專利名稱：：取代的二氨基－1,3,5－三嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是關(guān)于新穎的、具有HIV復(fù)制抑制作用的式(I)化合物。發(fā)明還涉及制備這些新化合物的方法，含有所述新化合物的藥物組合物，以及所述化合物作為藥物的應(yīng)用。現(xiàn)有技術(shù)中與本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)上相關(guān)的化合物公開在DE-2,121,694，公開于1971年11月25日，其中公開了一些用作抗炎、安定、抗病毒、殺瘧原蟲(antispasmodic)、降血糖、利尿、和血管擴(kuò)張的藥物，和改善與腎上腺皮質(zhì)有關(guān)的激素分泌。DE-2,226,474，公開于1973年2月22日，公開了能增加激素分泌活性和有抗炎作用的二氨基-1，3，5-三嗪衍生物。具有利尿活性的取代三嗪公布在Guioca，Ann.Pharm.Fr，31283-292(1973)。一些2，4-二氨基三嗪的制備公開于KelarevV.I.等人，Khim.Geterotsikl.Soedin.，1392-1397(1987)和KelarevV.I.等人，Khim.Geterotsikl.Soedin.，1395-1399(1992)。2-氨基-4-芐基-6-鄰甲苯胺-均三嗪的制備公開于YukiY.等人，KobunshiKagaku，26141-147(1969)。芳烷基胍胺，特別是2-氨基-4-苯胺基-6-芐基-均三嗪在制備樹脂方面的應(yīng)用公開于US-2,817,614，授權(quán)于1957年12月24日。出乎意料的是，發(fā)現(xiàn)式(I)的化合物能有效的抑制人體免疫缺損病毒(HIV)的復(fù)制和可以用于治療感染HIV的個體。本發(fā)明是關(guān)于下式化合物，其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽及其立體化學(xué)異構(gòu)形式在制備治療感染HIV(人體免疫缺損病毒)患者的藥物中的應(yīng)用，其中R1和R2各自獨(dú)立的選自氫，羥基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基，Ar1，一或二(C1-6烷基)氨基，一或二(C1-6烷基)氨基羰基，二氫-2-(3H)-呋喃酮，有1或2個各自獨(dú)立的選自氨基、亞氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、羥基、羥基C1-6烷氧基、羧基、一或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰基和噻吩基取代基的C1-6烷基；或R1和R2可一起形成吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，疊氮基或一或二(C1-6烷基)氨基C1-4亞烷基；R3是氫，Ar1，C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；和，R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立的選自氫，羥基，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三鹵甲基或三鹵甲氧基；L是C1-10烷基，C3-10鏈烯基，C3-10鏈炔基，C3-7環(huán)烷基；或L是被1或2個獨(dú)立的選自下述基團(tuán)的取代基所取代的C1-10烷基C3-7環(huán)烷基；吲哚基或是被1、2、3或4個各自獨(dú)立的選自鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三鹵甲基，三鹵甲氧基或C1-6烷基羰基的取代基所取代的吲哚基；苯基或是被1、2、3、4或5個各自獨(dú)立的選自鹵素，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三鹵甲基，三鹵甲氧基或C1-6烷基羰基的取代基所取代的苯基；和Ar1是苯基，或是被1、2或3個各自獨(dú)立的選自鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，硝基或三氟甲基的取代基所取代的苯基。本發(fā)明還涉及下式的新化合物，其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽及其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中的各基團(tuán)如式(I)中定義，條件是不包括下述化合物(a)-化合物(o)。</tables>上述包括化合物(a)-(f)的限定條件公開在DE-2,121,694和DE-2,226,474；化合物(g)公開于DE-2,226,474中化合物(h)-(k)公開于Guioca，Ann.PharmFr，31283-292(1973)；化合物(i)公開于KelarevV.I.等人，Khim.Geterotsikl.Soedin.，1392-1397(1987)；化合物(m)公開于KelarevV.I.等人Khim.Geterotsitl.Soedin.，1395-1399(1992)；化合物(n)公開于YukiY.等人，KobunshiKagaku，26141-147(1969)；和化合物(o)公開于US-2,817,614。上文定義和下文中所用的鹵素是氟、氯、溴和碘；C1-2烷基包括甲基和乙基；C1-3烷基包括有1-3個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基基團(tuán)，如甲基、乙基、丙基等；C1-4烷基包括如C1-3烷基定義的直鏈或支鏈的飽和烴基基團(tuán)，及其含有4個碳原子的更長鏈的同系物，如丁基等；C1-6烷基包括如C1-4烷基定義的直鏈或支鏈的飽和烴基基團(tuán)，及其含有5或6個碳原子的更長鏈的同系物，如戊基或己基；C3-6烷基是指具有3-6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基基團(tuán)，如丙基、丁基、戊基、己基等；C2-6烷基包括如C3-6烷基定義的直鏈或支鏈的飽和烴基基團(tuán)，及其乙基等；C1-10烷基包括如C1-6烷基定義的直鏈或支鏈的飽和烴基基團(tuán)，及其含有7-10個碳原子的更長鏈的同系物，如庚基、辛基、壬基或癸基；C1-4亞烷基是指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的二價烴基基團(tuán)，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基等；C3-7環(huán)烷基一般是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；C3-10鏈烯基是指帶有1個雙鍵和具有3-10個碳原子的直鏈或支鏈的烴基基團(tuán)，例如2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基、3-庚烯基、2-辛烯基、2-壬烯基、2-癸烯基等，連接于三嗪環(huán)的碳原子優(yōu)選是脂族碳原子；C3-10鏈炔基是指帶有1個叁鍵和具有3-10個碳原子的直鏈或支鏈的烴基基團(tuán)，例如2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基、3-庚炔基、2-辛炔基、2-壬炔基、2-癸炔基等，連接于三嗪環(huán)的碳原子優(yōu)選是脂族碳原子；C1-6烷二基是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的二價飽和烴基基團(tuán)，例如亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基和其支鏈的異構(gòu)體。上文所述的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽是指式(I)或式(I’)化合物能夠形成的有治療活性的無毒的酸加成鹽形式。通過用適當(dāng)?shù)乃崽幚砭哂袎A性的式(I)或式(I’)化合物能夠把該堿轉(zhuǎn)化成它們的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。適當(dāng)?shù)乃岚?，例如無機(jī)酸如氫鹵酸，如鹽酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等類似酸；或者是有機(jī)酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、pamoicacid等。術(shù)語加成鹽也包括式(I)或式(I’)化合物能夠形成的水合物和溶劑加成的形式，這種形式的實例例如水合物、醇鹽等。這里所用的術(shù)語式(I)或式(I’)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式是指，式(I)或式(I’)化合物可能具有的，由相同的鍵順序但是具有不同的三維結(jié)構(gòu)的相同原子構(gòu)成的所有可能的化合物，所述不同的三維結(jié)構(gòu)是不能相互轉(zhuǎn)化的。除非另有說明或另有指示，化合物的化學(xué)名稱包括了所述混合物能具有的所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物。所說的混合物可包括所述化合物基本分子結(jié)構(gòu)的所有的非對映異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體。式(I)或式(I’)化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)形式的純凈形式或其相互混合的這兩種形式都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。一些式(I)或式(I’)化合物還存在互變異構(gòu)體形式。雖然在上式中沒有明確指出這些形式，但是也都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。下文中無論何時使用術(shù)語“式(I)或式(I’)化合物”都意味著還包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽以及所有的立體異構(gòu)體形式。特定的一組化合物是式(I-P)化合物，并且包括式(I)或式(I’)化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立的選自氫，C1-6烷基，Ar1，或是一或二(C1-6烷基)氨基羰基；或者R1和R2可一起形成吡咯烷基，哌啶基或嗎啉基；R3是氫，C1-6烷基或Ar1；和Ar1是苯基，或是被1、2或3個各自獨(dú)立的選自鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，硝基或三氟甲基的取代基所取代的苯基；和L是下式基團(tuán)其中Alk是C1-6烷二基；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立的選自氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三鹵甲基或三鹵甲氧基；或·Ra和Rb一起形成下式的二價基團(tuán)-CH＝CH-NR9-(a-1)，-NR9-CH＝CH-(a-2)，其中R9是氫或C1-4烷基。另外特定的一組化合物是式(I-P)化合物，其中化合物(a)-(o)被排除在外，所述的化合物以式(I’-P)表示。最有意義的化合物是其中NR1R2不是氨基的那些式(I’)化合物。其它有意義的化合物是具有下述定義的那些式(I’)化合物L(fēng)是C1-10烷基，C3-10鏈烯基，C3-10鏈炔基，C3-7環(huán)烷基；或L是被1或2個獨(dú)立的選自下述基團(tuán)的取代基所取代的C1-10烷基C3-7環(huán)烷基；吲哚基或是被1、2、3或4個各自獨(dú)立的選自鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三鹵甲基，三鹵甲氧基，C1-6烷基羰基的取代基所取代的吲哚基；被1、2、3、4或5個各自獨(dú)立的選自鹵素，C1-3烷基，C3-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三鹵甲基，三鹵甲氧基，C1-6烷基羰基的取代基所取代的苯基。其它有意義的化合物是其中如下述限定條件之一的式(I)化合物(i)R4是羥基，鹵素，C2-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，氨基，三鹵甲基或三鹵甲氧基；或(ii)R5是羥基，鹵素，C1-3烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基或三鹵甲氧基；或(iii)R6是C2-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，三鹵甲基或三鹵甲氧基；或(iv)R7是羥基，鹵素，C1-3烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三鹵甲基或三鹵甲氧基；或(v)R8是羥基，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三鹵甲基或三鹵甲氧基。特別優(yōu)選的化合物是具有下述定義的那些式(I)或式(I’)化合物，其中L是C3-10鏈烯基，或是被1或2個獨(dú)立的選自下述基團(tuán)的取代基所取代的C1-2烷基C3-7環(huán)烷基；吲哚基或是被1、2、3或4個各自獨(dú)立的選自鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三鹵甲基，三鹵甲氧基，C1-6烷基羰基的取代基所取代的吲哚基；苯基或被1、2、3、4或5個各自獨(dú)立的選自鹵素，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三鹵甲基，三鹵甲氧基，C1-6烷基羰基的取代基所取代的苯基。更特別優(yōu)選的是其中L是C5-8鏈烯基，或是被1或2個獨(dú)立的選自下述基團(tuán)的取代基所取代的C1-2烷基環(huán)丙基；吲哚基或是鹵素取代的吲哚基；苯基或被1、2、3、4或5個各自獨(dú)立的選自鹵素，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，三鹵甲基，三鹵甲氧基，C1-6烷基羰基的取代基所取代的苯基。特別優(yōu)選的化合物還有其中R4、R7和R8是氫，和R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、氰基、鹵素或氨基羰基的那些式(I)或式(I’)化合物；更特別優(yōu)選的是R4、R5、R7和R8是氫，和R6是氰基的那些式(I)或式(I’)化合物。另外特別優(yōu)選的化合物是具有下述定義的那些式(I)或式(I’)化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立的選自氫，羥基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基，Ar1，一或二(C1-6烷基)氨基羰基，二氫-2-(3H)-呋喃酮，有1或2個各自獨(dú)立的選自氨基、亞氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、羥基、羥基C1-6烷氧基、羧基、一或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰基和噻吩基取代基的C1-6烷基；或R1和R2可一起形成疊氮基或一或二(C1-6烷基)氨基C1-4亞烷基。更特別的化合物是R1是氫和R2是氫，羥基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基，Ar1，一或二(C1-6烷基)氨基羰基，二氫-2-(3H)-呋喃酮，有1或2個各自獨(dú)立的選自氨基、亞氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、羥基、羥基C1-6烷氧基、羧基、一或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰基和噻吩基取代基的C1-6烷基的那些式(I)或式(I’)化合物。優(yōu)選的一組化合物是其中L是2，6-二氯苯基甲基的那些式(I)或式(I’)化合物。另外優(yōu)選的一組化合物是其中R3是氫，R4、R5、R7和R8是氫，和R6是氰基的那些式(I)或式(I’)化合物。另外優(yōu)選的一組化合物是其中R1是氫，和R2是氫羥基的那些式(I)或式(I’)化合物。更為優(yōu)選的一組化合物是其中L是2，6-二氯苯基甲基，R3是氫，R4、R5、R7和R8是氫，和R6是氰基的那些式(I)或式(I’)化合物。最優(yōu)選的化合物是4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈，4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羥基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈，及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。一般來說，式(I)化合物可按照DE-2,121,694，DE-2,226,474，和Guioca，Ann.Pharm.Fr.，31283-292(1973)中所述的方法制備。式(I-a)化合物，即R1和R2是氫的式(I)化合物，可通過使式(II)中間體與式(III)中間體在反應(yīng)惰性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)而制得。式(I-b)化合物，即R3是氫的式(I)化合物，可通過使式(IV)中間體與式(V)中間體在反應(yīng)惰性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)而制得。式(I)化合物，其中L是被吲哚基，或是被1、2、3或4個各自獨(dú)立的選自鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三鹵甲基，三鹵甲氧基或C1-6烷基羰基的取代基所取代的吲哚基所取代的C1-10烷基，所說的取代基用(R)n表示，其中的n是1-4，用式(I-c)表示的上述化合物可按照現(xiàn)有技術(shù)中已知的脫保護(hù)技術(shù)，例如在有堿如碳酸鉀等存在下，于反應(yīng)惰性溶劑如水、甲醇或其混合物之中回流使中間體(VI)脫保護(hù)而制得，式(VI)中的P為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，如甲苯磺酰氧基等，用式(I-d)表示的R1是氫的式(I)化合物可通過使其中W1是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，如鹵素的式(VII)中間體與式(VIII)的氨基衍生物在反應(yīng)惰性溶劑，如1，4-二噁烷等之中，和在有適當(dāng)?shù)膲A如氫氧化鈉、三乙胺和N，N-二異丙基乙基胺等的存在下進(jìn)行反應(yīng)而制得。當(dāng)R2含有羥基部分時，可方便地以式(VIII)中間體的保護(hù)形式進(jìn)行上述反應(yīng)，所述保護(hù)形式是指羥基部分帶有適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)P，例如三烷基甲硅烷基基團(tuán)，反應(yīng)后接著按現(xiàn)有技術(shù)已知的方法使其脫保護(hù)；R1和R3是氫，R2和C6(R4R5R6R7R8)部分如所示的式(I)化合物，所說的化合物用式(I-e)表示，該化合物可通過使其中W2是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵素等的式(IX)中間體與式(X)中間體在反應(yīng)惰性溶劑如1，4-二噁烷中進(jìn)行反應(yīng)而制得。R1和R2不是氫，并分別用R1’和R2’表示的式(I)化合物，所說的化合物用示(I-f-1)表示，該化合物可通過使式(XI)中間體與式其中W3是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵素等的式(XII)中間體，在反應(yīng)惰性溶劑如N，N-二甲基乙酰胺之中，和在有適當(dāng)?shù)膲A如氫化鈉或碳酸鉀存在下進(jìn)行反應(yīng)而制得。在式(XII)中間體被限定為W3-Ar1(XII-b)和R3是氫的情況下，可調(diào)節(jié)反應(yīng)時間以形成用式(I-f-2)表示的二取代的化合物。式(I)化合物還可按照現(xiàn)有技術(shù)已知的基團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)使式(I)化合物相互轉(zhuǎn)化而制得。例如，式(I-a)化合物與式(XIII)的酸酐反應(yīng)，式(XIII)中的R的定義是使-C(＝O)-R為R1或R2的一部分，反應(yīng)按照Arch.Pharm.(Waldheim)，1986，319，275中所述的方法進(jìn)行可形成式(I-g)化合物。在此反應(yīng)中回流時間是關(guān)鍵，時間長了會導(dǎo)致一取代的最終產(chǎn)物的低產(chǎn)率，并會使二取代最終產(chǎn)物，和可能出現(xiàn)的三取代產(chǎn)物的形成增加。*只是在R3是氫的情況下式(I-a)化合物可與式(XIV)試劑在反應(yīng)惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺之中，在有堿如氫化鈉存在下進(jìn)行反應(yīng)。上文所提到的某些中間體是可以買到的，或者可以按照現(xiàn)有技術(shù)已知的方法制備，其它一些中間體確實是新的。式(II)中間體可由下述方法獲得在反應(yīng)惰性溶劑如甲苯中，在有適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤缛野反嬖谙拢故?XV)的氰基衍生物與式(XVI)的氯化銨或其官能衍生物進(jìn)行反應(yīng)式(III)中間體一般可由式(XVII)N-氰基碳亞胺酸二苯基酯與式(XVIII)的苯胺衍生物在反應(yīng)情性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)制得，其中式(XVII)是按照WebbR.L.等人于J.HeterocyclicChem.，191205-1206(1982)中所述的方法制得的。式(VII)中間體可用下述方法制備首先在有鎂存在下，于反應(yīng)惰性溶劑如乙醚中制備式(XIX)中間體的格利雅試劑，其中W4是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵素，例如溴，接著使該格利雅試劑與其中W5是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)如鹵素，例如氯的式(XX)中間體在反應(yīng)惰性溶劑如苯之中進(jìn)行反應(yīng)，這樣得到式(XXI)中間體，上述反應(yīng)可在惰性氣氛如氬氣中方便的進(jìn)行。可以把式(XXI)中間體從反應(yīng)介質(zhì)中分離，也可以不經(jīng)分離繼續(xù)進(jìn)一步與式(XXII)中間體在反應(yīng)惰性溶劑如1，4-二噁烷中，和在有適當(dāng)?shù)膲A如二異丙基乙基胺等的存在下反應(yīng)，如此形成式(V)中間體。式(V)中間體的確是新的。在反應(yīng)惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中使式(XXIII)中間體與式(XXIV)中間體進(jìn)在式(I)化合物和一些中間體的結(jié)構(gòu)中有一個或多個Stereogenic中心，存在著R和S構(gòu)型。用上文所述方法制得的式(I)化合物可以合成為立體異構(gòu)體形式的混合物，特別是其對映異構(gòu)體的外消旋混合物，該混合物可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的拆分方法將它們相互分離。通過與適當(dāng)?shù)氖中运岱磻?yīng)可以把式(I)的外消旋混合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的非對映異構(gòu)體鹽的形式，接著把所說的非對映異構(gòu)體鹽形式分離，例如采用選擇性的或分步結(jié)晶的方法，然后用堿使對映異構(gòu)體由其中分離出來。分離式(I)化合物的對映異構(gòu)體形式的其它方法包括用手性固定相的液相色譜。所說的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式也可以由適當(dāng)起始原料的相應(yīng)純立體化學(xué)異構(gòu)體形式衍生得到，條件是反應(yīng)是立體選擇的。如果需要一特定的立體異構(gòu)體，優(yōu)選的是用立體有擇的方法合成該化合物。在使用立體化學(xué)純的起始原料時這些方法有優(yōu)越性。式(I)化合物顯示出抗逆病毒活性，特別是抗人免疫缺陷病毒(HIV)，它是人的獲得性免疫缺陷綜合癥的病因。HIV病毒優(yōu)先感染人的T-4細(xì)胞，并且破壞它或者改變它們的正常功能，特別是會改變免疫系統(tǒng)。其結(jié)果是被感染的患者的T-細(xì)胞數(shù)目不斷的減少，從而造成作用異常。因此，免疫防御系統(tǒng)不能戰(zhàn)勝感染和新生物，而感染了HIV的患者常常會死于條件性感染如肺炎或癌癥。其它與HIV感染有關(guān)的癥狀包括血小板減少、Kaposi肉瘤和以進(jìn)行性脫髓鞘作用為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，其結(jié)果會導(dǎo)致癡呆和諸如進(jìn)行性構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)和定向障礙的癥狀。另外，HIV感染還與外周神經(jīng)病、進(jìn)行性擴(kuò)散的淋巴結(jié)癥(PGL)和愛滋病(AIDS)相關(guān)復(fù)合癥(ARC)有關(guān)。本發(fā)明化合物還顯示出抗HIV-1病毒株的活性，該病毒株已經(jīng)由現(xiàn)有技術(shù)已知的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑獲得了抗性。它們與人的α-酸糖蛋白有少許或者沒有親和力。由于它們的抗逆病毒性能，特別是抗HIV的性能，具體地說特別是抗HIV-1的活性，式(I)化合物，其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽及其立體化學(xué)異構(gòu)體形式可用來治療被HIV感染的個體，和用于這些個體的預(yù)防。一般來說，本發(fā)明化合物可用于治療感染了病毒的溫血動物，這病毒的存在是由逆轉(zhuǎn)錄酶介導(dǎo)的，或是依賴于逆轉(zhuǎn)錄酶的。本發(fā)明化合物可預(yù)防和治療的癥狀，特別是與HIV和其它病原性逆病毒有關(guān)的癥狀包括愛滋病(AIDS)，愛滋病相關(guān)復(fù)合癥(ARC)、進(jìn)行性擴(kuò)散的淋巴結(jié)癥(PGL)，以及由逆病毒引起的慢性CNS疾病，如HIV引起的癡呆和多發(fā)性硬化癥。因此，本發(fā)明化合物可用作治療上述疾病的藥物。所說的藥物應(yīng)用和治療方法包括給HIV感染的患者以治療與HIV和其它病原性逆病毒，特別是HIV-1有關(guān)的癥狀有效量的系統(tǒng)用藥。為達(dá)到用藥目的，可以把本發(fā)明化合物制成各種藥物形式。所說的藥物形式和組合物是新穎的，并構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。所說的組合物的制備也構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。作為可能會提到的適當(dāng)?shù)慕M合物，所有的組合物通常都可用作系統(tǒng)給藥的藥物。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，把有效量的本發(fā)明化合物，有時可能是其酸加成鹽形式作為活性成分與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合形成基本的混合物，根據(jù)所需要的制劑形式的不同，所述載體可以是有非常多的形式?？梢砸筮@些藥物組合物是適當(dāng)?shù)囊淮蝿┝啃问?，特別是用于口服、直腸、經(jīng)皮的或腸胃外注射給藥。例如，在制備口服制劑形式的組合物時，任何有用的藥用介質(zhì)都可以使用，在口服液體制劑如懸浮劑、糖漿、酏劑和溶液的情況下可以是例如水、二醇類、油類、醇類等；或者在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下的固體載體，例如淀粉、蔗糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等。為方便用藥，片劑和膠囊是最好的單位劑量形式，在這種情況下顯然使用的是固體載體。對腸胃外組合物，雖然其它組分例如會有助于溶解性，但是載體常常包括無菌水，至少在大部分情況下是這樣。例如，可用于制備注射溶液的載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液、或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。在制備注射用的懸浮液的情況下，可使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。固體形式的制劑還包括在使用前不長時間內(nèi)將其轉(zhuǎn)化成液體形式的制劑。在適合于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體可任意的包括增加滲透性能的試劑和/或適當(dāng)?shù)臐駶檮?，可以最小的比例任意地與任何種類的適當(dāng)?shù)奶砑觿┗旌?，但該添加劑不能對皮膚有大的毒副作用。為了便于用藥和劑量的均勻性，上述藥物組合物制劑時特別好的是制成單位劑量形式。這里所說的單位劑量形式是指適合作為單個劑量的，在物理形式上是不連續(xù)的單位，每個單位含有預(yù)定量的活性成分，該劑量是由計算得到的，和所需藥用載體結(jié)合能產(chǎn)生預(yù)定治療效果的量。這些單位劑量形式的實例是片劑(包括有劃痕和包復(fù)的片劑)、膠囊、丸劑、藥包、糯米紙囊劑、可注射溶液或懸浮液等，并可分成多次使用。在治療HIV感染時，熟練技術(shù)人員由本文的試驗結(jié)果可以確定有效的日劑量。一般來說，預(yù)計的有效日劑量可以是0.01mg/kg-50mg/kg體重，更優(yōu)選0.1mg/kg-10mg/kg體重。在一天中可以適當(dāng)?shù)拈g隔把所需劑量分成2，3，4或5個亞劑量(sub-doses)使用。所說的亞劑量可以單位劑量形式給藥，例如，每單位劑量形式含有1-1000mg，特別是5-200mg活性成分。給藥的準(zhǔn)確劑量和頻率取決于所用的特定式(I)化合物，所處理的具體癥狀，所處理癥狀的嚴(yán)重程度，年齡、體重和具體患者的一般身體狀況，以及可能采用的其他醫(yī)藥，這些是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知的。此外，很顯然，所說的有效日劑量可根據(jù)治療個體的反應(yīng)和/或根據(jù)醫(yī)生對處方中的本發(fā)明化合物的評價降低或增加。因此，上文提到有效日劑量的范圍僅僅是指導(dǎo)，而不能在任何程度上限制本發(fā)明的范圍和使用。另外，抗逆病毒化合物和式(I)化合物可結(jié)合用作藥物。因此，本發(fā)明還涉及一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品含有(a)式(I)化合物和(b)其他抗逆病毒化合物，作為一種結(jié)合制劑，可以同時、分別或順序地用于抗-HIV治療。在單一制劑中，不同的藥可與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合在一起。所說的抗逆病毒化合物可以是已知的抗逆病毒化合物，例如，核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如齊多夫定(3’-疊氮基-3’-脫氧胸苷，AZT)、didanosine(一脫氧肌苷，ddI)、扎西他賓(二脫氧胞苷，ddC)或Iamivudine(3’-硫雜-2’，3’-二脫氧胞苷，3TC)等；非核苷逆病毒抑制劑，例如蘇拉明(suramine)、噴他脒、胸腺噴定、粟精胺、糖酐酯鈉(硫酸葡聚糖)、膦甲酸鈉(膦酰甲酸三鈉)、nevirapine(11-環(huán)丙基-5，11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2’，3’-e][1，4]二氮雜卓-6-酮)、他克林(四氫-氨基吖啶)等；TIBO(四氫-咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜卓2(1H)-酮和硫酮)型化合物，例如(S)-8-氯-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜卓2(1H)-硫酮；α-APA(α-苯胺基苯基乙酰胺)型化合物，例如α-[(2-硝基苯基)氨基]-2，6-二氯苯乙酰胺等；TAT抑制劑，例如RO-5-3335等；蛋白酶抑制劑，例如indinavir，ritanovir，saquinovir等；或免疫調(diào)節(jié)劑，例如Ievamisole等。下面的實施例用于說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍。試驗部分下文的“RT”是指室溫，“DCM”是指二氯甲烷，“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺，以及“ACN”是指乙腈。A.中間體的制備實施例A.1a)在氬氣流中，將4-氰基-苯胺(2.48g)和N-氰基-甲亞胺酸二苯基酯(carbonimidate)(5.0g)于DMF(25ml)中的混合物在110℃攪拌20小時。加水，過濾出得到的沉淀，得到帶棕色的固體。將此部分用ACN重結(jié)晶，把沉淀濾出并干燥，得到的1.67g(30％)N’-氰基-N-(4-氰基苯基)碳亞胺酸苯基酯(中間體1)。用類似的方式，制備出N’-氰基-N-(3-氰基苯基)碳亞胺酸苯基酯(中間體2)、N’-氰基-N-(4-氯苯基)碳亞胺酸苯基酯(中間體3)和O-苯基-N’-氰基-N，N-二甲基碳亞胺酸苯基酯(中間體7)。b)將中間體(7)(0.01746mol)和2，6-二氯-苯乙亞胺酸酰胺(ethanimidamide)(0.01746mol)于DMF(30ml)中的混合物在85℃攪拌24小時。冷卻后，在反應(yīng)混合物中加水使反應(yīng)停止，過濾出沉淀，干燥，得到5.00g(96％)的6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-N，N-二甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(中間體31)。實施例A.2a)在氬氣流中，攪拌NH4Cl(2.55g)在甲苯(100ml)中的混合物并在冰浴中冷卻，加入Al(CH3)3/甲苯(23.9ml；2.0M)，得到的混合物在室溫下攪拌1.5小時。在其中加入5-氯-1-[(4-甲基苯基)-磺?；鵠-1H-吲哚-4-乙腈(3.0g)，該混合物可按照Matsumoto等人，Hetercycles，24(11)，3157-3162(1986)所述方法制備，反應(yīng)混合物于80℃攪拌24小時。然后，將反應(yīng)混合物傾入96g硅膠在DCM(200ml)中的漿液之中，攪拌，過濾，濾餅用甲醇(400ml)洗滌，蒸發(fā)后得到5.35g白色固體。把該固體溶于DCM，用3NNaOH洗滌，碳酸鉀干燥，過濾，蒸發(fā)濾液，得到2.80g(89％，白色固體)的5-氯-1-[(4-甲基苯基)-磺?；鵠-1H-吲哚-4-乙亞胺酸酰胺(中間體4)。b)在氬氣流中，將中間體(4)(2.6g)和中間體(1)(1.89g)于DMF(25ml)中的混合物在65℃攪拌24小時。緩慢地加入水，過濾出沉淀得到3.55g灰白色固體。此固體在ACN中回流攪拌，冷卻和過濾得到2.54g(66％)白色固體。將0.30g樣品在甲醇中重結(jié)晶，過濾出沉淀并干燥，得到0.28g(62％，白色固體)的4-[[4-氨基-6-[(4-氰基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]甲基]-5-氯-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚(中間體5)。表1列出了按照實施例A.2所述的方法制備的中間體。表1實施例A.3把碘甲烷(1.76ml)加入4-氰基苯基-硫脲(5.0g)的丙酮(100ml)溶液，室溫下把反應(yīng)混合物攪拌過夜。過濾出沉淀，干燥和溶于DCM，有機(jī)溶液用NH3(水溶液)(過量)洗滌，碳酸鉀干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑，得到4.53g(84％，白色固體)的N’-(4-氰基苯基)-硫代甲亞胺酸甲酯(中間體6)。實施例A.4a)在氬氣中，把2-(溴甲基)-1，3-二氯苯(大約0.383mol的10％)的乙醚(240ml)溶液加入到鎂(0.383mol)的乙醚(240ml)溶液中，反應(yīng)立即開始，加入其余的2-(溴甲基)-1，3-二氯苯乙醚溶液。反應(yīng)溶液在室溫攪拌2.5小時，然后通過套管加入2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(0.319mol)的苯(480ml)溶液，同時使溫度保持在低于15℃。在冰浴中攪拌反應(yīng)混合物1小時，在在室溫攪拌2小時。向其中加入4-氨基-芐腈(0.351mol)于N，N-二異丙基乙基胺(61.0ml)和1，4-二惡烷(500ml)中的溶液，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌40小時。蒸發(fā)溶劑，加入水和乙酸乙酯，攪拌該溶液，然后過濾出固體，并用乙酸乙酯和水洗滌，得到129.9g4-[[4-氯-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈(中間體27，mp.243-244℃)。按照類似的方法制得4-[[4-氯-6-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈(中間體28)和4-[[4-氯-6-[(2-氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈(中間體29)。b)按照實施例A.4a所述的方法，只是在加入4-氨基芐腈前停止，制得2，4-二氯-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪(中間體30)。B.最終產(chǎn)物的制備實施例B.1a)在氬氣流中，將中間體(1)(1.66g)加入2，6-二氯苯乙亞胺酸酰胺(1.29g)的DMF(13ml)溶液中，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3天，然后在60℃攪拌2天。加水，過濾出沉淀。把這一部分在ACN(500ml)中回流，冷卻，過濾和干燥，生成1.58g(67％，白色固體)4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈(化合物1)。b)將化合物(1)(0.00135mol)和乙酸酐(20ml)混合并加熱至回流10分鐘，把反應(yīng)混合物從油浴上拿開并冷卻至室溫。過濾出沉淀得到0.25g(45％)N-4-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]乙酰胺(化合物22)。增加回流時間回生成化合物22的二取代類似物(化合物40)和三取代類似物(化合物41)。實施例B.2把甲醇(120ml)加入到中間體(5)(2.35g)和碳酸鉀(9.19g)于水(40ml)的混合物中，在氬氣中回流攪拌反應(yīng)混合物19小時。加水120ml，過濾出沉淀，和用硅膠柱色譜純化(洗脫液DCM/2-丙酮90/10)。收集兩種所需的餾分，蒸發(fā)溶劑。第一餾分組在ACN中制成漿液，冷卻過濾和干燥，生成0.75g(45％，白色固體)4-[[4-氨基-6-[(5-氯-1H-吲哚-4-基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈(化合物8，mp.267-268℃)。第二種柱餾分組生成0.15g4-[[4-氨基-6-[(5-氯-1H-吲哚-4-基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲酰胺(化合物9)。室溫下，24小時后過濾含水濾液得到0.25g混合物(9)。把混合物9的兩種餾分合并，溶于500ml回流的甲醇，熱過濾，將濾液濃縮至50ml，冷卻，過濾，然后干燥，生成0.25g(14％)4-[[4-氨基-6-[(5-氯-1H-吲哚-4-基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯甲酰胺(化合物9，mp.204-205℃)。實施例B.3在氬氣流中，于室溫攪拌化合物(1)(1.0g)和氫化鈉(0.11g)在DMF(20ml)中的混合物20分鐘，然后，用30分鐘時間滴加2-異氰酸根-丙烷(0.27ml)，將反應(yīng)混合物于RT攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，加水，過濾殘余物，用水和乙醚洗滌，在二惡烷中重結(jié)晶。過濾沉淀并干燥，得到0.95g(85.1％)N-[4-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]-N’-(1-甲基乙基)脲(化合物6，mp.267-268℃)。實施例B.4將N-[氨基(甲氨基)甲基]-2，6-二氯-苯乙酰胺(4.15g)和中間體6(3.05g)在DMF(25ml)中的混合物回流攪拌20小時。蒸發(fā)溶劑，把殘余物溶于DMF(25ml)并于80℃加熱16小時，和于100-108℃再加熱66小時。用水使反應(yīng)混合物驟冷，用乙醚萃取，用稀氫氧化鈉、水和鹽水洗滌，碳酸鉀干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物用快速柱色譜純化，先用2-丙醇，最后用甲醇重結(jié)晶，得到0.78g(12.6％)4-[[-4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(甲氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈(化合物7，mp.229-230℃)。實施例B.5a)在氬氣中，將中間體(27)(0.00423mol)、2-氨基乙酰胺(0.00431mol)、1，4-二噁烷(20ml)和N，N-二異丙基乙胺(0.00862mol)混合并在室溫攪拌16小時。用水使反應(yīng)混合物停止反應(yīng)，過濾。殘余物用水洗滌，過濾和用ACN(200ml)重結(jié)晶。過濾出沉淀，干燥，得到0.75g(41.4％)[N-[4-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基乙酰胺(化合物14)。b)按照實施例B.5a所述類似的方法制備4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-肼基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈(化合物15)，只是不N，N-用二異丙基乙胺。實施例B.6a)在氬氣中，將中間體(27)(0.00128mol)、1，4-二噁烷(50ml)和O-(三甲基甲硅烷基)羥胺(0.134mol)合并，反應(yīng)混合物于室溫攪拌20小時。濃縮反應(yīng)混合物并想其中加入DCM(50ml)、NaOH(1N，50ml)和HCl(1N，100ml)，將溶液攪拌1小時。過濾出沉淀和用甲醇重結(jié)晶。過濾沉淀，干燥，得到2.96g(59.8％)4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羥基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈一鹽酸化物一水合物(化合物21)。b)將化合物(21)(0.00227mol)于乙酸乙酯中攪拌，混合物用NaHCO3(50ml飽和溶液)洗滌，再用鹽水洗滌，干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑，殘余物用甲醇結(jié)晶，過濾，干燥，得到0.60g(70.6％)4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羥基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈(化合物33)。實施例B.7在氬氣中，將中間體(30)(0.068mol)和4-氨基芐腈(0.0420mol)于1，4-二惡烷(100ml)中的混合物回流攪拌16小時。過濾熱的反應(yīng)混合物，濃縮得到的濾液，把殘余物溶于DCM(30ml)，過濾出沉淀和用ACN(250ml)重結(jié)晶。在冷卻至室溫后，濃縮濾液，殘余物在DCM/NaOH(3N)之間分配，得到的溶液用碳酸鉀干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑，殘余物用甲醇重結(jié)晶。過濾沉淀，干燥，得到1.00g(5.0％)N’，N’-[6-(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2，4-二基]雙[4-氨基芐腈](化合物11)。實施例B.8a)在氬氣中，將DMF(9.0ml)和中間體(31)(0.00295mol)加入氫化鈉(0.00354mol)，在加入4-氟芐腈(0.00301mol)之前攪拌10分鐘，在80℃加熱3.5小時。冷卻至室溫后，于反應(yīng)混合物中加入水使反應(yīng)停止，過濾沉淀，干燥和用快速硅膠柱色譜純化(洗脫液DCM)。收集所需的餾分，蒸發(fā)溶劑，得到4-[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(二甲氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈(化合物10)。b)在氬氣中，將中間體(31)(0.0671mol)、二甲基乙胺(20ml)、4-氨基芐腈(0.01007mol)和碳酸鉀(0.02685mol)合并，并回流4小時。將反應(yīng)混合物回流攪拌過夜，加入水使反應(yīng)停止，用DCM萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。殘余物用快速硅膠柱色譜純化(洗脫液DCM)。收集所需的餾分，蒸發(fā)溶劑，殘余物用甲醇結(jié)晶，ACN用重結(jié)晶，最后用甲醇處理，過濾出沉淀，干燥，得到4，4-[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(二甲氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]亞氨基]雙芐腈(化合物38)。實施例B.9將氫化鈉(0.00195mol)的DMF(7ml)溶液加入化合物(1)(0.00186mol)，得到的溶液在氬氣中攪拌5分鐘，然后加入氯乙酸甲酯(0.0186mol)，反應(yīng)混合物于70℃加熱19小時。加入水使反應(yīng)停止，過濾出得到的固體。殘余物用熱的ACN處理，然后熱過濾。由冷卻的濾液中得到的殘余物用1，4-二噁烷重結(jié)晶，過濾沉淀，得到0.16g(19.4％)N-(4-氰基苯基)-N-[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]甘氨酸甲酯(化合物39)。實施例B.10在氬氣中將氫化鈉(0.00150mol)、ACN(5ml)、于1，4-二惡烷(10ml)中的化合物(1)(0.00135mol)和ACN(10ml)合并，把溶液攪拌1小時，加入1-氯-3-異氰酸根-丙烷(0.00137mol)，攪拌反應(yīng)混合物1小時。加入1-甲基吡咯烷酮(10ml)，攪拌反應(yīng)混合物16小時。然后濃縮混合物，濃縮液分配在DCM/水之間，過濾得到的溶液，用碳酸鉀干燥，過濾、濃縮，殘余物用于1，4-二噁烷(12ml，0.5M)的NH3處理在壓力下于55℃加熱。濃縮得到的溶液，和進(jìn)一步用快速硅膠柱色譜純化(洗脫液DCM/CH3OH，95/5)，收集純餾分，蒸發(fā)溶劑，得到0.12g(18.9％)N-[3-[[4-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]丙基]脲(化合物23)。實施例B.11氬氣中將氫氧化鈉(0.0128mol)、1，4-二噁烷(5ml)和胍(0.0128mol)合并，并在氬氣中于室溫攪拌5分鐘，然后加入中間體(27)(0.00128mol)，攪拌反應(yīng)混合物16小時。用水使反應(yīng)停止，攪拌，過濾得到的沉淀，殘余物于回流的甲醇中攪拌，冷卻和過濾，得到0.34g(64.3％)N-[4-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]胍(化合物20)。實施例B.12氬氣中將中間體(27)(0.00256mol)、3-氨基-1，2-丙二醇(0.00563mol)的1，4-二噁烷(10ml)溶液，和1-甲基吡咯烷酮(2ml)的混合物在室溫攪拌48小時。濃縮反應(yīng)混合物，用DCM/水使反應(yīng)停止，過濾出沉淀，得到1.12g(86.9％)(±)-4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(2，3-二羥基丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈(化合物26)。實施例B.13將化合物(1)(0.0016mol)和1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(21ml)合并，于室溫劇烈攪拌8小時。過濾反應(yīng)混合物，收集固體，用乙醚洗滌(餾分A)，濃縮濾液(餾分B)得到另一種化合物，，合并餾分A和餾分B，用乙醇重結(jié)晶，得到0.15g4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[(二甲氨基)亞甲基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈(化合物62)。實施例B.14氬氣中，將化合物(13)(0.000519mol)、LiOH.H2O(0.000517mol)、甲醇(5.0ml)和水(5.0ml)的溶液于室溫攪拌16小時。濃縮反應(yīng)混合物，溶于水，用1.0NHCl(0.52ml)酸化，并攪拌3天。然后，過濾溶液，在濾液中加入過量的1NHCl和甲醇，攪拌該溶液16小時。過濾得到的沉淀并干燥，得到0.18g(72.7％)N-[4-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]甘氨酸(化合物16)。實施例B.15將化合物(32)(0.00378mol)于含有NH3的二噁烷(50ml)中的混合物在壓力容器中于85℃加熱9天。蒸發(fā)溶劑，得到的殘余物分配在DCM/水之間，過濾有機(jī)層，用乙醇洗滌和濃縮至25ml左右，過濾后得到0.54g(30.3％)(±)-2-[[4-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯甲)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基-4-羥基丁酰胺(化合物34)。實施例B.16將中間體(27)于二甲亞砜中的溶液一次加入NaN3進(jìn)行處理。并于室溫下攪拌28小時。把反應(yīng)混合物傾入冰中，然后過濾，沉淀物用冷水洗滌和ACN用重結(jié)晶，得到0.46g4-[[4-疊氮基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈(化合物68)。本發(fā)明的其它目的、特征及優(yōu)點根據(jù)以下的記載可充分判定。另外，本發(fā)明的利益也可由如下說明得以明白。實施例的描述本發(fā)明有關(guān)的以上述通式(3)所表示的[氟化芳基]硼化合物的制造方法系這樣一種方法使以前述通式(1)表示的氟化芳基鎂衍生物(以下，記為氟化芳基鎂衍生物(1))和，以前述通式(2)表示的鹵化硼(以下，記為鹵化硼(2))在含有二乙醚及/或四氫呋喃的溶劑(a)中反應(yīng)之后，將該反應(yīng)液添加到其沸點高于二乙醚(沸點24.48℃)或四氫呋喃(沸點66℃)的高沸點溶劑(b)中，同時，從該反應(yīng)液中蒸餾除去上述二乙醚及/或四氫呋喃。又，本發(fā)明有關(guān)的以上述通式(3)所表示的[氟化芳基]硼化合物的制造方法系這樣一種方法使氟化芳基鎂衍生物(1)和鹵化硼(2)在含有二乙醚及/或四氫呋喃和其沸點高于二乙醚或四氫呋喃的高沸點化合物的溶劑(c)中反應(yīng)之后，從該反應(yīng)液中蒸餾除去上述二乙醚及/或四氫呋喃。在這些實施例中所用的“活性成分”(A.I.)涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽。D.1包衣片劑制備片劑芯子把100gA.I.、570g乳糖和200g淀粉充分混合，然后用在大約200ml水中的5g十二烷基硫酸鈉和10g聚乙烯吡咯烷酮濕潤。將濕潤的粉末混合物過篩，干燥，再過篩，然后加入100g微晶纖維素和15g氫化的植物油。把所有的物料充分混合并壓制成片，得到10000片，每片含有10mg活性成分。包衣在10g甲基纖維素的75ml變性乙醇溶液中加入5g乙基纖維素的150ml二氯甲烷溶液，然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3-丙三醇。把10g聚乙二醇熔化并溶解于75ml二氯甲烷。將后一種溶液加入前一溶液中，然后加入2.5g十八烷酸鎂、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃的染料懸浮液，把整個物料均化。在進(jìn)行包衣的裝置上用前面得到的混合物給片劑芯子包衣。權(quán)利要求1.下式化合物，其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R1和R2各自獨(dú)立的選自氫，羥基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基，Ar1，一或二(C1-6烷基)氨基，一或二(C1-6烷基)氨基羰基，二氫-2-(3H)-呋喃酮，有1或2個各自獨(dú)立的選自氨基、亞氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、羥基、羥基C1-6烷氧基、羧基、一或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰基和噻吩基取代基的C1-6烷基；或R1和R2可一起形成吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，疊氮基或一或二(C1-6烷基)氨基C1-4亞烷基；R3是氫，Ar1，C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；和，R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立的選自氫，羥基，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三鹵甲基或三鹵甲氧基；L是C1-10烷基，C3-10鏈烯基，C3-10鏈炔基，C3-7環(huán)烷基；或L是被1或2個獨(dú)立的選自下述基團(tuán)的取代基所取代的C1-10烷基C3-7環(huán)烷基；吲哚基或是被1、2、3或4個各自獨(dú)立的選自鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三鹵甲基，三鹵甲氧基，C1-6烷基羰基的取代基所取代的吲哚基；苯基或是被1、2、3、4或5個各自獨(dú)立的選自鹵素，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三鹵甲基，三鹵甲氧基，C1-6烷基羰基的取代基所取代的苯基；和Ar1是苯基，或是被1、2或3個各自獨(dú)立的選自鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，硝基或三氟甲基的取代基所取代的苯基；條件是不包括下述化合物</tables>2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立的選自氫，C1-6烷基，Ar1，或是一或二(C1-6烷基)氨基羰基；或者R1和R2可一起形成吡咯烷基，哌啶基或嗎啉基；R3是氫，C1-6烷基或Ar1；和Ar1是苯基，或是被1、2或3個各自獨(dú)立的選自鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，硝基或三氟甲基的取代基所取代的苯基；和L是下式基團(tuán)其中Alk是C1-6烷二基；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立的選自氫，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三鹵甲基或三鹵甲氧基；或Ra和Rb一起形成下式的二價基團(tuán)-CH＝CH-NR9-(a-1)，-NR9-CH＝CH-(a-2)，其中R9是氫或C1-4烷基。3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中L是C3-10鏈烯基，或是被1或2個獨(dú)立的選自C3-7環(huán)烷基的取代基所取代的C1-2烷基；吲哚基或是被1、2、3或4個各自獨(dú)立的選自鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三鹵甲基，三鹵甲氧基，C1-6烷基羰基的取代基所取代的吲哚基；苯基或是被1、2、3、4或5個各自獨(dú)立的選自鹵素，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三鹵甲基，三鹵甲氧基，C1-6烷基羰基的取代基所取代的苯基。4.按照權(quán)利要求1-3中任意一項的化合物，其中L是2，6-二氯苯基甲基。5.按照權(quán)利要求1-4中任意一項的化合物，其中R6是鹵素、氰基或氨基羰基。6.按照權(quán)利要求1-5中任意一項的化合物，其中NR1R2不是氨基。7.按照權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中的化合物是4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氧苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羥基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈。8.用作藥的權(quán)利要求1-7中任意一項的化合物。9.式(I)化合物在制備治療感染HIV(人免疫缺陷病毒)的主體的藥物中的應(yīng)用，其中R1和R2各自獨(dú)立的選自氫，羥基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基，Ar1，一或二(C1-6烷基)氨基，一或二(C1-6烷基)氨基羰基，二氫-2-(3H)-呋喃酮，有1或2個各自獨(dú)立的選自氨基、亞氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、羥基、羥基C1-6烷氧基、羧基、一或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰基和噻吩基取代基的C1-6烷基；或R1和R2可一起形成吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，疊氮基或一或二(C1-6烷基)氨基C1-4亞烷基；R3是氫，Ar1，C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；和，R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立的選自氫，羥基，鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三鹵甲基或三鹵甲氧基；L是C1-10烷基，C3-10鏈烯基，C3-10鏈炔基，C3-7環(huán)烷基；或L是被1或2個獨(dú)立的選自下述基團(tuán)的取代基所取代的C1-10烷基C3-7環(huán)烷基；吲哚基或是被1、2、3或4個各自獨(dú)立的選自鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三鹵甲基，三鹵甲氧基，C1-6烷基羰基的取代基所取代的吲哚基；苯基或是被1、2、3、4或5個各自獨(dú)立的選自鹵素，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三鹵甲基，三鹵甲氧基，C1-6烷基羰基的取代基所取代的苯基；和Ar1是苯基，或是被1、2或3個各自獨(dú)立的選自鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，硝基或三氟甲基的取代基所取代的苯基。10.下式化合物其中W5是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，和L、R3、R4、R5、R6、R7和R8如權(quán)利要求1定義。11.藥物組合物，含有藥學(xué)上可接受的載體和治療活性量的權(quán)利要求1-7中任意一項要求保護(hù)的化合物。12.制備權(quán)利要求11的藥物組合物的方法，其特征在于將治療有效量的權(quán)利要求1-7中任意一項要求保護(hù)的化合物與藥學(xué)上可接受的載體直接混合。13.制備權(quán)利要求1化合物的方法，其特征在于a)使式(II)中間體與式(III)中間體在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，形成式(I-a)化合物其中R3-R8和L如權(quán)利要求1定義；b)使式(IV)中間體與式(V)中間體在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，形成式(I-b)化合物其中R1、R2、R4-R5和L如權(quán)利要求1定義；c)按現(xiàn)有技術(shù)中的脫保護(hù)技術(shù)使中間體(VI)脫保護(hù)，形成式(I-c)化合物其中n是1-4，各個R獨(dú)立地是鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，三鹵甲基，三鹵甲氧基，，C1-6烷基羰基；d)使式(VII)中間體與式(VIII)的氨基衍生物在反應(yīng)惰性溶劑中和在有適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行反應(yīng)，形成式(I-d)化合物其中W1是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，和R2-R8如權(quán)利要求1定義，當(dāng)R2含有被保護(hù)的羥基部分時，接著按現(xiàn)有技術(shù)已知的方法使其脫保護(hù)；e)使式(IX)中間體與式(X)中間體在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，形成式(I-e)化合物其中W2是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，Ar1和L如權(quán)利要求1定義；f)使式(XI)中間體與式(XII)中間體在反應(yīng)惰性溶劑中和在有適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行反應(yīng)，形成式(I-f-1)化合物其中W3是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，R4-R7如權(quán)利要求1定義，R1’和R2’與權(quán)利要求1定義的R1和R2相同，但不是氫；g)使式(XI-b)中間體和式(XII-b)中間體在反應(yīng)惰性溶劑中和在有適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行反應(yīng)，形成式(I-f-2)化合物其中W3是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，Ar1如權(quán)利要求1定義，R1和R2與權(quán)利要求1定義的R1和R2相同，但不是氫；或者，如果需要，按照現(xiàn)有技術(shù)已知的轉(zhuǎn)化反應(yīng)使式(I)化合物相互轉(zhuǎn)化；以及如果需要，進(jìn)一步的用酸處理將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成酸加成鹽，或者反過來，用堿進(jìn)行處理將酸加成鹽轉(zhuǎn)化成游離堿；以及如果需要，制成它們的立體化學(xué)異構(gòu)體形式。14.權(quán)利要求9定義的化合物和其它抗逆病毒化合物的結(jié)合物。15.按照權(quán)利要求14的結(jié)合物用作藥物。16.一種含有下述成分的產(chǎn)品同時、分別或依次施用于抗-HIV治療的結(jié)合制劑(a)權(quán)利要求9定義的式(I)化合物和(b)其它抗逆病毒化合物。17.藥物組合物，含有藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的(a)權(quán)利要求9定義的式(I)化合物和(b)其它抗逆病毒化合物。全文摘要本發(fā)明涉及用于制備治療感染HIV(人免疫缺陷病毒)患者的藥物的式(1)化合物,其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和其立體化學(xué)異構(gòu)體形式,其中R文檔編號A61K31/53GK1180698SQ9712145公開日1998年5月6日申請日期1997年9月30日優(yōu)先權(quán)日1996年10月1日發(fā)明者M(jìn)·J·庫克拉,D·W·盧多維奇,P·A·J·詹森,J·希爾埃斯,H·E·L·莫厄爾埃爾斯申請人:詹森藥業(yè)有限公司