7可任選被1-3個(gè)雜原子或被1-5個(gè)鹵原子或被它們二者取代；或者X為(OR8，OR9)，其中R8和R9為低級(jí)烷基，或者(OR8，OR9)為含有2-3個(gè)碳原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)任選地被低級(jí)烷基、或1-2個(gè)雜原子或鹵素或它們二者取代。上式中，優(yōu)選R1為H，R2為CH3，R3為H，或式R4(CO)酰基，其中R4為CH3，C2H5，n-C6H13，(CH3)2CH，環(huán)戊基-CH2-CH2，反式-(4-正丁基)環(huán)己基，n-C9H19，(CH2)2(CO)(CH2)5CH3，苯基-CH2或3-吡啶基，或者R3為CH3，C2H5，CH2OCH3，Si(CH3)3，CCl3-CH(OH)，或2-四氫吡喃基；R5為α-H和R6為β-CH3，或R5R6為=CH2；以及X為O，NOH或NOCH3。更優(yōu)選的化合物可提及的有如7α，11β-二甲基-17β-羥基雌甾-4-烯-3-酮，17β-羥基-7α-甲基-11-亞甲基雌甾-4-烯-3-酮，7α，11β-二甲基-17β-庚酰氧基雌甾-4-烯-3-酮，7α，11β-二甲基-17β-[[(2-環(huán)戊基乙基)羰基]氧基]雌甾-4-烯-3-酮，7α，11β-二甲基-17β-(苯乙酰氧基)雌甾-4-烯-3-酮，7α，11β-二甲基-17β-[[(反式-4-(正丁基)環(huán)己基)羰基]氧基]雌甾-4-烯-3-酮，和7α，11β-二甲基-17β-羥基-5α-雌甾烷-3-酮。本文所用的術(shù)語“低級(jí)烷基”和“低級(jí)烷氧基”是指含1-8個(gè)碳原子、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基。術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有一個(gè)或多個(gè)環(huán)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，這些環(huán)是稠合或未稠合的，并且每個(gè)環(huán)含有4-12個(gè)碳原子，而且可任選地含有雙鍵不飽和現(xiàn)象。例如，單環(huán)可包括4-12個(gè)碳原子，例如環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，環(huán)癸基，環(huán)十一烷基或環(huán)十二烷基。術(shù)語雜原子”是指氧、氮、硫或硅原子。而且，當(dāng)使用術(shù)語取代”時(shí)，一般是指被本文所定義的低級(jí)烷基或烷氧基(優(yōu)選含1-4個(gè)碳原子)取代，或被鹵素(如氟)取代，或被它們二者取代。本文所用所用“低級(jí)鏈烯基”和“低級(jí)炔基”通常是指那些含有2-8個(gè)(優(yōu)選1-4個(gè))碳的基團(tuán)?！暗图?jí)鏈烯基”的實(shí)例有乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基或辛烯基?！暗图?jí)炔基”的實(shí)例有乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基或辛炔基。另外，本文所用的“雜環(huán)”是指含有1-3個(gè)雜原子的任何雜環(huán)環(huán)系，如哌嗪、嘧啶、噠嗪、咪唑、異噁唑啉、吡唑、吡唑烷或噻唑啉。5至15-元是指環(huán)系中的結(jié)構(gòu)核原子的總數(shù)量為5至15。這包括碳原子和環(huán)系中的雜原子，不包括取代基，當(dāng)然也不包括氫。而且，所述環(huán)系可以由單環(huán)組成(如上所例舉的環(huán))，或者可由稠合環(huán)系組成(如喹啉)，或多個(gè)非稠合環(huán)組成，例如，2-苯基吡啶。從上式中可以看出，本發(fā)明的雄激素甾類化合物一般含有7α-基團(tuán)和11β-甲基基團(tuán)或11-亞甲基基團(tuán)。一般來說，式(Ⅰ)中的R1和-OR3部分各自為β-取向。進(jìn)一步地，本發(fā)明化合物的一般特征在于17β-羥基、醚或酯基團(tuán)。通常17β-酯或醚化合物可認(rèn)為是17β-羥基化合物的前藥。前者在體內(nèi)可能通過代謝或水解形成后者。此外，本發(fā)明化合物更進(jìn)一步的一般性特征在于3-酮基、-肟或-甲基肟基團(tuán)(-methoximegroup)。R2通常為低級(jí)烷基或被氟取代的低級(jí)烷基。R3為H或?；?CO)-R4，其中R4為C1-C18烷基，或C2-C18鏈烯基或炔基，它們是任選取代的；或者R4為C4-C18環(huán)烷基或取代環(huán)烷基；或者R4為C4-C18芳基或取代芳基；或者R4為5-至15-元雜環(huán)或取代雜環(huán)，并且其中上述每一基團(tuán)均可任選地被1-3個(gè)雜原子或被1-5個(gè)鹵原子或被它們二者取代；或R6為低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基。X為O，H2，(H，OH)或(H，OCOR4)，其中R4如上定義；或者X為(H，OR3)，其中R3如上定義；或者X為NOR7，其中R7為H或C1-C8烷基，或C2-C8鏈烯基或炔基，它們是任選取代的；或者R7為C4-C8環(huán)烷基或取代環(huán)烷基；或者R7為C6-C18芳基或取代芳基；或者R7為5-至15-元雜環(huán)或取代雜環(huán)，并且R7可任選被1-3個(gè)雜原子或被1-5個(gè)鹵原子或被它們二者取代；或者X為(OR8，OR9)，其中R8和R9為低級(jí)烷基，或者(OR8，OR9)為含有2-3個(gè)碳原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)任選地被低級(jí)烷基、或1-2個(gè)雜原子或鹵素取代。例如，(OR8，OR9)可以是與C-3碳原子一同形成縮酮的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，如與乙二醇或2，2-二甲基丙烷-1，3-二醇反應(yīng)形成。R3的實(shí)例為(CO)-R4，其中R4為C1-C18烷基，或C2-C18鏈烯基或炔基，它們是任選取代的。對(duì)烷基而言，R3例如可以是(CO)-CH3，(CO)-C2H5，(CO)-C3H7，(CO)-C4H9，(CO)-C5H11，(CO)-C6H13或(CO)-C7H15，(CO)-C8H17；對(duì)鏈烯基而言，例如是(CO)-CH2-CH=CH2，(CO)-CH=CH-CH3，(CO)-CH2-CH=CH-CH3，(CO)-CH=CH-CH2-CH3，(CO)-CH2-CH2-CH=CH-CH3，(CO)-CH=CH-(CH2)2-CH3或(CO)-CH=CH-(CH2)3-CH3；以及對(duì)炔基來講，例如是(CO)-C≡C-CH3，(CO)-CH2-C≡C-CH3，(CO)-CH2-CH2-CH2-C≡C-CH3。一般來講，和上述“取代”定義一致，取代環(huán)烷基是指被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素(優(yōu)選氟)取代的環(huán)烷基。另外，本文所用的術(shù)語“芳基”是指例如具有至多18個(gè)碳原子的碳環(huán)芳基，如苯基或萘基。雄激素甾類化合物的合成本發(fā)明的雄激素甾類化合物可利用已知試劑和反應(yīng)制備。下述制備流程是示范性的，用于說明目的，因而不得認(rèn)定是限制性的。實(shí)施例1例如，7α，11β-二甲基-17β-羥基雌甾-4-烯-3-酮可由已知化合物腎上腺甾酮(雄甾-4-烯-3，11，17-三酮)通過下述步驟合成得到，這些步驟見下面反應(yīng)流程所述。大概本發(fā)明合成方法最重要的且廣泛適用的特征就是在引入11-取代基(式(Ⅰ)中的R5和/或R6)之前先引入7α-取代基(式(Ⅰ)中的R2)。b)通過與有機(jī)金屬試劑反應(yīng)、接著酸處理進(jìn)行甲基的1，6-加成作用；c)引入1，2-雙鍵；d)保護(hù)17-酮；e)將11-酮基還原為11-羥基基團(tuán)；f)A-環(huán)芳構(gòu)化形成苯酚；g)苯基烷基化形成烷氧基芳烴化合物；h)將11-羥基氧化為11-酮；i)將11-酮轉(zhuǎn)化為11-三甲基甲硅烷基甲基-n-醇；j)轉(zhuǎn)化為11-亞甲基并除去C-17上保護(hù)基，產(chǎn)生17-酮；k)還原11-亞甲基形成11β-甲基；l)還原17-酮形成17β-羥基；m)將3-烷氧基芳烴轉(zhuǎn)化為4-烯-3-酮體系。完成上述轉(zhuǎn)化通常所需的試劑采用相同的字母順序系統(tǒng)描述；a)采用電負(fù)性取代的醌完成；b)應(yīng)用甲基鋰銅配合物完成；c)應(yīng)用電負(fù)性取代的醌進(jìn)行；d)由與1，2或1，3-二醇進(jìn)行的酸催化反應(yīng)形成縮酮；e)采用復(fù)合金屬氫化物試劑進(jìn)行；f)采用金屬/芳烴混合物進(jìn)行；g)在堿存在下使用烷基鹵或活化的烷基酯，如磺酸酯；h)應(yīng)用鉻氧化劑進(jìn)行；i)采用三烷基甲硅烷基甲基有機(jī)金屬試劑進(jìn)行，j)通過酸處理進(jìn)行；k)應(yīng)用金屬催化的氫化作用進(jìn)行；l)采用復(fù)合金屬氫化物試劑進(jìn)行；和m)采用溶解金屬/胺溶劑進(jìn)行，接著用酸處理。接下來，下文更具體地描述上述示范性反應(yīng)。更具體講，步驟a)的醌為2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌，同時(shí)存在無水HCl和二氧六環(huán)溶劑；步驟b)的甲基鋰銅配合物由甲基鋰和溴化亞銅的二甲基硫醚配合物形成；步驟c)的醌為2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌；步驟d)的二醇為乙二醇，且酸為對(duì)-甲苯磺酸；步驟e)的復(fù)合金屬氫化物試劑為三(叔丁氧基)鋁鋰氫；步驟f)的金屬/芳烴混合物為鋰/聯(lián)苯/二苯甲烷；步驟g)的烷基鹵為碘甲烷，且堿為碳酸鉀和溶劑為甲醇；步驟h)的氧化劑為鉻酸吡啶鎓；步驟i)的有機(jī)金屬物為三甲基甲硅烷基甲基氯化鎂；步驟j)的酸為鹽酸；步驟k)的氫化是在負(fù)載在氧化鋁上的銠催化劑存在下采用氫進(jìn)行；步驟l)的還原采用硼氫化鈉進(jìn)行；步驟m)的溶解金屬為鋰，溶劑為氨且酸為鹽酸。當(dāng)然，17β-酯或醚化合物可采用公知的酯化或醚化反應(yīng)制備，而3-肟或3-甲基肟化合物可采用形成肟和甲基肟的常規(guī)反應(yīng)由3-酮化合物制備。正如所看到的那樣，盡管上述反應(yīng)路線應(yīng)用已知試劑和反應(yīng)步驟，但本發(fā)明的這一反應(yīng)路線卻能夠以高收率和高立體選擇性地獲得本發(fā)明的雄激素甾類化合物。尤為重要的是在引入11β-基團(tuán)如甲基之前先引入7α-基團(tuán)，如甲基。17β-乙酰氧基-11β-甲基雌甾-4，6-二烯-3-酮與MeLi/CuBr/Me2S的共軛甲基化得到的7α-甲基7β-甲基之比為大約1∶1，而無11β-甲基存在時(shí)則基本上完全為7α-甲基化。因此，與11β-甲基會(huì)對(duì)β-側(cè)加成造成潛在立體位阻的預(yù)測(cè)相反，在這些條件下11β-甲基會(huì)增強(qiáng)7β-甲基的加成。然而，當(dāng)采用本發(fā)明方法使用的反應(yīng)路線時(shí)，7α-甲基以高立體選擇性引入，隨后11β-甲基也能夠以高立體選擇性引入。有關(guān)甾類合成的總概述參見D.Lednicer和L．A.Mitscher的《藥物合成中的有機(jī)化學(xué)》(OrganicChemistryofDrugSynthesis)，第10章“甾類化合物”(Highly-Interscience1977)和《化學(xué)方法百科全書》(EncyclopediaofChemicalTechnology)，Vol.22“甾類化合物”，pp.851-921(Wiley-Interscience，1997)。雄激素甾類化合物的應(yīng)用天然存在的雄激素是第二性征的發(fā)育與維持、性欲產(chǎn)生和精子生成所必需的。它們還具有蛋白同化性能，能夠促進(jìn)肌肉的生長(zhǎng)與保持。年齡老化和其它病癥都可能引起這些激素低于正常水平。這樣就需要激素替補(bǔ)療法來維持體能、性欲和肌肉以及骨質(zhì)保持正常水平。本發(fā)明的雄激素化合物可用于這種療法。其它病癥或治療可能也需要使用雄激素化合物。例如，男性避孕的一種方法就需要使用睪酮或其酯來抑制促性腺激素產(chǎn)生，從而達(dá)到精子缺乏或精子減少目的。導(dǎo)致精子缺乏的更實(shí)用的方法可能是聯(lián)合使用睪酮和孕激素，其中的睪酮不僅產(chǎn)生避孕效果，而且還能代替被抑制的內(nèi)源性雄激素。施用促性腺素釋放激素的激動(dòng)劑或(優(yōu)選)拮抗劑，能夠?qū)е戮荷赡芰档?，但同樣也抑制睪酮生成。因此必須給用睪酮或其它雄激素以補(bǔ)償這種不足?？勾萍に剡€能導(dǎo)致雄性動(dòng)物不育。使用它們時(shí)可能需要或者無需補(bǔ)加雄激素。因此，雄激素可以單獨(dú)或與其它藥劑如這里所述的或其它的化合物一起聯(lián)合用于控制雄性的生殖。凡是身體條件需要添加或補(bǔ)充內(nèi)源性雄激素時(shí)，都可以使用本發(fā)明的雄激素甾類化合物。由于本發(fā)明化合物具有優(yōu)于睪酮的效力，因而前者的施用劑量可以大大低于后者，這樣使得本發(fā)明化合物的給藥變得更加簡(jiǎn)便。本發(fā)明的雄激素甾類化合物可以以任何常規(guī)方式施用，如口服、經(jīng)頰、肌內(nèi)、皮下植入、皮膚貼劑或者吸入給藥方式。這些化合物可以單獨(dú)或與其它活性或惰性成分一起以組合物形式施用。當(dāng)以組合物形式使用時(shí)，本發(fā)明的雄激素甾類化合物可以以甾類組合物領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何常規(guī)方式配制。例如，本發(fā)明的雄激素甾類化合物可以按下列文獻(xiàn)中所述方法配制美國(guó)專利U.S.3，828，106；3，767，685；3，658，789；和3，441，559；所有這些文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容在此都引入本文。因此，本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明雄激素甾類化合物的組合物。其它治療活性或生殖活性劑，如孕激素、促性腺素釋放激素的類似物、抗雌激素或其它促蛋白合成甾族化合物都可以包含在這些組合物內(nèi)，或者可以與本發(fā)明的雄激素甾類化合物聯(lián)合施用。孕激素的實(shí)例有左炔諾孕酮，醋酸環(huán)丙孕酮(亦是抗雄激素)和醋酸甲羥孕酮。促性腺素釋放激素類似物有醋酸leuprolide(激動(dòng)劑)和西曲瑞克(拮抗劑)?？勾萍に氐膶?shí)例為7α-(9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞硫酰基)壬基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇。其它促蛋白合成甾族化合物的實(shí)例為睪酮、氧雄龍、諾龍和氟羥甲睪酮。然而，任何孕激素、促性腺素釋放激素的類似物、抗雌激素或其它促蛋白合成甾族化合物都可以與本發(fā)明甾類化合物聯(lián)合使用。17β-酯或醚化合物當(dāng)然可以用已知的酯化或醚化反應(yīng)制備，而3-肟或3-甲基肟化合物則可用常規(guī)反應(yīng)由3-酮化合物制備。7α，11β-二甲基-17β-羥基雌甾-4-烯-3-酮(7α，11β-二甲基-19-去甲睪酮)的合成實(shí)驗(yàn)詳述合成7α，11β-二甲基-19-去甲睪酮的優(yōu)選方法見圖A所示。通過用酸性2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ)處理，將從市場(chǎng)上購(gòu)得的起始物質(zhì)腎上腺甾酮(A-1)順利轉(zhuǎn)化為△4，6-二烯酮化合物A-2。A-2共軛甲基化得到所需的7α-甲基化合物A-3。無酸存在下用DDQ處理A-3，產(chǎn)生△1，4化合物A-4。標(biāo)準(zhǔn)縮酮化產(chǎn)生17-縮酮A-5，進(jìn)而通過用三丁氧基鋁鋰氫處理還原成11β-醇A-6。通過用二苯基鋰處理平穩(wěn)地將A環(huán)芳構(gòu)化，產(chǎn)生酚化合物A-7。在標(biāo)準(zhǔn)條件下(MeI/K2CO3)甲基化產(chǎn)生3-甲氧基化合物A-8。在1HNMR光譜中，芳香質(zhì)子的出現(xiàn)和19-甲基質(zhì)子的消失以及在3.78ppm處觀測(cè)到的3-甲氧基基團(tuán)的尖單峰都清楚表明該產(chǎn)物就是所需產(chǎn)物。用氯鉻酸吡啶鎓(PCC)氧化A-8得到11-酮A-9。11-酮A-9用三甲基甲硅烷基甲基氯化鎂處理生成11-甲醇A-10，它以優(yōu)良的收率水解成11-亞甲基化合物A-11。利用銠作為催化劑催化氫化A-11，僅產(chǎn)生11β-甲基化合物A-12一種產(chǎn)物。經(jīng)NaBH4還原后，再將17-醇A-13進(jìn)行Birch還原。酸處理水解所得二烯醇醚得到7α，11β-二甲基-19-去甲睪酮。實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)見下文，而且對(duì)于所有實(shí)施例均使用下述一般方法。熔點(diǎn)用ThomasKoflerMicroHotStage熔點(diǎn)儀測(cè)定，且未經(jīng)校正。電子轟擊質(zhì)譜在70eV下記錄，質(zhì)子核磁共振(1HNMR)光譜在100MHz或60MHz下記錄，并使用四甲基硅烷作內(nèi)標(biāo)，紅外(IR)光譜用Perkin-Elmer467型光柵紅外分光光度計(jì)記錄。紫外(UV)數(shù)據(jù)由Cary14型分光度計(jì)得到，氣液色譜(GLC)分析采用1．8m3.8％OV-17柱在ChromosorbWAWS上或采用1.8mOV-17(1％)/QF-1(1％)柱在Varaport30上進(jìn)行，柱溫250℃，且氦載氣流速為23-27mL/min。對(duì)于高效液相色譜(HPLC)，使用帶有6000A型泵的Waters660型溶劑程序器，U6K注射器，和SchoeffelGM770/SF770型檢測(cè)器系統(tǒng)。分析薄層色譜(TLC)通常用于監(jiān)測(cè)反應(yīng)(使用EM試劑硅膠60F-254預(yù)涂板，0.25mm厚)。在制備性板上的純化在Analtech，Inc.，Uniplate預(yù)涂薄層色譜板(1.Omm厚)上完成。像使用EM預(yù)填充硅膠柱一樣，使用ICNPharmaceuticals制備的干柱硅膠進(jìn)行柱色譜純化。上面所提及的特定儀器、儀器裝置和色譜介質(zhì)僅用于舉例，而不得認(rèn)為是限制性的。雄甾-4，6-二烯-3，11，17-三酮(A-2)10℃及氬氣氛下，將腎上腺甾酮(雄甾-4-烯-3，11，17-三酮，A-1，50g，166.7mmol)溶于預(yù)先用HCl氣體飽和的二氧六環(huán)(1200mL，無水)，攪拌下，向此溶液中緩慢加入2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ，50g，220mmol)/氯化氫飽和二氧六環(huán)(450mL)的冰冷溶液。從溶液中迅速分出固體二氫DDQ。1．5小時(shí)后，通過燒結(jié)玻璃漏斗過濾混合物，減壓蒸除大部分二氧六環(huán)，殘留物進(jìn)行硅膠(1000g)層析，以氯仿為洗脫劑。蒸發(fā)洗出液得到48.7g淺黃色二烯酮化合物A-2產(chǎn)物mp237℃；UV(MeOH)λmax278nm(ε24，600)；IR(CHCl3)1745(17-C=O)，1705(11-C=O)和1650(3-共軛C=O)cm-1；1HNMR(CDCl3)δ0.92(s，3，18-CH3)，1．32(s，3，19-CH3)，5.63(s，1，4-H)和6.13(s，2，6-和7-H)；m/z298(M+).7α-甲基雄甾-4-烯-3，11，17-三酮(A-3)10℃及氬氣氛下，將二甲硫/溴化亞銅配合物(389.0g，1.89mol)懸浮在含二甲硫(175mL)的無水乙醚(1500mL)內(nèi)。逐滴加入甲基鋰/乙醚溶液(1.7mol)，直至最后痕量黃色沉淀物剛好溶解為止。10℃下向上述攪拌溶液中逐滴加入二烯A-2(57.0g，191mmol)的無水四氫呋喃(THF，1250mL)溶液。加畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)，然后倒入到冰冷的氯化銨飽和溶液(2000mL)內(nèi)。產(chǎn)物用乙酸乙酯(4x500mL)提取。合并的提取液用水(2x500mL)洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到79.9g粗制△5-產(chǎn)物。無需純化，直接將此粗產(chǎn)物溶于甲醇(1000mL)，用10％鹽酸(100mL)處理。室溫?cái)嚢杌旌衔?.5小時(shí)后，TLC顯示反應(yīng)基本完全。將混合物倒入5％(w/w)碳酸氫鈉水溶液(1000mL)內(nèi)，用乙酸乙酯(4x500mL)提取。用水洗(2x500mL)合并的提取液，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到66.4g粗產(chǎn)物。通過改良的柱色譜(1000g硅膠，氯仿)純化除去大部分有色物，并將所得化合物用丙酮重結(jié)晶，共計(jì)得到21．2g(36％收率)A-3，純度～95％(GLC)。mp235-237℃；UV(MeOH)λmax238nm(ε12，560)；IR(CHCl3)1740(17-C=0)，1708(11-C=O)和1665(3-烯酮)cm-1；1HNMR(CDCl3)δ5.71(s，1，4-H)，1．40(s，3，19-CH3)，0.90(d，3，J=7Hz，7α-CH3)，0.84(s，3，18-CH3)；m/z314(M+).7α-甲基雄甾-1，4-二烯-3，11，17-三酮(A-4)向7α-甲基腎上腺甾酮A-3，(20.7g，70.2mmol)在800mL新蒸苯中的溶液內(nèi)一次性加入20g(78mmol)DDQ。所得紅色溶液在N2下攪拌并回流20小時(shí)。冷卻后，過濾二氫-DDQ，并用150mL苯洗滌。合并濾液和洗滌液，濃縮得到一黑色樹膠狀泡沫物，進(jìn)而用硅膠(1．2kg)干柱層析，使用丙酮-氯仿(1∶19)作為溶劑系統(tǒng)。合并所需餾分，濃縮得到10.0g(理論產(chǎn)率的49％)最終產(chǎn)物(A-4)。mp257-259℃；UV(MeOH)λmax238nm(∈13，500)；IR(CHCl3)，1742(17-C=O)，1710(11-C=O)，1662(3-C=O)cm-1；1HNMR(CDCl3)δ7.6(d，1，J=10Hz，1-H)，6.1(dd，1，J=10，1Hz，2-H)，6.05(brs，1，4-H)，1.45(s，3，19-CH3)，0.9(s，3，18-CH3)，0.85(d，3，J=5Hz，7α-CH3)；m/z312(M+)。17，17-亞乙二氫基-7α-甲基雄甾-1，4-二烯-3，11-二酮(A-5)在配置有迪安-斯塔克榻分水器和冷凝器的500-mL圓底燒瓶?jī)?nèi)加入2.8g(9.0mmol)7α-甲基-△1-腎上腺甾酮(A-4)的300mL無水甲苯溶液、25mL乙二醇和250mg對(duì)-甲苯磺酸一水合物?；亓骰旌衔?小時(shí)，并且不時(shí)從迪安-斯塔克榻分水器中除去甲苯。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，加水稀釋。產(chǎn)物用乙醚和氯仿提取。合并的提取液用碳酸氫鈉稀溶液(5％w/w)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得到3.0g粗反應(yīng)產(chǎn)物，經(jīng)干柱色譜純化后得到2.3g(理論產(chǎn)率的72％)所需縮醛A-5mp210-213℃；UV(MeOH)λmax238nm(ε13，100)；IR(CHCl3)1705(11-C=O)，1662(3-C=O)cm-1；1HNMR(CDCl3)δ7.7(d，1，J=10Hz，1-H)，6.15(dd，1，J=10，1Hz，2-H)，6.0(brs，1，4-H)，3.8(s，4，17-縮酮)，1．45(s，3，19-CH3)，0.8(s，3，18-CH3)，0.78(d，3，J=6Hz，7α-CH3)；m/z356(M+)。將三叔丁氧基鋁鋰氫(4.5g，17.2mmol)溶于30mL新蒸四氫呋喃(THF)。0℃及氮?dú)夥障孪孪虼藲浠锶芤褐屑尤階-5(2.3g，6.9mmol)的25mLTHF溶液，歷時(shí)1小時(shí)。0℃攪拌所形成的黃色透明溶液3小時(shí)。此時(shí)TLC顯示僅有1/3起始物發(fā)生反應(yīng)。攪拌混合物過夜后，于0℃加入2mL5％(w/w)NaOH溶液。再攪拌此渾濁溶液1小時(shí)，然后將產(chǎn)物用氯仿提取，并用碳酸氫鈉洗滌。除去溶劑得到2.2g粗反應(yīng)產(chǎn)物，經(jīng)干柱色譜(硅膠，5％丙酮-氯仿)純化后得到1．8g(理論產(chǎn)率的78％)11-OH化合物A-6mp242-244℃；UV(MeOH)λmax241nm(ε14，000)；IR(CHCl3)1660(3-C=O)cm-1；1HNMR(CDCl3)δ7.1(d，1，J=10Hz，1-H)，6.1(dd，1，J=10，2Hz，2-H)，5.9(brs，1，4-H)，4.5(brs，1，11α-H)，3.8(s，4，17-縮酮)，1.4(s，3，19-Me)，1.1(s，3，18-Me)，0.75(d，3，J=6Hz，7α-Me).17，17-亞乙二氧基-7α-甲基雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，11β-二醇(A-7)在配置有冷凝器和加料漏斗的火焰干燥過的250mL三口圓底燒瓶?jī)?nèi)放入2.5g聯(lián)苯、16mL二苯甲烷和80mL新蒸四氫呋喃。加熱混合物至回流，分批加入大約0.5g(71毫克原子)鋰絲。10分鐘內(nèi)，出現(xiàn)自由基加合物的特征性深藍(lán)-綠顏色。劇烈攪拌下回流此深藍(lán)色溶液30分鐘，接著在30分鐘內(nèi)逐滴加入A-6(1．85g，15.35mmol)的25mL四氫呋喃溶液?；亓鳡顟B(tài)下攪拌混合物15分鐘，然后冷卻至0℃，用甲醇和水進(jìn)行小心分解。真空除去溶劑。殘留物溶于乙酸乙酯和氯仿內(nèi)，用5％(w/w)NaHCO3溶液洗滌。蒸發(fā)溶劑得到4.5g粗反應(yīng)產(chǎn)物，進(jìn)而用干柱色譜(硅膠，15％丙酮-氯仿)純化，得到1．5g(理論產(chǎn)量的82％)所需的酚化合物(A-7)mp106-108℃；UV(MeOH)λmax280nm(ε2100)，224nm(6500)；1HNMR(CDCl3)δ7.05(brd，1，J=8Hz，1-H)，6.5(brd，1，J=8Hz，2-H)，6.45(brs，1，4-H)，4.7(br，s，1，11-H)，3.8(brs，4，17-縮酮)，1.1(s，3，18-Me)，0.80(d，3，J=6Hz，7α-CH3)；m/z344(M+).17，17-亞乙二氧基-3-甲氧基-11β-羥基-7α-甲基雌甾-1，3，5(10)-三烯(A-8)在配置有冷凝器的50-mL圓底燒瓶?jī)?nèi)加入酚化合物A-7(1．5g，14.4mmol)的25mL甲醇溶液和5.0g碳酸鉀。在劇烈攪拌下，于30分鐘內(nèi)逐滴加入甲基碘(6.0mL)。混合物在氬氣氛下回流1．5小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)完全。減壓除去溶劑。加水稀釋后，將產(chǎn)物用乙酸乙酯(3x)提取，并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑得到1．4g(理論產(chǎn)量的90％)所需的3-甲氧基化合物A-8。1HNMR光譜中大約3.8ppm處出現(xiàn)的尖單峰是正確產(chǎn)物的象征。3-甲氧基-17，17-亞乙二氫基-7α-甲基雌甾-1，3，5(10)-三烯-11-酮(A-9)將氯鉻酸吡啶鎓(2.5g，11.6mmol)懸浮在25mL新蒸二氯甲烷內(nèi)。緩慢加入11-羥基化合物A-8(1．4g，3.91mmol)的20mL二氯甲烷溶液。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。然后將混合物倒入100mL乙醚內(nèi)。燒瓶?jī)?nèi)殘余的黑色殘留物用三份50ml乙醚沖洗。合并乙醚溶液和洗滌液，用硫酸鈉干燥，濃縮得到1.5g粗反應(yīng)產(chǎn)物，然后進(jìn)-步用干柱色譜(硅膠，5％丙酮-氯仿)純化，得到1．1g(理論產(chǎn)量的79％)所需的11-酮化合物A-9mp72-74℃；IR(CHCl3)1705(11-C=O)cm-1；1HNMR(CDCl3)δ3.76(s，3，3-OCH3)，3.88(brd，4，17-縮酮)，0.90(d，3，J=6Hz，7α-CH3)，0.88(s，3，18-CH3)；m/z356(M+).3-甲氧基-7α-甲基-11-亞甲基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(A-11)大約1小時(shí)內(nèi)，將17mL氯甲基三甲基硅烷的20mL無水乙醚溶液逐滴加到鎂屑(1．6g)/15mL無水乙醚懸浮液內(nèi)，保持反應(yīng)混合物恰在回流溫度(無需外部加熱)。然后緩慢加入11-酮化合物A-9(1．2g，3.40mmol)的30mL無水乙醚溶液，并回流反應(yīng)混合物3小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物倒入氯化銨冰冷溶液(15％w/w)內(nèi)。產(chǎn)物用乙酸乙酯和氯仿提取。合并的提取液用水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮至干。所得的甲醇A-10粗產(chǎn)物無需純化直接溶于30mL丙酮內(nèi)，用10mL鹽酸溶液(10％w/w)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時(shí)。產(chǎn)物用乙酸乙酯和乙醚提取。合并的提取液用碳酸氫鈉溶液(5％w/w)洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮后得到1．0g(理論產(chǎn)量的95％)11-亞甲基化合物A-11mp144-146℃；IR(CHCl3)1740(17-C=O)cm-1；1HNMR(CDCl3)δ7.1(brd，1，J=10Hz，1-H)，6.65(dd，1，J=10，1Hz，2-H)，6.5(s，1，4-H)，4.9(s，2，11-CH2)，3.75(s，3，3-OCH3)，0.89(s，3，18-CH3)，0.84(d，3，J=6Hz，7α-CH3)；m/z356(M+).將11-亞甲基化合物A-11(1.0g，3.22mmol)溶于75mL無水乙酸乙酯內(nèi)，并用1.0g，5％銠/氧化鋁催化劑處理。在一大氣壓氫氣壓下室溫?cái)嚢杌旌衔?8小時(shí)。反應(yīng)進(jìn)程使用1.8m3.8％OV-17柱通過GLC監(jiān)測(cè)。濾除催化劑，并濃縮濾液和洗滌液得到1．00g粗反應(yīng)產(chǎn)物，進(jìn)而用干柱色譜(硅膠，5％丙酮-氯仿)純化，得到0.88g(理論產(chǎn)量的87％)所需的11β-甲基化合物A-12。mp114-115℃；IR(CHCl3)1740(17-C=O)，cm-1；1HNMR(CDCl3)δ7.0(brd，1，J=10Hz，1-H)，6.6(dd，1，J=10，2Hz，2-H)，6.5(s，1，4-H)，0.95(d，3，J=4Hz，11β-CH3)，0.92(s，3，18-CH3)，0.90(d，3，J=6Hz，7α-CH3)；m/z312(M+)0℃下，將17-酮A-12(0.80g，2.56mmol)在50mL乙醇中用0.6g(18.2mmol)硼氫化鈉處理。反應(yīng)在20分鐘內(nèi)完成(根據(jù)TLC顯示)。減壓除去乙醇，產(chǎn)物用乙酸乙酯和氯仿提取。合并的萃取液用硫酸鈉干燥，濃縮后得到0.75g(理論產(chǎn)量的93％)白色泡沫物A-13。mp130-131℃；UV(MeOH)λmax278(∈1700)，288(1510)，222nm(6000)；1HNMR(CDCl3)δ7.0(d，1，J=10Hz，1-H)，6.05(dd，1，J=10，2Hz，2-H)，6.5(s，1，4-H)，3.6(m1，17-H)，0.9(s，3，18-CH3)，0.82(d，3J=5Hz，11β-CH3)，0.78(d，3，J=6Hz，7α-CH3)；m/z314(M+)。在配置有干冰丙酮冷凝器、滴液漏斗和氮?dú)馊肟诠艿?00-mL圓底燒瓶?jī)?nèi)冷凝液氨(150mL)。劇烈攪拌下向氨溶液中加入大約1．2g(171毫克原子)鋰絲。將此深藍(lán)色液氨與鋰的配合物溶液于-78℃再攪拌1小時(shí)。20分鐘內(nèi)逐滴加入甾族化合物A-13(0.75g，2.39mmol)在20mL新蒸四氫呋喃和20mL叔丁醇中的溶液?；旌衔镉?78℃攪拌3小時(shí)。反應(yīng)期間反應(yīng)物的顏色始終為深藍(lán)色。小心加入甲醇至深藍(lán)色消失為止。在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)過量氨。將白色殘留物溶于水，并用乙酸乙酯和氯仿自水相中提取出產(chǎn)物。用水洗合并的提取液，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到0.72g烯醇醚。然后將其溶于50mL甲醇中，用15mL10％(w/w)鹽酸溶液處理。溫?zé)峄旌衔镏?0℃保持4小時(shí)。TLC顯示出一個(gè)清楚的其Rf值低于起始物質(zhì)的消紫外斑點(diǎn)。將反應(yīng)混合物倒入冰冷的5％(w/w)碳酸氫鈉溶液內(nèi)，產(chǎn)物用乙酸乙酯提取。用水洗提取液，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到0.70g粗反應(yīng)產(chǎn)物。采用5％丙酮-氯仿為溶劑體系進(jìn)行干柱色譜和制備性TLC純化，得到0.4g(理論產(chǎn)量的55％)終產(chǎn)物A-14(7α，11β-二甲基-19-去甲睪酮)mp149-151℃；UV(MeOH)λmax242nm(ε11，700)；IR(CHCl3)3450(17-OH)，1665(3-烯酮)cm-1；1HNMR(CDCl3)，(100MHz)δ5.86(brs，1，4-H)，3.63(brt，1，J=7Hz，17α-H)，1.08(d，3，J=7Hz，11β-CH3)，0.89(s，3，18-CH3)，0.7(d，3，J=7Hz，7α-CH3)；m/z302(M+)，高分辨MS實(shí)測(cè)值，302.2243；C20H30O2的計(jì)算值，m/z302.3347?；?11-亞甲基-19-去甲睪酮)用硼氫化鈉還原3-甲氧基-7α-甲基-11-亞甲基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(A-11)中的17-酮官能團(tuán)，然后用鋰/NH3(1)進(jìn)行Birch還原，接著進(jìn)行酸解和重排，從而得到標(biāo)題化合物。實(shí)驗(yàn)的詳細(xì)內(nèi)容如下0℃下，將11-亞甲基酮A-11(100mg，0.28mmol)在8mL乙醇中用硼氫化鈉(100mg，3.0mmol)處理。根據(jù)TLC顯示，反應(yīng)在20分鐘內(nèi)完成。減壓除去溶劑。殘留物用水稀釋，并用乙酸乙酯和氯仿從水相中提取產(chǎn)物。合并的提取液用硫酸鈉(無水)干燥，濃縮后得到105mg17β-羥基-7α-甲基-11-亞甲基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯(1HNMR，3.80ppm處有寬三峰)，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化而直接使用。在配置有干冰丙酮冷凝器、滴液漏斗和氮?dú)馊肟诠艿?5-mL圓底燒瓶?jī)?nèi)冷凝液氨(20mL)。劇烈攪拌下向氨溶液中加入大約0.3g(43mg-atom)鋰絲。將此深藍(lán)色液配合物溶液于-78℃再攪拌1小時(shí)。逐滴加入上述甾族化合物(105mg，0.29mmol)在4mL新蒸四氫呋喃和3mL叔丁醇中的溶液，另攪拌混合物3小時(shí)。反應(yīng)期間反應(yīng)物的顏色始終為深藍(lán)色。小心加入甲醇至深藍(lán)色消失為止。用緩慢氮?dú)饬髡舭l(fā)過量氨。將白色殘留物溶于水，利用乙酸乙酯自水相中提取出產(chǎn)物。用水洗合并的提取液，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到100g粗反應(yīng)產(chǎn)物。無需純化，直接將此殘留物溶于15mL甲醇中，用3mL10％(w/w)鹽酸／水處理。加熱回流混合物2.5小時(shí)。TLC顯示完全反應(yīng)。減壓除去甲醇。亮黃色殘留物用水稀釋，并用乙酸乙酯和氯仿提取產(chǎn)物。用水洗合并的提取液，用硫酸鈉(無水)干燥并濃縮，得到90mg粗產(chǎn)物。制備性TLC純化(10％丙酮/氯仿)得到37mg17β-羥基-7α-甲基-11-亞甲基雌甾-4-烯-3-酮(7α-甲基-11-亞甲基-19-去甲睪酮)mp138-139℃；IR(CHCl3)3500(17-OH)，1668(共軛3-酮)，(環(huán)外C=C)900cm-1；1HNMR(CDCl3)δ5.88(brs，1，4-H)，4.8(d，2，11-CH2)，3.80(brt，1，J=8Hz，17α-H)，0.78(d，3，J=7Hz，7α-CH3)，0.74(s，3，18-CH3)；m/z300(M+)。7α，11β-二甲基-17β-羥基雌甾-4-烯-3-酮A-14(200mg，0.66mmol)溶于無水苯(4ml)和無水吡啶(1ml)內(nèi)。氬氣氛及0℃下，向此攪拌溶液中加入新蒸庚酰氯(1mL)。TLC顯示15分鐘內(nèi)反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物倒入水中，用5％(w/w)碳酸氫鈉水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。用水洗合并的提取液，用硫酸鈉(無水)干燥，濃縮后得到450mg黃色油狀物，進(jìn)一步用干柱色譜(根硅膠，50g，5％丙酮-氯仿)純化，得到280mg所需的庚酸酯衍生物IR(CHCl3)1730(庚酸酯C=O)，1668(3-共軛的C=O)；1HNMR(CDCl3，100MHz)δ5.85(brs，1，4-H)，4.60(brt，1，17α-H)，1.06(d，3，J=7Hz，11β-CH3)，0.90(s，3，18-CH3)，0.77(d，3，J=7Hz，7α-CH3)；m/z414(M+)。雄激素活性也采用對(duì)未成熟雄性閹割大鼠皮下給藥來評(píng)價(jià)(睪酮=100)。另外，根據(jù)對(duì)未成熟雌性大鼠子宮上雌激素受體的相對(duì)結(jié)合(雌二醇=100)測(cè)定雌激素RBA，而雌激素活性則通過對(duì)未成熟雌性大鼠皮下給藥測(cè)定(雌二醇)。測(cè)試了下列根據(jù)19-去甲睪酮上的取代基而定義的化合物。<tablesid="table1"num="001"><table>化合物#7α11β其它1CH3CH322CH3H3CH3CH35α-二氫4CH3CH2=5CH3H△-146CH3CH3庚酸酯7HH7β-甲基</table></tables>所得結(jié)果概述在下表1和2內(nèi)。根據(jù)與二氫睪酮(=100)相比7α-甲基-19-去甲睪酮對(duì)大鼠雄激素受體具有162相對(duì)結(jié)合活性(RBA)、而7β-甲基-19-去甲睪酮的RBA值卻只為22的這一發(fā)現(xiàn)，7α-甲基異構(gòu)體及其立體選擇性合成的重要性就變得更加突出。根據(jù)7α，11β-二甲基-19-去甲睪酮的雄激素RBA為194和與7α-甲基-19-去甲睪酮相比該化合物明顯提高的雄激素活性(參見表1)、以及與睪酮庚酸酯相比7α，11β-二甲基-19-去甲睪酮的庚酸酯所具有的更高效價(jià)和更長(zhǎng)作用時(shí)間(參見表2)，進(jìn)一步說明了同時(shí)帶有11β-基團(tuán)的重要性。表1受體結(jié)合和單劑量活性#雌甾-4-烯-71β-醇-3-酮*對(duì)大鼠腹側(cè)前列腺雄激素受體的相對(duì)結(jié)合(二氫睪酮=100)##對(duì)未成熟雄性閹割大鼠皮下給藥(睪酮=100)**對(duì)未成熟雌性大鼠子宮上雌激素受體的相對(duì)結(jié)合(雌二醇=100)$對(duì)未成熟雌性大鼠皮下給藥(雌二醇=100)***單劑量水平研究表2雄性大鼠體中的長(zhǎng)期雄激素活性(相對(duì)于對(duì)照組的％變化)本發(fā)明化合物可以以適合口服、經(jīng)頰、經(jīng)鼻、靜脈、經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)或直腸途徑給藥的任何制劑形式使用。但本發(fā)明化合物優(yōu)選以面積小于普通皮膚貼劑的貼劑、經(jīng)頰給藥制劑或氣霧劑形式使用。當(dāng)以氣霧劑形式使用時(shí)，本發(fā)明化合物可以在附帶有釋放內(nèi)容物之噴霧裝置如噴嘴的罐或小瓶?jī)?nèi)以處于壓縮空氣或適合鼻腔注射的其它氣體介質(zhì)中的形式使用。對(duì)鼻腔給藥而言，這種包裝裝置和氣霧劑配方是本領(lǐng)域公知的。當(dāng)所配制的本發(fā)明化合物和/或組合物用于皮膚涂敷時(shí)，它們可以為易局部敷貼的霜?jiǎng)?、洗劑或溶液形式。?duì)于霜?jiǎng)?、洗劑或溶液的制備，可以使用皮膚學(xué)上可接受的任何常規(guī)基質(zhì)組分。例如，基質(zhì)組分可根據(jù)下述任一篇專利所述制備美國(guó)專利4，126，702、4，760，096或4，849，425，所有這些文獻(xiàn)的內(nèi)容在此完全并入引作參考。本發(fā)明的化合物和/或組合物可以單獨(dú)或與一種或多種上述其它藥物活性化合物一起聯(lián)合用于人或動(dòng)物體的哺乳動(dòng)物激素療法。另外，本發(fā)明的化合物和/或組合物也可以單獨(dú)或與孕激素或促性腺素釋放激素類似物(既可以為激動(dòng)劑也可以為拮抗劑)一起用于控制雄性生育。無論哪一種應(yīng)用，每一劑量的給藥量為常規(guī)藥物常規(guī)劑量的大約5％-大約125％。雄性可以指人也可以指動(dòng)物，如貓、狗、豬、母牛、羊或公牛。根據(jù)本發(fā)明，盡管本發(fā)明化合物和/或組合物的給藥劑量可以低于常規(guī)劑量，但與常規(guī)甾族藥類相比，給藥頻率一般要小。然而給藥頻率取決于多種因素，如年齡、體重、劑型、以及例如在醫(yī)生監(jiān)護(hù)下所用的其它藥物療法。上面已詳細(xì)地描述了本發(fā)明，由此對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在不違背本發(fā)明的宗旨和范圍的情況下，對(duì)上述實(shí)施方案進(jìn)行各種改變和修飾是顯而易見的。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員很清楚，可以對(duì)所述合成路線進(jìn)行各種改進(jìn)，只要在引入11-取代基之前引入7α-取代基就行。因此，例如化合物3-甲氧基-7α-甲基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮或其類似物17β-醇或17-乙酸酯可通過類似物7α-甲基睪酮或7α-甲基-19-去甲睪酮芳構(gòu)化、繼之3-0-甲基化而得到。如上述合成流程(圖A)所示，氧化芐基型11-位和保護(hù)C-17將產(chǎn)生化合物9。另一方面，通過Birch還原、水解、用吡啶鎓全溴化物(pyridiniumperbromide)處理以及縮酮化，可以將芳烴化合物轉(zhuǎn)化為3-縮酮-5(10)，9(11)-二烯，該化合物的5(10)-位可被環(huán)氧化，并且通過與有機(jī)銅試劑反應(yīng)、酸解、雙鍵還原和異構(gòu)化，可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為11β-甲基-4-烯-3-酮。同樣顯而易見的是，在反應(yīng)過程中，可以使用各種官能團(tuán)和保護(hù)基來保護(hù)所需的17-含氧取代基。顯然，對(duì)合成方法所作的這些及其它這類修飾都在本發(fā)明范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1．式(Ⅰ)雄激素甾類化合物其中R1為H或低級(jí)烷基；Y-Z為CH=C或CH2-CH，其中H相對(duì)于這些環(huán)為α構(gòu)型，或?yàn)閅-CH，其中H相對(duì)于這些環(huán)為α構(gòu)型，且Y為S，O或NR10，其中R10為H或低級(jí)烷基；R2為α-取代基，該取代基為未取代的低級(jí)烷基或?yàn)榉图?jí)烷基；R3為C1-C8烷基，或C2-C8鏈烯基或炔基，它們是任選取代的；或者R3為未取代的或取代的C4-C8環(huán)烷基；或者R3為未取代的或取代的C6-C18芳基；或者R3為未取代的或取代的5-至15-元雜環(huán)，并且其中上述任一基團(tuán)可被1-3個(gè)雜原子或1-5個(gè)鹵原子或被它們二者取代；或者R3為H或?；?CO)-R4，其中R4為C1-C18烷基，或C2-C18鏈烯基或C2-C18炔基，它們是任選取代的；或者R4為C4-C18環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基；或者R4為C6-C18芳基或取代芳基；或者R4為5-至15-元雜環(huán)或取代雜環(huán)，并且其中R4可任選被1-3個(gè)雜原子或被1-5個(gè)鹵原子或被它們二者取代；R5為α-H，且R6為β-低級(jí)烷基，鏈烯基或炔基，它們是任選取代的；或者R5R6為=CH2；和X為O，H2，(H，OH)或(H，OCOR4)，其中R4如上定義；或者X為(H，OR3)，其中R3如上定義；或者X為NOR7，其中R7為H或C1-C8烷基，或C2-C8鏈烯基或炔基，它們是任選取代的；或者R7為未取代的或取代的C4-C8環(huán)烷基；或者R7為C6-C18芳基或取代芳基；或者R7為未取代的或取代的5-至15-元雜環(huán)，并且R7可任選被1-3個(gè)雜原子或被1-5個(gè)鹵原子或被它們二者取代；或者X為(OR8，OR9)，其中R8和R9為低級(jí)烷基或者(OR8，OR9)為含有2-3個(gè)碳原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)任選地被低級(jí)烷基、或1或2個(gè)雜原子或鹵素取代。2．權(quán)利要求1的雄激素甾類化合物，其中R1為H；R2為CH3；R3為H，或者R3為(CO)-R4，其中R4為CH3，C2H5，n-C6H13，(CH3)2CH，環(huán)戊基-CH2-CH3，反式-(4-正丁基)環(huán)己基，n-C9H19，(CH2)2(CO)(CH2)5CH3，苯基-CH2或3-吡啶基；R5為α-H以及R6為β-CH3。3．權(quán)利要求2的雄激素甾類化合物，其中X為O。4．權(quán)利要求2的雄激素甾類化合物，其中X為NOH。5．權(quán)利要求2的雄激素甾類化合物，其中X為NOCH3。6．權(quán)利要求1的雄激素甾類化合物，它選自7α，11β-二甲基-17β-羥基雌甾-4-烯-3-酮，17β-羥基-7α-甲基-11-亞甲基雌甾-4-烯-3-酮，7α，11β-二甲基-17β-庚酰氧基雌甾-4-烯-3-酮，7α，11β-二甲基-17β-[[(2-環(huán)戊基乙基)羰基]氧基]雌甾-4-烯-3-酮，7α，11β-二甲基-17β-(苯乙酰氧基)雌甾-4-烯-3-酮，7α，11β-二甲基-17β-[[(反式-4-(正丁基)環(huán)己基)羰基]氧基]雌甾-4-烯-3-酮，和7α，11β-二甲基-17β-羥基-5α-雌甾烷-3-酮。7．權(quán)利要求1的雄激素甾類化合物，其中R1為H；Y-Z為CH=C；R2為α-CH3；R3為H；R5為α-H；R6為β-CH3；和X為O。8．藥物組合物，它包括a)至少一種權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物；和b)可藥用載體。9．權(quán)利要求8的藥物組合物，其進(jìn)一步包括至少一種其它藥理活性化合物。10．權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述的其它藥理活性化合物選自孕激素和GnRH類似物。11．權(quán)利要求8，9或10的藥物組合物，它為適合注射給藥的形式。12．權(quán)利要求8，9或10的藥物組合物，它為適合口服給藥的形式。13．權(quán)利要求8，9或10的藥物組合物，它為適合吸入給藥的形式。14．權(quán)利要求8，9或10的藥物組合物，它為適合透皮給藥的形式。15．權(quán)利要求8，9或10的藥物組合物，它為適合經(jīng)頰給藥的形式。16．權(quán)利要求8，9或10的藥物組合物，它為皮膚貼劑形式。17．權(quán)利要求8，9或10的藥物組合物，它為適合肌內(nèi)給藥的形式。18．制備式(Ⅰ)化合物的方法該方法包括a)在腎上腺甾酮內(nèi)引入6，7-雙鍵；b)通過與有機(jī)金屬試劑反應(yīng)、接著酸處理進(jìn)行甲基的1，6-加成作用；c)引入1，2-雙鍵；d)保護(hù)17-酮官能團(tuán)；e)將11-酮基還原為11-羥基基團(tuán)；f)A-環(huán)芳構(gòu)化形成苯酚；g)苯酚環(huán)烷基化形成烷氧基芳烴化合物；h)氧化11-羥基形成11-酮；i)將11-酮轉(zhuǎn)化為11-亞甲基；j)除去C-17上保護(hù)基，產(chǎn)生酮；k)將11-亞甲基還原成11β-甲基；1)將17-酮還原成17β-羥基；和m)將3-烷氧基芳烴轉(zhuǎn)化為4-烯-3-酮化合物。19．權(quán)利要求18的方法，其中步驟a)采用電負(fù)性取代的醌進(jìn)行。20．權(quán)利要求18的方法，其中步驟b)采用甲基鋰銅配合物進(jìn)行。21．權(quán)利要求18的方法，其中步驟c)采用電負(fù)性取代的醌進(jìn)行。22．權(quán)利要求18的方法，其中步驟d)通過與1，2或1，3-二醇形成縮酮來進(jìn)行。23．權(quán)利要求18的方法，其中步驟e)采用復(fù)合金屬氫化物試劑進(jìn)行。24．權(quán)利要求18的方法，其中步驟f)采用金屬/芳烴混合物進(jìn)行。25．權(quán)利要求18的方法，其中步驟g)是在堿存在下由烷基鹵或活化的烷基酯完成。26．權(quán)利要求18的方法，其中步驟h)由鉻氧化劑完成。27．權(quán)利要求18的方法，其中步驟i)和j)通過使用三烷基甲硅烷基甲基有機(jī)金屬試劑，接著用酸處理來進(jìn)行。28．權(quán)利要求18的方法，其中步驟k)采用金屬催化的氫化作用進(jìn)行。29．權(quán)利要求18的方法，其中步驟1)采用復(fù)合金屬氫化物試劑進(jìn)行；30．權(quán)利要求18的方法，其中步驟m)通過使用溶解金屬/胺溶劑，接著用酸處理來進(jìn)行。31．制備權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法，該方法實(shí)質(zhì)上包括在引入11-取代基之前先引入7α-取代基。32．權(quán)利要求31的方法，該方法由腎上腺甾酮開始。33．用于哺乳動(dòng)物的皮下植入物，它包括至少一種或多種權(quán)利要求1的化合物。34．粘貼于哺乳動(dòng)物皮膚表面的貼劑，它包括至少一種或多種權(quán)利要求1的化合物。35．包裝裝置，其中包括至少一種或多種處于適合吸入給藥用氣霧劑中的權(quán)利要求1的化合物。36．權(quán)利要求35的包裝裝置，它為金屬或塑料容器，并帶有能從中釋出所述氣霧劑的噴霧裝置。37．對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行激素療法的方法，該方法包括對(duì)具有這種需要的哺乳動(dòng)物施用有效量的一種或多種權(quán)利要求1的雄激素甾類化合物。38．權(quán)利要求37的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。39．權(quán)利要求37的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是馬、母牛、豬、綿羊、公?；蚬贰?0．控制雄性哺乳動(dòng)物生育的方法，該方法包括對(duì)具有這種需要的哺乳動(dòng)物施用有效量的一種或多種權(quán)利要求1的雄激素甾類化合物。41．權(quán)利要求40的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。42．權(quán)利要求40的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是馬、母牛、豬、綿羊、公?；蚬?。43．權(quán)利要求40的方法，該方法進(jìn)一步包括在施用所述的一種或多種雄激素甾類化合物之前、與此同時(shí)或之后施用一種或多種其它生殖活性化合物。全文摘要本發(fā)明提供了式(Ⅰ)雄激素甾類化合物,其中:X,Y,Z,R文檔編號(hào)A61K31/565GK1283200SQ98812796公開日2001年2月7日申請(qǐng)日期1998年11月23日優(yōu)先權(quán)日1997年11月26日發(fā)明者C·E·庫(kù)克,J·A·凱普勒,Y-w·李,M·C·瓦尼申請(qǐng)人:研究三角協(xié)會(huì)