專利名稱：芳基噻唑烷二酮衍生物的制作方法
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本發(fā)明的概述本發(fā)明涉及芳基噻唑烷二酮及其藥學上可接受的鹽，它們可以用作治療化合物。因此，本發(fā)明的目的是描述此類化合物、它們的制備方法、使用此類化合物的方法以及含有此類化合物的組合物。本發(fā)明的另外的目的在閱讀了下列描述之后會顯而易見。
本發(fā)明的背景糖尿病指由多種成因性因素導致的疾病過程，其特征在于血漿葡萄糖水平升高即高血糖。失控的高血糖與升高的和過早的死亡率有關，這是由于微血管和大血管疾病(包括腎病、神經病、視網膜病、高血壓、中風和心臟病)的風險增加的結果。因此，控制葡萄糖的體內平衡是治療糖尿病的一個至關重要的途徑。
人們普遍認為存在兩種形式的糖尿病。在Ⅰ型糖尿病即胰島素依賴性糖尿病(IDDM)中，患者產生極少胰島素或者不產生胰島素，而胰島素為調節(jié)葡萄糖利用的激素。在Ⅱ型糖尿病即非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)中，患者的血漿胰島素水平與非糖尿病人相比常常相同或甚至更高；但是這些患者對胰島素在主要的胰島素敏感組織(肌肉、肝臟和脂肪組織)中對葡萄糖和脂代謝的刺激作用產生了抗性，而血漿胰島素水平不足以克服顯著的胰島素抗性。
胰島素抗性的產生主要不是由于胰島素受體數目的減少，而是由于人們至今還未明了的后胰島素受體結合缺陷。這種對胰島素應答的抗性導致激活肌肉中葡萄糖攝取、氧化以及儲存的胰島素不足和對脂肪組織中脂解作用的胰島素阻抑不足以及對肝臟中葡萄糖產生和分泌的胰島素抑制不足。
多年來治療NIDDM的常用方法基本未變，這些方法均受到各種限制。盡管體育鍛練以及飲食中卡路里的降低可以顯著改善糖尿病，但是由于人們慣于久坐的生活方式以及過量的食物的消耗，特別是高脂肪含量的食物的消耗，所以這種治療的依從性較差。通過給予刺激胰腺β-細胞分泌更多的胰島素的磺酰脲(例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或者在對磺酰脲不能產生反應后注射胰島素從而增加血漿胰島素的水平可以產生足夠高的胰島素濃度，以便刺激對胰島素具有抗性的組織。但是，對于后兩種治療方法可能導致危險性的低血漿葡萄糖水平，并且甚至由于更高的血漿胰島素水平可能產生胰島素抗性的增加。雙縮胍類藥物可以增加胰島素的敏感性，從而在某種程度上校正高血糖。但是，兩種雙縮胍類藥物即苯乙雙胍和二甲雙胍則分別可能誘導乳酸中毒癥和惡心／腹瀉。
Glitazones(即5-芐基噻唑烷-2，4-二酮類)是近期描述的一類化合物，它們在改善多種NIDDM癥狀時具有潛在的新的作用模式。這些藥物在數種NIDDM動物模型中主要可以增加胰島素在肌肉、肝臟和脂肪組織中的敏感性，從而導致葡萄糖、甘油三酯和非酯化脂肪酸的高血漿水平的完全校正而不發(fā)生低血糖。
高脂血癥的特征在于血清脂質如膽固醇、甘油三酯和磷脂的異常升高。這些脂質在血漿溶液中不能自由循環(huán)，但是它們可以與蛋白結合并作為被稱作脂蛋白的大分子復合物被轉運(參見Merck Manual，第16版，1992，見第1039-1040頁和Metaboabolic Basis of InheritedDisease第6版，1989，第1129-1138頁的“血漿脂蛋白的結構及代謝”)。
高脂血的一種形式為高膽固醇血，其特征在于存在過高的LDL膽固醇血水平。高膽固醇血的最初治療方法常常是調節(jié)為含低脂肪和膽固醇的飲食，同時結合適當的體育鍛練，隨后當單獨的飲食和體育鍛練不能滿足降低LDL的目標時則配合藥物治療。LDL通常被稱為“壞的”膽固醇，而HDL為“好的”膽固醇。盡管需要降低高的LDL膽固醇的水平，但是也需要增加HDL膽固醇水平。一般而言，人們發(fā)現HDL水平的增加與冠心病(CHD)風險降低有關。參見如Gordon等的Am．J．Med．，62，707-714(1977)；Stampfer等的N．England J．Med．，325，373-381(1991)和Kannel等的Ann．Internal Med．，90，85-91(1979)。HDL升高藥物的實例為煙酸，但是獲得HDL升高所需的量與不需要的作用有關，如臉紅。
過氧化物酶體增殖因子是結構不同的一組化合物，當給予嚙齒動物時可引起肝和腎過氧化物酶體的大小和數目的急劇增加，并伴隨通過增加β-氧化周期的酶的表達而增加過氧化物酶體代謝脂肪酸的能力。該組化合物包括但不限于fibrate類高脂血藥物、除草劑和苯二甲酸酯增塑劑。過氧化物酶體增生也受飲食或生理因素如高脂飲食以及冷氣候適應的引發(fā)。
人們已經發(fā)現并描述了三種亞型的激活的過氧化物酶體增殖因子受體(PPAR)；它們?yōu)榧せ畹倪^氧化物酶體增殖因子受體α(PPARα)、過氧化物酶體增殖因子激活的受體γ(PPARγ)和過氧化物酶體增殖因子激活的受體δ(PPARδ)。由過氧化物酶體增殖因子激活的核激素受體超家族的一員PPARα的鑒定有助于分析過氧化物酶體增殖因子顯示其多效作用的機制。PPARα是由多種中等長度的脂肪酸和長鏈脂肪酸激活的，并且其與脂肪酸β-氧化的刺激有關。PPARα也與嚙齒動物和人體中fibrate和脂肪酸的活性有關。Fibric acid衍生物如氯貝丁酯、非諾貝特、苯札貝特、西普洛貝特、芐氯貝特和依托貝特以及吉非貝齊可以產生血漿甘油三酯的較大的降低以及LDL膽固醇的中等程度的降低，它們特別可以用于治療高甘油三酯血癥。
PPARγ受體亞型與脂肪細胞分化程序的激活有關，而與肝臟中過氧化物酶體增殖的刺激無關。存在兩個PPARγ的同種型PPARγ1和PPARγ2，它們的不同僅在于PPARγ2在氨基末端還含有28個氨基酸。這些同種型的DNA序列由Elbrecht等在BBRC 224；431-437(1996)中描述。在小鼠中，PPARγ2可以在脂肪細胞中特異表達。Tontonoz等在Cell791147-1156(1994)中提供了表明PPARγ2的一種生理作用誘導脂肪細胞分化的證據。作為核激素受體超家族的其它成員，PPARγ2通過與其它蛋白相互作用并與激素效應元件如效應基因的5’側翼區(qū)結合來調節(jié)基因的表達。PPARγ2效應基因的實例為組織特異性脂肪細胞P2基因。盡管過氧化物酶體增殖因子(包括fibrates和脂肪酸)可以激活PPAR的轉錄活性，但是人們鑒定只有前列腺素J2衍生物才是PPARγ亞型的天然配體，該亞型也可以以高的親和力與噻唑烷二酮抗糖尿病藥結合。
從人類骨肉瘤細胞cDNA文庫中克隆了人類核受體基因PPARδ(hPPARδ)，并且在A．Schmidt等的Molecular Endocrinology，61634-1641(1992)中有全面描述，在此引入該文獻內容作參考。應該注意到PPARδ在文獻中也被稱為PPARβ和NUC1，這些名稱的每一個均指相同的受體；在Schmidt等的文獻中，該受體被稱為NUC1。
在WO 96／01430中公開了一個人類PPAR亞型hNUC1B。hNUC1B的氨基酸序列與人類的PPARδ(在此稱為hNUC1)的不同之處在于一個氨基酸，即292位的丙氨酸?；谠诖嗣枋龅捏w內試驗，作者認為hNUC1B蛋白可以阻抑hPPARa和甲狀腺激素受體蛋白的活性。
WO 97／28149中介紹PPARδ激動劑可以用于提高HDL血漿水平。WO 97／27857、97／28115、97／28137和97／27847中介紹了可以用作抗糖尿病藥、抗肥胖癥藥、抗動脈粥樣硬化癥藥和抗高血脂藥的化合物，它們可以通過激活PPAR顯示其作用。
人們認為glitazones是通過與過氧化物酶體增殖因子激活的受體(PPAR)家族的受體結合、控制與上述生物本體有關的某些轉錄元件來顯示作用(見Hulin等的Current Pharm．Design(1996)2，85-102)。已表明glitazones僅僅與PPARγ亞型結合。
已在人類中進行臨床實驗的所有的glitazones以及在文獻中報道的幾乎所有的glitazones均具有通過一個碳間隔基團與噻唑烷二酮的5位連接的芳基的分子基元。盡管已經對作為潛在的抗糖尿病藥的具有直接與噻唑烷二酮的5位連接的4-(氧基)苯基的數種化合物進行了制備和測試，但是據稱它們缺乏降血糖活性。
例如，化合物5-[4-[2-(2-苯并噁唑基甲氨基)乙氧基]苯基]-2，4-噻唑烷二酮(1)在ob／ob小鼠中不顯示抗高血糖活性，隨后的研究表明對于PPARγ的激活作用需要相對高量的該化合物(Cantello等J．Med．Chem．，1994，373977-3985和Willson等J．Med．Chem．，1996，39665-668) 化合物5-[4-(苯基乙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮(2)在糖尿病小鼠模型中不顯示抗高血糖作用，盡管它可能具有醛糖還原酶抑制活性(Sohda等，Chem．Pharm．Bull．，1982，303580-3600和Sohda等，Chem．Pharm．Bull，1982，303601-3616)。其它苯基噻唑烷二酮醛糖還原酶抑制劑的實例包括5-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮、5-[4-(4-氯芐氧基)-苯基]-2，4-噻唑烷二酮、5-[4-(2-吡啶基乙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮、5-[4-(6-甲基-2-吡啶基乙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮和5-[4-(2-噻吩基乙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮(Sohda等，Chem．Pharm．Bull．，1982，303601-3616) PCT公布的申請WO 97／22600公開了具有下式的抗高血糖化合物5-[3-(酰胺基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 本發(fā)明人發(fā)現某些取代的5-芳基-2，4-噻唑烷二酮為有效的PPAR激動劑，具體為α、δ和／或γ亞型的激動劑，特別是γ亞型的激動劑，包括α／γ亞型的雙重激動劑。因此這些化合物可以用于治療、控制或預防糖尿病、高血糖、高脂血癥(包括血膽固醇過多和血甘油三酯過多)、動脈粥樣硬化癥、肥胖癥、血管再狹窄以及其它的PPARα、δ和／或γ介導的疾病、紊亂和病癥。
本發(fā)明的詳述本發(fā)明提供具有式Ⅰ的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Ar1為(1)亞芳基或(2)亞雜芳基，其中亞芳基和亞雜芳基任選被1-4個選自Ra的基團取代；Ar2為(1)鄰位取代的芳基或(2)鄰位取代的雜芳基，其中所述鄰位取代基選自R；且芳基和雜芳基任選進一步被1-4個獨立選自Ra的基團取代；X和Y獨立為O、S、N-Rb或CH2；Z為O或S；n為0-3；R為(1)任選被1-4個選自鹵代和C3-6環(huán)烷基的基團取代的C3-10烷基，(2)C3-10鏈烯基，或(3)C3-8環(huán)烷基；Ra為(1)C1-15鏈烷?；?，(2)C1-15烷基，(3)C2-15鏈烯基，(4)C2-15炔基，(5)鹵代，(6)ORb，(7)芳基，或(8)雜芳基，其中所述烷基、鏈烯基、炔基以及鏈烷?；芜x被1-5個選自Rc的基團取代，并且所述芳基和雜芳基任選被1-5個選自Rd的基團取代；Rb為(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C2-10鏈烯基，(4)C2-10炔基，(5)芳基，(6)雜芳基，(7)芳基C1-15烷基，(8)雜芳基C1-15烷基，(9)C1-15鏈烷酰基，(10)C3-8環(huán)烷基，其中烷基、鏈烯基和炔基任選被一至四個獨立選自Rc的取代基取代，并且環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選被一至四個獨立選自Rd的取代基取代；或者Rc為(1)鹵代，(2)芳基，(3)雜芳基，(4)CN，(5)NO2，(6)ORf；(7)S(O)mRf，m=0、1或2，前提為當m為1或2時Rf不為H；(8)NRfRf，(9)NRfCORf，(10)NRfCO2Rf，(11)NRfCON(Rf)2，(12)NRfSO2Rf，前提為Rf不為H，(13)CORf，(14)CO2Rf，(15)CON(Rf)2，(16)SO2N(Rf)2，(17)OCON(Rf)2，或(18)C3-8環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選被1-3個鹵代或C1-6烷基基團取代；Rd為(1)選自Rc的基團，(2)C1-10烷基，(3)C2-10鏈烯基，(4)C2-10炔基，(5)芳基C1-10烷基，或(6)雜芳基C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜芳基任選被獨立選自Re的基團取代；Re為(1)鹵素，(2)氨基，(3)羧基，(4)C1-4烷基，(5)C1-4烷氧基，(6)羥基，(7)芳基，(8)芳基C1-4烷基，或(9)芳氧基；Rf為(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C2-10鏈烯基，(4)C2-10炔基，(5)芳基，(6)雜芳基，(7)芳基C1-15烷基，(8)雜芳基C1-15烷基，(9)C1-15鏈烷?；?，(10)C3-8環(huán)烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、鏈烷?；铜h(huán)烷基任選被一至四個選自Re的基團取代。
在式Ⅰ化合物的一個亞組中，Z為硫。
在式Ⅰ化合物的另一個亞組中，Ar1為任選被1-4個選自Ra的基團取代的亞芳基。優(yōu)選的Ar1為任選被1-2個選自鹵素和C1-4烷基的基團取代的亞苯基。更優(yōu)選Ar1為亞苯基。
在式Ⅰ化合物的另一個亞組中，X和Y各自為CH2、O或S。優(yōu)選X和Y各自為O。
在式Ⅰ化合物的另一亞組中，Ar2為 其中R為任選被一至四個選自鹵代和C3-6環(huán)烷基的基團取代的C3-4烷基，Ra’選自Ra，或者位于相鄰碳原子上的2個Ra’基團一起形成含有0-2個選自N、O和S(O)m(m為0-2)的雜原子的5元或6元芳環(huán)，所述環(huán)任選被1-2個選自Ru的基團取代。在更優(yōu)選的亞組中，Ra’選自ORb、任選被1-5個獨立選自Rd的基團取代的芳基和任選被1-5個獨立選自Rc的基團取代的C1-15烷基。在另一個優(yōu)選的亞組中，位于相鄰碳原子上的2個Ra’基團一起形成含有1-2個選自N、O和S(O)m(m為0-2)的雜原子的5元或6元芳環(huán)，所述環(huán)任選被1-2個選自Ra的基團取代。在更優(yōu)選的亞組中，Ra’選自其中苯基任選被1-4個選自Rd的基團取代的O-苯基、任選被1-2個鹵素取代的苯基以及任選被1-5個獨立選自下列的基團取代的C1-5烷基鹵素、苯基和C3-8環(huán)烷基。在另一個更優(yōu)選的亞組中，位于相鄰碳原子上的2個Ra’基團一起形成選自下列的5元或6元芳環(huán)異噁唑、噻吩(S-氧化物和S-二氧化物)以及呋喃，其每一個任選被1-2個選自Ra的基團取代。在式Ⅰ化合物的另一個亞組中，n為1或2。式Ⅰ化合物優(yōu)選的實施方案為式Ⅰa的化合物 其中Ra’選自Ra，或者位于相鄰碳原子上的2個Ra’基團一起形成含有0-2個選自N、O和S(O)m(m為0-2)的雜原子的5元或6元芳環(huán)，所述環(huán)任選被1-2個選自Ra的基團取代；X、Y、Z、n、R和Ra與式Ⅰ定義相同。
式Ⅰa化合物的一個亞組為式Ⅰa(ⅰ)的化合物 式Ⅰa化合物的另一個亞組為式Ⅰa(ⅱ)的化合物 更優(yōu)選的實施方案為其中Z為S的式Ⅰa化合物。
另一個更優(yōu)選的實施方案為其中Y為S或O，而X為O的式Ⅰa化合物。
另一個更優(yōu)選的實施方案為其中R為C3-4烷基的式Ⅰa化合物。
另一個更優(yōu)選的實施方案為其中n為1或2的式Ⅰa化合物。
另一個更優(yōu)選的實施方案為這樣的式Ⅰa化合物，其中Ra’為任選被1-3個獨立選自Rd的基團取代的O-芳基、任選被1-3個選自Rd的基團取代的芳基或任選被1-5個選自Rc的基團取代的C1-5烷基，或者位于相鄰碳原子上的2個Ra’基團一起形成含有0-2個選自N、O和S(O)m(m為0-2)的雜原子的5元或6元芳環(huán)，所述環(huán)任選被1-2個選自Ra的基團取代。
還更優(yōu)選的實施方案為這樣的式Ⅰa化合物，其中Z為S；X為O；Y為(1)O或(2)S；R為C3-4烷基；Ra為(1)鹵素或(2)C1-5烷基；Ra’為(1)任選被1-3個獨立選自Rd的基團取代的O-芳基，(2)任選被1-3個選自Rd的基團取代的芳基，(3)任選被1-5個選自Rc的基團取代的C1-5烷基，或者位于相鄰碳原子上的2個Ra’基團一起形成含有0-2個選自N、O和S(O)m(m為0-2)的雜原子的5元或6元芳環(huán)，所述環(huán)任選被1-2個選自Ra的基團取代。
本發(fā)明的代表性化合物包括表1-3中所示的那些化合物表1 *Y-L-XA／B Ra4 O(CH2)3O O／CH Ph4 O(CH2)3O O／CH CH2C(CH3)33 O(CH2)4O O／CH CH2C(CH3)33 O(CH2)4O O／CH(CH2)2Ph4 O(CH2)3O O／NPh4 O(CH2)3O O／NCH2C(CH3)34 O(CH2)3O O／N CF34 O(CH2)3O O／N(CH2)2Ph4 O(CH2)3O O／N(CH2)4Ph4 O(CH2)3O O／NCH2-c-Hex**4 O(CH2)3O O／NCH2C(CH3)2Ph3 O(CH2)4O O／N CF34 O(CH2)3O S／CH (CH2)2Ph3 O(CH2)4O S／CH (CH2)2Ph3 O(CH2)4O SO／CH (CH2)2Ph4 O(CH2)3O SO／CH (CH2)2Ph4 O(CH2)3O SO2／CHPh3 O(CH2)4O SO2／CH (CH2)2Ph4 O(CH2)3O SO2／CH (CH2)2Ph*為Y與苯環(huán)的連接點。**c-Hex為環(huán)己基。表2 ZRa*Y-L-XR**RdSH 4O(CH2)3O丙基 4’ HS3-Cl 4O(CH2)3O丙基 4’ HS3-F 4O(CH2)3O丙基 4’ HS3-丙基4O(CH2)3O丙基 4’ HS3-Cl 4O(CH2)3O丙基 4’ HS3-Cl 4O(CH2)4O丙基 4’ HS3-丙基4O(CH2)4O丙基 4’ HSH 4O(CH2)4O丙基 4’ HSH 3O(CH2)3O丙基 4’ HSH 3O(CH2)4O丙基 4’ HOH 3O(CH2)3O丙基 4’ HOH 4O(CH2)3O丙基 4’ HSH 4O(CH2)3O丙基 4’ 4-SO2CH3SH 4O(CH2)3O丙基 4’ 4-CH3SH 4O(CH2)3O丙基 4’ 4-ClSH 4O(CH2)3O丙基 4’ 4-PhSH 3O(CH2)3O丙基 4’ 4-OCH3SH 3O(CH2)3O丙基 4’ 4-FSH 3(CH2)4O 丙基 4’ HSH 4(CH2)4O 丙基 4’ 4-OCH3SH 4(CH2)4O 丙基 4’ 4-ClSH 3(CH2)4O 丙基 4’ 4-ClSH 3(CH2)5O 丙基 4’ HSH 3(CH2)5O 丙基 4’ 4-OCH3SH 3(CH2)5O 丙基 4’ 4-FSH 3O(CH2)5丙基 4’ 4-PhSH 4O(CH2)4丙基 4’ 4-OCH3SH 3O(CH2)4丙基 4’ 4-FSH 3O(CH2)5丙基 4’ 4-ClSH 3O(CH2)3O丙基 4’ 3-CH3-4-ClSH 4O(CH2)3O丙基 4’ 4-CH2CH(CH3)2SH 3O(CH2)3O丙基 4’ 4-環(huán)戊基SH 3O(CH2)3O丙基 4’ 4-CH(CH3)2S3-丙基4O(CH2)3O丙基 4’ 4-OCH3SH 4O(CH2)4O丙基 4’ 4-OCH3SH 4O(CH2)4O丙基 4’ 4-FSH 3O(CH2)4O丙基 4’ 4-OCH3SH 3O(CH2)4O丙基 4’ 4-ClSH 3O(CH2)3O丙基 4’ 4-SO2CH3SH 3O(CH2)4O丙基 4’ 4-SO2CH3SH 4O(CH2)3O丙基 5’ HSH4O(CH2)3O丙基3’HSH3O(CH2)4O丙基3’HSH3O(CH2)3O烯丙基 4’HSH3O(CH2)3O3-F-丙基4’HSH3O(CH2)3O丙基4’4-CO2CH2CH3SH4O(CH2)3O丙基4’4-FSH4O(CH2)3O丙基4’4-(4’-甲苯磺酰胺)SH3O(CH2)3Oc-pr-CH2 4’H*Y與苯環(huán)的連接點。**苯氧基與苯環(huán)的連接點。 c-pr為環(huán)丙基表3 *n Ra(1)Ra(2)43 4-F-Ph H332-萘氧基 H332-二苯并呋喃基H33 苯氧基 丙基433-異噁基 H343-異噁唑基H43吡嗪氧基 H*O與所述苯環(huán)的連接點。
“烷基”以及具有前綴“alk((烷)”的其它基團(如烷氧基、鏈烷?；?指為線性或分支或其組合的碳鏈。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
“鏈烯基”指含有至少一個碳碳雙鍵的碳鏈，其可以為線性的或分支的或其組合。鏈烯基的實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”指含有至少一個碳碳三鍵的碳鏈，其可以為線性的或分支的或其組合。炔基的實例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“環(huán)烷基”指單環(huán)或雙環(huán)飽和的碳環(huán)，其每一個均具有3-l0個碳原子。該術語也包括與芳基稠合的單環(huán)，其中連接點在非芳族部分。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
“芳基”(和“亞芳基”)指僅含有碳環(huán)原子的單環(huán)芳環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)。該術語包括與單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)基稠合的芳基，其中連接點位于芳族部分?！半s環(huán)基”指含有至少一個選自N、S和O的雜原子的完全飽和或部分飽和的環(huán)，所述環(huán)的每一個均具有3-10個原子。芳基的實例包括苯基、萘基、茚滿基、茚基、四氫萘基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并吡喃基、1，4-苯并二氧六環(huán)基等。
“雜芳基”(和亞雜芳基)指含有至少一個選自N、O和S(包括SO和SO2)的環(huán)雜原子的單環(huán)-、雙環(huán)-或三環(huán)芳環(huán)，每個環(huán)含有5-6個原子。雜芳基的實例包括吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(包括S-氧化物和二氧化物)、呋喃并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、二苯并呋喃基等。
“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
術語“鄰位取代的”指所述取代基連接于與所述分子主鏈連接點相鄰的環(huán)原子上。
藥用組合物中的術語“組合物”指包括含有活性組分和組成載體的惰性組分的產物以及由任何兩種或多種組分直接或間接的組合、絡合或聚集所產生的任何產物，或者由一種或多種組分的解離，或者由一種或多種組分的其它類型的反應或相互作用產生的產物。因此，本發(fā)明的藥用組合物包括將本發(fā)明的化合物與藥學上可接受的載體混合制備的任何組合物。
旋光異構體-非對映體-幾何異構體-互變異構體式Ⅰ化合物可以含有一個或多個不對稱中心，因此可以以外消旋物和外消旋混合物、單一對映體、非對映體混合物以及單獨的非對映體的形式存在。本發(fā)明意欲包括所有這些式Ⅰ化合物的異構體形式。
在此描述的某些化合物含有烯雙鍵，因此除特別指明外意欲包括E和Z兩種幾何異構體。
在此描述的某些化合物可能存在與氫原子的不同連接點，稱為互變異構體。此類互變異構體的實例可以為酮和其稱為酮-烯醇互變異構體的烯醇形式。單獨的互變異構體及其混合物包括在式Ⅰ化合物中。
通過例如從適當的溶劑(如甲醇或乙酸乙酯或其混合物)中分級結晶可以將式Ⅰ化合物分離為對映體的非對映體對。通過常規(guī)方法如通過采用旋光活性酸作為拆分劑可以將如此獲得的成對的對映體分離為單獨的立體異構體。
或者，采用已知構型的旋光純的原料或試劑通過立體有擇合成可以獲得通式Ⅰ或Ⅰa化合物的任何對映體。
鹽術語“藥學上可接受的鹽”指由藥學上可接受的非毒性堿或酸(包括無機或有機堿以及無機或有機酸)制備的鹽。由無機堿衍生的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、三價錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優(yōu)選的鹽為銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。由藥學上可接受的有機、非毒性堿衍生的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、環(huán)胺以及堿性離子交換樹脂的鹽，如精氨酸、甜菜堿、咖啡堿、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、hydrabamine、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的鹽。
當本發(fā)明的化合物為堿性時，可以由藥學上可接受的非毒性酸制備鹽，非毒性酸包括無機酸和有機酸。此類酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對-甲苯磺酸等。特別優(yōu)選的酸為檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
可以理解如在此所用式Ⅰ化合物也包括藥學上可接受的鹽。應用本發(fā)明的化合物為各種過氧化物酶體增殖激活因子受體亞型特別是PPARα、PPARγ和／或PPARδ的有效的激動劑。本發(fā)明的化合物也可以為一種受體亞型的選擇性激動劑，如為PPARγ的激動劑，或者它們可以為一種以上的受體亞型的激動劑，如雙重PPARα／γ激動劑。本發(fā)明的化合物可以用于治療、控制或預防由單獨的PPAR亞型(α、δ或γ)或PPAR亞型的組合(如α／γ)的激活所介導的疾病、紊亂或病癥。因此本發(fā)明的一個方面提供治療、控制或預防哺乳動物此類疾病、紊亂或病癥的方法，該方法包括給予此哺乳動物治療有效量的式Ⅰ化合物。可以用本發(fā)明的化合物治療、控制或預防的疾病、紊亂或病癥包括(但不限于)(1)糖尿病，(2)高血糖，(3)肥胖癥，(4)高脂血癥，(5)高甘油三酯血癥，(6)高膽固醇血癥(包括升高HDL水平)，(7)動脈粥樣硬化癥，(8)血管再狹窄，(9)過敏性腸綜合征，(10)胰腺炎，(11)腹部肥胖癥，(12)脂肪細胞腫瘤，(13)脂肪細胞癌如脂肉瘤，和(14)其它胰島素抗性為一個因素的疾病，包括X綜合征以及卵巢雄激素過多癥(多囊卵巢綜合征)。
本發(fā)明的另一個方面提供治療、控制或預防高膽固醇血癥的方法，該方法包括給予需要此治療的哺乳動物治療有效量的PPARα和PPARγ激動劑(PPARα／γ雙重激動劑)。優(yōu)選將所述雙重激動劑與膽固醇生物合成抑制劑一起給予，膽固醇生物合成抑制劑具體為HMG-CoA還原酶抑制劑，如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、atorvastatin和rivastatin。
給藥方法和劑量范圍可以使用任何適當的給藥途徑以為哺乳動物(特別是人類)提供有效劑量的本發(fā)明的化合物。例如，可以采用口服、直腸、局部、胃腸外、眼、肺、鼻等途徑。劑型包括片劑、錠劑、分散液、懸浮劑、溶液劑、膠囊劑、霜劑、膏劑、氣霧劑等。優(yōu)選口服給予式Ⅰ化合物。
使用的活性組分的有效劑量可以根據下列因素變化所使用的具體化合物、給藥方式、所治療的疾病以及所治療疾病的嚴重程度。此劑量可以由本領域技術人員容易地確定。
當治療或預防糖尿病和／或高血糖或高甘油三酯血癥或其它式Ⅰ化合物適用的疾病時，一般當以每公斤動物體重約0．1mg至約100mg的日劑量給予本發(fā)明的化合物時可獲得令人滿意的結果，優(yōu)選以單一日劑量給藥或以分劑量在一天中分二至六次給藥，或者以緩釋形式給藥。對于大多數大的哺乳動物而言，總的日劑量為約1．0mg至約1000mg，優(yōu)選約1mg至約50mg。所以，在為70kg成人的情況下，總日劑量一般為約7mg至約350mg。可以對劑量方案進行調整以獲得最佳治療反應。
藥用組合物本發(fā)明的另一個方面提供藥用組合物，它含有式Ⅰ化合物和藥學上可接受的載體。本發(fā)明的藥用組合物含有作為活性組分的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽，也可以含有藥學上可接受的載體和任選的其它治療組分。術語“藥學上可接受的鹽”指由藥學上可接受的非毒性堿或酸(包括無機堿或酸和有機堿或酸)制備的鹽。
所述組合物包括適用于下列途徑給藥的組合物口服、直腸、局部、胃腸外(包括皮下、肌內和靜脈)、眼(眼用)、肺(鼻或頰吸入)或鼻內給藥，盡管在任何情況下最適用的途徑取決于所治療的疾病的性質和嚴重程度以及所述活性組分的性質?？梢砸匀魏沃扑庮I域熟知的方法以單位劑型方便地提供和制備這些組合物。
在實際應用中，可以根據常規(guī)制藥混合技術將作為活性組分的式Ⅰ化合物與藥用載體混合為緊密混合物。根據給藥所需的制劑形式如口服或胃腸外(包括靜脈)給藥所需的制劑形式，所述載體可以為多種形式。在制備口服給藥劑型的組合物時，可以使用任何有用的藥用介質，例如在為口服液體制劑(如懸浮劑、酏劑和溶液劑)的情況下，可以使用水、二元醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等；或者在為口服固體制劑(如散劑、硬和軟膠囊劑以及片劑)的情況下，可以使用載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等，相對于液體制劑而言更優(yōu)選固體口服制劑。
由于口服單位劑型易于給藥，所以片劑和膠囊劑為最有利，在這種情況下很明顯需要使用固體藥用載體。如果需要，可以采用標準水溶液或非水溶液技術對片劑進行包衣。此類組合物和制劑應該含有至少0．1％的活性化合物。當然，活性化合物在這些組合物中的百分比可以變化，但是為所述單位重量的約2至約60％比較方便。調整活性化合物在此類治療有效組合物中的量使得可以獲得有效劑量。也可以將所述活性化合物以如液體滴劑或噴霧劑的形式鼻內給藥。
片劑、丸劑、膠囊劑等也可以含有粘合劑如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑如磷酸二鈣；崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸；潤滑劑如硬脂酸鎂和甜味劑如蔗糖、乳糖或糖精。當劑量單位形式為膠囊劑時，除上述類型的物質外，它還可以含有液體載體如脂肪油。
各種其它物質可以作為包衣物存在或者用于對劑量單位的物理形式進行改性。例如，可以用紫膠、糖或兩者對片劑進行包衣。除所述活性組分外，糖漿或酏劑還可以含有作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯、染料和矯味劑如櫻桃香精或橙香精。
也可以經胃腸外給予式Ⅰ化合物。可以在與表面活性劑如羥丙基纖維素適當混合的水中制備這些活性化合物的溶液或懸浮液。也可以用甘油、液體聚乙二醇或它們在油中的混合物制備分散劑。在儲存和使用的通常條件下，這些制劑可以含有防腐劑以阻止微生物的生長。
適用于注射使用的制劑形式包括無菌水溶液或分散液以及用于無菌注射溶液或分散液即時配制的無菌粉劑。在所有這些情況下，所述形式必須是無菌的，并且必須為流體以存在容易的可注射性。在生產和儲存條件下它必須是穩(wěn)定的，并且可以保存而不受微生物如細菌和真菌作用的污染。所述載體可以為溶劑或分散介質，包括如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、它們的適當混合物以及植物油。
聯合治療可以將式Ⅰ化合物與也可以用于治療、預防、抑制或改善式Ⅰ化合物用于治療的疾病或病癥的其它藥物聯合使用?？梢詫⑦@些其它藥物通過通常使用的途徑和用量與式Ⅰ化合物一起同時或順序給藥。當將式Ⅰ化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，優(yōu)選含有此類其它藥物和式Ⅰ化合物的單位劑型的藥用組合物。我們也認為當與一種或多種其它活性組分聯合使用時，可以以比它們各自單獨使用時更低的劑量使用本發(fā)明的化合物和其它的活性組分。因此，本發(fā)明的藥用組合物包括那些除含有式Ⅰ化合物外還含有一種或多種其它的活性組分的藥用組合物。
可以與式Ⅰ化合物聯合的其它活性組分的實例(單獨給予或在同一藥用組合物中共同給予)包括(但不限于)(a)胰島素敏化劑包括(ⅰ)PPARγ激動劑如glitazones(像曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、BRL49653等)以及在WO97／27857、97／28115、97／28137和97／27847中公開的化合物；(ⅱ)雙縮胍如二甲雙胍和苯乙雙胍；(b)胰島素或胰島素模擬物；(c)磺酰脲如甲苯磺丁脲和格列吡嗪或相關物質；(d)α-葡糖苷酶抑制劑(如acarbose)，(e)降低膽固醇的藥物如(ⅰ)HMG-CoA還原酶抑制劑(如洛伐他汀、辛伐他丁和普伐他汀、氟伐他汀、atorvastatin、rivastatin和其它的抑制素)，(ⅱ)螯合劑(cholestyramine、colestipol和交聯葡聚糖的二烷氨基烷基衍生物)，(ⅲ)煙醇、煙酸或其鹽，(ⅳ)PPARα激動劑如非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)，(ⅴ)膽固醇吸收抑制劑如β-谷甾醇和(酰基CoA膽固醇?；D移酶)抑制劑如甲亞油酰胺和(ⅵ)丙丁酚；(f)PPARδ激動劑如在WO 97／97／28149中公開的那些；(b)抗肥胖癥化合物如芬氟拉明、右旋酚氟拉明、phentitamine、sulbitramine、奧利司他、神經肽Y5抑制劑，和β3腎上腺素能受體激動劑；(h)回腸膽汁酸轉運蛋白抑制劑。
生物測定A．白色脂肪組織的體外測定該測定檢測本發(fā)明的化合物完全在體外系統中在5小時內增加胰島素激活的14C-葡萄糖摻入到白色脂肪組織(WAT)的糖原中的效能。所有步驟均在含有1％牛血清白蛋白、5mM HEPES和抗生素(每毫升含100單位青霉素，每毫升含100μg硫酸鏈霉素，每毫升含0．25μg兩性霉素B)的199培養(yǎng)基中進行，此后將該培養(yǎng)基稱為培養(yǎng)液。用剪刀將epididimyl頰脂墊切成小片段，直徑約為1mm。將切碎的WAT片段(100mg)在體積為0．9ml的含有胰島素(每毫升含胰島素1mU)和受試化合物的培養(yǎng)液中，在含5％CO2的組織培養(yǎng)孵育箱中于37℃下孵育3小時，用定軌搖床搖動。加入14C-標記的葡萄糖并繼續(xù)孵育2小時。于低速對試管進行離心，去除infranatant，加入1M氫氧化鈉。于60℃孵育堿處理的WAT 10分鐘以溶解組織。將得到的組織水解液加到Whatman濾紙條上，然后將其用66％乙醇和100％丙酮依次洗滌以從結合的14C-糖原中去除未摻入的14C-葡萄糖。隨后將干燥的濾紙在淀粉葡糖苷酶溶液中孵育以將糖原裂解為葡萄糖。加入閃爍液，對樣品的14C活性進行計數。產生14C活性顯著高于單獨與胰島素一起孵育的活性的受試化合物被認為是活性胰島素增強劑。對活性化合物進行滴定來測定產生胰島素激活最大增強50％的化合物的濃度，并將其定義為EC50值。
B．Gal-4 hPPAR反式激活測定(a)質粒通過將酵母GAL4轉錄因子DBD分別插入hPPARγ、hPPARδ、hPPARα的配體結合域(LBDs)鄰近來制備嵌合受體表達構建物pcDNA3-hPPARγ／GAL4、pcDNA3-hPPARδ／GAL4、pcDNA3-hPPARα／GAL4。通過在皰疹病毒最小(minimal)胸苷激酶啟動子和熒光素酶報道基因的上游插入5個拷貝的GAL4響應元件產生報道基因構建物pUAS(5X)-tk-luc。在巨細胞病毒啟動子調節(jié)下pCMV-lacZ含有半乳糖苷酶Z基因。
(b)細胞培養(yǎng)和反式激活的測定將COS-1細胞以12×103細胞／孔的濃度接種于96孔細胞培養(yǎng)板的高葡萄糖濃度的Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)液(DMEM)中，該培養(yǎng)液含有10％活性炭脫色的胎牛血清(Gemini Bio-Products，CalabasasCA)、非必需氨基酸、每毫升含青霉素G 100單位和每毫升含硫酸鏈霉素100mg，于37℃、10％CO2濕化環(huán)境下培養(yǎng)。24小時后，根據生產商的說明用脂轉染胺(GIBCO BRL，Gaithersburg，MD)進行轉染。簡言之，每孔轉染混合物中含有0．48μl脂轉染胺、0．00075μg的pcDNA3-PPAR／GAL4表達載體、0．045μg的pUAS(5X)-tk-luc報道載體和0．0002μg作為反式激活效能內對照的pCMV-lacZ。將細胞在轉染混合物中于37℃、在10％CO2環(huán)境下孵育5小時。然后將細胞在新鮮的高葡萄糖的DMEM中孵育約48小時，該培養(yǎng)液含有5％活性炭脫色的胎牛血清、非必需氨基酸、每毫升含青霉素G 100單位和每毫升含硫酸鏈霉素100mg±增加濃度的受試化合物。由于是將受試化合物溶于DMSO中，所以將對照細胞與相當濃度的DMSO一起孵育；最終DMSO濃度≤0．1％，該濃度對反式激活活性不產生作用。根據生產商的說明用報道基因裂解緩沖液(Promega，Madison，WI)產生細胞裂解液。用熒光素酶測定緩沖液(Promega，Madison，WI)在ML3000發(fā)光計(Dynatech Laboratories，Chantilly，VA)中測定細胞提取物中熒光素酶的活性。用β-D-吡喃半乳糖苷(Calbiochem，San Diego，CA)測定β-半乳糖苷酶的活性。
C．體內研究將雄性db／db小鼠(10-11周齡C57B1／KFJ，Jackson Labs，Bar Harbor，ME)以每籠5只置于籠中并任意提供磨碎的Purina嚙齒動物食物和水。每兩天對動物以及其食物進行稱重一次，每天經管飼法給予溶媒(0．5％羧甲基纖維素)±指定劑量的受試化合物。每天制備藥物懸浮液。在研究階段以3-5天的間隔測定尾部采血獲得的血液中血漿葡萄糖和甘油三酯的濃度。葡萄糖和甘油三酯的測定在BoehringerMannheim Hitachai 911自動分析儀(Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)上采用以生理鹽水稀釋(1∶6，v／v)的肝素化血漿進行。瘦(lean)動物為維持在相同的方式下的年齡配對的雜合小鼠。
根據流程中所示方法可以制備式Ⅰ化合物。除特別指明外，流程中的各種變量與式Ⅰ中具有相同的意義。
流程1 在堿存在下，用鹵化劑(如N-溴代琥珀酰亞胺)對芳基乙酸酯中間體A1進行α溴化可以產生鹵代中間體，在高溫下、在醇性溶劑如2-甲氧基乙醇中、在強酸水溶液或乙酸鈉水溶液存在下用硫脲(Z=S)進行環(huán)閉合可以得到目標芳基-噻唑烷酮(I；Z=S)。
流程2 L和L’為相同或不同的離去基團流程2所示為中間體A1的合成，該中間體含有通過≥4個原子的系鏈(tether)連接的Ar1部分和Ar2部分。可以通過匯集合成方法首先將具有兩個末端離去基團的系鏈T與Ar1或Ar2連接可以制備中間體A1；在T中，L和L’相互獨立代表常規(guī)的離去基團如鹵酸根(優(yōu)選氫溴酸根)和磺酰氧基(如甲磺酸根或甲苯磺酸根)。在無機堿(如碳酸銫)存在下、在DMF溶液中分別用其它芳基部分B2或B1處理系鏈的分子C1或C2，得到系鏈的芳基乙酸酯中間體A1。原料T、B1和B2可由商業(yè)獲得或者用已知的有機合成方法制備。根據在公開的PCT申請97／27857、97／28115和97／28137中描述的方法可以制備式B2的化合物。
流程3 在流程3中，在無機堿如碳酸銫存在下，使適當取代的扁桃酸酯B3與具有離去基團L的Ar2衍生物C1反應。在堿如甲醇鈉存在下，用脲使產生的產物A2環(huán)化從而形成所需產物(I；Z=O)。或者，用亞硫酰氯將A2的羥基轉化為相應的氯化物，根據前面流程1所述方法使產生的化合物閉環(huán)從而得到其中Z=S的式Ⅰ化合物。流程3描述的合成中的原料可由商業(yè)獲得，或者可以采用已知的有機合成方法制備。
流程4 L為離去基團(Tf)2O=三氟甲磺酸酐，(Ms)2O=甲磺酸酐流程4所示為中間體A1的合成方法，該中間體含有通過≥4個原子的系鏈連接的Ar1部分和Ar2部分，其中X或Y之一為氧。經鈀催化向芳基溴化物(E1)或三氟甲磺酸酯(E2)中加入炔可以分別得到D1或D2。于常壓下對所述炔(D1或D2)進行氫化可以得到完全飽和的物質C1或C2，可以在無機堿(如碳酸銫)存在下、在二甲基甲酰胺溶液中使其與B1或B2偶合從而得到系鏈的芳基乙酸酯中間體A1。流程4描述的合成中的原料可以由商業(yè)獲得，或者可以根據已知的有機合成方法制備。
我們提供下列實施例僅僅是為了說明本發(fā)明，而不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例15-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基-苯氧基丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A4-(3-溴代丙氧基)苯基乙酸甲酯的制備于室溫下，將4-羥基苯基乙酸甲酯(200g，0．12mol)、1，3-二溴代丙烷(97．2g，0．48mol)和碳酸銫(43．1g，0．13mol)的無水DMF(250ml)溶液攪拌過夜。使該反應混合物分配于乙酸乙酯和0．2N鹽酸之間。用水將有機層洗滌兩次，然后經硫酸鈉干燥。過濾有機層并蒸發(fā)得到油狀物，將其經硅膠層析，用二氯甲烷／己烷(2∶1)洗脫，得到目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．17(d，2H，J=8．7Hz)，6．84(d，2H，J=8．7Hz)，4．07(t，2H，J=5．8Hz)，3．66(s，3H)，3．58(t，2H，J=6．5Hz)，3．55(s，2H)，2．31(五重峰，2H，J=6．3Hz)。
步驟B4-(3-(2-丙基-4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基)苯基乙酸甲酯的制備于40℃，將步驟A的產物(11．0g，38．58mmol)、4-苯氧基-2-丙基苯酚(PCT申請WO 97／28115，8．0g，35．07mmol)和碳酸銫(12．0g，36．82mmol)的DMF(80ml)溶液攪拌過夜。使該反應混合物分配于乙酸乙酯和0．2N鹽酸中。用水將有機層洗滌兩次，然后經硫酸鈉干燥。過濾有機層并蒸發(fā)得到油狀物，將其經硅膠層析，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．30-7．18(m，4H)，7．02-6．70(m，8H)，4．17(t，2H，J=6．3Hz)，4．11(t，2H，J=6．0Hz)，2．53(t，2H，7．4Hz)，2．26(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．55(六重峰，2H，5．6Hz)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟C5-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備于-78℃，用三甲基甲硅烷基氯(5．94ml，46．76mmol)處理雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(27．36ml，27．36mmol)的無水THF(80ml)溶液。向該混合物中滴加步驟B的產物(10．80g，24．87mmol)的THF(15ml)溶液。于-78℃將該反應混合物攪拌2小時。加入N-溴代琥珀酰亞胺(4．65g，26．12mmol)，使該混合物升至室溫過夜。蒸發(fā)THF，使殘留物分配于乙酸乙酯和水之間。用水將有機層洗滌一次，然后經硫酸鈉干燥。過濾有機層并蒸發(fā)，得到為油狀物的α-溴代-4-(3-(2-丙基-4-苯氧基-苯氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯。
將殘留的油狀物溶于甲氧基乙醇(100ml)中，加入硫脲(2．84g，37．31mmol)和乙酸鈉(2．14g，26．12mmol)。于115℃加熱該混合物5小時。加入鹽酸(19．43ml，6N)，于115℃加熱該混合物5小時。使該混合物分配于乙酸乙酯和水之間。用水洗滌有機層兩次，經硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)得到油狀物，將其經硅膠層析，用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．01(brs，1H)，7．32-7．24(m，4H)，7．02-6．79(m，8H)，5．32(s，3H)，4．17(t，2H，J=6．3Hz)，4．11(t，2H，J=6．0Hz)，2．53(t，2H，7．4Hz)，2．26(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．55(六重峰，2H，5．6Hz)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。
實施例25-[4-(3-(7-丙基-3-苯基-6-苯并[4，5]異噁唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A4-(3-(7-丙基-3-苯基-6-苯并[4，5]異噁唑基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例1步驟B所述方法，采用7-丙基-3-苯基-6-羥基-苯并[4，5]異噁唑(PCT申請WO 97／28137)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．92(dd，2H，J=7．9，2．6Hz)，7．64(d，1H，J=8．7Hz)，7．52(m，3H)，7．18(d，2H，J=8．6Hz)，7．01(d，2H，J=8．8Hz)，6．86(dd，2H，J=8．7，2．1Hz)，4．26(t，2H，J=6．1Hz)，4．18(t，2H，J=6．0Hz)，3．67(s，3H)，3．55(s，2H)，2．90(t，2H，J=7．3Hz)，2．31(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．71(六重峰，2H，J=5．7Hz)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟B5-[4-(3-(7-丙基-3-苯基-6-苯并[4，5]異噁唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述方法，采用4-(3-(7-丙基-3-苯基-6-苯并[4，5]異噁唑基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．23(brs，1H)，7．92(dd，2H，J=7．9，2．6Hz)，7．64(d，1H，J=8．7Hz)，7．52(m，3H)，7．31(d，2H，J=8．6Hz)，6．98(d，2H，J=8．8Hz)，6．92(dd，2H，J=8．7，2．1Hz)，4．26(t，2H，J=6．1Hz)，4．20(t，2H，J=6．0Hz)，3．67(s，3H)，3．55(s，2H)，2．90(t，2H，J=7．3Hz)，2．31(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．71(六重峰，2H，J=5．7Hz)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MSm／e=503(M+1)實施例35-[4-(3-(7-丙基-3-新戊基-6-苯并[4，5]異噁唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A4-(3-(7-丙基-3-新戊基-6-苯并[4，5]異噁唑基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例1步驟B所述方法，采用7-丙基-3-新戊基-6-羥基-苯并[4，5]異噁唑(PCT申請WO 97／28137)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．34(d，1H，J=8．7Hz)，7．17(dd，2H，J=8．7，2．1Hz)，6．90(d，1H，J=8．7Hz)，6．86(dd，2H，J=8．7，2．1Hz)，4．23(t，2H，J=6．0Hz)，4．18(t，2H，J=6．0Hz)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．85(t，2H，J=7．2Hz)，2．78(s，2H)，2．28(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．66(六重峰，2H，5．9Hz)，1．02(s，9H)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟B5-[4-(3-(7-丙基-3-新戊基-6-苯并[4，5]異噁唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述方法，采用4-(3-(7-丙基-3-新戊基-6-苯并[4，5]異噁唑基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．10(brs，1H)，7．34-7．30(m，3H)，6．88-6．93(m，3H)，5．32(s，1H)，4．24-4．17(m，4H)，2．82(t，2H，J=7．2Hz)，2．78(s，2H)，2．28(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．66(六重峰，2H，5．9Hz)，1．02(s，9H)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
實施例45-[4-(3-(7-丙基-3-三氟甲基-6-苯并[4，5]異噁唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A4-(3-(7-丙基-3-三氟甲基-6-苯并[4，5]異噁唑基氧基)丙氧基)-苯基乙酸甲酯的制備根據實施例1步驟B所述方法，采用7-丙基-3-三氟甲基-6-羥基-苯并[4，5]異噁唑(PCT申請WO 97／28137)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．53(d，1H，J=8．2Hz)，7．18(dd，2H，J=8．7，2．1Hz)，7．05(d，1H，J=8．8Hz)，6．86(dd，2H，J=8．7，2．1Hz)，4．27(t，2H，J=6．0Hz)，4．18(t，2H，J=6．0Hz)，3．65(s，3H)，3．54(s，2H)，2．88(t，2H，J=7．2Hz)，2．30(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．66(六重峰，2H，5．9Hz)，0．92 (t，3H，J=7．3Hz)。
步驟B5-[4-(3-(7-丙基-3-三氟甲基-6-苯并[4，5]異噁唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述方法，采用4-(3-(7-丙基-3-三氟甲基-6-苯并[4，5]異噁唑基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．05(brs，1H)，7．53(d，1H，J=8．8Hz)，7．32(dd，2H，J=8．7，2．1Hz)，7．06(d，1H，J=8．6Hz)，6．92(dd，2H，J=8．7，2．1Hz)，5．32(s，1H)，4．27 (t，2H，J=6．1Hz)，4．18(t，2H，J=6．1Hz)，2．85(t，2H，J=7．5Hz)，2．28(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．66(六重峰，2H，5．9Hz)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MSm／e=512．3(M+NH4)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．28-7．16(m，8H)，6．88-6．84(m，3H)，4．21(t，2H，J=6．0Hz)，4．16(t，2H，J=6．0Hz)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，3．22-3．12(m，4H)，2．85(t，2H，J=7．2Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．66(六重峰，2H，J=5．9Hz)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟B5-[4-(3-(7-丙基-3-苯乙基-6-苯并[4，5]異噁唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述方法，采用4-(3-(7-丙基-3-三氟甲基-6-苯并[4，5]異噁唑基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．10(brs，1H)，7．32-7．19(m，8H)，6．93-6．86(m，3H)，4．23-4．17(m，4H)，3．22-3．10(m，4H)，2．85(t，2H，J=7．2Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．66(六重峰，2H，J=5．9Hz)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MSm／e=531．5(M+1)實施例65-[4-(3-(7-丙基-3-苯基丁基-6-苯并[4，5]異噁唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A4-(3-(7-丙基-3-苯基丁基-6-苯并[4，5]異噁唑基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例1步驟B所述方法，采用7-丙基-3-苯基丁基-6-羥基-苯并[4，5]異噁唑作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．31(d，1H，J=8．6Hz)，7．26-7．13(m，8H)，6．88-6．84(m，2H)，4．21(t，2H，J=6．0Hz)，4．16(t，2H，J=6．0Hz)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．91(t，2H，J=7．4Hz)，2．82(t，2H，J=7．5Hz)，2．66(t，2H，J=7．2Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．90-1．70(m，4H)，1．66(六重峰，2H，5．9Hz)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟B5-[4-(3-(7-丙基-3-苯基丁基-6-苯并[4，5]異噁唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述方法，采用4-(3-(7-丙基-3-苯基丁基)-6-苯并[4，5]異噁唑基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．10(brs，1H)，7．32-7．29(m，3H)，7．26-7．20(m，2H)，7．17-7．11(m，3H)，6．93-6．87(m，3H)，4．23-4．16(m，4H)，2．91(t，2H，J=7．4Hz)，2．82(t，2H，J=7．5Hz)，2．66(t，2H，J=7．2Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．90-1．70(m，4H)，1．66(六重峰，2H，J=5．9Hz)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MSm／e=559．7(M+1)實施例75-[4-(3-(7-丙基-3-苯基苯并呋喃-6-基)氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A4-(3-(7-丙基-3-苯基-苯并呋喃-6-基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例1步驟B所述方法，采用6-羥基-7-丙基-3-苯基苯并呋喃(PCT申請WO 97／27857)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．69(s，1H)，7．68-7．59(m，2H)，7．54(d，1H，J=8．5Hz)，7．45-7．131(m，3H)，7．18-7．15(m，2H)，6．92(d，1H，J=8．5Hz)，6．90-6．85(m，2H)，4．21-4．16(m，4H)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．88(t，2H，J=7．4Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．66(六重峰，2H，5．9Hz)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟B5-[4-(3-(7-丙基-3-苯基-苯并呋喃-6-基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述方法，采用4-(3-(7-丙基-3-苯基-苯并呋喃-6-基)丙氧基)苯基乙酸甲酯為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．18(brs，1H)，7．69(s，1H)，7．63-7．59(m，2H)，7．55(d，1H，J=8．5Hz)，7．45-7．40(m，2H)，7．36-7．27(m，3H)，6．90-6．55(m，3H)，5．31(s，1H)，4．21-4．16(m，4H)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．88(t，2H，J=7．4Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．66(六重峰，2H，J=5．9Hz)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MSm／e=502．4(M+1)實施例85-[4-(3-(7-丙基-3-苯基苯并噻吩-1，1-二氧化物-6-基)氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A4-(3-(7-丙基-3-苯基-苯并噻吩-1，1-二氧化物-6-基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例1步驟B所述方法，采用6-羥基-7-丙基-3-苯基苯并噻吩-1，1-二氧化物作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．50-7．42(m，4H)，7．31(d，2H，J=8．8Hz)，7．19-7．16(d，2H，J=8．3Hz)，6．92-6．83(m，3H)，6．46(s，1H)，4．21-4．16(m，4H)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．95(t，2H，J=7．4Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．71(六重峰，2H，J=5．9Hz)，1．01(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟B5-[4-(3-(7-丙基-3-苯基-苯并噻吩-1，1-二氧化物-6-基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述方法，采用4-(3-(7-丙基-3-苯基苯并噻吩-1，1-二氧化物-6-基)丙氧基)苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．05(brs，1H)，7．50-7．42(m，4H)，7．31(d，2H，J=8．8Hz)，7．19-7．16(d，2H，J=8．3Hz)，6．92-6．83(m，3H)，6．46(s，1H)，5．32(s，1H)，4．21-4．16(m，4H)，2．95(t，2H，J=7．4Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．71(六重峰，2H，J=5．9Hz)，1．01(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MSm／e=567．3(M+NH4)實施例95-[4-(3-(7-丙基-3-環(huán)己基甲基-6-苯并[4，5]異噁唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A4-(3-(7-丙基-3-環(huán)己基甲基-6-苯并[4，5]異噁唑基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例1步驟B所述方法，采用(3-環(huán)己基甲基-6-羥基-7-丙基)苯并[4，5]異噁唑作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．36(d，1H，J=8．6Hz)，7．32(dd，2H，J=6．7，1．9Hz)，6．93-6．88(m，3H)，4．23-4．17(m，4H)，3．84(s，3H)，3．72(s，2H)，2．84(t，2H，J=6．3Hz)，2．77(d，2H，J=7．0Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．85-1．00(m，13H)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟B5-[4-(3-(7-丙基-3-環(huán)己基甲基-6-苯并[4，5]異噁唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述方法，采用4-(3-(7-丙基-3-環(huán)己基甲基-6-苯并[4，5]異噁唑基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．25(s，1H)，7．36(d，1H，J=8．6Hz)，7．32(dd，2H，J=6．7，1．9Hz)，6．93-6．88(m，3H)，5．32(s，1H)，4．23-4．17(m，4H)，2．84(t，2H，J=6．3Hz)，2．77(d，2H，J=7．0Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．85-1．00(m，13H)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。實施例105-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-氟代聯苯基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A4-(3-(2-丙基-(4’-氟代聯苯基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例1步驟B所述的方法，采用2-丙基-4-(4-氟苯基)-苯酚作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．32-7．24(m，4H)，7．02-6．79(m，7H)，4．20-4．16(m，4H)，3．80(s，3H)，3．70(s，2H)，2．53(t，2H，7．4Hz)，2．26(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．55(六重峰，2H，5．6Hz)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟B5-[4-(3-(2-丙基-(4’-氟代聯苯基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述方法，采用4-(3-(2-丙基-(4’-氟代聯苯基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．01(brs，1H)，7．32-7．24(m，4H)，7．02-6．79(m，7H)，5．32(s，3H)，4．20-4．16(m，4H)，2．53(t，2H，7．4Hz)，2．26(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．55(六重峰，2H，5．6Hz)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。實施例115-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-氯苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A4-(3-溴代丙氧基)-3-丙基苯基苯基醚的制備于室溫下，將4-苯氧基-2-丙基苯酚(12．0g，52．60mmol)、1，3-二溴代丙烷(31．86g，157．81mmol)和碳酸銫(18．0g，55．23mmol)的無水DMF(110ml)溶液攪拌過夜。使該反應混合物分配于乙酸乙酯和0．2N鹽酸之間。用水將有機物洗滌兩次，然后經硫酸鈉干燥。過濾有機物并蒸發(fā)得到油狀物，將其經硅膠層析，用二氯甲烷／己烷(1∶1)洗脫，得到目標化合物。
步驟B4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-氯苯基乙酸甲酯的制備于40℃，將步驟A的產物(2．5g，7．18mmol)、3-氯-4-羥基苯基乙酸甲酯(1．42g，7．11mmol)和碳酸銫(2．43g，7．45mmol)的DMF(20ml)溶液攪拌過夜。使該反應混合物分配于乙酸乙酯和0．2N鹽酸之間。用水將有機物洗滌兩次，然后經硫酸鈉干燥。過濾有機物并蒸發(fā)得到油狀物，將其經硅膠層析，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．24-7．29(m，3H)，7．10(dd，1H，J=8．4，2．1Hz)，7．00(t，1H，J=7．3Hz)，6．92-6．80(m，6H)，4．22 (t，2H，J=6．1Hz)，4．16(t，2H，J=6．OHz)，3．67(s，3H)，3．52(s，2H)，2．53(t，2H，J=7．4Hz)，2．30(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．55(六重峰，2H，5．6Hz)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟C5-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-氯苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述方法，采用4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-氯苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．46(brs，1H)，7．42(d，1H，J=2．3Hz)，7．29-7．23(m，3H)，7．02-6．80(m，7H)，5．27(s，1H)，4．24(t，2H，J=6．1Hz)，4．15(t，2H，J=6．0Hz)，3．67(s，3H)，3．52(s，2H)，2．53(t，2H，J=7．4Hz)，2．30(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．55(六重峰，2H，5．6Hz)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。實施例125-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-氟苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-氟苯基乙酸甲酯的制備根據實施例11步驟B的方法，采用3-氟-4-羥基苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．23-7．28(m，3H)，7．11(dd，1H，J=8．4，2．1Hz)，7．03(t，1H，J=7．3Hz)，6．92-6．82(m，6H)，4．24(t，2H，J=6．1Hz)，4．14(t，2H，J=6．0Hz)，3．66(s，3H)，3．52(s，2H)，2．51(t，2H，J=7．4Hz)，2．31(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．54(六重峰，2H，5．6Hz)，0．86(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟B5-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-氟苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述方法，采用4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-氟苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．98(brs，1H)，7．42(d，1H，J=2．3Hz)，7．29-7．23(m，3H)，7．02-6．80(m，7H)，5．27(s，1H)，4．24(t，2H，J=6．1Hz)，4．15(t，2H，J=6．0Hz)，3．67(s，3H)，3．52(s，2H)，2．53(t，2H，J=7．4Hz)，2．30(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．55(六重峰，2H，5．6Hz)，O．89(t，3H，J=7．3Hz)。實施例135-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-丙基苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-丙基苯基乙酸甲酯的制備根據實施例11步驟B的方法，采用4-羥基-3-丙基苯基乙酸甲酯為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．31-7．25(m，2H)，7．07-6．80(m，9H)，4．18-4．13(m，4H)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．58-2．53(m，4H)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．61-1．55(m，4H)，0．96-0．86(m，6H)。
步驟B5-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-丙基苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述方法，采用4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-丙基苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．04(brs，1H)，7．28-7．24(m，2H)，7．18(dd，1H，J=8．4，2．3Hz)，7．12(d，1H，J=2．5Hz)，7．00(t，1H，J=7．4Hz)，6．92-6．79(m，6H)，5．30(s，1H)，4．18-4．13(m，4H)，2．58-2．53(m，4H)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．61-1．55(m，4H)，0．96-O．86(m，6H)。實施例145-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙硫基)-3-氯苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A3-氯-4-(3-溴代丙硫基)苯基乙酸甲酯的制備向3-氯-4-二甲基氨基甲?；虼交宜峒柞?8．5g，0．0295mol)的甲醇(30ml)溶液中加入25％甲醇鈉的甲醇溶液(7．0ml，0．034mol)。將該反應物加熱至回流2小時。TLC分析表明存在殘留的原料氨基甲酸酯。再加入甲醇鈉／甲醇(1．0ml)，于回流下將該混合物再攪拌30分鐘。冷卻至室溫后，將該硫醇鹽溶液滴加至1，3-二溴-丙烷(12ml，0．12mol)的甲醇(30ml)溶液中。將產生的溶液回流3小時，然后冷卻至室溫。放置過夜后，將該反應物傾至冰水中驟冷。用濃鹽酸將pH調至1后，用乙酸乙酯(0．2L，然后2×0．1L)萃取水溶液。用水和鹽水洗滌合并的有機物，經無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物經硅膠層析，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到目標化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7．25-7．32(m，2H)，7．15(dd，1H，J=8．1，1．8Hz)，3．71(s，3H)，3．57(s，2H)，3．55(t，2H，J=7．7Hz)，3．10(t，2H，J=7．7Hz)，2．18(m，2H)。
步驟B4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙硫基)-3-氯苯基乙酸甲酯的制備于40℃，將4-(3-溴代丙氧基)-3-丙基苯基苯基醚(2．5g，7．18mmol)、3-氯-4-羥基苯基乙酸甲酯(1．42g，7．11mmol)和碳酸銫(2．43g，7．45mmol)的DMF(20ml)溶液攪拌過夜。使該反應混合物分配于乙酸乙酯和0．2N鹽酸之間。用水將有機物洗滌兩次，然后經硫酸鈉干燥。過濾有機物并蒸發(fā)得到油狀物，將其經硅膠層析，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．24-7．29(m，3H)，7．10(dd，1H，J=8．4，2．1Hz)，7．00(t，1H，J=7．3Hz)，6．92-6．80(m，6H)，4．22(t，2H，J=6．1Hz)，4．16(t，2H，J=6．0Hz)，3．67(s，3H)，3．52(s，2H)，2．53(t，2H，J=7．4Hz)，2．30(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．55(六重峰，2H，5．6Hz)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟C5-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙硫基)-3-氯苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述方法，采用4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙硫基)-3-氯苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．60(brs，1H)，7．42(d，1H，J=2．3Hz)，7．29-7．23(m，3H)，7．02-6．80(m，7H)，5．27(s，1H)，4．24(t，2H，J=6．1Hz)，4．15(t，2H，J=6．0Hz)，3．67(s，3H)，3．52(s，2H)，2．53(t，2H，J=7．4Hz)，2．30(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．55(六重峰，2H，5．6Hz)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。實施例155-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)-3-氯苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A4-(4-溴代丁氧基)-3-丙基苯基苯基醚的制備于室溫下，將4-苯氧基-2-丙基苯酚(25．0g，0．11mol)、1，4-二溴丁烷(70．99g，0．33mol)和碳酸銫(39．28g，0．12mol)的無水DMF(250ml)溶液攪拌過夜。使該反應混合物分配于乙酸乙酯和0．2N鹽酸之間。用水將有機層洗滌兩次，然后經硫酸鈉干燥。過濾有機層并蒸發(fā)得到油狀物，將其經硅膠層析，用二氯甲烷／己烷(1∶1)洗脫，得到目標化合物。
步驟B4-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁氧基)-3-氯苯基乙酸甲酯的制備于40℃，將4-(4-溴丁氧基)-3-丙基苯基苯基醚(5．7g，15．75mmol)、3-氯-4-羥基苯基乙酸甲酯(3．0g，15．00mmol)和碳酸銫(5．38g，16．50mmol)的DMF(50ml)溶液攪拌過夜。使該反應混合物分配于乙酸乙酯和0．2N鹽酸之間。用水將有機層洗滌兩次，然后經硫酸鈉干燥。過濾有機層并蒸發(fā)得到油狀物，將其經硅膠層析，用10％的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．28-7．24(m，3H)，7．10(dd，1H，J=8．4，2．2Hz)，7．02-6．98(m，1H)，6．92-6．76(m，6H)，4．09(t，2H，J=5．7Hz)，4．01(t，2H，J=5．8Hz)，3．67(s，3H)，3．52(s，2H)，2．53(t，2H，J=7．4Hz)，2．02(m，4H)，1．55(六重峰，2H，5．6Hz)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟C5-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁氧基)-3-氯苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述方法，采用4-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁氧基)-3-氯苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．12(brs，1H)，7．42(d，1H，J=2．4Hz)，7．28-7．23(m，3H)，7．02-6．75(m，7H)，5．28(s，1H)，4．09(t，2H，J=5．7Hz)，4．03(t，2H，J=5．8Hz)，3．67(s，3H)，3．52(s，2H)，2．53(t，2H，J=7．4Hz)，2．02(m，4H)，1．55(六重峰，2H，5．6Hz)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。實施例165-[4-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁氧基)-3-氯苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A4-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁氧基)-3-丙基苯基乙酸甲酯的制備根據實施例15步驟A的方法，采用3-丙基-4-羥基苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．31-7．25(m，2H)，7．04-6．76(m，9H)，4．02-4．00(m，4H)，3．67(s，3H)，3．55(s，2H)，2．61-2．53(m，4H)，2．03-1．98(m，4H)，1．68-1．55(m，4H)，0．98-0．90(m，6H)。
步驟B5-[4-(4-(2-丙基-4-苯氧基-苯氧基)丁氧基)-3-丙基苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述方法，采用4-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁氧基)-3-丙基苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．14(brs，1H)，7．29-7．24(m，2H)，7．19-6．12 (m，2H)，7．02-6．90(m，1H)，6．84-6．75(m，6H)，5．30(s，1H)，4．02-4．00(m，4H)，3．67(s，3H)，3．55(s，2H)，2．61-2．53(m，4H)，2．03-1．98(m，4H)，1．68-1．55(m，4H)，0．98-0．90(m，6H)。實施例175-[4-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A4-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例15步驟A的方法，采用4-羥基苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．32-7．23(m，5H)，7．02-6．76(m，7H)，4．02-4．00(m，4H)，2．54(t，2H，J=6．4Hz)，2．01-1．94(m，4H)，1．56(六重峰，2H，J=6．7Hz)，0．90(t，3H，J=7．4Hz)。
步驟B5-[4-(4-(2-丙基-4-苯氧基-苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述方法，采用4-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁氧基)苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．01(brs，1H)，7．32-7．23(m，5H)，7．02-6．76(m，7H)，5．32(s，1H)，4．02-4．00(m，4H)，2．54(t，2H，J=6．4Hz)，2．01-1．94(m，4H)，1．56(六重峰，2H，J=6．7Hz)，0．90(t，3H，J=7．4Hz)。實施例185-[3-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A3-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例11步驟B的方法，采用3-羥基苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．29-7．19(m，3H)，7．01-6．72(m，9H)，4．16(t，2H，J=6．2Hz)，4．11(t，2H，J=6．1Hz)，3．67(s，3H)，3．57(s，2H)，2．55(t，2H，J=6．2Hz)，2．27(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．56(六重峰，2H，J=7．2Hz)，0．96(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟B5-[3-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述的方法，采用3-(3-(2-丙基-4-苯氧基-苯氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．48(brs，1H)，7．32-7．24(m，3H)，7．02-6．79(m，9H)，5．30(s，1H)，4．16(t，2H，J=6．2Hz)，4．11(t，2H，J=6．1Hz)，3．67(s，3H)，3．57(s，2H)，2．55(t，2H，J=6．2Hz)，2．27(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．56(六重峰，2H，J=7．2Hz)，0．96(t，3H，J=7．3Hz)。實施例195-[3-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A3-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例15步驟A所述的方法，采用3-羥基苯基乙酸甲酯為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．31-7．22(m，5H)，7．01-6．76(m，7H)，4．01-4．00(m，4H)，2．54(t，2H，J=6．4Hz)，2．00-1．94(m，4H)，1．55(六重峰，2H，J=6．7Hz)，0．91(t，3H，J=7．4Hz)。
步驟B5-[3-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述方法，采用3-(4-(2-丙基-4-苯氧基-苯氧基)丁氧基)苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．93(brs，1H)，7．31-7．22(m，5H)，7．00-6．75(m，7H)，5．31(s，1H)，4．02-4．00(m，4H)，2．53(t，2H，J=6．4Hz)，2．01-1．93(m，4H)，1．55(六重峰，2H，J=6．7Hz)，0．91(t，3H，J=7．4Hz)。實施例205-[3-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噁唑烷二酮
步驟A3-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)扁桃酸甲酯的制備于室溫下，將3-羥基扁桃酸甲酯(253mg，1．39mmol)、4-(3-溴丙氧基)-3-丙基苯基苯基醚(500mg，1．44mmol)和碳酸銫(475mg，1．46mmol)的無水DMF(5ml)溶液攪拌過夜。使該反應混合物分配于乙酸乙酯和0．2N鹽酸之間。用水將有機層洗滌兩次，然后經硫酸鈉干燥。過濾有機層并蒸發(fā)得到油狀物，將其經硅膠層析，用二氯甲烷／己烷(1∶1)洗脫，得到目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．29-7．24(m，3H)，7．03-6．79(m，9H)，5．12(d，1H，J=5．7Hz)，4．18(t，2H，J=6．2Hz)，4．13(t，2H，J=6．1Hz)，3．40(d，lH，J=5．7Hz)，2．55(t，2H，J=6．2Hz)，2．27(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．56(六重峰，2H，J=7．2Hz)，0．96(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟B5-[3-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噁唑烷二酮的制備將3-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)扁桃酸甲酯(194mg)、脲(39mg)和甲醇鈉(0．90ml，0．5M)的溶液回流過夜。使該反應混合物分配于乙酸乙酯和水之間。用水將有機層洗滌兩次，經硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)得到油狀物，將其經硅膠層析，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．34(t，1H，J=7．6Hz)，7．30-7．24(m，2H)，7．03-6．79(m，9H)，5．74(s，1H)，4．18(t，2H，J=6．2Hz)，4．13(t，2H，J=6．1Hz)，2．55(t，2H，J=6．2Hz)，2．27(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．56(六重峰，2H，J=7．2Hz)，0．96(t，3H，J=7．3Hz)。實施例215-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噁唑烷二酮 步驟A4-(3-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丙氧基)扁桃酸乙酯的制備根據實施例20步驟A所述的方法，采用4-羥基扁桃酸乙酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．32-7．24(m，5H)，7．01(t，1H，J=7．4Hz)，6．92-6．79(m，6H)，5．03(d，1H，J=5．7Hz)，4．26(四重峰，2H，J=7．4Hz)，4．18(t，2H，J=6．2Hz)，4．13 (t，2H，J=6．1Hz)，3．36(d，1H，J=5．7Hz)，2．55(t，2H，J=6．2Hz)，2．27(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．56(六重峰，2H，J=7．2Hz)，1．21(t，3H，J=7．2Hz)，0．96(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟B5-[4-(3-(2-丙基-4-苯氧基-苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噁唑烷二酮的制備根據實施例20步驟B所述方法，采用4-(3-(2-丙基-4-苯氧基-苯氧基)丙氧基)扁桃酸乙酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．32-7．24(m，5H)，7．01(t，1H，J=7．4Hz)，6．92-6．79(m，6H)，5．74(s，1H)，4．18(t，2H，J=6．2Hz)，4．13(t，2H，J=6．1Hz)，2．55(t，2H，J=6．2Hz)，2．27(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．56(六重峰，2H，J=7．2Hz)，0．96(t，3H，J=7．3Hz)。實施例225-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺?；?苯氧基-苯氧基丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A2-丙基-4-(4’-甲磺?；?苯氧基苯酚的制備于40℃將氫醌(33．00g，0．30mol)和碳酸鉀(45．6g，0．33mol)的無水DMF(250ml)溶液攪拌30分鐘。加入烯丙基溴(5．20ml，0．06mol)，將該反應物攪拌過夜。使該反應混合物分配于乙酸乙酯和0．2N鹽酸之間。用水將有機層洗滌兩次，然后經硫酸鈉干燥。過濾有機層并蒸發(fā)得到油狀物，將其經硅膠層析，用己烷／乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到4-烯丙氧基苯酚。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6．74(dd，4H，J=9．0Hz，12．5Hz)，6．03(m，1H)，5．37(dd，1H，J=1．3Hz，15．7Hz)，5．25(dd，1H，J=1．3Hz，9．0Hz)，4．64(寬s，1H)，4．46(d，2H，J=5．3Hz)。
于回流下，將4-烯丙氧基苯酚(4．3g，28．70mmol)、4-氟苯基甲基砜(5．00g，28．70mmol)和碳酸鉀(4．8g，34．45mmol)的無水N，N-二甲基乙酰胺(50ml)溶液加熱過夜。使該反應混合物分配于乙酸乙酯和0．2N鹽酸之間。用水將有機層洗滌兩次，然后經硫酸鈉干燥。過濾有機層并蒸發(fā)得到油狀物，將其經硅膠層析，用己烷／乙酸乙酯(5∶1)洗脫，得到4-(4’-甲磺?；?苯氧基苯基烯丙基醚。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．84(d，2H，J=8．9Hz)，7．00(m，6H)，6．08(m，1H)，5．44(dd，1H，J=1．5Hz，15．5Hz)，5．31(dd，1H，J=1．4Hz，8．8Hz)，4．45(d，2H，J=5．6Hz)，3．02(s，3H)。
于180℃，將4-((4’-甲磺?；?苯氧基)苯基烯丙基醚(5．20g，0．12mol)的無水1，2-二氯苯溶液加熱過夜。真空去除溶劑后，將殘留物經硅膠層析，用己烷／乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到2-烯丙基-4-(4’-甲磺?；?苯氧基苯酚。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．84(d，2H，J=8．9Hz)，7．34(s，1H)，7．01(dd，2H，J=9．8Hz，2．0Hz)，6．84(d，2H，J=2．2Hz)，5．97(m，1H),5．18(d，1H，J=1．4Hz)，5．15(dd，1H，J=1．5Hz，5．8Hz)，4．93(s，1H)，3．38(d，2H，J=6．5Hz)，3．02(s，3H)。
于室溫、氫氣環(huán)境下，將2-烯丙基-4-(4’-甲磺?；?苯氧基苯酚(3．8g，12．40mmol)和5％披鈀炭(1．2g)的乙酸乙酯(50ml)溶液攪拌3小時。用硅藻土過濾該反應物，通過硅膠短柱并真空濃縮為油狀物，得到2-丙基-4-(4’-甲磺?；?苯氧基苯酚，將其不經進一步純化使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．86(d，2H，J=8．9Hz)，7．02(d，2H，J=9．9Hz)，6．84(s，1H)，6．78(d，2H，J=1．0Hz)，4．73(s，1H)，3．02(s，3H)，2．56(t，2H，J=7．5Hz)，1．62(五重峰，2H，J=7．5Hz)，0．95(t，3H，J=7．5Hz)步驟B4-(3-溴丙氧基)扁桃酸乙酯的制備于室溫下，將4-羥基扁桃酸乙酯(19．6g，0．1mol)、1，3-二溴丙烷(60．75g，0．3mol)和碳酸銫(35．75g，0．11mol)的無水DMF(200ml)溶液攪拌過夜。使該反應混合物分配于乙酸乙酯和1．0N鹽酸之間。用水將有機層洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，然后經硫酸鈉干燥。過濾有機層，真空去除溶劑。產生的油狀物經硅膠層析，用100％己烷至二氯甲烷／己烷(2∶1)溶液洗脫，得到目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．30(m，2H)，6．86(m，2H)，5．82(d，1H，J=5．6Hz)，4．2(m，2H)，4．08(t，3H，J=5．6Hz)，3．58(t，2H，J=0．016ppm)，3．37(d，1H，J=5．6Hz)，2．29(m，2H)，1．21(t，3H，J=7．2Hz)。
步驟C4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺?；?苯氧基-苯氧基丙氧基)扁桃酸乙酯的制備于40℃將2-丙基-4-(4’-甲磺?；?苯氧基苯酚(19．0g，62．0mmol)(根據步驟A制備)、碳酸鉀(9．4g，68．2mmol)和DMF(100ml)的溶液攪拌0．5小時。然后加入4-(3-溴丙氧基)扁桃酸乙酯(19．5g，58．9mmol)，將該反應混合物攪拌過夜。使該反應混合物分配于乙酸乙酯和1．0N鹽酸之間。用水將有機層洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，然后經硫酸鈉干燥。然后過濾有機層，真空去除溶劑。產生的油狀物經硅膠層析，用乙酸乙酯／己烷／二氯甲烷(1∶4∶5)洗脫，得到目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．30(m，2H)，6．86(m，2H)，5．82(d，1H，J=5．6Hz)，4．2(m，2H)，4．08(t，3H，J=5．6Hz)，3．58(t，2H，J=6．4Hz)，3．37(d，1H，J=5．6Hz)，2．29(m，2H)，1．21(t，3H，J=7．2Hz)。
步驟Dα-氯-4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺?；窖趸?苯氧基)丙氧基)苯基乙酸乙酯的制備向步驟C的4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺?；?苯氧基-苯氧基丙氧基)扁桃酸乙酯(16．8g，30．18mmol)、吡啶(2．95ml，36．51mmol)和甲苯(160ml)的溶液中加入亞硫酰氯(2．88ml，39．54mmol)。將該反應混合物攪拌過夜，然后分配于乙酸乙酯和水之間。用水將有機層洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，經硫酸鈉干燥并過濾。真空去除溶劑，產生的油狀物經硅膠墊過濾，用丙酮／己烷(1∶4)洗脫，得到目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．86(m，2H)，7．35(m，2H)，7．03(m，2H)，6．92(m，2H)，6．87(bs，3H)，5．12(bs，1H)，4．2(m，6H)，3．05(s，3H)，2．59(t，2H，J=7．6Hz)，2．31(m，2H)，1．60(m，3H)，1．25(m，3H)，0．93(t，3H，J=7．2Hz)。
步驟E5-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺酰基)苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C(第二段)所述方法，用α-氯-4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺?；窖趸?苯氧基)丙氧基)苯基乙酸乙酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．18(寬s，1H)，7．84(d，2H，J=8．9Hz)，7．35(d，2H，J=8．7Hz)，6．99(d，2H，J=8．7Hz)，6．92(d，2H，J=9．8Hz)，6．84(s，3H)，5．35(s，1H)，4．12(t，2H，J=6．6Hz)，4．08(t，2H，J=6．3Hz)，3．02(s，3H)，2．57(t，2H，7．5Hz)，2．28(q，2H，J=6．4Hz)，1．57(六重峰，2H，5．8Hz)，0．91(t，3H，J=7．5Hz)。實施例235-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲基苯氧基)苯氧基丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A2-丙基-4-(4’-甲基苯氧基)苯酚的制備將4-甲基苯酚(4．52g，40．29mmol)、4-氟-苯甲醛(5．00g，40．29mmol)和碳酸鉀(6．70g，48．35mmol)的二甲基乙酰胺(40ml)溶液回流12小時并冷卻至室溫。加入水，用乙酸乙酯萃取該反應混合物。用鹽水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到油狀物，將其經硅膠層析(15％乙酸乙酯／己烷)，得到4-(4’-甲基苯氧基)苯甲醛。
用間-氯過苯甲酸(46-85％，15．80g，52．00mmol)處理4-(4’-甲基苯氧基)苯甲醛(9．00g，41．63mmol)的氯仿(75ml)溶液并于室溫下攪拌3小時。用飽和的亞硫酸氫鈉水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌該反應物。濃縮該有機層，將殘留油狀物溶于含有數滴濃鹽酸的甲醇(10ml)中，于室溫下攪拌1小時。真空去除溶劑，殘留油狀物經硅膠層析(20％乙酸乙酯／己烷洗脫)，得到4-(4’-甲基苯氧基)苯酚。
于60℃，將4-(4’-甲基苯氧基)苯酚(4．75g，23．30mmol)、碳酸鉀(4．17g，30．30mmol)和烯丙基溴(2．22ml，25．60mmol)的DMF(50ml)溶液攪拌5小時。冷卻后，用1N鹽酸中和該反應混合物，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到油狀物，將其經硅膠層析(15％乙酸乙酯／己烷洗脫)，得到4-(4’-甲基苯氧基)苯基烯丙基醚。
將4-(4’-甲基苯氧基)苯基烯丙基醚(4．00g，16．37mmol)溶于1，2-二氯苯(50ml)中并回流20小時。冷卻后，真空去除溶劑，殘留粗品油狀物經硅膠層析(15％乙酸乙酯／己烷洗脫)，得到4-(4’-甲基苯氧基)-2-烯丙基苯酚。
于室溫、氫氣環(huán)境下將4-(4’-甲基苯氧基)-2-烯丙基苯酚(2．30g，9．42mmol)和5％Pd／C(0．90g)的乙酸乙酯(30ml)溶液攪拌3小時。通過硅膠短柱過濾該反應混合物并真空濃縮，得到目標化合物，將其不經進一步純化使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．19(d，2H)，6．86(d，1H)，6．83(dd，2H)，6．72(d，2H)，4．61(s，1H)，2．53(t，2H)，2．30(s，3H)，1．61(六重峰，2H)，0．96(t，3H)。
步驟B4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲基苯氧基)-苯氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例1步驟B所述的方法，采用2-丙基-4-(4’-甲基苯氧基)-苯酚(19．0g，62．0mmol)和4-(3-溴丙氧基)苯基乙酸甲酯(19．5g，58．9mmol)(實施例1步驟A)作為原料，制備該目標化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．18(d，2H)，7．07(d，2H)，6．85(m，5H)，6．76(d，1H)，6．70(d，1H)，5．33(s，1H)，4．15(t，2H)，4．10(t，2H)，3．67(s，3H)，3．55(s，2H)，2．53(t，2H)，2．28(s，3H)，2．25(五重峰，2H)，1．59(六重峰，2H)，0．89(t，3H)。
步驟C5-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲基苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述的方法，采用4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲基苯氧基)-苯氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯(19．5g，58．9mmol)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．32(寬s，1H)，7．32(d，2H)，7．09(d，2H)，6．94(d，2H)，6．85(d，2H)，6．83(d，1H)，6．77(dd，2H)，5．33(s，1H)，4．05(t，2H)，4．00(t，2H)，2．55(t，2H)，2．31(s，3H)，2．00(五重峰，2H)，1．59(六重峰，2H)，0．93(t，3H)。實施例245-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-氯苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 根據實施例23所述方法，在步驟A中用4-氯苯酚代替4-甲基苯酚作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．19(寬s，1H)，7．33(d，2H)，7．22(d，2H)，6．93(d，2H)，6．85(d，1H)，6．84(d，2H)，6．80(dd，2H)，5．32(s，1H)，4．18(t，2H)，4．11(t，2H)，2．54(t，2H)，2．37(五重峰，2H)，1．55(六重峰，2H)，0．89(t，3H)。實施例255-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-苯基)苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
根據實施例23所述方法，在步驟A中用4-苯基苯酚代替4-甲基苯酚作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．01(寬s，1H)，7．54(d，2H)，7．50(d，2H)，7．40(t，2H)，7．32(d，2H)，7．31(t，1H)，6．98(d，2H)，6．91(d，2H)，6．98(d，1H)，6．85(dd，1H)，6．87(d，1H)，5．28(s，1H)，4．05(t，2H)，4．00(t，2H)，2．56(t，2H)，1．99(五重峰，2H)，1．59(六重峰，2H)，0．92(t，3H)。實施例265-[3-(3-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 根據實施例23所述方法，在步驟A中用4-甲氧基苯酚代替4-甲基苯酚作為原料，并且在步驟B中用3-(3-溴丙氧基)-苯基乙酸甲酯代替4-(3-溴丙氧基)-苯基乙酸甲酯，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．09(寬s，1H)，7．31(t，1H)，7．23(m，1H)，7．25(dd，1H)，6．95(d，1H)，6．89(d，2H)，6．83(d，2H)，6．78(d，1H)，6．75(d，1H)，6．72(dd，1H)，5．31(s，1H)，4．17(t，2H)，4．10(t，2H)，3．77(s，3H)，2．52(t，2H)，2．26(五重峰，2H)，1．54(六重峰，2H)，0．88(t，3H)。實施例275-[3-(3-(2-丙基-4-(4’-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
根據實施例26所述方法，用4-氟苯酚代替4-甲氧基苯酚作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．01(寬s，1H)，7．54(d，2H)，7．49(d，2H)，7．40(t，1H)，7．31(d，1H)，7．29(d，1H)，6．95(二個重疊的單峰，2H)，6．87(d，1H)，6．85(dd，1H)，5．32(s，lH)，4．21(t，2H)，4．15(t，2H)，2．56(t，2H)，2．29(五重峰，2H)，1．57(六重峰，2H)，0．90(t，3H)。實施例285-[4-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A4-溴苯基乙酸甲酯的制備于回流下，將4-溴苯基乙酸(10．0g，46．5mmol)的甲醇(125ml)和硫酸(5ml)的溶液加熱過夜。將反應混合物濃縮并于乙醚和飽和的碳酸氫鈉水溶液之間分配。用水和鹽水洗滌有機層，然后硫酸鎂干燥。過濾有機層并蒸發(fā)為油狀物，得到該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．42(d，2H，J=8．3Hz)，7．13(d，2H，J=8．3Hz)，3．67(s，3H)，3．56(s，2H)。
步驟B4-(4-羥基-1-丁炔基)苯基乙酸甲酯的制備向得自步驟A的產物(1．45g，6．35mmol)、1-羥基-3-丁炔(0．89g，12．7mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(0．293g，4mol％)、溴化銅(I)(0．109g，12mol％)的三乙胺(12．5ml)溶液中通入氮氣，并于回流下加熱1小時。將該反應混合物濃縮并于乙醚和飽和的氯化銨水溶液之間分配。用水和鹽水洗滌有機層，然后經硫酸鎂干燥。過濾有機層并蒸發(fā)為油狀物，將該油狀物經硅膠層析并用氯仿／乙酸乙酯(10∶1)洗脫，得到該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．34(d，2H，J=8．3Hz)，7．12(d，2H，J=8．3Hz)，3．79(t，2H，J=6．2Hz)，3．67(s，2H)，3．59(s，3H)，2．67(t，2H，J=6．2Hz)。
步驟C(4-(4-羥基丁基)苯基乙酸甲酯的制備將得自步驟B的產物(1．38g，6．35mmol)的乙醇(25ml)溶液脫氣并通入氮氣，加入披鈀炭(10％)，將上述反應混合物除去氣體并通入氫氣。于室溫、氫氣下，將該混合物攪拌2小時，通過硅藻土過濾。將濾液蒸發(fā)得到該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．13-7．18(m，4H)，3．62-3．66(m，5H)，3．57(s，2H)，2．60(t，2H，J=7．2Hz)，1．59-1．68(m，4H)，1．40(brs，1H)。
步驟D(4-(4-(2-丙基-4-苯氧基-苯氧基)-丁基)苯基乙酸甲酯的制備于室溫下，將得自步驟C的產物(0．395g，1．80mmol)、甲磺酸酐(0．470g，2．70mmol)、4-(二甲氨基)-吡啶(0．001g，催化量)和吡啶(0．267ml，2．70mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液攪拌1小時。將該反應混合物濃縮，用乙酸乙酯稀釋，并用水和鹽水洗滌二次。硫酸鈉干燥有機層，過濾并蒸發(fā)得到油狀物。
將上述殘留油狀物加至含有4-苯氧基-2-丙基苯酚(0．483g，2．12mmol)和碳酸銫(0．749g，2．30mmo1)的DMF(2ml)的反應混合物中。將所得混合物于60℃攪拌過夜。將反應混合物于乙酸乙酯和0．45M檸檬酸之間分配。用水和鹽水洗滌有機層一次，然后經硫酸鈉干燥。過濾有機層并蒸發(fā)為油狀物，將該油狀物經硅膠層析，用甲苯／己烷(1∶1)洗脫得到目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．27-7．18(m，7H)，6．92-6．75(m，5H)，3．93(brs，2H)，3．67(s，3H)，3．58(s，2H)，2．67(brs，2H)，2．54(t，2H，J=7．3Hz)，1．81(brs，4H)，1．56(m，2H)，0．90(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟E5-[4-(4-(2-丙基-4-苯氧基苯氧基)丁基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述的方法，用(4-(4-(2-丙基-4-苯氧基-苯氧基)-丁基)苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．24(brs，1H)，7．34-7．22(m，6H)，6．92-6．75(m，6H)，5．34(s，1H)，3．93(brs，2H)，2．69 (brs，2H)，2．52(t，2H，J=7．4Hz)，1．82(brs，4H)，1．57(五重峰，2H，7．5Hz)，0．90(t，3H，J=7．3Hz)。實施例295-[4-(4-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)丁基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 根據實施例28所述方法，在步驟D中用2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯酚代替2-丙基-4-苯氧基苯酚作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．98(brs，1H)，7．34(m，2H)，7．24(m，3H)，6．71-6．90(m，6H)，5．34(s，1H)，3．91(brs，2H)，3．77(s，3H)，2．69(brs，2H)，2．52(t，2H，J=7．3Hz)，1．81(brs，4H)，1．57(m，2H)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MS m／e=528．3(M+Na)實施例305-[4-(2-丙基-4-(4’-氯苯氧基)苯氧基)丁基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 根據實施例28所述方法，在步驟D中用2-丙基-4-(4’-氯苯氧基)苯酚代替2-丙基-4-苯氧基苯酚作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．98(brs，1H)，7．32(m，2H)，7．19(m，3H)，6．75-6．84(m，6H)，5．35(s，1H)，3．93(brs，2H)，2．69(brs，2H)，2．54(t，2H，J=7．6Hz)，1．81(brs，4H)，1．55(m，2H)，0．90(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MS m／e=532．2(M+Na)實施例315-[3-(4-(2-丙基-4-(4’-氯苯氧基)苯氧基)丁基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 根據實施例28所述方法，在步驟B中用(3-溴)苯基乙酸甲酯代替(4-溴)苯基乙酸甲酯作為原料，在步驟D中用2-丙基-4-(4’-氯苯氧基)苯酚代替2-丙基-4-苯氧基苯酚作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．20(brs，1H)，7．32-7．20(m，5H)，6．85-6．75(m，6H)，5．33(s，1H)，3．93(brs，2H)，2．70(brs，2H)，2．54(t，2H，J=7．6Hz)，1．81(brs，4H)，1．55(m，2H)，0．90(t，3H，J=7．3Hz)。CI-MS m／e=532．2(M+Na)實施例325-[3-(5-(2-丙基-4-苯氧基-苯氧基)戊基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 根據實施例28所述方法，在步驟B中用3-溴苯基乙酸甲酯代替4-溴苯基乙酸甲酯，用4-戊炔-1-醇代替3-丁炔-1-醇作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．11(brs，1H)，7．32-7．22(m，6H)，7．21-6．7(m，6H)，5．33(s，1H)，3．91(t，2H，6．3Hz)，2．65(t，2H，7．6Hz)，2．52(t，2H)，1．83-1．50(m，8H)，0．89(t，3H，7．3Hz)。
CI-MSm／e=490．3(M+1)實施例335-[3-(5-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)戊基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 根據實施例28所述方法，在步驟B中用3-溴苯基乙酸甲酯代替4-溴苯基乙酸甲酯，用4-戊炔-1-醇代替3-丁炔-1-醇作為原料，在步驟D中用2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)-苯酚代替2-丙基-4-苯氧基苯酚作為原料制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．19(brs，1H)，7．34(m，1H)，7．21(m，3H)，6．9-6．71(m，7H)，5．3(s，1H)，3．91(t，2H，J=6．3 Hz)，3．76(s，3H)，2．64(t，2H，J=7．6Hz)，2．51(t，2H，J=7．6Hz)，1．81-1．59(m，8H)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MS m/e=519．3(M+)實施例345-[3-(5-(2-丙基-4-(4’-氟代苯氧基)苯氧基)戊基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 根據實施例28所述方法，在步驟B中用3-溴苯基乙酸甲酯代替4-溴苯基乙酸甲酯，用4-戊炔-1-醇代替3-丁炔-1-醇作為原料，在步驟D中用2-丙基-4-(4’-氟代苯氧基)苯酚代替2-丙基-4-苯氧基苯酚作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．33(brs，1H)，7．34(m，1H)，7．21(m，3H)，6．9-6．71(m，7H)，5．3(s，1H)，3．91(t，2H，6．3Hz)，2．64(t，2H，7．6Hz)，2．51(t，2H，7．6Hz)，1．82-1．59(m，8H)，0．89(t，3H，7．3Hz)。
CI-MS m/e = 507．2(M+)實施例355-[3-(5-(2-丙基-4-(4’-苯基苯氧基)苯基)戊氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A5-(2-丙基-4-(4’-苯基苯氧基)苯基)戊炔-1-醇的制備將4-(4’-苯基苯氧基)-2-丙基苯酚(1．0g，3．30mmol)、三氟甲磺酸酐(0．832ml，4．95mmol)和吡啶(0．400ml，4．95mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液攪拌(0℃-RT)過夜。將該反應混合物濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌二次，用鹽水洗滌一次。硫酸鈉干燥有機層，過濾并蒸發(fā)為油狀物。
向殘留油狀物(1．30g，3．03mmol)、4-戊炔-1-醇(0．567ml，6．1mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(0．175g，0．151mmol)的吡啶(3．0ml)溶液中通入氮氣，并于80℃加熱過夜。將反應混合物濃縮并于乙酸乙酯和飽和的氯化銨水溶液之間分配。用水和鹽水洗滌有機層，然后經硫酸鈉干燥。過濾有機層并蒸發(fā)為油狀物，將該油狀物經硅膠層析并用甲苯／乙酸乙酯(10∶1)洗脫，得到該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．55(m，5H)，7．41(t，2H，J=7．3Hz)，7．32(m，2H)，7．05(m，2H)，6．78(m，1H)，3．82 (t，2H，J=6．1Hz)，2．68(t，2H，J=7．6Hz)，2．55(t，2H，J=6．9Hz)，1．86(t，2H，J=6．22Hz)，1．62(m，2H)，0．94(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟B5-(2-丙基-4-(4’-苯基苯氧基)苯基)戊醇的制備根據實施例28步驟C所述方法，用5-(2-丙基-4-(4’-苯基苯氧基)苯基)戊炔-1-醇作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．55(m，5H)，7．41(t，2H，J=7．3Hz)，7．32(m，2H)，7．05(m，2H)，6．78(m，1H)，3．65(t，2H，J=6．5Hz)，2．61-2．52(m，4H)，1．63-1．44(m，8H)，0．95(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟C(3-(5-(2-丙基-4-(4’-苯基苯氧基)苯基)戊氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例28步驟D所述方法，用5-(4-(4’-苯基苯氧基)-2-丙基苯基)-1-戊醇和3-羥基苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．55(m，4H)，7．42(t，2H，J=7．3Hz)，7．38(m，1H)，7．02-7．11(m，4H)，6．79-6．86(m，5H)，3．95(t，2H，J=6．4Hz)，3．67(s，3H)，3．57(s，2H)，2．60-2．53(m，4H)，1．80(m，2H)，1．59-1．52(m，6H)，0．95(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟C5-[3-(5-(2-丙基-4-(4’-苯基苯氧基)苯基)戊氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述方法，用(3-(5-(2-丙基-4-(4’-苯基苯氧基)苯基)戊氧基)苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．55-7．51(m，5H)，7．50-7．38(m，2H)，7．29-7．24(m，1H)，7．10-7．01(m，3H)，6．86-6．81(m，6H)，5．25(s，1H)，3．95(brs，2H)，2．60-2．52(m，4H)，1．80(m，2H)，1．60-1．54(m，6H)，0．96(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MS m/e=588．3(M+Na)實施例365-[4-(4-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮
根據實施例35所述方法，在步驟A中用4-(4’-甲氧基苯氧基)-2-丙基苯酚代替4-(4’-苯基苯氧基)-2-丙基苯酚作為原料，在步驟A(第二段)中用3-丁炔-1-醇代替4-戊炔-1-醇作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．51(brs，1H)，7．31(d，2H)，7．24-6．74(m，9H)，5．32(s，1H)，3．96(t，2H，6．3Hz)，3．78(s，3H)，2．61(t，2H)，2．51(t，2H)，2．02-1．59(m，6H)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MS m/e=505．6(M+)實施例375-[3-(4-(2-丙基-4-(4’-氟苯氧基)苯基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 根據實施例35所述方法，在步驟A中用4-(4-氟苯氧基)-2-丙基苯酚代替4-(4-苯基苯氧基)-2-丙基苯酚作為原料，在步驟A(第二段)中用3-丁炔-1-醇代替4-戊炔-1-醇作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．51(brs，1H)，7．27(t，2H)，7．08-6．72(m，9H)，5．30(s，1H)，3．97(m，2H)，2．63(t，2H)，2．52(t，2H)，1．85-1．54(m，6H)，0．92(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MS m/e=517．2(M+Na)實施例385-[3-(5-(2-丙基-4-(4’-氯苯氧基)苯基)戊氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 根據實施例35所述方法，在步驟A中用4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯酚代替4-(4-苯基苯氧基)-2-丙基苯酚作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．07(brs，1H)，7．31-6．71(m，11H)，5．31(s，1H)，3．96(t，2H)，2．61-2．51(m，4H)，1．83(m，2H)，1．62-1．51(m，6H)，0．94(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MS m/e=546．2(M+Na)實施例395-[3-(3-(2-丙基-4-(3’-甲基-4’-氯苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 根據實施例23所述方法，用4-氯-3-甲基苯酚代替4-甲基苯酚作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．04(brs，1H)，7．35-7．20(m，4H)，7．02-6．67(m，6H)，5．32(s，3H)，4．19(m，4H)，2．55(t，2H，J=7．4Hz)，2．26(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．60(六重峰，2H，J=5．6Hz)，0．89(t，3H，J=7．3Hz)。
CI-MS m/e=544(M+NH4)實施例405-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-異丁基苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 根據實施例23所述方法，在步驟A中用4-異丁基苯酚代替4-甲基苯酚作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．89(brs，1H)，7．34(d，2H)，7．06(d，2H)，7．04-6．78(m，7H)，5．35(s，1H)，4．2(t，2H)，4．16(t，2H)，2．54(t，2H，J=7．4Hz)，2．41(d，2H)，2．25(t，2H)，1．81(m，1H)，1．57(m，4H)，1．23(t，3H，J=7．3Hz)，0．90(m，9H)。
CI-MS m/e=533．35(M+)實施例415-[3-(3-(2-丙基-4-(4’-環(huán)戊基苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 根據實施例23所述方法，在步驟A中用4-環(huán)戊基苯酚代替4-甲基苯酚作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9．79(brs，1H)，7．39(t，1H)，7．18(d，2H)，7．16-6．81(m，8H)，5．34(s，1H)，4．21(t，2H，J=6．2Hz)，4．16(t，2H，J=6．0Hz)，2．95(四重峰，1H)，2．56(t，2H，J=7．4)，2．30(t，2H，J=6．0Hz)，2．07(brm，2H)，1．80-1．54(m，8H)，0．90(m，3H，7．3Hz)。CI-MS m／e=545．38(M+)實施例425-[3-(3-(2-丙基-4-(4’-異丙基苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 根據實施例23所述方法，在步驟A中用4-異丙基苯酚代替4-甲基苯酚作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．23(brs，1H)，7．27(d，2H)，7．16(d，2H)，6．90(d，2H)，6．90-6．80(m，5H)，5．34(s，1H)，4．21(t，2H，J=6．2Hz)，4．15(t，2H，J=6．1Hz)，2．98(四重峰，1H)，2．57(t，2H，J=7．8Hz)，2．30(t，2H)，1．64(m，2H)，1．26(m，6H)，0．96(t，3H，J=7．4Hz)。
CI-MS m／e=521．2(M+H)實施例435-[3-(3-(2-丙基-4-(萘氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 根據實施例23所述方法，在步驟A中用2-萘酚代替4-甲基苯酚作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．05(s，1H)，7．83(d，2H)，7．66(d，1H)，7．46-7．39(m，2H)，7．38-7．20(m，2H)，6．92-6．78(m，3H)，5．35(s，1H)，4．29(m，4H)，2．59(t，2H，J=7．4Hz)，2．35(t，2H)，1．69(四重峰，4H)，0．99(t，3H)。CI-MS m／e=528．3(M+H) 實施例445-[3-(3-(2-丙基-4-(二苯并呋喃-2-基氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 根據實施例23所述方法，在步驟A中用2-羥基二苯并呋喃代替4-甲基苯酚作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．99(brs，1H)，7．87(d，1H)，7．66-7．46(m，4H)，7．38-7．22(m，2H)，6．92-6．78(m，3H)，5．35(s，1H)，4．22(t，2H)，4．17(t，2H)，2．59(t，2H，J=7．4Hz)，2．35(t，2H)，1．69(四重峰，2H)，0．99(t，3H)。
CI-MS m／e=567．3(M+NH4)實施例455-[3-(3-(2，6-二丙基-4-苯氧基丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A2，6-二丙基-4-苯氧基苯酚的制備向4-苯氧基-2-丙基苯酚(PCT申請WO 97／28115)的DMF溶液中加入碳酸鉀和烯丙基溴。將該反應物于50℃攪拌5小時，冷卻后，用1N鹽酸中和，并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到油狀物，將該油狀物經硅膠層析(15％乙酸乙酯∶己烷)得到2-丙基-4-苯氧基苯基烯丙基醚。
根據實施例23步驟A第4和第5段所述的方法，用純的2-丙基-4-苯氧基烯丙基醚制備目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．31-6．69(ar，7H)，4．49(s，1H)，2．54(t，4H，J=7．47Hz)，1．59(m，4H)，0．96(t，6H，J=7．33Hz)。
步驟B5-[3-(3-(2，6-二丙基-4-苯氧基丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備用3-(3-溴代丙氧基)扁桃酸甲酯和2，6-二丙基-4-苯氧基苯酚(如在步驟A中所制備)作為實施例22步驟B的原料；根據實施例22步驟B到D的所述方法制備目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7．36-6．69(ar，11H)，5．35(s，1H)，4．26(t，2H，J=6．04Hz)，3．94(t，2H，J=5．98Hz)，2．52(m，4H)，2．27(五重峰，2H，J=6．05Hz)，1．54(m，4H)，0．86(t，6H，J=7．36Hz)。實施例465-[4-(3-(7-丙基-3-新苯基-6-苯并[4，5]異惡唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A4-(3-(7-丙基-3-新苯基-6-苯并[4，5]異惡唑基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例1步驟B的方法，用7-丙基-3-新苯基-6-羥基-苯并[4，5]異惡唑(PCT申請WO 97／28137)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．38(d，2H，J=7．32Hz)，7．30-7．16(ar，9H)，6．85(d，2H，J=8．67Hz)，6．67 (d，1H，J=8．75Hz)，6．50(d，1H，J=8．71Hz)，4．15(m，4H)，3．66(s，3H)，3．55(s，2H)，3．18(s，2H)，2．81(t，2H，J=7．38Hz)，2．25(五重峰，2H，J=6．06Hz)，1．63(六重峰，2H，J=7．53Hz)，1．44(s，6H)，0．91(t，3H，J=7．36Hz)。
步驟B5-[4-(3-(7-丙基-3-新苯基-6-苯并[4，5]異惡唑基氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述的方法，用4-(3-(7-丙基-3-新苯基-6-苯并[4，5]異惡唑基氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．02(brs，1H)，7．38-7．16(ar，9H)，6．9(d，2H，J=8．71Hz)，6．66(d，1H，J=8．79Hz)，6．49(d，1H，J=8．78Hz)，5．32(s，1H)，4．15(m，4H)，3．17(s，2H)，2．79(t，2H，J=7．61Hz)，2．26(五重峰，2H，J=6．14Hz)，1．60(六重峰，2H，J=6．14Hz)，1．43(s，6H)，0．91(t，3H，J=7．45Hz)。
實施例475-[3-(4-(7-丙基-3-三氟甲基-6-苯并[4，5]異惡唑基氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A3-(4-(7-丙基-3-三氟甲基-6-苯并[4，5]異惡唑基氧基)丁氧基)扁桃酸乙酯的制備根據實施例22步驟C的方法，用7-丙基-3-三氟甲基-6-羥基-苯并[4，5]異惡唑(PCT申請WO 97／28137)和3-(4-溴丁氧基)扁桃酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．5(d，1H，J=8．5Hz)，7．27-6．83(ar，5H)，4．28=4．24(m，2H)，4．17-4．031(m，4H)，2．89(t，2H，J=7．41Hz)，1．22(t，3H，J=7．16Hz)，0．94(t，3H，J=7．41Hz)。
步驟Bα-氯-3-(4-(7-丙基-3-三氟甲基-6-苯并[4，5]異惡唑基氧基)丁氧基)苯基乙酸乙酯的制備根據實施例22步驟D的方法，用3-(4-(7-丙基-3-三氟甲基-6-苯并[4，5]異惡唑基氧基)丁氧基)扁桃酸乙酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．5(d，1H，J=8．5Hz)，7．27-6．83(ar，5H)，5．28(s，1H)，4．28-4．24(m，2H)，4．17-4．031(m，4H)，2．89 (t，2H，J=7．41Hz)，1．22(t，3H，J=7．16Hz)，0．94 (t，3H，J=7．41Hz)。
步驟C5-[3-(4-(7-丙基-3-三氟甲基-6-苯并[4，5]異惡唑基氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例22步驟E的方法，用α-氯-3-(4-(7-丙基-3-三氟甲基-6-苯并[4，5]異惡唑基氧基)丁氧基)苯基乙酸乙酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．18(brs，1H)，7．5(d，1H，J=8．14Hz)，7．32-6．88(ar，5H)，5．31(s，1H)，4．16(t，2H，5．78)，4．04 (t，2H，4．28)，2．89(t，2H，J=7．41Hz)，2．03(m，4H)，1．67(六重峰，2H，7．45)，0．94(t，3H，J=7．36Hz)。
實施例485-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)丙氧基)-3-丙基苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A4-(3-溴丙氧基)-3-丙基苯基苯基醚的制備根據實施例11步驟A所述的方法，用2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯酚(如實施例23步驟A中用4-甲氧基苯酚制備)作為原料，制備該目標化合物。
步驟B4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)丙氧基)-3-丙基苯基乙酸甲酯的制備根據實施例11步驟B所述的方法，用4-羥基-3-丙基苯基乙酸甲酯和4-(3-溴丙氧基)-3-丙基苯基苯基醚(如步驟A中所制備)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．09-6．74(ar，10H)，4．19-4．14(m，4H)，3．81(s，3H)，3．70(s，3H)，3．56(S，2H)，2．60-2．54(五重峰，4H，J=7．6Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6Hz)，1．59(五重峰，4H，J=7，7)，0．93(四重峰，6H，J=6．7Hz)。
步驟C5-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)丙氧基)-3-丙基苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述的方法，用4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)丙氧基)-3-丙基苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．89(brs，1H)，7．29-6．74(ar，10H)，5．34(s，1H)，4．20(t，2H，J=6．1Hz)，4．15 (t，2H，5．8Hz)，3．81(s，3H)，2．61-2．53(m，4H)，2．3(五重峰，2H，J=6．1Hz)，1．57(m，4H)，0．92(m，6H)。
實施例495-[4-(4-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A4-(4-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)-苯氧基)丁氧基)扁桃酸乙酯的制備根據實施例22步驟C所述的方法，用4-(4-溴丁氧基)-扁桃酸乙酯和2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯酚(如實施例23步驟A中用4-甲氧基苯酚制備)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．31-7．29(m，2H)，7．02-6．76(m，9H)，5．09-5．07(d，1H，J=5．7Hz)，4．27-4．04(m，2H)，4．02-3．96(m，4H)，3．36(d，1H，J=5．8Hz)，2．53(t，2H，J=7．41Hz)，0．90(t，3H，J=7．32Hz)。
步驟Bα-氯-4-(4-(2-丙基-4-(4’-甲氧基-苯氧基苯氧基)丁氧基)苯基乙酸乙酯的制備根據實施例22步驟D所述的方法，用4-(4-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)丁氧基)扁桃酸乙酯(如步驟A中所制備)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d，7．40-7．38(d，2H，J=8．78Hz)，6．91-6．72(ar，9H)，5．28(s，1H)，4．23-4．17(m，2H)，4．04-3．96(m，4H)，2．53(t，2H，J=7．61Hz)，0．90(t，3H，J=7．36Hz)。
步驟C5-[4-(4-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例22步驟E所述的方法，用α-氯-4-(4-(2-丙基-4-(4’-甲氧基)苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基乙酸乙酯(如步驟B所制備)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．18(brs，1H)，7．40-7．38(d，2H，J=8．78Hz)，6．91-6．72(ar，9H)，5．32(s，1H)，4．04-3．95(m，4H)，2．53(t，2H，J=7．61Hz)，1．95(m，4H)，1．56(六重峰，2H，7．5)，0．90(t，3H，J=7．36Hz)。實施例505-[4-(4-(2-丙基-4-(4’-氟苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A4-(4-(2-丙基-4-(4’-氟苯氧基)苯氧基)丁氧基)扁桃酸乙酯的制備根據實施例22步驟C所述的方法，用2-丙基-4-(4’-氟代苯氧基)苯酚(如實施例26中用4-氟苯酚制備)和4-(4-溴丁氧基)-扁桃酸乙酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．31(d，2H)，6．98-6．74(ar，9H)，5．10(d，1H，J=5．78Hz)，4．25-4．11(m，2H)，4．09-3．97(m，4H)，3．36(d，1H，J=5．77Hz)，2．54(t，2H，J=7．33Hz)，0．90(t，3H，J=7．37Hz)。
步驟Bα-氯-4-(4-(2-丙基-4-(4’-氟苯氧基)-苯氧基)丁氧基)苯基乙酸乙酯的制備根據實施例22步驟D所述的方法，用4-(4-(2-丙基-4-(4’-氟代苯氧基)苯氧基)丁氧基)扁桃酸乙酯(如步驟A中所制備)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．4(d，2H)，6．98-6．75(ar，9H)，5．28(s，1H)，4．25-4．15(m，2H)，4．05-3．97(m，4H)，2．54(t，2H，J=7．33Hz)，0．90(t，3H，J=7．33Hz)。
步驟C5-[4-(4-(2-丙基-4-(4’-氟代苯氧基)-苯氧基)-丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例22步驟E所述的方法，用α-氯代-4-(4-(2-丙基-4-(4’-氟代苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基乙酸乙酯(如步驟B所制備)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．08(寬s，1H)，7．32(s，1H)，7．30(s，1H)，6．98-6．74(ar，9H)，5．33(s，1H)，4．04(t，2H，J=5．82Hz)，3．98(t，2H，J=7．68Hz)，2．54(t，2H，J=7．6Hz)，2．28(q，2H，J=6．4Hz)，1．55(六重峰，2H，7．4Hz)，0．90(t，3H，J=7．3Hz)。實施例515-[3-(4-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A4-(4-溴丁氧基)-3-丙基(4’-甲氧基苯基)-苯基醚的制備根據實施例15步驟A所述的方法，用2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯酚(如實施例23步驟A中用4-甲氧基苯酚制備)作為原料，制備該目標化合物。
步驟B3-(4-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例15步驟B所述的方法，用3-羥基苯基乙酸甲酯和4-(4-溴丁氧基)-3-丙基苯基4-甲氧基苯基醚作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．24-7．19(m，2H)，6．91-6．73(ar，9H)，4．02-3．96(m，4H)，3．77(s，3H)，3．67(s，3H)，3．57(s，2H)，2．54(t，2H，J=7．41Hz)，0．90(t，3H，J=7．33Hz)。
步驟B5-[3-(4-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述的方法，用3-(4-(2-丙基-4-(4’-甲氧基苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．14(brs，1H)，7．3(m，1H)，6．98-6．69(m，10H)，5．31(s，1H)，4．00(m，4H)，3．77(s，3H)，2．53(t，2H，J=7．52Hz)，2．03(m，4H)，1．59(m，2H)，0．90(t，3H，J=7．32Hz)。
實施例525-[3-(4-(2-丙基-4-(4’-氯代苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A4-(4-溴代丁氧基)-3-丙基苯基4-氯苯基醚的制備根據實施例15步驟A所述的方法，用2-丙基-4-(4’-氯代苯氧基)苯酚(如實施例23步驟A中用4-氯苯酚制備)作為原料，制備該目標化合物。
步驟B3-(4-(2-丙基-4-(4’-氯代苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例15步驟B所述的方法，用4-(4-溴代丁氧基)-3-丙基苯基4-氯苯基醚和3-羥基苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．23-7．19(m，2H)，6．86-6．78(ar，9H)，4．04(m，4H)，3．68(s，3H)，3．58(s，2H)，2．55 (t，2H，J=7．33Hz)，0．90(t，3H，J=7．36Hz)。
步驟B5-[3-(4-(2-丙基-4-(4’-氯代苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述的方法，用3-(4-(2-丙基-4-(4’-氯代苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．22(brs，1H)，7．32-7．20(m，2H)，6．99-6．77(m，9H)，5．31(s，1H)，4．00(m，4H)，2．54(t，2H，J=7．32Hz)，2．00(m，4H)，1．59(m，2H)，0．90(t，3H，J=7．33Hz)。
實施例535-[3-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺?；窖趸?苯氧基丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A3-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺?；窖趸?苯氧基丙氧基)扁桃酸甲酯的制備根據實施例22步驟C所述的方法，用3-(3-溴丙氧基)扁桃酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．81(m，2H)，7．00-6．84(ar，9H)，5．13(d，1H，J=5．58Hz)，4．19-4．13(m，4H)，3．74(s，3H)，3．41(d，1H，J=5．62Hz)，3．02(s，3H)，2．56(t，3H，J=7．52Hz)，0．90(t，3H，J=7．33Hz)。
步驟Bα-氯代-3-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺?；窖趸?苯氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例22步驟D所述的方法，用3-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺?；窖趸?苯氧基)丙氧基)扁桃酸甲酯(如步驟A中所制備)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．86(m，2H)，7．27-6．85(ar，9H)，5．30(s，1H)，4．20-4．13(m，4H)，3．75(s，3H)，3．02(s，3H)，2．56(t，2H，7．49)，0．90(t，3H，J=7．32Hz)。
步驟C5-[3-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺?；窖趸?苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例22步驟E所述的方法，用α-氯代-3-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺?；窖趸?苯氧基)丙氧基)苯基乙酸乙酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．20(brs，1H)，7．84(m，2H)，7．30-6．83(ar，9H)，5．35(s，1H)，4．16(t，2H，J=6．71Hz)，4．06(t，2H，J=6．43Hz)，3．02(s，3H)，2．56(t，2H，6．8Hz)，2．28(五重峰，2H，J=6．02Hz)，1．55(m，2H)，0．90 (t，3H，J=7．32Hz)。實施例545-[3-(4-(2-丙基-4-(4’-甲磺酰基苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A3-(4-(2-丙基-4-(4’-甲磺?；?苯氧基)苯氧基)丁氧基)扁桃酸甲酯的制備根據實施例22步驟C所述的方法，用3-(4-溴丁氧基)扁桃酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．82(m，2H)，7．26-6．83(ar，9H)，5．13(d，1H，J=5．58Hz)，4．07-4．02(m，4H)，3．74(s，3H)，3．41(d，1H，J=5．62Hz)，3．02(s，3H)，2．57(t，3H，J=7．24Hz)，2．0(m，4H)，0．90(t，3H，J=7．33Hz)。
步驟Bα-氯代-3-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺?；窖趸?苯氧基)丁氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例22步驟D所述的方法，用3-(4-(2-丙基-4-(4’-甲磺?；窖趸?苯氧基)丁氧基)扁桃酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．86(m，2H)，7．27-6．85(ar，9H)，5．30(s，1H)，4．07-4．02(m，4H)，3．75(s，3H)，3．02(s，3H)，2．57(t，2H，J=7．24Hz)，0．90(t，3H，J=7．32Hz)。
步驟C5-[3-(4-(2-丙基-4-(4’-甲磺酰基苯氧基)苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例22步驟E所述的方法，用α-氯代-3-(3-(2-丙基-4-(4’-甲磺?；窖趸?苯氧基)丁氧基)苯基乙酸乙酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．20(brs，1H)，7．84(m，2H)，7．30-6．83(ar，9H)，5．35(s，1H)，4．16(t，2H，J=6．71Hz)，4．06(t，2H，J=6．43Hz)，3．02(s，3H)，2．56(t，2H，6．8Hz)，2．28(五重峰，2H，J=6．02Hz)，2．0(m，4H)，0．90(t，3H，J=7．32Hz)。
實施例555-[4-(3-(2-丙基-5-苯氧基)苯氧基丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A2-丙基-5-苯氧基苯酚的制備將1-苯氧基-(3-丙烯氧基)苯(29．0g)的鄰-二氯苯(200ml)溶液回流24小時。將該混合物冷卻至室溫，經層析得到標記的中間體1(3．33g)和2(2．81g)。化合物1通過Pd／C催化劑(0．8g)的甲醇液氫化。反應物通過硅藻土過濾，除去所有的揮發(fā)物得到該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．16-7．01(m，6H)，6．54(dd，1H，J=8．2Hz和J=2．3Hz)，6．45(d，1H，J=2．3Hz)，4．72(s，1H)，2．56(t，2H，J=7．5Hz)，1．64(m，2H)，0．98(t，3H，J=7．4Hz)。
步驟B3-(3-(2-丙基-5-苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例1步驟B所述的方法，用2-丙基-5-苯氧基苯酚作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．31-6．82(m，10H)，6．55(d，1H，J=2．3Hz)，6．52(dd，1H，J=8．2Hz和J=2．3Hz)，4．13(t，2H，J=6．2Hz)，4．05(t，2H，J=6．0Hz)，3．66(s，3H)，3．54(s，2H)，2．52(t，2H，J=7．4Hz)，2．23(五重峰，2H，J=6．2Hz)，1．54(六重峰，2H，J=7．4Hz)，0．9(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟C5-[4-(3-(2-丙基-5-苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述的方法，用3-(3-(2-丙基-5-苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯(如步驟B制備)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．95(brs，1H)，7．31-6．87(m，10H)，6．55(d，J=2．3Hz)，6．52(dd，1H，J=8．2Hz和J=2．3Hz)，5．32(s，1H)，4．13(t，2H，J=6．2Hz)，4．05(t，2H，J=6．0Hz)，2．52 (t，2H，J=7．4Hz)，2．23(五重峰，2H，J=6．2Hz)，1．54(六重峰，2H，J=7．4Hz)，0．9 (t，3H，J=7．3Hz)。
實施例565-[4-(3-(2-丙基-3-(苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A2-丙基-3-苯氧基苯酚的制備將如實施例55步驟A所述獲得的中間體2(2．81g)通過Pd／C催化劑(0．61g)的甲醇液氫化。反應物通過硅藻土過濾，除去所有的揮發(fā)物得到該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．34-6．95(m，6H)，6．6(d，1H，J=8．0Hz)，6．48(d，1H，J=8．0Hz)，4．8(s，1H)，2．65(t，2H，J=7．6Hz)，1．64(m，2H)，0．97(t，3H，J=7．4Hz)。
步驟B3-(3-(2-丙基-3-(苯氧基-苯氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例1步驟B所述的方法，用2-丙基-3-苯氧基苯酚作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．29-6．85(m，10H)，6．65(d，1H，J=7．7Hz)，6．49(d，1H，J=8．2Hz)，4．17-4．13(m，4H)，3．66(s，3H)，3．54(s，2H)，2．6 (t，2H，J=7．6Hz)，2．27(五重峰，2H，J=6．1Hz)，1．5(六重峰，2H，J=7．6Hz)，0．87(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟C5-[4-(3-(2-丙基-3-(苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述的方法，用3-(3-(2-丙基-3-苯氧基苯氧基)丙氧基)苯基乙酸甲酯(如步驟B制備)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．05(brs，1H)，7．32-6．88(m，10H)，6．64(d，1H，J=7．4Hz)，6．49(d，1H，J=7．3)，5．32(s，1H)，4．2-4．13(m，4H)，2．6(t，2H，J=7．3Hz)，2．28(五重峰，2H，J=6．0Hz)，1．49(六重峰，2H，J=7．5Hz)，0．86(t，3H，J=7．3Hz)。
實施例575-[3-(4-(2-丙基-3-(苯氧基苯氧基)丁氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 根據實施例22(步驟B-E)所述的方法，采用3-(4-溴丁氧基)-扁桃酸乙酯和2-丙基-3-苯氧基苯酚(實施例56，步驟A)制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．96(brs，1H)，7．36-6．93(m，10H)，6．8(d，1H，J=8．2Hz)，6．53(d，1H，J=8．3)，5．35(s，1H)，4．08(m，4H)，2．66(t，2H，J=7．6Hz)，2．03(m，4H)，1．56(m，2H)，0．92(t，3H，J=7．4Hz)。實施例585-[3-(3-(2-(2-丙烯基)-4-(苯氧基苯氧基)丙氧基苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A2-(2-丙烯基)-4-苯氧基苯酚的制備將1-苯氧基-(4-丙烯氧基)苯(11．0g)的鄰-二氯苯(150ml)溶液保持回流24小時。將該混合物冷卻至室溫，經硅膠層析得到該目標化合物(10．3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．4-6．76 (m，8H)，6．06-5．96(m，1H)，5．21-5．15(ddt，2H)，4．86(s，1H)，3．4(d，2H，J=1．4Hz)。
步驟B5-[3-(3-(2-(2-丙烯基)-4-(苯氧基苯氧基)丙氧基苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例22(步驟B-E)所述的方法，用3-(3-溴代丙氧基)-扁桃酸乙酯和2-(2-丙烯基)-4-苯氧基苯酚作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．25(brs，1H)，7．35-6．83(m，12H)，5．97-5．88(m，1H)，5．32(s，1H)，5．05-5．0(m，4H)，4．17(dt，4H)，2．28(m，2H)。
實施例595-[3-(3-(1’-氟代丙基)-4-苯氧基苯氧基)丙氧基苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A2-(1’-氟代丙基)-4-苯氧基苯酚的制備于0℃，向2-(2-丙烯基)-4-苯氧基苯酚(5．0g，實施例58步驟A)的四氫呋喃(THF，40ml)溶液中加入硼烷-二甲硫的THF溶液(1．25M)。將該溶液攪拌3小時，在此期間溫度升至室溫。加入無水乙醇(10ml)，隨后加入氫氧化鈉(2．27g)的水(10ml)溶液。然后將該溶液冷卻至0℃，小心加入4．5ml 30％過氧化氫溶液。使該反應混合物分配于水和乙醚之間。用水和鹽水洗滌醚萃取物，經硫酸鈉干燥。減壓濃縮，隨后經硅膠層析，得到所需中間體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．33-6．9(m，8H)，4．12(t，2H，J=5．2Hz)，3．68(t，2H，J=5．9Hz)，2．77(t，2H，J=6．8Hz)，1．89(六重峰，2H，J=5．9Hz)。
將該中間體(2．2g)溶于四氫呋喃(30ml)中，于0℃用二乙氨基硫三氟化物(DAST)(4．76ml)處理。將該溶液攪拌4小時，加入碳酸氫鈉水溶液驟冷，用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮并經硅膠層析，得到2-(1’-氟丙基)-4-苯氧基苯酚。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．33-6．75(m，8H)，4．69(s，1H)，4．45(dt，2H，J=47．3Hz和5．9Hz)，2．74 (t，2H，J=7．3Hz)，2．05(m，2H)。
步驟B5-[3-(3-(1’氟丙基)-4-(苯氧基苯氧基)丙氧基苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例22(步驟B-E)所述的方法，用3-(3-溴丙氧基)-扁桃酸乙酯和2-(1’-氟丙基)-4-苯氧基苯酚作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7．94(brs，1H)，7．4-6．8(m，12H)，5．35(s，1H)，4．44(dt，2H，J=47．3Hz和5．9Hz)，4．22(t，2H，J=6．1Hz)，4．17(t，2H，J=6．1Hz)，2．73(t，2H，J=7．2Hz)，2．3(m，2H)，1．95(m，2H)。實施例605-[3-(3-(2-丙基-4-(4’-乙氧基羰基苯氧基)苯氧基丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A2-丙基-4-(4’-乙氧基羰基)苯氧基苯酚的制備于150℃將4-烯丙氧基苯酚(10．0g)、4-氟乙基苯甲酸酯(12．33g)和氫化鈉(2．93g，60％礦物油分散液)的二甲基亞砜(50ml)溶液攪拌24小時。冷卻該溶液，用水小心破壞過量的反應物。用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用水洗滌，經硫酸鈉干燥。過濾有機層并蒸發(fā)得到油狀物，將其經硅膠層析，得到4-(4’-乙氧基羰基苯氧基)苯基烯丙基醚。
于回流下，將4-(4’-乙氧基羰基苯氧基)苯基烯丙基醚(3．9g)的1，2-二氯苯(50ml)溶液加熱30小時。冷卻至室溫后，將混合物經硅膠層析，得到中間體(3．46g)，在乙醇(130ml)中經Pd／C(0．3g)氫化。通過硅藻土過濾反應物并真空濃縮，得到2-丙基-4-(4’-乙氧基羰基苯氧基)苯酚。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．99(d，2H，J=9．0Hz)，6．93(d，2H，J=9．0Hz)，6．87(s，1H)，6．8(dd，2H)，4．36(q，2H，J=7．0Hz)，2．59(t，2H，J=7．4Hz)，1．68-1．60(m，2H)，0．98 (t，3H，J=7．2Hz)。
步驟B5-[3-(3-(2-丙基-4-(4’-乙氧基羰基苯氧基)苯氧基丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例22(步驟B-E)所述的方法，用3-(3-溴丙氧基)-扁桃酸乙酯和2-丙基-4-(4’-乙氧基羰基)苯氧基苯酚作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．0(d和brs，3H)，7．4-6．8(m，9H)，5．35(s，1H)，4．36(q，2H，J=7．0Hz)，4．22 (t，2H，J=6．1Hz)，4．18(t，2H，J=6．0Hz)，2．59(t，2H，J=7．4Hz)，2．32(六重峰，2H，J=6．0Hz)，1．6(m，2H)，1．39(t，3H，J=7．3Hz)，0．93(t，3H，J=7．2Hz)。
實施例615-[4-(3-(4-(1，2-苯并異噁唑-3-基)-2-丙基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 根據實施例22(步驟B-E)所述的方法，用4-(3-溴丙氧基)-扁桃酸乙酯和4-(1，2-苯并異噁唑-3-基)-2-丙基苯酚(PCT申請WO 97／28115)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．91 (brs，1H)，7．9-6．9(m，11H)，5．33(s，1H)，4．21(q，2H，J=6．2Hz)，4．22(t，2H，J=6．1Hz)，2．66(t，2H，J=7．5Hz)，2．32(六重峰，2H，J=6．0Hz)，1．64(m，2H)，0．95(t，3H，J=7．3Hz)。
實施例625-[3-(4-((1，2-苯并異噁唑-3-基)-2-丙基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 根據實施例22所述的方法，用3-(4-溴丁氧基)-扁桃酸乙酯和4-(1，2-苯并異噁唑-3-基)-2-丙基苯酚(PCT申請WO 97／28115)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．31(brs，1H)，7．9-6．9(m，11H)，5．31(s，1H)，4．12(t，2H，J=5．2Hz)，4．06(t，2H，J=5．0Hz)，2．67(t，2H，J=7．7Hz)，2．0(m，4H)，1．66(m，2H)，0．96(t，3H， J=7．3Hz)。
實施例635-[4-(3-(3-(2-苯基乙基)-7-丙基-苯并噻吩-6-基)氧基)-1-丙氧基]苯基-2，4-噻唑烷二酮
步驟A1-重氮-4-苯基-2-丁酮的制備于0℃，將苯丙酰氯(10．00g，100ml無水乙醚)的溶液小心加至新制備的醚制重氮甲烷(85．6g Diazald，100ml無水乙醚)中。于0℃保持該反應物至停止產生氣體(15分鐘)，然后升至室溫(15分鐘)。加入乙酸(5．0ml)，使該反應物分配(pH為4的pthalate緩沖液和甲基叔丁基醚)。用水洗滌有機物，經硫酸鎂干燥并過濾，蒸發(fā)后得到含有目標化合物的油狀物。將粗品產物不經進一步純化或放置立即使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．32-7．18(多重峰，5H)，5．19(vbrs，1H)，3．04-2．92(多重峰，4H)。
步驟B1-溴代-4-苯基-2-丁酮的制備滴加48％HBr(36．0ml)處理步驟A粗品產物(12．89g，無水二氯甲烷，150ml)的0℃溶液。停止產生氣體后，使該溶液溫熱至室溫。15分鐘后，使該反應物分配(乙酸異丙酯和水)，用水洗滌兩次并干燥(硫酸鎂)。過濾并蒸發(fā)，得到為油狀物的目標化合物，放置后結晶。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．30-7．16(多重峰，5H)，3．83(s，2H)，2．97-2．91(多重峰，4H)。
步驟C1-(3-甲氧基苯基)硫代-4-苯基-2-丁酮的制備向步驟B產物(20．212g)的無水DMF(225ml)溶液中加入二異丙基乙胺(16．22ml)，然后加入3-甲氧基苯硫酚(11．424g)。于室溫下攪拌6小時，接著進行分配(乙酸異丙酯和pH為4的pthalate緩沖液)。用水洗滌有機物兩次，干燥(硫酸鎂)并過濾。濃縮并經硅膠層析(5∶1的己烷／二氯甲烷)分離目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．26-7．12(多重峰，6H)，6．83(dd，2H，J=4．7，2．2Hz)，6．73(dd，1H，J=8．3，2．4Hz)，3．76(s，3H)，3．63(s，2H)，2．88(八重峰，4H，J=5．8Hz)。
步驟D3-(2-苯基乙基)-6-甲氧基-苯并噻吩的制備將溶于無水二氯甲烷(85ml)中的步驟C的產物(8．495g)滴加至0℃的甲磺酸(17ml)的二氯甲烷溶液(34ml)中。將該反應物保持于0℃20分鐘，接著快速溫熱至室溫。將該反應物快速傾至劇烈攪拌的過量的5N氫氧化鈉和甲基叔丁基醚的冷混合物中。經硫酸鎂干燥有機物并過濾。濃縮并經硅膠層析(5∶1己烷／二氯甲烷)，得到為澄清油狀物的目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．66(d，1H，J=8．8Hz)，7．37-7．20(多重峰，6H)，7．05(dd，1H，J=8．8，2．4Hz)，6．91(t，1H，J=0．9Hz)，3．90(s，3H)，3．16-3．02(多重峰，4H)。
步驟E3-(2-苯基乙基)-6-羥基-苯并噻吩的制備用1M三溴化硼溶液(二氯甲烷，20．81ml)處理步驟D的產物(5．483g，無水二氯甲烷，60ml)的攪拌的、-10℃溶液。2小時后，將該反應物瞬時加熱至室溫。使其分配于乙酸異丙酯和碳酸氫鈉水溶液之間，用水洗滌一次，經硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)，得到半固體。經硅膠層析(2．5∶1己烷／乙酸乙酯)，分離得到為淡黃色固體的目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．60(d，1H，J=8．8Hz)，7．35-7．23(多重峰，6H)，6．94(dd，1H，J=8．7，2．3Hz)，6．88(s，1H)，5．40(s，1H)，3．13-3．02(多重峰，4H)。
步驟F3-(2-苯基乙基)-6-烯丙氧基-苯并噻吩的制備向步驟E的產物(4．651g)的無水DMF(40ml)攪拌溶液中加入烯丙基溴(1．66ml)，接著加入碳酸銫(6．26g)。于室溫下2．5小時后，使該反應物分配于乙酸異丙酯和pH為4的pthalate緩沖液之間。用水洗滌有機物兩次，經硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)得到殘留物，經硅膠層析(3∶1己烷／二氯甲烷)，得到為澄清油狀物的目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．73(d，1H，J=8．8Hz)，7．47-7．34(多重峰，6H)，7．19(dd，1H，J=8．8，2．3Hz)，6．99(s，1H)，6．22(雙五重峰，1H，J=4．3Hz)，5．62(雙四重峰，1H，J=17．3，1．6Hz)，5．44(雙四重峰，1H，J=10．5，1．4Hz)，4．69(t，1H，J=1．5Hz)，4．67 (t，1H，J=1．5Hz)，3．25-3．12(多重峰，4H)。
步驟G3-(2-苯基乙基)-6-羥基-7-烯丙基-苯并噻吩的制備于氮氣下將溶于1，2-二氯苯(45ml)中的步驟F的產物(4．373g)回流8．5小時。將該溶液冷卻至約50℃。采用高真空去除溶劑至殘留物固化。將固體溶于二氯甲烷(100ml)中，回收，再蒸發(fā)并經硅膠層析(二氯甲烷)。蒸發(fā)適當的組分，得到為淡黃色固體的目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．53(d，1H，J=8．5Hz)，7．35-7．20(多重峰，5H)，6．95(d，1H，J=8．5Hz)，6．93(d，1H，J=8．4Hz)，6．06(表觀的雙五重峰，1H，J=7．1，3．9Hz)，5．23(雙四重峰，1H，J=15．7，1．7Hz)，5．17(雙四重峰，1H，J=11．5，1．8Hz)，5．09(s，1H)，3．67(dt，2H，J=6．3，1．6Hz)，3．13-3．01(多重峰，4H)，1．27(t，3H，J=7．2Hz)。
步驟H3-(2-苯基乙基)-6-羥基-7-丙基-苯并噻吩的制備將步驟G的產物(3．062g)溶于甲基叔丁基醚(60ml)中并置于氫化瓶中。加入5％Pd／C催化劑(306mg)，用Parr裝置(14psi)將該混合物氫化1小時。通過硅藻土過濾并蒸發(fā)，得到為黃色油狀物的目標化合物。放置后，產生淡黃色固體，不需進一步純化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．45(d，1H，J=8．5Hz)，7．32-7．20(多重峰，6H)，6．89(d，1H，J=8．4Hz)，5．28(s，1H)，3．10-3．01(多重峰，4H)，2．84(dd，2H，J=7．7，1．6Hz)，1．74(六重峰，2H，J=6．0Hz)，1．02(t，3H，J=7．4)。
步驟I4-[3-(3-(2-苯基乙基)-7-丙基-苯并噻吩-6-基氧基)-1-丙氧基]苯基乙酸甲酯的制備根據實施例1步驟B所述方法，采用3-(2-苯基乙基)-6-羥基-7-丙基-苯并噻吩作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．50-7．42(m，4H)，7．31(d，2H，J=8．8Hz)，7．19-7．16(d，2H，J=8．3Hz)，6．92-6．83(m，3H)，6．46(s，1H)，4．21-4．16(m，4H)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．95(t，2H，J=7．4Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．71(六重峰，2H，J=5．9Hz)，1．01 (t，3H，J=7．3Hz)。
步驟J5-[4-[3-(3-(2-苯基乙基)-7-丙基-苯并噻吩-6-基氧基)-1-丙氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述方法，采用得自上述步驟I的[4-(3-(7-丙基-3-(2-苯基乙基)苯并噻吩-6-基氧基)-1-丙氧基)]苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9．46 (brs，1H)，7．59(d，1H，J=8．6Hz)，7．38-7．24(m，4H)，7．09(d，1H，J=8．8Hz)，6．98(d，2H，J=8．8Hz)，6．92-6．83(m，3H)，6．46(s，1H)，5．30(s，1H)，4．26(寬雙四重峰，4H，Javg=5．5Hz)，3．11(非常寬雙五重峰，4H)，2．91(bdd，2H，J=7．4，1．4Hz)，2．34(五重峰，2H，J=6．0Hz)，1．76(六重峰，2H，J=7．5Hz)，1．03(t，3H，J=7．3Hz)。
實施例645-[3-(4-(3-(2-苯基乙基)-7-丙基-苯并噻吩-1，1-二氧化物-6-基氧基)-1-丁氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮 步驟A3-(2-苯基乙基)-6-羥基-7-丙基-苯并噻吩-1，1-二氧化物的制備攪拌(0℃)實施例63步驟H的產物(3．515g)的二氯甲烷溶液(40ml)并用固體的75％的間-氯過苯甲酸(5．457g)分次進行處理。15分鐘后，使該反應物溫熱至室溫并繼續(xù)攪拌1小時。在乙酸異丙酯和碳酸氫鈉水溶液之間分配，隨后用碳酸氫鈉水溶液和水依次洗滌有機物各一次。經硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到固體，將其經硅膠層析(5∶1己烷／乙酸乙酯)。獲得為白色固體的目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．35-7．19(m，4H)，7．04(d，1H，J=8．1Hz)，6．89(d，1H，J=8．2Hz)，6．63(vbrs，1H)，6．29(t，1H，J=1．5Hz)，2．97-2．78(m，6H)，1．74(dsex，2H，J=7．2，2．9Hz)，1．03(t，3H，J=7．4Hz)。
步驟B3-(4-(7-丙基-3-(2-苯基乙基)-苯并噻吩-1，1-二氧化物-6-基氧基)-1-丁氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例1步驟B所述方法，采用3-(2-苯基乙基)-6-羥基-7-丙基苯并噻吩-1，1-二氧化物(上述步驟A)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．50-7．42(m，4H)，7．31(d，2H，J=8．8Hz)，7．19-7．16(d，2H，J=8．3Hz)，6．92-6．83(m，3H)，6．46(s，1H)，4．21-4．16(m，4H)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．95(t，2H，J=7．4 Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．71(六重峰，2H，J=5．9Hz)，1．01(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟C5-[3-(4-(3-(2-苯基乙基)-7-丙基-苯并噻吩-1，1-二氧化物-6-基氧基)-1-丁氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述方法，采用3-((4-(7-丙基-3-(2-苯基乙基)-苯并噻吩-1，1-二氧化物-6-基)氧基)-1-丁氧基)苯基乙酸甲酯(上述步驟B)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．42 (brs，1H)，7．32-7．19(m，6H)，7．12(d，1H，J=8．3Hz)，6．98(d，1H，J=8．1Hz)，6．91-6．85(m，4H)，6．30(s，1H)，5．30(s，1H)，4．04(寬四重峰，4H，J=6．3Hz)，2．94-2．88(m，4H)，2．02-1．98(m，4H)，1．69(六重峰，2H，J=5．2Hz)，0．99(t，3H，J=7．3Hz)。實施例655-[4-(3-(7-丙基-3-(2-苯基乙基)-苯并噻吩-1，1-二氧化物-6-基氧基)-1-丙氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮 步驟A4-(3-(7-丙基-3-(2-苯基乙基)-苯并噻吩-1，1-二氧化物-6-基氧基)-1-丙氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例1步驟B所述方法，采用3-(2-苯基乙基)-6-羥基-7-丙基苯并噻吩-1，1-二氧化物(實施例64步驟A)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．50-7．42(m，4H)，7．31(d，2H，J=8．8Hz)，7．19-7．16(d，2H，J=8．3Hz)，6．92-6．83(m，3H)，6．46(s，1H)，4．21-4．16(m，4H)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．95 (t，2H，J=7．4Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．71(六重峰，2H，J=5．9Hz)，1．01(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟B5-[4-(3-(3-(2-苯基乙基)-7-丙基-苯并噻吩-1，1-二氧化物-6-基氧基)-1-丙氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述方法，采用4-(3-(3-(2-苯基乙基)-7-丙基-苯并噻吩-1，1-二氧化物-6-基氧基)-1-丙氧基)苯基乙酸甲酯(上述步驟A)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．87(brs，1H)，7．32-7．24(m，6H)，7．21(t，2H，J=7．1Hz)，7．12(d，1H，J=8．1Hz)，6．90(d，2H，J=8．7Hz)，6．89(d，1H，J=8．2Hz)，6．30(s，1H)，5．31(s，1H)，4．16(四重峰，4H，J=5．9Hz)，2．95-2．87(m，4H)，2．81(t，2H，J=7．7Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．0Hz)，1．67(六重峰，2H，J=7．7Hz)，0．98 (t，3H，J=7．4Hz)。實施例665-[3-(4-(3-(2-苯基乙基)-7-丙基-苯并噻吩-1-氧化物-6-基氧基)-1-丁氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮 步驟A3-(2-苯基乙基)-6-羥基-7-丙基-苯并噻吩-1-氧化物的制備攪拌(0℃)實施例63步驟H的產物(2．017g)的二氯甲烷溶液(40ml)并用固體的75％的間-氯過苯甲酸(1．567g)分次進行處理。15分鐘后，使該反應物溫熱至室溫并繼續(xù)攪拌1．5小時。在乙酸異丙酯和碳酸氫鈉水溶液之間分配該反應物，隨后用碳酸氫鈉水溶液和水依次洗滌有機物。經硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到固體，將其經硅膠層析(2步梯度洗脫，5∶1己烷／乙酸乙酯，5∶2己烷／乙酸乙酯，5∶2∶0．35己烷／乙酸乙酯／甲醇)。獲得為白色固體的目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．53(brs，1H)，7．33-7．18(多重峰，5H)，7．01(d，1H，J=8．2Hz)，6．88(d，1H，J=8．2Hz)，6．50(s，1H)，2．99-2．77(多重峰，4H)，1．67(六重峰，2H，J=7．6Hz)，0．95(t，3H，J=6．7Hz)。
步驟B3-(4-(3-(2-苯基乙基)-7-丙基-苯并噻吩-1-氧化物-6-基氧基)-1-丁氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例1步驟B所述方法，采用3-(2-苯基乙基)-6-羥基-7-丙基-苯并噻吩-1-氧化物(上述步驟A)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．50-7．42(m，4H)，7．31(d，2H，J=8．8Hz)，7．19-7．16(d，2H，J=8．3Hz)，6．92-6．83(m，3H)，6．46(s，1H)，4．21-4．16(m，4H)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．95(t，2H，J=7．4Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．71(六重峰，2H，J=5．9Hz)，1．01(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟B5-[3-(4-(3-(2-苯基乙基)-7-丙基-苯并噻吩-1-氧化物-6-基氧基)-1-丁氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述方法，采用3-(4-(3-(2-苯基乙基)-7-丙基-苯并噻吩-1-氧化物-6-基氧基)-1-丁氧基)苯基乙酸甲酯(上述步驟B)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，非對映體對)δ9．62-9．53(vbrs，1H)，7．32-7．17(m，6H)，6．96-6．86(m，4H)，6．60(s，0．5H)，6．59(s，0．5H)，5．26(s，0．5H)，5．25(s，0．5H)，4．09-4．03(m，4H)，3．01-2．84(m，6H)，2．05-2．00(m，4H)，1．70(bhex，2H，J=8．5Hz)，0．98(t，1．5H，J=7．4 Hz)，0．95 (t，1．5H，J=7．3Hz)。實施例675-[4-(3-(3-(2，2-二甲基丙基)-7-丙基-苯并呋喃-6-基氧基)-1-丙氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮 步驟A1-重氮-4，4-二甲基-2-戊酮的制備于0℃，將叔丁基乙酰氯(1．136g)的無水乙醚(10ml)溶液緩慢加至0℃的新制備的重氮甲烷(得自20g Diazald)的乙醚(20ml)溶液中。攪拌30分鐘后，使該反應物溫熱至室溫30分鐘。加入乙酸(2ml)，使該反應物分配于甲基叔丁基醚和水之間。用水將有機物洗滌一次，經硫酸鎂干燥并過濾。濃縮后得到含有目標化合物的油狀物，將其不經進一步純化立即使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5．18(brs，1H)，2．15(brs，2H)，1．01(s，9H)。
步驟B1-溴代-4，4-二甲基-2-戊酮的制備向攪拌的、-10℃的步驟A的粗品產物(1．233g)的二氯甲烷(12ml)溶液中滴加48％HBr(1．14ml)。停止產生氣體后，于室溫下將該反應物攪拌15分鐘。使該反應物分配于乙酸異丙酯和水之間。用水將有機物洗滌一次，經硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)后得到含有目標化合物的油狀物，將其不經進一步處理立即使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3．85(s，2H)，2．50(s，2H)，1．01(s，9H)。
步驟C1-(3-甲氧基苯氧基)-4，4-二甲基-2-戊酮的制備將步驟B的產物(1．626g)的無水DMF(18ml)的攪拌溶液與3-甲氧基苯酚(1．256g)以及碳酸銫(3．292g)混合。將該混合物攪拌2．5小時。使該反應物分配于乙酸異丙酯和pH為4的pthalate緩沖液之間。用水將有機物洗滌兩次，經硫酸鎂干燥并過濾。濃縮得到油狀物，經硅膠層析(4∶1的己烷／乙酸乙酯)從上述油狀物中分離目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．18(ddd，1H，J=7．7，6．9，0．7Hz)，4．47(s，2H)，3．78(s，3H)，2．44(s，2H)，1．05(s，9Hz)。
步驟D3-(2，2-二甲基丙基)-6-甲氧基苯并呋喃的制備將溶于無水二氯甲烷(15ml)中的步驟C的產物(1．408g)加至氧氯化磷(30ml)中。于40℃將該反應物攪拌2小時。用二甲苯(30ml)將該溶液稀釋兩次并高真空濃縮。使非揮發(fā)物分配于乙酸異丙酯和碳酸氫鈉水溶液之間。用碳酸氫鈉水溶液再次洗滌有機物，經硫酸鎂干燥并過濾。去除溶劑得到殘留物，將其經硅膠層析(3∶1己烷／二氯甲烷)，得到目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．40(d，1H，J=8．6Hz)，7．31(s，1H)，7．00(d，1H，J=2．2Hz)，6．88(dd，1H，J=8．6，2．4Hz)，3．85(s，3H)，2．52(s，2H)，0．98(s，9H)。
步驟E3-(2，2-二甲基丙基)-6-羥基苯并呋喃的制備向-10℃的步驟D的產物(2．379g)的無水二氯甲烷(35ml)溶液中加入1M三溴化硼溶液(二氯甲烷，3．70ml)。溫熱至室溫，然后攪拌1小時。該反應物分配于乙酸異丙酯和碳酸氫鈉水溶液之間，用水洗滌有機物兩次，經硫酸鎂干燥。過濾并去除揮發(fā)物得到殘留物，將其經硅膠層析(5∶1己烷／乙酸乙酯)，得到目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．34(d，1H，J=8．4Hz)，7．28(s，1H)，6．93(d，1H，J=2．2Hz)，6．76(dd，1H，J=8．4，2．2Hz)，4．98(s，1H)，2．49(s，2H)，0．95(s，9H)。
步驟F3-(2，2-二甲基丙基)-6-烯丙氧基苯并呋喃的制備用烯丙基溴(1．282ml)和碳酸銫(4．828g)依次處理步驟E的產物(2．880g)的無水DMF(30ml)攪拌溶液。2小時后，使該混合物分配于乙酸異丙酯和pH為4的pthalate緩沖液之間。用水洗滌有機物兩次，經硫酸鎂干燥并過濾。濃縮得到目標化合物，其純度使得不需進一步處理。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．37(d，1H，J=8．6Hz)，7．28(s，1H)，6．99(d，1H，J=2．2Hz)，6．87(dd，1H，J=8．6，2．2Hz)，6．07(多重峰，1H)，5．43(雙四重峰，1H，J=17．3，1．6Hz)，5．29(雙四重峰，1H，J=10．5，1．6Hz)，4．56(t，1H，J=1．5Hz)，4．55(t，1H，J=1．5Hz)，2．49(s，2H)，0．95(s，9H)。
步驟G3-(2，2-二甲基丙基)-6-羥基-7-烯丙基-苯并呋喃的制備將由1，2-二氯苯(65ml)和步驟F的產物(3．226g)制備的溶液回流8小時。將該反應物冷卻至約50℃。采用高真空蒸餾去除溶劑。殘留固體在回流的環(huán)己烷中消化，冷卻至室溫并過濾。蒸發(fā)母液并經硅膠層析(2．5∶1己烷／乙酸乙酯)，又得到固體，將其與前述固體合并，得到所有可得到的目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．32(s，1H)，7．26(d，1H，J=8．3Hz)，6．80(d，1H，J=8．4Hz)，6．09(t四重峰，1H，J=13．3，1．0Hz)，5．26(四重峰，1H，J=1．7Hz)，5．20(hex，1H，J=2．5Hz)，5．16(四重峰，1H，J=1．5Hz)，3．72(t，1H，J=1．5Hz)，3．70(t，1H，J=1．5Hz)，2．51(s，2H)，0．98(s，9H)。
步驟H3-(2，2-二甲基丙基)-6-羥基-7-丙基-苯并呋喃的制備將步驟G的產物(1．912g)的甲基叔丁基醚(20ml)溶液在氫化瓶中與5％Pd／C催化劑(200mg)混合。用Parr裝置(14psi)將該混合物氫化1小時。通過硅藻土過濾除去催化劑并蒸發(fā)濾液。產生的固體不需進一步純化使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．28(s，1H)，7．17(d，1H，J=8．3Hz)，6．72(d，1H，J=8．4Hz)，4．82(s，1H)，2．83(t，2H，J=7．7Hz)，2．48(s，2H)，1．70(六重峰，2H，J=9．2Hz)，0．99(t，3H，J=7．5Hz)，0．95(s，9H)。
步驟I4-(3-(3-(2，2-二甲基丙基)-7-丙基-苯并呋喃-6-基氧基)-1-丙氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例1步驟B所述方法，采用3-(2，2-二甲基-1-丙基)-6-羥基-7-丙基苯并呋喃(上述步驟H)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．50-7．42(m，4H)，7．31(d，2H，J=8．8Hz)，7．19-7．16(d，2H，J=8．3Hz)，6．92-6．83(m，3H)，6．46(s，1H)，4．21-4．16(m，4H)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．95 (t，2H，J=7．4Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．71(六重峰，2H，J=5．9Hz)，1．01(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟J5-[4-(3-(3-(2，2-二甲基丙基)-7-丙基-苯并呋喃-6-基氧基)-1-丙氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述方法，采用4-(3-(3-(2，2-二甲基-1-丙基)-7-丙基-苯并呋喃-6-基氧基)-1-丙氧基)苯基乙酸甲酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．43(brs，1H)，7．32-7．23(m，5H)，6．92(d，2H，J=8．8Hz)，6．84(d，1H，J=8．6Hz)，5．32(s，1H)，4．19(表觀的四重峰，4H，Javg=6．0Hz)，2．82(dd，2H，J=7．6，1．5Hz)，2．27(五重峰，2H，J=6．1Hz)，1．64(六重峰，2H，J=7．3Hz)，0．94(s，9H)，0．92(t，3H，J=7．4Hz)。實施例685-[3-(4-(3-(2，2-二甲基丙基)-7-丙基-苯并呋喃-6-基氧基)-1-丁氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮 步驟A3-(4-(3-(2，2-二甲基丙基)-7-丙基-苯并呋喃-6-基氧基)-1-丁氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例1步驟B所述方法，采用3-(2，2-二甲基-1-丙基)-6-羥基-7-丙基-苯并呋喃(實施例67步驟H)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．50-7．42(m，4H)，7．31(d，2H，J=8．8Hz)，7．19-7．16(d，2H，J=8．3Hz)，6．92-6．83(m，3H)，6．46(s，1H)，4．21-4．16(m，4H)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．95 (t，2H，J=7．4Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．71(六重峰，2H，J=5．9Hz)，1．01(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟B5-[3-(4-(3-(2，2-二甲基丙基)-7-丙基-苯并呋喃-6-基氧基)-1-丁氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述方法，采用3-(4-(7-丙基-3-(2，2-二甲基-1-丙基)苯并呋喃-6-基氧基)-1-丁氧基)苯基乙酸甲酯(上述步驟A)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9．41(brs，1H)，7．31-7．24(m，3H)，6．90(dd，1H，J=8．3，1．8Hz)，6．85(d，1H，J=8．6Hz)，5．27(s，1H)，4．08-4．04(m，4H)，2．87(dd，2H，J=7．5，1．4Hz)，2．50(s，2H)，2．00(m，4H)，1．69(六重峰，2H，J=7．5Hz)，0．97(s，9H)，0．95(t，3H，J=7．4Hz)。
實施例695-[3-(4-(3-(2-苯乙基)-7-丙基-苯并呋喃-6-基氧基)-1-丁氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮 步驟A1-(3-甲氧基苯氧基)-4-苯基-2-丁酮的制備將實施例63步驟B的產物(5．519g)的無水DMF(80ml)溶液加至3-甲氧基苯酚(3．608g)中，然后加入碳酸銫(9．481g)。于室溫下攪拌2小時后，將反應物分配于乙酸異丙酯和pH4的pthalate緩沖液之間。用水洗滌有機相二次，硫酸鎂干燥并過濾。濃縮并經硅膠層析(5∶1己烷／乙酸乙酯)完成了為黃色固體的目標化合物的分離。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．29-7．14(多重峰，6H)，6．54(dd，1H，J=8．3，2．3Hz)，6．42(t，1H，J=2．4Hz)，6．39(dd，1H，J=8．1，2．5Hz)，4．49(s，2H)，3．76(s，3H)，2．93(s，2H，重疊的dt，1H)，2．70(dt，1H，J=7．9，10．5Hz)。
步驟B3-(2-苯乙基)-6-甲氧基-苯并呋喃的制備將得自步驟A的溶于無水二氯甲烷(25ml)的產物(2．368g)滴加至甲磺酸(5．68ml)的-10℃二氯甲烷(10ml)溶液中。將該反應物溫熱至室溫并攪拌30分鐘。將該反應物快速傾倒于過量的5N氫氧化鈉和甲基叔丁基醚的劇烈攪拌的冷混合物中。硫酸鎂干燥有機層并過濾。濃縮并經硅膠層析(梯度洗脫4∶1己烷 ／二氯甲烷-1∶1己烷／二氯甲烷)得到為澄清油狀物的目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．36(d，1H，J=8．5Hz)，7．31-7．19(多重峰，6H)，7．00(d，1H，J=2．2Hz)，6．87(dd，1H，J=8．5，2．2Hz)，3．84(s，3H)，3．02-2．91(多重峰，4H)。
步驟C3-(2-苯乙基)-6-羥基-苯并呋喃的制備用1M的三溴化硼溶液(二氯甲烷；8．40ml)處理得自步驟B的產物(2．066g；無水二氯甲烷；20ml)的攪拌的-10℃溶液。15分鐘后，將反應物溫熱至室溫，再攪拌15分鐘。將其分配于乙酸異丙酯和pH7的磷酸鹽緩沖液之間，然后用pH7的緩沖液洗滌二次以上，硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)產生油狀物，并將該油狀物經硅膠層析(梯度洗脫；二氯甲烷-40∶1二氯甲烷／乙酸乙酯)。分離得到為淺黃色固體的目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．32(d，1H，J=8．4Hz)，7．30-7．19(多重峰，6H)，6．93(d，1H，J=2．2Hz)，6．76(dd，1H，J=8．4，2．2Hz)，4．88(vbrs，1H)，3．01-2．90(多重峰，4H)。
步驟D3-(2-苯乙基)-6-烯丙氧基-苯并呋喃的制備將得自步驟C的產物(1．128g)的無水DMF(15ml)的攪拌的溶液加至烯丙基溴(0．43ml)中，然后加入碳酸銫(1．620g)。于室溫下攪拌過夜后，將反應物分配于乙酸異丙酯和pH4的pthalate緩沖液之間。用水洗滌有機層二次，經硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)得到該目標化合物，無需進一步純化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．36(d，1H，J=8．6Hz)，7．30-7．18(多重峰，6H)，7．00(d，1H，J=2．2Hz)，6．89(dd，1H，J=8．6，2．3Hz)，6．13-6．03(多重峰，1H)，5．43(d四重峰，1H，J=17．3，1．6Hz)，5．30(d四重峰，1H，J=10．5，1．4Hz)，4．57(t，1H，J=1．5Hz)，4．56 (t，1H，J=1．5Hz)，3．01-2．91(多重峰，4H)。
步驟E3-(2-苯乙基)-6-羥基-7-烯丙基-苯并呋喃的制備于氮氣環(huán)境下，將得自步驟D的溶于1，2-二氯苯(20ml)中的產物(1．245g)回流11小時。將該溶液冷卻至約50℃。采用高真空除去溶劑直到殘留物固化。將該固體溶于二氯甲烷(100ml)中，回收，再蒸發(fā)并經硅膠層析(5∶1己烷／乙酸乙酯)。將適當的組分蒸發(fā)得到為淺黃色固體的目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．35-7．19(多重峰，7H)，6．82(d，1H，J=8．2Hz)，6．12(多重峰，1H)，5．25-5．14(重疊的d四重峰，2H；向低場J’s=17．2，1．7Hz；向高場J’s=10．1，1．6Hz)，3．73 (t，1H，J=1．6Hz)，3．70 (t，1H，J=1．6Hz)，3．06-2．92(多重峰，4H)。
步驟F3-(2-苯乙基)-6-羥基-7-丙基-苯并呋喃的制備將得自步驟E的產物(1．116g)溶于甲基叔丁基醚(12ml)中，將其置于氫化瓶中。加入5％Pd／C催化劑(110mg)，采用Parr裝置(14psi)將該混合物氫化0．5小時。經硅藻土過濾并蒸發(fā)得到為黃色油狀物的目標化合物。放置后，形成淺黃色固體，無需進一步純化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．36-7．22(多重峰，7H)，6．78(d，1H，J=8．3Hz)，5．17(s，1H)，3．06-2．95(多重峰，4H)，2．91(t，2H，J=7．6Hz)，1．79(六重峰，2H，J=6．0Hz)，1．04(t，3H，J=7．3Hz)。
步驟G3-(4-(3-(2-苯乙基)-7-丙基-苯并呋喃-6-基氧基)-1-丁氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例1步驟B所述的方法，用3-(2-苯乙基)-6-羥基-7-丙基苯并呋喃(上述步驟F)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．50-7．42(m，4H)，7．31(d，2H，J=8．8Hz)，7．19-7．16(d，2H，J=8．3Hz)，6．92-6．83(m，3H)，6．46(s，1H)，4．21-4．16(m，4H)，3．67(s，3H)，3．54(s，2H)，2．95(t，2H，J=7．4Hz)，2．29(五重峰，2H，J=6．3Hz)，1．71(六重峰，2H，J=5．9Hz)，1．01 (t，3H，J=7．3Hz)。
步驟H5-[3-(4-(3-(2-苯乙基)-7-丙基-苯并呋喃-6-基氧基)-1-丁氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述的方法，用3-(4-(3-(2-苯乙基)-7-丙基-苯并呋喃-6-基氧基)-1-丁氧基)苯基乙酸甲酯(上述步驟G)為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．67(brs，1H)，7．32-7．18(m，4H)，6．90(dd，1H，J=8．3，2．5Hz)，6．85(d，1H，J=8．5Hz)，5．29(s，1H)，4．14-4．04(m，4H)，2．96(m，4H)，2．85(t，2H，J=7．6Hz)，2．00(bm，4H)，1．67(六重峰，2H，J=5．6Hz)，0．94 (t，3H，J=7．4Hz)。
實施例705-[3-(4-(3-(2-苯乙基)-7-丙基-苯并噻吩-6-基氧基)-1-丁氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮 步驟A3-(4-(3-(2-苯乙基)-7-丙基-苯并噻吩-6-基氧基)-1-丁氧基)苯基乙酸甲酯的制備根據實施例1步驟B所述的方法，用3-(2-苯乙基)-6-羥基-7-丙基-苯并噻吩(實施例63；步驟H)作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．57(d，1H，J=8．7Hz)，7．34(t，2H，J=7．3Hz)，7．28-7．24(多重峰，4H)，7．06(d，1H，J=8．7Hz)，6．92-6．84(多重峰，4H)，4．14(brt，2H，J=5．2Hz)，4．08(brt，2H，J=5．5Hz)，3．71(s，3H)，3．62(s，2H)，3．13-3．06(多重峰，4H)，2．91(dd，2H，J=9．2，7．6Hz)，2．05(寬五重峰，4H，J=2．7Hz)，1．77(六重峰，2H，J=7．5Hz)，1．04 (t，3H，J=7．4Hz)。
步驟H5-[3-(4-(3-(2-苯乙基)-7-丙基-苯并噻吩-6-基氧基)-1-丁氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C所述的方法，用3-(4-(3-(2-苯乙基)-7-丙基-苯并噻吩-6-基氧基)-1-丁氧基)苯基乙酸甲酯(上述步驟A)為原料，制備該目標化合物。
H NMR(400MHz，CDCl3)δ9．41(brs，1H)，7．56(d，1H，J=8．8Hz)，7．35-7．20(多重峰，6H)，7．05(d，1H，J=8．8Hz)，6．99-6．85(多重峰，4H)，5．26(brs，1H)，4．12(brs，2H)，4．07(brs，2H)，3．08(寬四重峰，4H)，2．90(brt，2H，J=7．5Hz)，2．04(brs，4H)，1．76(寬六重峰，2H，J=7．6Hz)，1．02(t，3H，J=7．3Hz)。
實施例715-[4-(3-(3-(2-苯乙基)-7-丙基-苯并噻吩-1-氧化物-6-基氧基)-1-丙氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮 根據實施例66步驟A所述的方法，用5-[3-(4-(3-(2-苯乙基)-7-丙基-苯并噻吩-6-基氧基)-1-丁氧基)]苯基-2，4-噻唑烷二酮為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，非對映體對)δ8．83(brs，1H)，7．36-7．32(多重峰，4H)，7．28-7．20(多重峰，4H)，6．99-6．93(多重峰，3H)，6．64(d，1H，J=1．4Hz)，5．34(s，1H)，4．21(brt，4H，J=5．9Hz)，3．07-2．92(多重峰，4H)，2．87(brt，2H，J=7．6Hz)，2．33(五重峰，2H，J=5．8Hz)，1．70(br六重峰，2H，J=7．8Hz)，1．01(dr，3H，J=7．3，1．7Hz)。
H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．98(寬s，1H)，7．32(d，2H，J=8．66Hz)，6．9(m，6H)，6．76(m，3H)，5．37(s，1H)，4．17(t，2H，J=4．14Hz)，4．09(t，2H，J=5．94Hz)，2．52(q，2H，7．5Hz)，2．26(t，2H，J=6．02Hz)，1．54(m，2H，7．5Hz)，0．88(t，3H，J=7．32Hz)。實施例735-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲苯基亞磺酰氨基苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4一噻唑烷二酮 步驟A2-丙基-4-(4’-甲苯基亞磺酰氨基苯氧基)苯酚的制備將4-烯丙氧基苯酚(如實施例22步驟A第一段所制備，5．0g，33．3mmol)、4-氟-1-硝基苯(5．17g，36．6mmol)、碳酸鉀(6．9g，49．9mmol)和二甲基乙酰胺(20ml)的溶液加熱回流過夜。將反應混合物分配于乙酸乙酯和水之間。硫酸鈉干燥有機層并濃縮。然后殘留物經硅膠層析，采用二氯甲烷和己烷(20％-50％)洗脫得到為黃色油狀物的需要的產物(7．3g)。
將上述黃色油狀物(7．3g)溶于二氯苯(30ml)中并回流過夜。將反應溶液濃縮為黑色油狀物，經硅膠層析，用10％丙酮／己烷洗脫得到橙色油狀物(4．9g)。
將該橙色油狀物(1g，3．68mmol)溶于含有咪唑(626mg，9．2mmol)的DMF(5ml)中。向其中加入叔丁基二甲基-氯硅烷(468mg，4．42mmol)，將該反應物攪拌4小時。然后將反應溶液分配于乙酸乙酯和水之間。分離有機層，硫酸鈉干燥并濃縮得到黃色油狀物(～1．5g)。然后將油狀物溶于乙酸乙酯(10ml)，加入10％披鈀炭(250mg)，在氮氣環(huán)境下將反應混合物攪拌45分鐘。然后將反應混合物通過硅藻土過濾，濾液濃縮得到橙色油狀物(1．42g)。
將上述橙色油狀物(700mg，1．96mmol)溶于二氯甲烷(5ml)和吡啶(0．4ml，4．9mmol)。向該溶液中加入甲苯磺酰氯(448mg，2．35mmol)和nn-二甲基氨基吡啶(10mg)，將該反應物攪拌過夜。然后將反應物于乙酸乙酯和水之間分配。然后分離有機層，硫酸鈉干燥并濃縮得到橙色油狀物(800mg)。然后將該油狀物溶于THF(5ml)中，并冷卻至0℃。向該溶液中加入氟化叔丁基銨，并將該反應物攪拌2小時。將上述反應物于乙酸乙酯和水之間分配。然后分離有機層，硫酸鈉干燥并濃縮得到橙色油狀物(440mg)。
H1NMR(400MHz，CDCl3)δ7．37(d，2H)，6．92(d，2H)，6．85(m，3H)，6．79(bs，2H)，4．71(bs，1H)，3．04(s，3H)，2．57(t，2H)，1．65(m，2H)，0．97(t，3H)。
步驟B4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲苯基亞磺酰氨基苯氧基)苯氧基)丙氧基)扁桃酸乙酯的制備根據實施例22步驟C所述的方法，用2-丙基-4-(4’-甲苯基亞磺酰氨基苯氧基)苯酚(19．0g，62．0mmol)和4-(3-溴丙氧基)-扁桃酸乙酯(19．5g，58．9mmol；如實施例22步驟B制備)作為原料，制備該目標化合物。
步驟Cα-氯-4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲苯基亞磺酰氨基苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基乙酸乙酯的制備根據實施例22步驟D所述的方法，用4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲苯基亞磺酰氨基苯氧基)苯氧基)丙氧基)扁桃酸乙酯(16．8g，30．18mmol)作為原料，制備該目標化合物H1NMR(400MHz，CDCl3)δ7．37(d，2H)，7．23(m，6H)，6．91(d，2H)，6．82(m，3H)，6．73(bs，2H)，5．27(bs，1H)，4．73(bs，1H)，4．2(m，2H)，3．93(t，2H)，3．84(t，2H)，2．85(s，3H)，2．57(t，2H)，1．93(m，2H)，1．63(m，2H)，1．05(t，3H)，0．95(t，3H)。
步驟D5-[4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲苯基亞磺酰氨基苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C(第二段)所述的方法，用α-氯-4-(3-(2-丙基-4-(4’-甲苯基亞磺酰氨基苯氧基)苯氧基)丙氧基)苯基乙酸乙酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．06 (bs，1H)，7．29(d，2H)，7．23(m，6H)，6．89(m，2H)，6．85(m，3H)，6．72(bs，2H)，5．3(s，1H)，4．67(bs，1H)，4．01(t，2H)，3．84(t，2H)，2．88(s，3H)，2．57(t，2H)，1．98(m，2H)，1．63(m，2H)，0．97(t，3H)。實施例745-[4-(3-(2-丙基-4-吡嗪基氧基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A2-丙基-4-吡嗪基氧基苯酚的制備根據實施例73步驟A所述的方法，用氯代吡嗪代替4-氟-硝基苯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR (400MHz，CDCl3)δ8．36 (s，1H)，8．21(s，1H)，8．1(d，1H)，6．90(d，1H)，6．82(m，1H)，6．74(d，1H)，5．67(bs，1H)，2．55(t，2H)，1．59(m，2H)，0．95(t，3H)。
步驟B4-(3-(2-丙基-4-吡嗪基氧基苯氧基)丙氧基)扁桃酸乙酯的制備根據實施例22步驟C所述的方法，用2-丙基-4-吡嗪基氧基苯酚(19．0g，62．0mmol)和4-(3-溴丙氧基)扁桃酸乙酯(19．5g，58．9mmol)(如實施例22，步驟C制備)作為原料，制備該目標化合物。
步驟Cα-氯代-4-(3-(2-丙基-4-吡嗪基氧基)苯氧基)丙氧基)苯基乙酸乙酯的制備根據實施例22步驟D所述的方法，用4-(3-(2-丙基-4-吡嗪基氧基苯氧基)丙氧基)扁桃酸乙酯(16．8g，30．18mmol)作為原料，制備該目標化合物步驟D5-[4-(3-(2-丙基-4-吡嗪基氧基苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備根據實施例1步驟C(第二段)所述的方法，用α-氯代-4-(3-(2-丙基-4-吡嗪基氧基苯氧基)丙氧基)苯基乙酸乙酯作為原料，制備該目標化合物。
1H NMR (400MHz，CDCl3)δ8．35(s，1H)，8．20(s，1H)，8．07(d，1H)，7．95(bs，1H)，7．32(d，2H)，6．93(m，3H)，6．85(m，2H)，5．32(s，1H)，4．17(m，4H)，2．55(t，2H)，2．26(m，2H)，1．57(m，2H)，0．90 (t，3H)。
實施例755-[3-(3-(2-環(huán)丙基甲基-4-苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮 步驟A2-環(huán)丙基甲基-4-苯氧基苯酚的制備在氮氣環(huán)境下，向冷卻至0℃的2-烯丙氧基-4-苯氧基苯酚(PCT申請WO 97／28115；1．0g，4．45mmol)的乙醚溶液中加入重氮甲烷(20ml的0．70M的乙醚溶液)。攪拌5分鐘后，加入乙酸鈀(cat．，2mg)。10分鐘后，再加入重氮甲烷(6ml的0．70M的乙醚溶液)。將該反應物于室溫下攪拌30分鐘。反應混合物通過硅藻土墊過濾，真空蒸發(fā)除去醚。殘留物經硅膠快速層析柱純化，10％乙酸乙酯∶己烷洗脫。純化的組分蒸發(fā)，真空除去溶劑得到該目標化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7．32-6．77(ar，8H)，4．82(s，1H)，2．53(d，2H，J=6．65Hz)，0．55(m，2H)。
步驟B5-[3-(3-(2-環(huán)丙基甲基-4-苯氧基)丙氧基)苯基]-2，4-噻唑烷二酮的制備在實施例22步驟B中用3-(3-溴丙氧基)扁桃酸甲酯和2-環(huán)丙基甲基-4-苯氧基苯酚(如步驟A所制備)為原料，根據實施例22步驟B-D所述的方法，制備該目標化合物。
H1NMR(400MHz，CDCl3)δ7．35-6．83(ar，12H)，5．33(s，1H)，4．16(m，4H)，2．52(d，2H，J=6．87Hz)，2．27(五重峰，2H，J=6．04Hz)，0．47(m，2H)，0．12(m，2H)。
權利要求
1．具有式Ⅰ的化合物或其藥學上可接受的鹽 5其中Ar1為(1)亞芳基或(2)亞雜芳基，其中亞芳基和亞雜芳基任選被1-4個選自Ra的基團取代；Ar2為(1)鄰位取代的芳基或(2)鄰位取代的雜芳基，其中所述鄰位取代基選自R；且芳基和雜芳基任選進一步被1-4個獨立選自Ra的基團取代；X和Y獨立為O、S、N-Rb或CH2；Z為O或S；n為0-3；R為(1)任選被1-4個選自鹵代和C3-6環(huán)烷基的基團取代的C3-10烷基，(2)C3-10鏈烯基，或(3)C3-8環(huán)烷基；Ra為(1)C1-15鏈烷酰基，(2)C1-15烷基，(3)C2-15鏈烯基，(4)C2-15炔基，(5)鹵代，(6)ORb，(7)芳基，或(8)雜芳基，其中所述烷基、鏈烯基、炔基以及鏈烷酰基任選被1-5個選自Rc的基團取代，并且所述芳基和雜芳基任選被1-5個選自Rd的基團取代；Rb為(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C2-10鏈烯基，(4)C2-10炔基，(5)芳基，(6)雜芳基，(7)芳基C1-15烷基，(8)雜芳基C1-15烷基，(9)C1-15鏈烷?；?，(10)C3-8環(huán)烷基，其中烷基、鏈烯基和炔基任選被一至四個獨立選自Rc的取代基取代，并且環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選被一至四個獨立選自Rd的取代基取代；或者Rc為(1)鹵代，(2)芳基，(3)雜芳基，(4)CN，(5)NO2，(6)ORf；(7)S(O)mRf，m=0、1或2，前提為當m為1或2時Rf不為H；(8)NRfRf，(9)NRfCORf，(10)NRfCO2Rf，(11)NRfCON(Rf)2，(12)NRfSO2Rf，前提為Rf不為H，(13)CORf，(14)CO2Rf，(15)CON(Rf)2，(16)SO2N(Rf)2，(17)OCON(Rf)2，或(18)C3-8環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選被1-3個鹵代或C1-6烷基基團取代；Rd為(1)選自Rc的基團，(2)C1-10烷基，(3)C2-10鏈烯基，(4)C2-10炔基，(5)芳基C1-10烷基，或(6)雜芳基C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜芳基任選被獨立選自Re的基團取代；Re為(1)鹵素，(2)氨基，(3)羧基，(4)C1-4烷基，(5)C1-4烷氧基，(6)羥基，(7)芳基，(8)芳基C1-4烷基，或(9)芳氧基；Rf為(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C2-10鏈烯基，(4)C2-10炔基，(5)芳基，(6)雜芳基，(7)芳基C1-15烷基，(8)雜芳基C1-15烷基，(9)C1-15鏈烷酰基，(10)C3-8環(huán)烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、鏈烷酰基和環(huán)烷基任選被一至四個選自Re的基團取代。
2．權利要求1的化合物，其中Z為硫。
3．權利要求1的化合物，其中Ar1為任選被1-4個選自Ra的基團取代的亞芳基。
4．權利要求3的化合物，其中Ar1為任選被1-2個選自鹵素和C1-4烷基的基團取代的亞苯基。
5．權利要求1的化合物，其中X和Y獨立為CH2、O或S。
6．權利要求5的化合物，其中X和Y各自為O。
7．權利要求1的化合物，其中Ar2為 其中Ra’選自Ra，或者位于相鄰碳原子上的2個Ra’基團一起形成含有0-2個選自N、O和S(O)m(m為0-2)的雜原子的5元或6元芳環(huán)，所述環(huán)任選被1-2個選自Ra的基團取代。
8．權利要求7的化合物，其中R為C3-4烷基。
9．權利要求7的化合物，其中Ra’選自ORb、任選被1-5個獨立選自Rd的基團取代的芳基和任選被1-5個獨立選自Rc的基團取代的C1-15烷基。
10．權利要求7的化合物，其中位于相鄰碳原子上的2個Ra’基團一起形成含有1-2個選自N、O和S(O)m(m為0-2)的雜原子的5元或6元芳環(huán)，所述環(huán)任選被1-2個選自Ra的基團取代。
11．權利要求7的化合物，其中Ra’選自其中苯基任選被1-4個選自Rd的基團取代的O-苯基、任選被1-2個鹵素取代的苯基以及任選被1-5個獨立選自下列的基團取代的C1-5烷基鹵素、苯基和C3-8環(huán)烷基。
12．權利要求7的化合物，其中位于相鄰碳原子上的2個Ra’基團一起形成選自下列的5元或6元芳環(huán)異噁唑、噻吩(S-氧化物和S-二氧化物)以及呋喃，其每一個任選被1-2個選自Ra的基團取代。
13．權利要求1的化合物，其中n為1或2。
14．具有式Ⅰa的權利要求1的化合物 其中Ra’選自Ra，或者位于相鄰碳原子上的2個Ra’基團一起形成含有0-2個選自N、O和S(O)m(m為0-2)的雜原子的5元或6元芳環(huán)，所述環(huán)任選被1-2個選自Ra的基團取代；X、Y、Z、n、R和Ra與權利要求1定義相同。
15．權利要求14的化合物，其中Z為S。
16．權利要求14的化合物，其中Y為S或O，X為O。
17．權利要求14的化合物，其中R為C3-4烷基。
18．權利要求14的化合物，其中n為1或2。
19．權利要求14的化合物，其中Z為S；X為O；Y為(1)O或(2)S；R為C3-4烷基；Ra為(1)鹵素或(2)C1-5烷基；Ra’為(1)任選被1-3個獨立選自Rd的基團取代的O-芳基，(2)任選被1-3個選自Rd的基團取代的芳基，(3)任選被1-5個選自Rc的基團取代的C1-5烷基，或者位于相鄰碳原子上的2個Ra’基團一起形成含有0-2個選自N、O和S(O)m(m為0-2)的雜原子的5元或6元芳環(huán)，所述環(huán)任選被1-2個選自Rd的基團取代。
20．權利要求1的化合物選自表1 *Y-L-XA／B Ra4O(CH2)3OO／CH Ph4O(CH2)3OO／CHCH2C(CH3)33O(CH2)4OO／CHCH2C(CH3)33O(CH2)4OO／CH(CH2)2Ph4O(CH2)3OO／NPh4O(CH2)3OO／N CH2C(CH3)34O(CH2)3OO／NCF34O(CH2)3OO／N (CH2)2Ph4O(CH2)3OO／N (CH2)4Ph4O(CH2)3OO／NCH2-c-Hex**4O(CH2)3OO／NCH2C(CH3)2Ph3O(CH2)4OO／NCF34O(CH2)3OS／CH(CH2)2Ph3O(CH2)4OS／CH(CH2)2Ph3O(CH2)4O SO／CH(CH2)2Ph4O(CH2)3O SO／CH(CH2)2Ph4O(CH2)3O SO2／CHPh3O(CH2)4O SO2／CH(CH2)2Ph4O(CH2)3O SO2／CH(CH2)2Ph*為Y與苯環(huán)的連接點。**c-Hex為環(huán)己基。表2 Z Ra*Y-L-XR**RdSH 4O(CH2)3O丙基4’HS3-Cl 4O(CH2)3O丙基4’HS3-F 4O(CH2)3O丙基4’HS3-丙基4O(CH2)3O丙基4’HS3-Cl 4O(CH2)3O丙基4’HS3-Cl 4O(CH2)4O丙基4’HS3-丙基4O(CH2)4O丙基4’HSH 4O(CH2)4O丙基4’HSH 3O(CH2)3O丙基4’HSH 3O(CH2)4O丙基4’HOH 3O(CH2)3O丙基4’HOH 4O(CH2)3O丙基4’HSH 4O(CH2)3O丙基4’4-SO2CH3SH 4O(CH2)3O丙基4’4-CH3SH 4O(CH2)3O丙基4’4-ClSH 4O(CH2)3O丙基4’4-PhSH 3O(CH2)3O丙基4’4-OCH3SH 3O(CH2)3O丙基4’4-FSH 3(CH2)4O 丙基4’HSH 4(CH2)4O 丙基4’4-OCH3SH 4(CH2)4O 丙基4’4-ClSH 3(CH2)4O 丙基4’4-ClSH 3(CH2)5O 丙基4’4-FSH 3O(CH2)5丙基4’ 4-PhSH 4O(CH2)4丙基4’ 4-OCH3SH 3O(CH2)4丙基4’ 4-FSH 4O(CH2)3O丙基4’ 4-CH2CH(CH3)2SH 3O(CH2)3O丙基4’4-環(huán)戊基SH 3O(CH2)3O丙基4’4-CH(CH3)2S3-丙基4O(CH2)3O丙基4’4-OCH3SH 4O(CH2)4O丙基4’4-OCH3SH 4O(CH2)4O丙基4’4-FSH 3O(CH2)4O丙基4’4-OCH3SH 3O(CH2)4O丙基4’4-ClSH 3O(CH2)3O丙基4’4-SO2CH3SH 3O(CH2)4O丙基4’4-SO2CH3SH 4O(CH2)3O丙基5’HSH4O(CH2)3O丙基 3’HSH3O(CH2)4O丙基 3’HSH3O(CH2)3O烯丙基4’HSH3O(CH2)3O3-F-丙基 4’HSH3O(CH2)3O丙基 4’4-CO2CH2CH3SH4O(CH2)3O丙基 4’4-FSH4O(CH2)3O丙基 4’4-(4’-甲苯磺酰胺)SH3O(CH2)3Oc=pr-CH2 4’H*Y與苯環(huán)的連接點。**苯氧基與苯環(huán)的連接點。 c-pr為環(huán)丙基表3 *n Ra(1) Ra(2)434-F-PhH332-萘氧基 H332-二苯并呋喃基H33苯氧基 丙基433-異噁唑基H343-異噁唑基H43吡嗪氧基 H*O與所述苯環(huán)的連接點。
21．藥用組合物，它含有權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
22．治療、控制或預防哺乳動物糖尿病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物。
23．治療、控制或預防哺乳動物高血糖的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物。
24．治療、控制或預防哺乳動物高脂血癥的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物。
25．治療、控制或預防哺乳動物肥胖癥的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物。
26．治療、控制或預防哺乳動物血膽固醇過多的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物。
27．治療、控制或預防哺乳動物血甘油三酯過多的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物。
全文摘要
取代的5－芳基－2,4－噻唑烷二酮為PPAR的有效激動劑,因此它們可以用于治療、控制或預防糖尿病、高血糖、高脂血癥(包括血膽固醇過多和血甘油三酯過多)、動脈粥樣硬化癥、肥胖癥、血管再狹窄以及其它的PPARα、δ和/或γ介導的疾病、紊亂和病癥。
文檔編號A61K31/496GK1282325SQ98812229
公開日2001年1月31日 申請日期1998年12月18日 優(yōu)先權日1997年12月19日
發(fā)明者S·P·薩霍, R·L·托爾曼, 韓偉, J·伯格曼, C·桑蒂尼, V·R·羅姆巴多, R·德賽, J·K·布伊雷斯, D·F·格拉塔勒 申請人:麥克公司