專利名稱：愈合方法的控制的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的范圍本發(fā)明涉及利用已知的藥學(xué)活性化合物生產(chǎn)用于控制體內(nèi)傷口愈合過程，尤其是預(yù)防因物理性創(chuàng)傷包括損傷、手術(shù)和燒傷，以及炎癥引起的粘連，和/或瘢痕組織形成的藥物；并且還涉及用于控制體內(nèi)傷口愈合過程的藥物。
本發(fā)明的背景人體的許多器官的相對可動性是發(fā)揮最佳功能的前提條件。從這個意義上說，這些器官能夠相對于鄰近器官和/或相對于容納這些器官的體腔移動或滑動顯得非常重要。例如，如果食管、胃、腸、肝和泌尿生殖器官不能相對于鄰近器官及腹壁和隔膜作哪怕是最小部分的移動，就會出現(xiàn)功能紊亂，如呼吸運動受限，腹內(nèi)結(jié)構(gòu)的運動受阻，腸梗阻和/或不育癥。
如果器官受到物理性創(chuàng)傷如損傷、手術(shù)、燒傷或電擊，或者經(jīng)歷某種病因引起的炎癥，伴隨著愈合和炎癥過程的一個不可避免的后果就是形成粘連和瘢痕組織，這自然就限制了上述的器官移動。
粘連和瘢痕組織的形成是由于物理性創(chuàng)傷或病理性炎癥后形成纖維蛋白-血小板網(wǎng)，以及隨之而來的肉芽組織修復(fù)和取代該網(wǎng)而引起的。
在創(chuàng)傷早期階段或作為炎癥的結(jié)果而形成的纖維蛋白-血小板網(wǎng)的復(fù)雜而又極度不規(guī)則的結(jié)構(gòu)對任何創(chuàng)傷愈合方法的成功與否具有重要的意義。任何身體結(jié)構(gòu)，特別是絲和膜(無論是模糊還是清晰地構(gòu)型)都作為肉芽組織入侵的向?qū)А８鶕?jù)以上描敘的機理，這種新形成的組織最終被修復(fù)為瘢痕組織，構(gòu)成纖維絲或膜。這種侵襲性肉芽組織細胞實際上并不能完全取代原來的細胞，因而這種組織無法再生，僅僅是修補而已。對于皮膚和粘膜都是如此，包括體腔表面的粘膜，以及其它結(jié)構(gòu)如肌肉、腱和神經(jīng)。此外，這樣形成的瘢痕組織隨著時間的推移會收縮再收縮，使受損區(qū)域結(jié)構(gòu)破壞和變形。
即使只有幾個肉芽組織細胞(包括血管原性細胞)引起的纖維蛋白絲增生和侵入都往往足以導(dǎo)致粘連形成。血凝部位纖維蛋白-血小板網(wǎng)中的各個纖維蛋白絲的方向、密度和排列提供了信息，并確定了肉芽組織細胞以及特殊細胞如神經(jīng)鞘細胞入侵采取的途徑。細胞外纖維蛋白可以沉積、粘附到鄰近結(jié)構(gòu)并在鄰近結(jié)構(gòu)之間建起異常的橋。
因此，纖維蛋白-血小板網(wǎng)的結(jié)構(gòu)在引導(dǎo)肉芽組織入侵，由此形成粘連和瘢痕組織方面具有關(guān)鍵作用?，F(xiàn)有技術(shù)歐洲專利申請EP 0 051 354描述了一種由多糖脫乙酰殼多糖包被并可附有抗血栓劑肝素的多聚底物。
美國專利號5,116,824描述了包含N-?；撘阴ざ嗵呛湍z原的復(fù)合材料，適合用作傷口敷料。可以加入肝素作為抗血栓劑。
現(xiàn)有技術(shù)文獻尚未涉及本文所述的預(yù)防因物理性創(chuàng)傷或損傷、手術(shù)或病理性炎癥后引起的粘連和/或瘢痕組織形成的裝置的用途。甚至，凝血酶抑制劑，尤其是低分子量凝血酶抑制劑的使用也未提及。
而且，既未公開也未提示纖維蛋白溶解劑和多糖的聯(lián)合使用具有潛在的預(yù)防粘連和/或瘢痕組織形成中的作用。
本發(fā)明的公開目前，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，凝血酶抑制劑能明顯抑制或預(yù)防因物理性創(chuàng)傷或病理性炎癥后引起的粘連和/或瘢痕組織形成，因而可以用于體內(nèi)的傷口愈合過程的控制。
根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，提供了凝血酶抑制劑在生產(chǎn)用于控制體內(nèi)傷口愈合過程的藥物中的用途。
尤其是，我們發(fā)現(xiàn)凝血酶抑制劑可用于抑制或預(yù)防由于物理性創(chuàng)傷或病理性炎癥而引起的與纖維蛋白相關(guān)的粘連和/或瘢痕組織形成。
所謂“與纖維蛋白相關(guān)的粘連”系指如上文所述的因物理性創(chuàng)傷或病理性炎癥后建立的纖維蛋白-血小板網(wǎng)(即纖維蛋白和細胞包括血小板形成的網(wǎng))而引起的粘連。
我們發(fā)現(xiàn)凝血酶抑制劑可用于抑制或預(yù)防由于各種物理性創(chuàng)傷而引起的與纖維蛋白相關(guān)的粘連和/或瘢痕組織的形成，這些創(chuàng)傷包括對皮膚或內(nèi)部器官的物理性損傷及事故性損傷；手術(shù)，包括腹腔鏡檢手術(shù)、常規(guī)胃腸道和婦科切開手術(shù)、腫瘤手術(shù)、矯形手術(shù)(如骨折的治療，修復(fù)術(shù)中的植入法，腱、肌肉和韌帶手術(shù))、神經(jīng)外科、心及胸腔手術(shù)或創(chuàng)傷手術(shù)和導(dǎo)管插入；灼傷，包括燒傷；化學(xué)性創(chuàng)傷，包括因接觸腐蝕性、酸性或堿性物質(zhì)引起的損傷，以及電擊等。
此外，我們發(fā)現(xiàn)凝血酶抑制劑可用于抑制或預(yù)防由于病理性炎癥(包括各種病癥如類風(fēng)濕性疾病、全身性炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病產(chǎn)生的炎癥)而引起的與纖維蛋白相關(guān)的粘連和/或瘢痕組織的形成。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了抑制或預(yù)防與纖維蛋白相關(guān)的粘連和/或瘢痕組織的形成的方法，該方法包括對需要此種抑制或預(yù)防的病人給予凝血酶抑制劑。
在手術(shù)或病理性炎癥的情況下，可以選擇在手術(shù)或發(fā)病前后的適當(dāng)時機“給藥”。
凝血酶抑制劑可以以藥學(xué)制劑的形式(凝血酶抑制劑被包含在藥學(xué)上可接受的劑型中)局部或全身給藥。可用于局部和全身給藥的劑型包括那些已為本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所熟知，例如，如Lachman等在“Theoryand Practice of industrial Pharmacy”[Lea&Febiger(1896)]中所述的劑型。
所謂“藥學(xué)上可接受的劑型”系指無菌和優(yōu)選無熱原的劑型。
特別是，我們發(fā)現(xiàn)，與單獨給予所述多糖比較，聯(lián)合給予多糖和凝血酶抑制劑可以抑制或預(yù)防與纖維蛋白相關(guān)的粘連和/或瘢痕組織的形成。
因此，根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，提供了抑制或預(yù)防與纖維蛋白相關(guān)的粘連和/或瘢痕組織形成的方法，該方法包括對需要此種抑制或預(yù)防的病人聯(lián)合給予多糖和凝血酶抑制劑。
凝血酶抑制劑可以與多糖一起局部或全身聯(lián)合給藥。而且，聯(lián)合用藥可以分開進行，即在局部用藥的情況下，通過適當(dāng)?shù)姆绞?，先后獨立或同時給予多糖和凝血酶抑制劑；或者使凝血酶抑制劑通過多糖產(chǎn)物配制成溶液輸注。另外，在局部用藥的情況下，凝血酶抑制劑可通過適當(dāng)?shù)姆椒ㄈ缃富蛭锢砗突瘜W(xué)健合的方法結(jié)合到多糖中。
抑制或預(yù)防與纖維蛋白相關(guān)的粘連和/或瘢痕組織的適當(dāng)?shù)哪敢种苿┌ㄋ嗡睾退嗡仄瑪?即至少含有后8個羧基端氨基酸的片斷，例如由已知水蛭素序列的最后C-端氨基酸組成的片斷)，水蛭素的生物合成的類似物(如多達10-12個氨基酸的類似物，其中一些可從商業(yè)購得)，蛋白NAPc2及低分子量肽-基凝血酶抑制劑。
優(yōu)選的凝血酶抑制劑包括低分子量肽-基凝血酶抑制劑。將為本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所理解的術(shù)語“低分子量肽-基凝血酶抑制劑”包括具有1-4個肽鍵，和/或分子量低于1000的凝血酶抑制劑，并且還包括Classon在綜述文章[Blood Coagul Fidrin.(1994)5,411]中所描述的凝血酶抑制劑，以及在美國專利號4,346,078，國際專利申請WO93/11152、WO 95/23609、WO 95/35309、WO 96/25426、WO94/29336、WO 93/18060和WO 95/01168及歐洲專利申請648 780、468 231、559 046、641 779、185 390、526 877、542 525、195212、362 002、364 344、530 167、293 881、686 642、669 371和601 459中公開的凝血酶抑制劑。
優(yōu)選的低分子量肽-基凝血酶抑制劑包括公知為“gatrans”的那些低分子量肽-基凝血酶抑制劑?？赡芴峒暗木唧w的gatrans包括HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag-H(稱為inogatran，見國際專利申請WO93/11152和其中的縮略語表)和HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H(稱為melagatran，見國際專利申請WO 94/29336和其中的縮略語表)。特別優(yōu)選的凝血酶抑制劑包括melagatran。
在抑制或預(yù)防與纖維蛋白相關(guān)的粘連和/或瘢痕組織的形成中，凝血酶抑制劑的合適劑量取決于所用的凝血酶抑制劑，待治療的疾病的嚴重性，待治療病人的狀況和給藥途徑。整個治療期間所需的合適劑量應(yīng)為使平均血漿濃度達到0.001-100μmol/L，優(yōu)選0.005-20μmol/L，特別優(yōu)選0.009-15μmol/L范圍的劑量。inogatran的合適劑量應(yīng)為使平均血漿濃度達到0.1-10μmol/L，優(yōu)選0.5-2μmol/L范圍的劑量；melagatran的合適劑量應(yīng)為使平均血漿濃度達到0.01-5μmol/L，優(yōu)選0.1-1μmol/L范圍的劑量。
申請人已經(jīng)知道，目前尚無報道低分子量肽-基凝血酶抑制劑(包括inogatran和melagatran)影響血小板的活化和聚集作用，從而形成瘢痕組織和連接的組織粘連。
因此，根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，提供了低分子量肽-基凝血酶抑制劑在預(yù)防或降低血小板的活化和聚集作用的用途。
我們還發(fā)現(xiàn)，使用纖維蛋白溶解劑加上或者代替凝血酶抑制劑也能抑制或預(yù)防與纖維蛋白相關(guān)的粘連和/或瘢痕組織的形成。尤其是，我們發(fā)現(xiàn)共同給予多糖和纖維蛋白溶解劑，再加上或者代替凝血酶抑制劑也能抑制或預(yù)防與纖維蛋白相關(guān)的粘連和/或瘢痕組織的形成。
可以采用的纖維蛋白溶解劑的實例包括纖維蛋白溶酶原激活劑(tPA)、鏈激酶和尿激酶。
可以采用的合適的多糖包括那些適用于控制傷口愈合過程的多糖，例如為本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所認識并能夠以下文描述的物理形式生產(chǎn)的多糖，因而有利于多糖對傷口的運用?？梢蕴峒暗木唧w的多糖包括脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸多糖(hyaluronans)、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸角質(zhì)素和硫酸乙酰肝素。優(yōu)選的多糖包括脫乙酰殼多糖。
參照本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所熟知的技術(shù)，根據(jù)接受治療的身體部位，可將多糖制成各種物理形式。可以提及的物理形式包括薄膜、膜、凝膠、溶液、及任何尺寸的線狀物、棒狀物和管狀物。然而，優(yōu)選將所述多糖制成薄膜、膜或凝膠形式。
根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，因而提供了包含多糖和低分子量肽-基凝血酶抑制劑的藥用產(chǎn)物。
如下文所述，這里定義的產(chǎn)物具有能明顯抑制和/或預(yù)防與纖維蛋白相關(guān)的粘連和/或瘢痕組織形成的優(yōu)點。所述產(chǎn)物比現(xiàn)有技術(shù)已知的類似產(chǎn)物比較，具有更有效且副作用小的優(yōu)點，或者還具有其它有用的藥理性質(zhì)。
通過下列實施例(但并不限于此)來說明本發(fā)明。表1顯示了使用凝血酶抑制劑inogatran，對與纖維蛋白相關(guān)的粘連的抑制作用。實施例根據(jù)Animal Experiments Ethical Committee at the University ofGothenberg授予的道德許可證O 68/95、69/95&70/95進行動物試驗。實施例1通過使麻醉的成年大鼠胃絨毛膜表面(直徑7mm的區(qū)域)反復(fù)與80％乙酸接觸60秒而誘發(fā)損傷來形成廣泛的、嚴重的粘連和連接，并使胃與腸、網(wǎng)膜、肝和脾(較少見)堅實地粘連在一起。實施例2使麻醉的成年大鼠胃絨毛膜表面(直徑7mm的區(qū)域)與80％乙酸接觸60秒。用緩沖鹽水沖洗后，用比損傷區(qū)域面積直徑大幾個毫米的脫乙酰殼多糖膜或凝膠(在另外的實驗中)覆蓋損傷區(qū)域?？捎^察到形成的粘連，以及與肝、腸和網(wǎng)膜之間形成的橋的數(shù)量和面積減少。實施例3使麻醉的成年大鼠胃絨毛膜表面(直徑7mm的區(qū)域)與80％乙酸接觸60秒。用緩沖鹽水溶液沖洗后，用比損傷區(qū)域直徑大幾個毫米的脫乙酰殼多糖膜或凝膠(在另外的實驗中)覆蓋損傷區(qū)域。每日滴加100μl凝血酶抑制劑HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H溶液(melagatran；100-500μg/ml，溶于磷酸鹽緩沖鹽水溶液中)至所述膜上。2-5天后，在所有例子中，在胃與肝、腸和網(wǎng)膜之間均絕對沒有因肉芽組織代替纖維蛋白絲而引起的橋狀組織，即粘連形成。實施例4使麻醉的成年大鼠胃絨毛膜表面(直徑7mm的區(qū)域)與80％乙酸接觸60秒。用緩沖鹽水溶液沖洗后，在腹膜腔中植入一滲透微型泵(Alza200l，體積約200μl；泵出率約1μl/h；Alza Corp.；Palo Alto,CA,USA；預(yù)先灌充melagatran溶液，2-100μg/ml)并在大約一周時間內(nèi)傳遞100μl溶液。在其后的多至10天治療中，在所有例子中，在胃與肝、腸和網(wǎng)膜之間只形成分散、嬌嫩的纖維蛋白、血小板和其它的血細胞的粘連，以及在胃和肝之間形成新的肉芽組織，偶爾可發(fā)現(xiàn)大束的肉芽組織。實施例5使麻醉的成年大鼠胃絨毛膜表面(直徑7mm的區(qū)域)與80％乙酸接觸60秒。用緩沖鹽水溶液沖洗后，在腹膜腔中植入一滲透微型泵(Alza200l，體積約220μl；泵出率約1μl/h；Alza Corp.；Palo Alto,CA,USA；預(yù)先灌充凝血酶抑制劑melagatran溶液，2-100μg/ml)并在大約一周時間內(nèi)傳遞100μl溶液，將泵的出口與比損傷區(qū)域直徑大幾個毫米的脫乙酰殼多糖膜或凝膠(在另外的實驗中)連接。在多至10天的觀察期中，在胃與肝、腸和網(wǎng)膜之間未發(fā)現(xiàn)有纖維蛋白網(wǎng)或束狀肉芽組織。實施例6使麻醉的成年大鼠胃絨毛膜表面(直徑7mm的區(qū)域)與80％乙酸接觸60秒。用緩沖鹽水溶液沖洗后，在腹膜腔中植入一滲透微型泵(Alza2001，體積約220μl；泵出率約1μl/h；Alza Corp.；Palo Alto,CA,USA；預(yù)先灌充凝血酶抑制劑melagatran溶液，2-100μg/ml)，使泵的出口保持開啟狀態(tài)，并將其內(nèi)容物傳遞到腹腔內(nèi)。用比損傷區(qū)域直徑大幾個毫米的脫乙酰殼多糖膜或凝膠(在另外的實驗中)覆蓋損傷區(qū)域。在多至10天的觀察期中，在胃與肝、腸和網(wǎng)膜之間未發(fā)現(xiàn)有纖維蛋白網(wǎng)或任何束狀肉芽組織。實施例7使麻醉的成年大鼠胃絨毛膜表面(直徑7mm的區(qū)域)與80％乙酸接觸60秒。用緩沖鹽水溶液沖洗后，用比損傷區(qū)域直徑大幾個毫米的脫乙酰殼多糖膜或凝膠(在另外的實驗中)覆蓋損傷區(qū)域。在皮下植入一滲透微型泵(Alza 2001，體積約220μl；泵出率約1μl/h；Alza Corp.；PaloAlto,CA,USA；預(yù)先灌充凝血酶抑制劑melagatran溶液，2-100μg/ml)，使泵的出口保持開啟狀態(tài)，并將其內(nèi)容物傳遞到鄰近組織。在多至14天的觀察期中，在胃與肝、腸和網(wǎng)膜之間未發(fā)現(xiàn)有纖維蛋白網(wǎng)或任何束狀肉芽組織。實施例8麻醉的成年大鼠胃絨毛膜表面(直徑7mm的區(qū)域)與80％乙酸接觸60秒。用緩沖鹽水溶液沖洗后，用比損傷區(qū)域直徑大幾個毫米的脫乙酰殼多糖膜或凝膠(在另外的實驗中)覆蓋損傷區(qū)域。在腹膜腔內(nèi)植入一滲透微型泵(Alza 200l，體積約220μl；泵出率約1μl/h；Alza Corp.;PaloAlto,CA,USA；預(yù)先灌充鏈激酶溶液，購自Sigma Chemical Co,St.LouisMo,USA)，使泵的出口連接并開口到脫乙酰殼多糖膜上。在多至10天的觀察期中，在胃與肝、腸和網(wǎng)膜之間未發(fā)現(xiàn)有纖維蛋白-血小板網(wǎng)或任何束狀肉芽組織。實施例9使麻醉的成年大鼠胃絨毛膜表面(直徑7mm的區(qū)域)與80％乙酸接觸60秒。用緩沖鹽水溶液沖洗后，用比損傷區(qū)域直徑大幾個毫米的脫乙酰殼多糖膜或凝膠(在另外的實驗中)覆蓋損傷區(qū)域。在腹腔內(nèi)植入一滲透微型泵(Alza 2001，體積約220μl；泵出率約1μl/h；Alza Corp.;PaloAlto,CA,USA；預(yù)先灌充鏈激酶溶液，購自Sigma Chemical Co,St.LouisMo,USA)，使泵的出口保持自由和開啟狀態(tài)。在多至10天的觀察期中，未發(fā)現(xiàn)有纖維蛋白網(wǎng)或任何束狀、新形成的肉芽組織連接在胃與肝、腸和網(wǎng)膜之間。實施例10
使麻醉的成年大鼠胃絨毛膜表面(直徑7mm的區(qū)域)與80％乙酸接觸60秒。用緩沖鹽水溶液沖洗后，用比損傷區(qū)域直徑大幾個毫米的脫乙酰殼多糖膜覆蓋損傷區(qū)域。在腹腔內(nèi)植入一滲透微型泵(Alza 200l,體積約220μl；泵出率約1μl/h;Alza Corp.;Palo Alto,CA,USA；預(yù)先灌充有actilyse溶液(重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑；BoehringerIngelheim))，使泵的出口保持自由和開啟狀態(tài)。在多至10天的觀察期中，未發(fā)現(xiàn)有纖維蛋白網(wǎng)或任何束狀的新形成的肉芽組織連接在胃與肝、腸和網(wǎng)膜之間。實施例11在麻醉的成年大鼠股部位通過皮膚切開肌肉組織，在確定的區(qū)域(約10×15mm)手術(shù)除去肌肉筋膜?？p合傷口，10天后最終打開檢查。可發(fā)現(xiàn)大量的粘連，同時可看到肉芽組織將損傷區(qū)域連接和固定在鄰近的肌肉、肌肉筋膜、血管、神經(jīng)以及皮膚上。實施例12在麻醉的成年大鼠股部位通過皮膚切開肌肉組織，在確定的區(qū)域(約10×15mm)手術(shù)除去肌肉筋膜。用脫乙酰殼多糖膜或凝膠(在另外的實驗中)覆蓋肌肉筋膜，并使之與已植入皮下的一滲透微型泵(Alza200l，總體積約220μl；泵出率約1μl/h；Alza Corp.；Palo Alto,CA,USA；預(yù)先灌充凝血酶抑制劑melagatran溶液，0.2-100μg/ml)的管口連接。然后縫合傷口，10天后最終打開檢查。鄰近結(jié)構(gòu)之間形成的粘連的嚴重程度和面積均顯著減小。與未經(jīng)治療的動物所觀察的情況比較(如以上實施例11所述)，本實施例的肉芽組織以大致正常的程度和分布存在，但是大部分沒有連接，也未將損傷區(qū)域固定在鄰近肌肉、肌肉筋膜、血管、神經(jīng)以及皮膚上。實施例13使麻醉的成年大鼠胃絨毛膜表面(直徑7mm的區(qū)域)與80％乙酸接觸60秒并用緩沖鹽水溶液沖洗。在腹膜腔內(nèi)植入一個或多個滲透微型泵(Alza 200l，體積約220μl；泵出率約1μl/h；或Alza 2MLl，體積約2000μl；泵出率約10μl/h；Alza Corp.；Palo Alto,CA,USA；預(yù)先灌充凝血酶抑制劑inogatran溶液，65.86μg/ml)一周并使泵的出口在鄰近受傷部位的腹膜腔中處于自由移動的位置。在血漿濃度至少為0.5μmol/L(見表1)時，在多至10天的觀察期中，在胃與肝、腸和網(wǎng)膜之間未發(fā)現(xiàn)纖維蛋白網(wǎng)或束狀肉芽組織。實施例14使麻醉的成年大鼠胃絨毛膜表面(直徑7mm的區(qū)域)與80％乙酸接觸60秒并用緩沖鹽水溶液沖洗。用比損傷區(qū)域直徑大幾個毫米的透明質(zhì)酸多糖和脫乙酰殼多糖膜覆蓋損傷區(qū)域。在腹膜腔內(nèi)植入一滲透微型泵(Alza 200l，體積約220μl；泵出率約1μl/h;Alza Corp.;PaloAlto,CA,USA；每只動物預(yù)先灌充凝血酶抑制劑水蛭素(購自SigmaChemical Co,St.Louis Mo,USA)溶液)一周。使腹膜腔中的泵的出口處于接近損傷區(qū)域和多糖覆蓋區(qū)域的位置。在多至10天的觀察期中，在胃與肝、腸和網(wǎng)膜之間未發(fā)現(xiàn)有纖維蛋白網(wǎng)或束狀肉芽組織。實施例15使六只麻醉的成年大鼠胃絨毛膜表面(直徑7mm的區(qū)域)與80％乙酸接觸60秒并用緩沖鹽水溶液沖洗。用比損傷區(qū)域直徑大幾個毫米的透明質(zhì)酸多糖和脫乙酰殼多糖膜覆蓋損傷區(qū)域。在腹膜腔內(nèi)植入一滲透微型泵(Alza 2001，體積約220μl；泵出率約1μl/h;Alza Corp.;PaloAlto,CA,USA；預(yù)先灌充水蛭素片斷溶液(片斷由水蛭素中已知序列的最后C-端氨基酸組成)，購自Sigma Chemical Co,St.Louis Mo,USA)一周，使腹膜腔中的泵的出口處于接近損傷區(qū)域和多糖覆蓋區(qū)域的位置。在多至10天的觀察期中，在任何動物中，在胃與肝、腸和網(wǎng)膜之間未發(fā)現(xiàn)纖維蛋白網(wǎng)或束狀肉芽組織。
表1 Inogatran的結(jié)果
<p>在所有例子中，inogatran溶液的濃度均為65.85μg/μl。
權(quán)利要求
1．凝血酶抑制劑在生產(chǎn)用于控制體內(nèi)傷口愈合過程的產(chǎn)品中的用途。
2．凝血酶抑制劑在生產(chǎn)用于抑制或預(yù)防與纖維蛋白有關(guān)的粘連的產(chǎn)品中的用途。
3．凝血酶抑制劑在生產(chǎn)用于抑制或預(yù)防瘢痕組織形成的產(chǎn)品中的用途。
4．上述權(quán)利要求中任一項要求的用途，其特征在于所述產(chǎn)品還包括多糖。
5．上述權(quán)利要求中任一項要求的用途，其特征在于所述凝血酶抑制劑為水蛭素或水蛭素片斷。
6．上述權(quán)利要求中任一項要求的用途，其特征在于所述凝血酶抑制劑為低分子量肽-基凝血酶抑制劑。
7．權(quán)利要求6要求的用途，其特征在于所述凝血酶抑制劑為gatran。
8．權(quán)利要求7要求的用途，其特征在于所述凝血酶抑制劑為inogatran或melagatran。
9．權(quán)利要求8要求的用途，其特征在于所述凝血酶抑制劑為melagatran。
10．上述權(quán)利要求中任一項要求的用途，其特征在于所述產(chǎn)品還包括纖維蛋白溶解劑。
11．權(quán)利要求1-4中任一項要求的用途，其特征在于用纖維蛋白溶解劑代替凝血酶抑制劑。
12．權(quán)利要求10或權(quán)利要求11要求的用途，其特征在于所述纖維蛋白溶解劑為纖維蛋白溶酶原激活劑、鏈激酶或尿激酶。
13．權(quán)利要求4或根據(jù)權(quán)利要求4的權(quán)利要求5-12中的任一項要求的用途，其特征在于將所述多糖制成薄膜、膜、凝膠、溶液以及任意大小的條狀物、棒狀物或管狀物。
14．權(quán)利要求13所要求的用途，其特征在于將所述多糖制成薄膜、膜或凝膠。
15．權(quán)利要求4、根據(jù)權(quán)利要求4的權(quán)利要求5-12、權(quán)利要求13或權(quán)利要求14中的任一項要求的用途，其特征在于所述多糖為脫乙酰殼多糖。
16．控制體內(nèi)傷口愈合過程的方法，該方法包括給予需要此種控制的病人凝血酶抑制劑。
17．抑制或預(yù)防與纖維蛋白有關(guān)的粘連的方法，該方法包括給予需要此種抑制或預(yù)防的病人凝血酶抑制劑。
18．抑制或預(yù)防瘢痕組織形成的方法，該方法包括給予需要此種抑制或預(yù)防的病人凝血酶抑制劑。
19．權(quán)利要求16-18中任一項要求的方法，其中該方法還包括共同給予多糖和凝血酶抑制劑。
20．權(quán)利要求16-19中任一項要求的方法，其中所述凝血酶抑制劑為水蛭素或水蛭素片斷。
21．權(quán)利要求16-19中任一項要求的方法，其中所述凝血酶抑制劑為低分子量肽-基凝血酶抑制劑。
22．權(quán)利要求21要求的方法，其中所述凝血酶抑制劑為gatran。
23．權(quán)利要求22要求的方法，其中所述凝血酶抑制劑為inogatran或melagatran。
24．權(quán)利要求23要求的方法，其中所述凝血酶抑制劑為melagatran。
25權(quán)利要求19或根據(jù)權(quán)利要求19的權(quán)利要求20-24中任一項要求的方法，其中所述多糖為脫乙酰殼多糖。
26．凝血酶抑制劑在控制體內(nèi)傷口愈合過程中的用途。
27．低分子量肽-基凝血酶抑制劑在預(yù)防或降低血小板的激活和聚集中的用途。
28．權(quán)利要求26或權(quán)利要求27要求的用途，其特征在于所述凝血酶抑制劑為gatran。
29．權(quán)利要求28要求的用途，其特征在于所述凝血酶抑制劑為inogatran或melagatran。
30．權(quán)利要求29要求的用途，其特征在于所述凝血酶抑制劑為melagatran。
31．包含多糖和低分子量肽-基凝血酶抑制劑的藥用產(chǎn)物。
32．權(quán)利要求31要求的產(chǎn)物，其特征在于所述凝血酶抑制劑為gatran。
33．權(quán)利要求32要求的產(chǎn)物，其特征在于所述凝血酶抑制劑為inogatran或melagatran。
34．權(quán)利要求33要求的產(chǎn)物，其特征在于所述凝血酶抑制劑為melagatran。
35．權(quán)利要求31-34中任一項要求的產(chǎn)物，其特征在于所述多糖為脫乙酰殼多糖。
36．權(quán)利要求31-35中任一項要求的產(chǎn)物，其特征在于所述多糖為薄膜、膜或凝膠的形式。
37．權(quán)利要求31-36中任一項要求的產(chǎn)物，其特征在于所述低分子量肽-基凝血酶抑制劑是通過多糖來輸注。
全文摘要
本發(fā)明提供凝血酶抑制劑在生產(chǎn)用于控制體內(nèi)傷口愈合過程,尤其是抑制和預(yù)防與凝血酶有關(guān)的粘連和/或瘢痕組織形成的產(chǎn)品,以及用于控制體內(nèi)傷口愈合過程的產(chǎn)品中的用途,所述產(chǎn)品包含多糖(如脫乙酰殼多糖)和低分子量肽－基凝血酶抑制劑。
文檔編號A61K38/49GK1213309SQ9719302
公開日1999年4月7日 申請日期1997年1月16日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月18日
發(fā)明者漢斯－阿恩漢森 申請人:漢斯－阿恩漢森