專利名稱：：藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥用組合物，具體涉及含有白三烯拮抗劑扎魯司特(zafirlukasr)的藥用組合物。本發(fā)明也涉及制備這樣組合物的方法并且涉及它們在治療由白三烯拮抗劑介導(dǎo)的疾病中的用途。扎魯司特是以商品名“ACCOLATE”上市的一個(gè)口服給藥的白三烯拮抗劑。扎魯司特上市是為了治療包括預(yù)防性治療哮喘并且作為含有20mg或40mg活性成分的片劑給予。哮喘和相關(guān)的疾病尤其與兒童和老年人有關(guān)。然而，這些患者組在吞服片劑形式的藥物時(shí)具有特別的困難。本發(fā)明提供了更易于給藥且特別有利于兒科患者和老年患者的扎魯司特的制劑。扎魯司特的化學(xué)名為N-[4-[5-(環(huán)戊氧基羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯，已知其以多種物質(zhì)形態(tài)存在。USP4859692以實(shí)施例105公開了這個(gè)化合物。USP5319097公開了該化合物能夠以一種以上的物質(zhì)形態(tài)存在，并且這些物質(zhì)形態(tài)具有不同的穩(wěn)定性和生物利用度。形式A作為無定形得到公開并且具有良好的生物利用度。其進(jìn)一步公開了在水存在下形式A傾向于轉(zhuǎn)化為形式B并且這是不利的。開發(fā)含有具不同生物利用度的物質(zhì)形態(tài)的混合物的制劑是不吸引人的，特別是一種類型是物理不穩(wěn)定的，這是因?yàn)椴荒苓m當(dāng)控制所述化合物的有效劑量。形式B作為結(jié)晶單水合物被公開，其具有確定的X-射線粉末衍射花樣和確定的紅外光譜。形式X作為具有確定的X-射線粉末衍射花樣的晶體被公開。USP5294636公開了形式X的特殊制劑。實(shí)施例4描述了通過濕法制粒方法，隨后干燥、粉碎、摻合和壓制來制備片劑制劑。實(shí)施例2和3描述了形式X的藥用組合物，其適宜于通過計(jì)量給藥吸入器給藥。實(shí)施例5描述了形式X的微粉化以產(chǎn)生粉末，其被擠壓形成軟小丸；這些小丸自由流動(dòng)并相對無塵，并且剪切，粉碎恢復(fù)至最初的粒子大小分布，表明這些小丸適宜于吸入使用。USP5319097公開了形式A的具體制劑。實(shí)施例3描述了通過濕法制粒方法隨后干燥、磨碎、摻合和壓制來制備片劑制劑。這個(gè)實(shí)施例的特別之處是存在聚乙烯吡咯烷酮(也稱作povidone)。實(shí)施例5描述膠囊制劑、小珠(beadlet)(小球)制劑和散劑制劑。通過把聚乙烯吡咯烷酮和扎魯司特的分散水溶液(等量)噴霧到糖球上制備所述小丸制劑。這是一個(gè)懸浮液成層方法的實(shí)施例，作為扎魯司特，在舉例說明的濃度下，在該分散液中將是部分可溶的。其中中間的芯由含有藥物的層圍繞的小丸(也稱作小珠、小球、包衣的非pareils、包衣的小珠、包衣的晶種或顆粒)可以多種不同的方法制備。一種方法是將任選含有藥學(xué)上可接受成分的藥物的溶液噴霧到芯材上。如在USP5319097中描述的那樣，另一種方法是將任選含有藥學(xué)上可接受成分的藥物的懸浮液噴霧到芯或晶種的材料上。第三種方法則是使用在干燥狀態(tài)下的藥物和其它藥學(xué)上可接受的成分。所述第三種方法稱作‘干粉成層(drypowderlayermg)’。通常，干粉成層僅需要水的存在或者含有粘合劑水溶液的水或者其它溶劑存在以利于藥物層粘合至芯材上。如上所述，扎魯司特以多種物理形式存在并且已知在某些的形式之間特別是在水存在下能夠發(fā)生所不期望的相應(yīng)轉(zhuǎn)化。以上概述的三種成層方法正常情況下均需要水(作為溶劑，作為懸浮介質(zhì)或促進(jìn)粘合)。因此，申請人面臨的問題是在制備含有尤其是以無定形形式存在的扎魯司特的小丸中，三種方法中沒有一個(gè)方法特別適合制備適宜于藥學(xué)用途的成層小丸。然而，申請人出乎意料地發(fā)現(xiàn)通過干粉成層方法制備的小丸是穩(wěn)定的并且扎魯司特的物理形式在制劑的制備和加工過程(包括升高溫度和濕度的條件)中不發(fā)生相互轉(zhuǎn)化。本發(fā)明優(yōu)選的小丸是穩(wěn)定的、不易粉碎和耐研磨的。特別地，對于任何無定形物料(例如形式A)而言有一個(gè)傾向就是在加工條件下易于轉(zhuǎn)化為結(jié)晶形式-因?yàn)榻Y(jié)晶形式一般為更穩(wěn)定的形式。如上所述，開發(fā)含有不同生物利用度的物理形式的混合物的制劑是不吸引人的，特別是當(dāng)一種形式是物理不穩(wěn)定時(shí)，因?yàn)樗龌衔锏挠行┝坎荒艿玫竭m當(dāng)控制。相應(yīng)地，本發(fā)明提供了制備藥用組合物的方法，其包括將無定形的扎魯司特和粘合劑和其它任選藥學(xué)上可接受的成分應(yīng)用到許多芯上以形成成層小丸，其中扎魯司特基本上以無定形形式存在。無定形的扎魯司特以干燥形式存在，適宜于在組合物加工之前迅速干粉成層。所述粘合劑優(yōu)選為含水粘合劑并且尤其為單獨(dú)的水或具有其它溶劑的水。另一個(gè)粘合劑任選以藥物層形式存在以輔助藥物粘合到芯材上并改善所述小丸的強(qiáng)度。這樣另外的粘合劑對于本領(lǐng)域技術(shù)人員用于這個(gè)目的為任何已知的粘合劑。優(yōu)選的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基甲基纖維素；在這些粘合劑中，最優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮。一般地，在加有無定形的扎魯司特和粘合劑，任選含有其它藥學(xué)上可接受成分的容器中旋轉(zhuǎn)或鼓轉(zhuǎn)這些芯。一般地，保持扎魯司特和粘合劑分開直到將它們加入到容器中；它們以通常的進(jìn)料或優(yōu)選以分別進(jìn)料加入到容器中。分開進(jìn)料一般同時(shí)進(jìn)行，盡管所述粘合劑的進(jìn)料可稍微早于扎魯司特的進(jìn)料并且可稍微晚于扎魯司特結(jié)束進(jìn)料。如同上述，所述粘合劑的功能是有助于將扎魯司特(和任何藥學(xué)上可接受的成分)粘合到所述芯上。伴隨所述扎魯司特的進(jìn)料或以所述粘合劑進(jìn)料可將這些藥用成分導(dǎo)入容器中，或者可將它們選擇性分開為技術(shù)人員理解的兩種進(jìn)料。一般地，將粉末一起加入到容器中并且將水溶性成分例如水分開加料。優(yōu)選任何含水進(jìn)料為水，或者如果所述含水進(jìn)料含有其它的成分時(shí)，其以溶液形式而不以懸浮液的形式存在。每一個(gè)小丸中間的芯的性質(zhì)不是關(guān)鍵的，條件是它溶于水溶液介質(zhì)中。所述中心芯材一般為糖球或非pareil，其中主要成分為糖，例如蔗糖和淀粉。這樣的糖球或非pareils在商品名‘Nu-core’和‘Nu-pareil’下以各種直徑的規(guī)格市售?？傻玫降闹睆桨?5-40目(425-500微米)、30-35目(500-600微米)、25-30目(600-725微米)、20-25目(710-850微米)、18-20目(850-1000微米)、16-20目(850-1180微米)和14-18目(1000-1400微米)。它們由使用糖噴霧和淀粉粉末包衣的結(jié)晶蔗糖進(jìn)行制備?；蛘咧虚g的芯為無糖材料如山梨醇或微晶纖維素；以類似糖球的方法制備這樣的芯。所述芯通常不含有扎魯司特，但是有這樣的可能性。就所預(yù)計(jì)圍繞層的深度和所要求的最終小丸直徑而言，本領(lǐng)域技術(shù)人員將選擇最適宜的顆粒直徑。申請人優(yōu)選使用500-850微米例如30-35目或25-30目的糖球。在本發(fā)明方法中可包括常規(guī)藥用成分。這樣的藥用成分的實(shí)例包括膨脹劑例如糖、山梨醇和淀粉；粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基甲基纖維素；崩解劑例如淀粉、croscarmellose鈉、淀粉乙醇酸鈉(A和B)和聚乙烯聚吡咯烷酮；著色劑如二氧化鈦、矯味劑、味道增強(qiáng)劑、甜味劑如阿斯巴甜、防腐劑、抗氧化劑、螯合劑和表面活性劑。粘合劑用于幫助粘合到芯上，以改善小丸的強(qiáng)度，并且如果要求的話，幫助帶有另一層小丸的包衣。聚乙烯吡咯烷酮有多種級別是可以獲得的，作為K值對于那些本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。優(yōu)選使用級別29-32。以本發(fā)明方法加入的一般藥用成分包括糖粉(confectioner’ssugar)、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮。如同技術(shù)人員已知的，根據(jù)所要求的劑量、體積和重量，成分的比例可以是變化的。層對芯的適宜比例在1∶0．3至1∶3．0(w／w)范圍內(nèi)，更適宜在1∶1至1∶2(w／w)范圍內(nèi)。在所述層中扎魯司特對其它成分的比例適宜在1∶1至1∶10(w／w)范圍內(nèi)，更適宜在1∶1至1∶6(w／w)范圍內(nèi)。本發(fā)明干粉成層方法可方便地在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適宜的機(jī)械中實(shí)施。例如，所述方法可在旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)中實(shí)施，如由Glatt以商品名GlattGPCG-1、GlattGPCG-5和GlattGPCG-60銷售的旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)。[HandbookofPharmaceuticalGranulationTechnology，ed．DilipM．Parikh，MarcelDekkerInc．出版，1997，第291頁]。這些制粒機(jī)基本上由流化床干燥器，其產(chǎn)品輥筒底部含有可移動(dòng)的和可旋轉(zhuǎn)的盤。所述輥筒含有進(jìn)出料口，經(jīng)此粉末和粘合劑的水溶液進(jìn)料到在輥筒中的物料上。一般地，對于GPCG-60設(shè)備而言，用于成層階段的加工溫度／條件如下入口空氣溫度30-40℃；出口空氣溫度25-40℃；轉(zhuǎn)速390rpm；聚乙烯吡咯烷酮溶液的流速100gmin-1；粉末的流速400gmin-1；加工時(shí)間100分鐘。然后，在升高溫度如30-60℃，優(yōu)選大約45℃下在容器中干燥成層的小丸。這些小丸包含基本上為無定形形式的扎魯司特即基本上不含有其它物質(zhì)形態(tài)的扎魯司特(例如通過X-射線衍射數(shù)據(jù)測量)，優(yōu)選至少90％(重量)的扎魯司特為無定形的，更優(yōu)選為至少95％，例如至少96％、97％、98％或99％為無定形的。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了藥用組合物，其含有許多小丸，每一個(gè)所述小丸包括a)芯；和b)圍繞所述芯的層，該層含有基本上不存在其它物質(zhì)形態(tài)的無定形扎魯司特，c)和任選的其它藥學(xué)上可接受的成分。本發(fā)明優(yōu)選的藥用組合物為那些上文描述的參照本發(fā)明方法的藥用組合物。圍繞所述芯的層優(yōu)選包括聚乙烯吡咯烷酮，更優(yōu)選其中聚乙烯吡咯烷酮的量不超過扎魯司特重量的50％(重量)，仍然更優(yōu)選其中聚乙烯吡咯烷酮的量在扎魯司特量的5-30％(重量)范圍內(nèi)，并且特別為大約10％(重量)。在一個(gè)優(yōu)選的方面，本發(fā)明方法包括分開進(jìn)料，一個(gè)進(jìn)料包括無定形扎魯司特而另一個(gè)進(jìn)料不包括扎魯司特(例如包括聚乙烯吡咯烷酮水溶液)。例如包括聚乙烯吡咯烷酮水溶液的非扎魯司特進(jìn)料可在扎魯司特進(jìn)料后繼續(xù)向小丸提供包衣層。這種包衣層起封閉(封閉層)作用，并保護(hù)所述小丸免于磨碎和易碎性，由此維持所述制劑的完整性。因此，本發(fā)明另一方面提供了藥用組合物，其含有許多小丸，每一個(gè)所述小丸包括a)芯；b)圍繞所述芯的第一層，該層含有基本上無其它物質(zhì)形態(tài)的無定形扎魯司特，優(yōu)選含有聚乙烯吡咯烷酮并且任選含有其它藥學(xué)上可接受的成分；和c)不含有扎魯司特的第二包衣層。在另一個(gè)方面，本發(fā)明藥用組合物可用常規(guī)包衣層包衣以用于保護(hù)所述小丸或者通過應(yīng)用常規(guī)緩釋包衣如‘surelease’(商品名C0lorcon)、‘Aquacoat’(商品名FMC)或Eudragit(商品名Huls)提供持續(xù)釋放的小丸，這些緩釋包衣通常為纖維素衍生物例如羥丙基甲基纖維素或乙基纖維素或?yàn)榧谆┧峋酆衔?。使用上述的設(shè)備可應(yīng)用所述緩釋包衣或可應(yīng)用于旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)中。在延長時(shí)間期間，緩釋包衣通常提供均一的和恒定的釋放速率，以取得穩(wěn)定的和要求的扎魯司特的血(血漿)中的濃度。所述小丸基本上是均勻的或可在厚度和包衣層的組分以及直徑方面進(jìn)行變化。因此，本發(fā)明另一方面提供了藥用組合物，其含有許多小丸，每一個(gè)所述小丸包括a)芯；b)圍繞所述芯的第一層，該層含有基本上無其它物質(zhì)形態(tài)的無定形扎魯司特，優(yōu)選含有聚乙烯比咯烷酮并且任選含有其它藥學(xué)上可接受的成分；和c)第二包衣層，其不含有扎魯司特但提供扎魯司特的持續(xù)釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，不含有扎魯司特的進(jìn)料可與含有扎魯司特的進(jìn)料同時(shí)終止，并且隨后應(yīng)用緩釋層。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在扎魯司特進(jìn)料后繼續(xù)進(jìn)行不含有扎魯司特的進(jìn)料以提供‘密封包衣’，并且隨后應(yīng)用緩釋層。因此，本發(fā)明另一方面提供了藥用組合物，其含有許多小丸，每一個(gè)所述小丸包括a)芯；b)圍繞所述芯的第一層，該層含有無定形扎魯司特、聚乙烯吡咯烷酮和任選含有其它藥學(xué)上可接受的成分；c)不含有扎魯司特的第二層；和d)不含有扎魯司特的另一層但該層提供扎魯司特的持續(xù)釋放。一般地，本發(fā)明這些小丸的大小在100微米至2mm范圍內(nèi)。有利地，它們的大小在200-1500微米范圍內(nèi)，且優(yōu)選在400-1200微米范圍內(nèi)。所述小丸優(yōu)選為近似均勻的大小和形狀。這些小丸正常被噴灑到患者易于消化的食物或飲料中，但不一定需要與食物或飲料同服。對患者的給藥劑量將依治療的疾病、疾病的嚴(yán)重程度、患者的年齡和體重以及醫(yī)生的個(gè)人偏愛而定。一般給藥劑量將處于0．1mg／Kg至10mg／Kg范圍內(nèi)，例如0．2mg／Kg至5mg／Kg，更特別為0．5mg／Kg至2mg／Kg。本發(fā)明另一個(gè)方面提供了用本發(fā)明的藥用組合物對需要它的患者進(jìn)行治療的方法，本發(fā)明所述組合物含有有效量的扎魯司特。包裝所述小丸以給予確定量的扎魯司特，例如所述小丸可包裝在香囊、膠囊或計(jì)量傳遞裝置中。一方面，香囊是優(yōu)選的，其中患者撕開該香囊并將所述小丸噴灑到他或她的食物或飲料中。另一方面，膠囊劑是優(yōu)選的；這樣的膠囊的一個(gè)實(shí)例是其中該膠囊是可消化的并且被患者口服溶解／打開。膠囊劑另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)例是其中所述膠囊劑并不打算被患者消化，患者打開所述膠囊并把小丸噴灑到他或她的食物或飲料中。適宜的香囊、可消化的膠囊劑(例如明膠膠囊)和不可消化的膠囊劑(例如塑料)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。在香囊、膠囊劑或計(jì)量傳遞裝置中傳遞的扎魯司特的劑量可根據(jù)要求而變化。一般地，在每單位劑量中傳遞5-40mg扎魯司特，例如每膠囊10mg、20mg或40mg扎魯司特。在小丸中扎魯司特的量(重量)也可根據(jù)要求而變化。例如100mg重的小丸可含有10mg、20mg或40mg扎魯司特。以下實(shí)施例和數(shù)據(jù)用于闡明本發(fā)明通過將入口空氣溫度升到45℃，在產(chǎn)品容器中干燥生成的小丸。使用自動(dòng)包囊機(jī)(I．E．ZanasiAZ／5)以尺寸為＃2號的硬明膠膠囊包封小丸至大約100mg的目標(biāo)填充重量，其中載荷有10％扎魯司特。在一些實(shí)施例中，以GlattGPCG-5或GlattGPCG-60旋轉(zhuǎn)加工容器替代GlattGPCG-1，包囊機(jī)為H＆K包囊機(jī)。溶出度研究使用1％十二烷基硫酸鈉對未包囊的小丸的初步溶出研究顯示滿意的、迅速的溶出度。穩(wěn)定性研究在25℃、50℃和40℃(相對濕度80％)下研究實(shí)施例7未包囊和包囊小丸180天。X-射線衍射數(shù)據(jù)顯示無峰-這表明未觀察到無變化的無定形物料轉(zhuǎn)化為結(jié)晶物料。這與USP5319097的表1中實(shí)施例4片劑的結(jié)果可媲美。在該表中，在40℃下(相對濕度80％)記錄到在1、2和3個(gè)月分別有87％、91％和82％轉(zhuǎn)化為形式B(單水合物)。在裝配Wurster柱或旋轉(zhuǎn)插入物的流化床干燥器的產(chǎn)物容器中將扎魯司特小丸[實(shí)施例7](400g)加熱到24-35℃。用包衣組合物[例如含有純水(370g)的EudragitNE30D(200g)和滑石粉(30g)]包衣所述小丸并在24-30℃下干燥以提供包衣小丸。表<tablesid="table2"num="002"><table>實(shí)施例包衣懸浮液組合物9101213141516Eudragit15％10％10％10％10％NE30D滑石粉10％5％5％5％硬脂酸鎂，5％USPSurelease15％15％15％純水，USP75％85％85％85％85％85％85％85％使用包衣懸120g55．6g135g188g55g55g134g188g浮液的量百分比增重7．5％2％5％7％2％2％5％7％</table></tables><tablesid="table3"num="003"><table>實(shí)施例包衣懸浮液組合物Eudragit175％185％192．5％202．5％2122235％245％NE30D滑石粉5％5％2．5％2．5％10％10％Surelease25．3％25．3％純水，USP90．0％90．0％95．0％95．0％74．7％74．7％85．0％85．0％使用包衣懸80g200g160g400g34．5g83g60g140g浮液的量百分比增重2％5％2％5％2％5＆2％5％</table></tables>實(shí)施例25緩釋包衣小丸以與實(shí)施例2-8相同的方法，使用純水(62．17％的粉末重量)在糖球(30／35目)(49．36％)上用扎魯司特(19．74％)、淀粉(24．29％)、糖粉(5．37％)、聚乙烯吡咯烷酮(1．28％)制備組合物。以與實(shí)施例9-23相似的方法，以包衣懸浮液(35g)[Surelease(25．0％)和純水(75％)]將這些小丸(5000g)包衣。加熱后所述包衣使包衣小丸增重2％。在另一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，包衣懸浮液(82g)[Surelease(25．0％)在純水(85g)中]提供5％的增重。權(quán)利要求1．制備藥用組合物的方法，該方法包括將扎魯司特(zafirlukast)和粘合劑和任選其它的藥學(xué)上可接受的成分應(yīng)用到許多芯上以形成成層小丸，其中扎魯司特基本上以無定形形式存在。2．權(quán)利要求1的方法，其中扎魯司特基本為無定形的并且在組合物加工之前迅速處于干燥形式。3．權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述粘合劑為水或水與其它溶劑的混合物。4．權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的方法，該方法還包括使用聚乙烯吡咯烷酮。5．權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)的方法，其中扎魯司特和所述粘合劑以分開進(jìn)料的方式加入到許多芯上，并且含有所述粘合劑的進(jìn)料稍微早于含有扎魯司特的進(jìn)料開始，并且稍微晚于含有扎魯司特的進(jìn)料結(jié)束。6．含有許多小丸的藥用組合物，每一個(gè)所述小丸包括a)芯；b)圍繞所述芯的層，該層含有基本上無其它物質(zhì)形態(tài)的無定形扎魯司特；和c)任選的其它藥學(xué)上可接受的成分。7．權(quán)利要求6的藥用組合物，其中圍繞所述芯的層還包含以扎魯司特量的5-30％(重量)存在的聚乙烯吡咯烷酮。8．權(quán)利要求6或權(quán)利要求7的藥用組合物，其包括a)芯；b)圍繞所述芯的第一層，所述層含有基本上無其它物質(zhì)形態(tài)的無定形扎魯司特；和c)不含有扎魯司特的第二包衣層。9．權(quán)利要求8的藥用組合物，其中第二包衣層提供緩釋的扎魯司特。10．權(quán)利要求8的藥用組合物，其包括不含有扎魯司特并提供緩釋的另外一層。11．權(quán)利要求6至10中任何一項(xiàng)的藥用組合物以香囊、膠囊劑或計(jì)量傳遞裝置包裝。12．用權(quán)利要求6至11中任何一項(xiàng)的藥用組合物對需要它的患者進(jìn)行治療的方法，所述組合物含有有效量的扎魯司特。全文摘要制備白三烯拮抗劑扎魯司特藥用組合物的成層方法。所述方法形成適宜于噴灑到食物和飲料上的包衣小珠。文檔編號A61K31/404GK1282244SQ9881222公開日2001年1月31日申請日期1998年12月15日優(yōu)先權(quán)日1997年12月18日發(fā)明者S·J·科爾瓦里,J·R·克雷克莫雷申請人:阿斯特拉曾尼卡英國有限公司