專利名稱：含有n－5－甲基異噁唑－4－羧酸－(4－三氟甲基)－酰苯胺和n－(4－三氟甲基苯基 ...的制作方法
由公開號為0 013 376的歐洲專利申請書，已知，N-5-甲基異噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-酰苯胺(化合物1)具有抗風濕、消炎、退熱和鎮(zhèn)痛的作用，用以治療多發(fā)性硬化。含有活性物質(zhì)N-5-甲基異噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-酰苯胺的藥物以25mg至150mg的劑量口服應用。
公開號為0 217 206的歐洲專利申請書中說明了，N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酸酰胺(化合物2)具有免疫調(diào)節(jié)特性，適合于治療慢性移植物抗宿主疾病和自身免疫性疾病，尤其是系統(tǒng)性紅斑狼瘡?？梢詰煤?0至200mg，但優(yōu)選50至100mg劑量的化合物1或2的藥物制劑，當為安瓿形式的注射劑(靜脈內(nèi)注射)時，優(yōu)選以化合物2或其一種鹽為基礎，劑量為1至30mg，優(yōu)選5至10mg，以及當為直腸用藥時，劑量為50至300mg，優(yōu)選100至200mg。但是分別單獨口服應用5mg/kg或10mg/kg的化合物1或2并沒有明顯的作用。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，含有化合物1和2的組合制劑令人驚異地具有有利的免疫抑制作用。將少量的化合物2添加至主要活性成份化合物1中，可以明顯增強組合制劑的作用。在此作用范圍的基礎上，可以擴展該組合制劑的應用范圍，應用單獨成份的免疫抑制治療至今一直屬于該范疇。此外減少劑量而不降低作用可以提高應用的安全性。同時還有一個出發(fā)點，即通過減少劑量，又保持同等作用效果，在值得一提的范圍內(nèi)可以降低治療費用。
因此本發(fā)明涉及一種固態(tài)制劑，它含有成份1)N-5-甲基異噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-酰苯胺、成份2)N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酸酰胺和/或N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酸酰胺的一種生理耐受鹽和/或N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酸酰胺的一種立體異構(gòu)體形式、和3)一種制藥學載體，
本固態(tài)制劑的特征為，成份1)的含量為2至20mg，成份2)的含量為成份1)的0.3％至50％。
可以按照已知的方法制備化合物N-5-甲基異噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-酰苯胺和N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酸酰胺(EP 0 529500)。在按照本發(fā)明的制劑中，具有以下結(jié)構(gòu)式的N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酸酰胺
以其本身的形式和/或N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酸酰胺的生理耐受鹽和/或N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酸酰胺的立體異構(gòu)體被應用。
N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酸酰胺的合適的生理耐受鹽例如有堿鹽、堿土鹽或銨鹽，包括生理耐受有機銨堿的生理耐受鹽。
按照本發(fā)明的固態(tài)制劑例如適合于治療-. 急性免疫性病變，如敗血癥、變態(tài)反應、移植物抗宿主反應和宿主抗移植物反應-. 自身免疫性疾病，尤其是類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)硬化-. 銀屑病、局限性皮炎、哮喘、蕁麻疹、鼻炎、葡萄膜炎-. Ⅱ型糖尿病-. 肝纖維化、囊狀纖維化、結(jié)腸炎-. 癌癥如肺癌、白血病、卵巢癌、肉瘤、Kaposi＇s肉瘤、腦脊膜瘤、結(jié)腸癌、淋巴結(jié)癌、腦瘤、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌或皮癌。
本發(fā)明固態(tài)制劑也可以包括組合制劑包或組合制劑，其組成成份分別制備，因此可以同時、分隔地或分時間階段地在同一人類機體或動物機體上應用。按照本發(fā)明，成份1和2還可以同存卻又分隔開的藥劑形式存在，尤其是當藥物制劑在空間大小上難以應用時。這尤其適于口服形式，因為老年病人常常傾向于較大片劑或膠囊。強制的是，分隔開的并同存在的藥劑形式用以同時共同服用。也可以同存于各種劑型例如片劑和膠囊中。
此外本發(fā)明還涉及化合物1和2的組合制劑的應用，用以制備具有免疫抑制作用加倍增強的一種藥物。
本發(fā)明此外還涉及制備本發(fā)明制劑的方法，其特征為，將化合物1和2以及一種制藥學載體加工成一種藥物制劑。
本發(fā)明固態(tài)制劑可以作為劑量單位以如膠囊(包括微粒膠囊)、片劑(包括糖衣丸劑和丸劑)或栓劑的形式存在，當應用膠囊時膠囊材料便具有載體的功用，而內(nèi)容物例如作為粉劑、凝膠、乳劑、分散體或溶劑存在。但特別有利而簡單的是，用化合物1和2制備口服(經(jīng)口)劑型，它含有準確劑量的活性物質(zhì)和每一種所希望的制藥學載體。也可以應用相應的劑型(栓劑)用以直腸治療。同樣地可以以軟膏、乳霜的形式經(jīng)皮用藥或以含有按照本發(fā)明制劑的溶劑的形式口服用藥。
軟膏、糊劑、乳霜和粉末散劑除含有活性物質(zhì)以外，還可以含有例如動物性和植物性脂肪、蠟、石蠟、淀粉、西黃耆膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨潤土、滑石粉、氧化鋅、乳糖、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉或這些物質(zhì)的混合物。
可以按照通常的方法如壓制方法、浸入方法或流化床方法或包糖衣法(Kesseldragierung)制備糖衣丸，制備片劑、丸劑或顆粒體，它們含有載體物質(zhì)和其它的常用佐劑如明膠、瓊脂糖、淀粉(例如土豆淀粉、玉米淀粉或大麥淀粉)、纖維素如乙基纖維素、二氧化硅、各種糖如乳糖、碳酸鎂和/或磷酸鈣。糖衣溶液通常由糖和/或淀粉糖漿構(gòu)成，并且按現(xiàn)有技術(shù)，大多還含有明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、合成纖維素酯、表面活性物質(zhì)、軟化劑、染色劑和類似添加劑。為了制備發(fā)明制劑，可以應用每一種常見的流動調(diào)節(jié)劑、潤滑劑或滑動劑如硬脂酸鎂和分離劑。
制劑優(yōu)選膜衣-/核-片劑或多層片劑的劑型，其中化合物2在膜衣中或在核內(nèi)或在某一層中?；衔?和2也可以以緩釋劑型存在，或者吸附在緩釋材料上或者結(jié)合在緩釋材料(例如基于纖維素樹脂或聚苯乙烯樹脂的緩釋材料，如羥基乙基纖維素)之中。還可以通過將相關層面或間格小腔用通常的、胃液不溶解的薄層涂布，以延緩活性物質(zhì)的釋放。
所應用的劑量自然與各種因素有關，如待治療的生物體(也即人或動物)、年齡、重量、一般健康狀況、癥狀的嚴重程度、待治療的疾病、可能的并發(fā)癥、(如果存在)用其它藥物并行治療的方式、或者治療的頻率。劑量一般每日多次用藥，優(yōu)選每日1至3次。所應用的單個活性物質(zhì)的劑量在此以相應單個活性物質(zhì)的推薦劑量為準，一般在組合制劑中為推薦日劑量的10％至100％，優(yōu)選為20％至80％，特別是在50％。用本發(fā)明組合制劑進行的合適治療處理例如為，由以下物質(zhì)構(gòu)成制劑，并以1個、2個或3個單獨劑量用藥1)N-5-甲基異噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-酰苯胺，其劑量為2至20mg、2至19.9mg、4.5至19.5mg、4.85至19mg、5至18mg、5至15mg、5至10mg、5至9.9mg、5至9.7mg或5至9.0mg，和2)N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羥基巴豆酸酰胺，其劑量為0.3％至50％、優(yōu)選0.5％至20％、特別是0.8％至15％，特別優(yōu)選1％至10％、特別優(yōu)選1％至5％；它們分別基于N-5-甲基異噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-酰苯胺的含量計。3)一種制藥學可以耐受的載體?；衔?和2的百分數(shù)值(％)分別是重量百分比?；钚猿煞莸膭┝孔匀慌c單獨劑量的數(shù)目以及有待于治療的疾病種類有關。單獨劑量也可以由多個的、同時用藥的劑量單位構(gòu)成。
實施例1藥理學試驗佐藥引起的關節(jié)炎、按照Perper的改進(試驗生物醫(yī)學學會會志(Proc.Soc.exp.Biol.Med.)137期,506頁(1971年))用體重160至210g的Lewis種雄性大鼠(Moellegard，丹麥)作為試驗動物。用含有分支桿菌屬酪酸懸浮液于重石蠟油中的完全的Freund氏佐藥給動物每日皮下注射至尾巴根部(Difco；6mg/kg于石蠟油中；Merck)。將化合物1和2懸浮于羧甲基纖維素(1％于水中)中并且口服用藥。第1至第12個試驗日每日一次應用化合物；然后在第18天測定爪子容積和關節(jié)炎指數(shù)。
通過測量二個后爪的爪子容積來測定疾病的嚴重程度。采用水排擠方法用容積測量儀2060(Rhema-試驗技術(shù)，Hofheim，德國)進行測量。然后在注射后第18天測定關節(jié)炎指數(shù)。
測定關節(jié)炎指數(shù)1．耳朵每只耳朵出現(xiàn)紅斑和結(jié)節(jié)形成為0.5點2．鼻 結(jié)締組織腫脹為1點3．尾巴出現(xiàn)結(jié)節(jié)為1點4．前爪每只爪子至少出現(xiàn)一個關節(jié)炎癥為0.5點5．后爪輕度炎癥(腫脹)為1點中度炎癥為2點強度炎癥反應為3點對照組動物只是給用溶劑(1％羧甲基纖維素于水中)。每種劑量和每個對照組分別用6只動物。相對于未經(jīng)治療的對照組，爪子溶劑增加的減少和關節(jié)炎指數(shù)的減低作為作用評判標準。
結(jié)果見表1?；衔?和2的總劑量在各個試驗中分別恒定。表1
隨著化合物2劑量的增加，不管是在5mg/kg還是在10mg/kg大鼠活體重量，本發(fā)明制劑的作用明顯增強。因此，添加小劑量化合物2可使本發(fā)明制劑作用明顯增強。
權(quán)利要求
1．固態(tài)制劑，它們含有成份1)N-5-甲基異噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-酰苯胺、成份2)式Ⅰ化合物
和/或式Ⅰ化合物的一種立體異構(gòu)體形式和/或式Ⅰ化合物的一種生理耐受鹽、和3)一種制藥學載體，其特征為，成份1)的含量為2至20mg，成份2)的含量為成份1)含量的0.3％至50％。
2．按照權(quán)利要求1的制劑，其特征為，成份2)的含量為成份1)含量的0.5％至20％。
3．按照權(quán)利要求1或2的制劑，其特征為，成份2)的含量為成份1)含量的0.8％至15％。
4．按照權(quán)利要求1至3之一項或多項的制劑，其特征為，成份2)的含量為成份1)含量的1％至10％。
5．按照權(quán)利要求1至4之一項或多項的制劑，其特征為，成份2)的含量為成份1)含量的1％至5％。
6．按照權(quán)利要求1至5之一項或多項的制劑，其特征為，它含有成份1和2，其用藥形式為直腸或口服用藥。
7．按照權(quán)利要求1至6之一項或多項的制劑，其特征為，成份1和2為同類的但分隔開的藥劑形式，用以同時用藥。
8．按照權(quán)利要求1至7之一項或多項的制劑，其特征為，成份1和2為分隔開的且不同的藥劑形式，用以同時用藥。
9．按照權(quán)利要求1至8之一項或多項的制劑的應用，用以治療免疫性疾病。
10．按照權(quán)利要求1至8之一項或多項的制劑的應用，用以治療急性免疫性疾病敗血癥、變態(tài)反應、移植物抗宿主反應和宿主抗移植物反應，或自身免疫性疾病，尤其是類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，或多發(fā)硬化，或銀屑病、局限性皮炎、哮喘、蕁麻疹、鼻炎、葡萄膜炎、Ⅱ型糖尿病、肝纖維化、囊狀纖維化、結(jié)腸炎，或癌癥如肺癌、白血病、卵巢癌、肉瘤、Kaposi＇s肉瘤、腦脊膜瘤、結(jié)腸癌、淋巴結(jié)癌、腦瘤、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌或皮癌。
11．按照權(quán)利要求1至8之一項或多項的制劑的制備方法，其特征為，將N-5-甲基異噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-酰苯胺、式Ⅰ化合物和/或式Ⅰ化合物的一種生理耐受鹽和/或式Ⅰ化合物的一種立體異構(gòu)體形式和制藥學載體加工處理成藥劑形式。
全文摘要
含有N－5－甲基異噁唑－4－羥酸－(4－三氟甲基)－酰苯胺和N－(4－三氟甲基苯基)－2－氰基－3－羥基巴豆酸酰胺的固態(tài)制劑,適合于治療免疫性疾病。
文檔編號A61P11/00GK1213302SQ97193041
公開日1999年4月7日 申請日期1997年3月7日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月20日
發(fā)明者R·巴特利特 申請人:赫徹斯特股份公司