專利名稱：液體抗酸劑組合物的制作方法
本申請是1996年10月10日提交的申請順序號08/728，590的部分繼續(xù)申請。
本發(fā)明涉及液體抗酸劑組合物及其制備方法。尤其是，本發(fā)明涉及含緩沖劑為三酯或雙酯的液體抗酸劑組合物。該組合物具有減小的終產(chǎn)品PH值，它提供了一種更為有效的防腐系統(tǒng)和味道更好的產(chǎn)品，而不破壞抗酸劑中和酸的能力。
胃抗酸劑是從胃內(nèi)容物中中和或去除酸的藥劑?？顾釀V泛用于治療各種胃腸道疾病，比如胃潰瘍和胃炎?？顾釀┮灿糜跍p輕胃酸過多性消化不良、胃灼熱、消化不良、酸性胃、消化性食管炎等。抗酸劑的臨床用途是基于其中和胃酸和增加胃分泌液的PH的能力。雖然抗酸劑并不是中和所有胃酸，但是將胃PH從1.3增至2.3中和90％胃酸，將PH增至3.3中和99％胃酸。至于消化性潰瘍的最佳治愈，大多數(shù)醫(yī)生認(rèn)為胃PH應(yīng)維持在約3-3.5。因此，需要一種具有強(qiáng)中和酸能力和快速中和胃酸特性的抗酸劑。
今天所用的抗酸劑是由各種無機(jī)鹽制成的，比如碳酸鈣、碳酸氫鈉、鎂鹽和鋁鹽。氫氧化鎂和氫氧化鋁是最有效的鎂鹽和鋁鹽，且它們通常合在一起使用。此外，也可使用氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鋁、鋁鎂水化物、三硅酸鎂和硫酸蔗糖鋁(硫糖鋁)。
抗酸劑可以為液體懸浮液和固體劑型兩種形式。一般來說，液體抗酸劑懸浮液優(yōu)于片劑或粉劑，這是因為它們?nèi)芙飧焖偾腋鼮橛行?，并且與胃酸反應(yīng)和中和的能力更強(qiáng)。
與配制抗酸劑液體主要相關(guān)的一點是防腐功效。液體抗酸制劑通常易受微生物污染。對于控制溶液中的微生物生長，任何水溶液的PH均是最關(guān)鍵的。一般地，與堿性溶液(PH8-9)相比，酸性溶液(PH3-6)不易受微生物生長的影響。在大多數(shù)情況下，通過加入防腐劑可助于控制這種微生物的生長。終產(chǎn)品的PH反過來可影響溶液中防腐劑的降解。在大多數(shù)情況中，成品的PH與防腐劑最為有效的PH范圍非常一致。
然而，一些液體抗酸制劑，例如碳酸鈣，通常PH大于8.0且不含美國批準(zhǔn)的在此PH值下功能最佳的防腐系統(tǒng)。最為廣泛用作防腐劑的是對-羥基苯甲酸的烷基酯(對羥苯甲酸烷基酯，如羥基甲酸丁酯、羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯)，這是因為它們提供了最有效的選擇，但是它們在一定時間內(nèi)降解，且這種降解過程隨著PH的增加而呈指數(shù)增加。因此，為了在產(chǎn)品的整個貨架壽命過程中達(dá)到適當(dāng)?shù)姆栏瘶?biāo)準(zhǔn)，開始就須加入較高含量的防腐劑。然而由于防腐劑比如對羥苯甲酸烷基酯味道不好是公知的，這樣便會影響成品的味道。
因此，需要一種用于高度堿性液體抗酸劑的防腐系統(tǒng)，它能有效地抑制在產(chǎn)品的貨架壽命中的微生物污染，而不會對成品的味道產(chǎn)生不利影響。
一種抑制防腐劑降解的方法是降低抗酸劑懸浮液的PH。通過加入檸檬酸和酒石酸這樣的緩沖劑可以做到這一點。例如，美國申請5,455,050公開了含羧酸緩沖劑如酒石酸的碳酸鈣/鎂鹽抗酸劑懸浮液。但是，為了充分地將PH降至約為7的水平，在此PH值下防腐劑降解最少，就需要大量的這些緩沖劑。加入如此數(shù)量的這些酸性緩沖劑反過來會對抗酸劑中和酸的能力產(chǎn)生不利影響。因此，需要一種降低抗酸劑懸浮液PH值的方法，這種方法抑制防腐劑的降解而不會對液體抗酸劑中和酸的能力產(chǎn)生不利影響。
歐洲專利申請0138540公開了可以包含一種抗酸劑的液體甲腈咪呱懸浮液，此懸浮液含有一種緩沖劑以將PH維持在大于7，這樣可改善懸浮液的味道。甲腈咪呱有明顯的苦味。PH值選7.2-7.8，緩沖劑優(yōu)選檸檬酸鈉。
本申請涉及具有增強(qiáng)防腐功效的液體抗酸劑，它包括與防腐劑相結(jié)合的一種或多種中和酸的化合物以及三酯或雙酯緩沖劑，此緩沖劑可將PH維持在小于8.0。由于將PH維持在8.0以下，防腐劑降解最少，這樣達(dá)到了優(yōu)越的防腐功效。由于減少降解的結(jié)果是所需的防腐劑較少，因而改進(jìn)味道也是可能的。使用三酯或雙酯緩沖劑使得制劑的PH降低而不會破壞抗酸劑中和酸的能力。
另一方面，本發(fā)明中可以將組胺H2受體拮抗劑加入抗酸劑中。由于小于8.0的PH對穩(wěn)定性最適宜，且可掩蓋組胺H2受體拮抗劑的味道，這樣便得到了又一益處。
本發(fā)明特別涉及包含有效數(shù)量的一種中和酸的化合物、一種防腐劑和一種三酯或雙酯化合物如三醋精作為緩沖劑的液體抗酸劑，此緩沖劑可將液體制劑的PH維持在8.0以下，而且此液體抗酸劑還可選擇性地含有一種或多種其它藥學(xué)上可接受的添加劑。本制劑優(yōu)選包含200mg-2000mg/5ml中和酸的化合物、1mg-5mg/5ml防腐劑和2mg-100mg/5ml三酯或雙酯緩沖劑。
抗酸劑化合物適用于作為本發(fā)明中的活性中和酸的化合物，這些抗酸劑化合物在水溶液中呈強(qiáng)堿性，PH大于8.0，且可被三醋精緩沖為PH小于8.0。優(yōu)選200-2000mg/5ml碳酸鈣，但也可使用碳酸鎂、三硅酸鎂、氫氧化鋁和氫氧化鎂以及它們的混合物。制劑中抗酸劑的數(shù)量通?？蔀椋缯冀M合物的5％-35％w/v?？蓛?yōu)先使用包含約5-約15％w/v碳酸鈣和約2-約8％碳酸鎂或三硅酸鎂的混合物?；钚灾泻退岬幕衔锿ǔＲ詥我环蹌┦褂?，優(yōu)選微粉劑。
防腐劑組分可選自任何藥學(xué)上可接受的防腐劑。優(yōu)選對-羥基苯甲酸的烷基酯(對羥苯甲酸烷基酯，如羥苯甲酸丁酯、羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯)，可以單獨或結(jié)合使用。一般地，對羥苯甲酸烷基酯，所用的濃度約為0.02％w/v。其它防腐劑包括乙二胺四乙酸、對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸。
三酯或雙酯緩沖劑是一種有機(jī)緩沖劑，含有兩個或三個式R’COOR的酯官能度，例如三醋精(甘油三乙酸酯)，甘油和乙酸的一種三酯，它通常用作各種用途的藥學(xué)上的添加劑。用于本發(fā)明的其它三酯和雙酯緩沖劑的例子有檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三正丁酯和二醋精(1，2，3-丙三醇雙乙酸酯)。三酯或雙酯緩沖劑應(yīng)按使制劑的PH為8.0以下的數(shù)量加入。例如，三酯或雙酯緩沖劑可占組合物的0.04-2％w/v，一般在5-25mg/5ml范圍內(nèi)。最終產(chǎn)品的PH為8.0以下，優(yōu)選6-7.5。優(yōu)選的緩沖劑為三醋精、檸檬酸三乙酯和二醋精，最佳優(yōu)選為三醋精。
較為有利地，液體抗酸劑也可包含組胺H2受體拮抗劑。組胺H2受體拮抗劑為減少酸分泌的藥劑，它對治療許多胃的疾病有效。組胺H2受體拮抗劑和抗酸劑一同給藥是已知的，例如見美國專利5,229,137號和WO 92/00102。可使用任何已知的組胺H2受體拮抗劑，例如甲腈咪呱、雷尼替丁、尼唑替丁和法替丁。
通過本發(fā)明的應(yīng)用，當(dāng)加進(jìn)組胺H2受體拮抗劑，它能增強(qiáng)具有本發(fā)明組合物的PH標(biāo)準(zhǔn)的水溶液的穩(wěn)定性和可口性，這樣得到了又一益處。例如，從美國專利4,585,7g0已知雷尼替丁含水制劑在6.5-7.5的PH范圍內(nèi)表現(xiàn)出增強(qiáng)的穩(wěn)定性。同樣，歐洲專利申請EP138540公開了這一事實，甲腈咪呱口服含水制劑在7.2-7.8的PH范圍內(nèi)味道改善了。因此，當(dāng)一同使用組胺H2受體拮抗劑時由于它給制劑帶來了附加的穩(wěn)定性和可口性，本發(fā)明的使用具有另一益處，即使液體抗酸劑的PH維持在8.0以下而不破壞抗酸劑中和酸的能力。一種代表性的制劑是每劑量單位(如每5ml)包含約100ng-約400mg甲腈咪呱，或50mg-約150mg雷尼替丁或10mg-40mg法莫替丁。代表性的是組胺H2受體拮抗劑用作自由基質(zhì)，或者呈生理學(xué)上可接受的鹽的形式，如雷尼替丁的鹽酸鹽。
本發(fā)明的組合物可以按單位劑量形式給藥，例如每天1-4次。劑量根據(jù)所使用的活性劑、治療的疾病以及患者的年齡和體重而確定。代表性的劑量包括約5-30ml制劑，它包括為達(dá)到所需要的中和酸的效果所選擇的抗酸劑的量。碳酸鈣的適合的劑量范圍是200mg-2.0g。
本發(fā)明的液體組合物為水懸浮液，它包括活性成分知藥學(xué)上可接受的賦形劑，這種賦形劑特別見于口服水懸浮液中。這些賦形劑可以是合適的懸浮劑，例如，藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠、阿拉伯樹膠、合成生物聚合膠、刺槐豆膠和纖維素衍生物如羧基甲基纖維素鈉、微晶纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素或其混合物。也可包括分散劑或濕潤劑，如脫水山梨(糖)醇酯或卵磷脂、防膠凝添加劑、表面調(diào)節(jié)劑、含水或不含水載體如山梨(糖)醇溶液、乙醇或分餾植物油，或稀釋劑。
此組合物也可適當(dāng)?shù)睾姓{(diào)味劑、著色劑和/或增甜劑。適合的調(diào)味劑包括水果香料、薄荷、甘草或氣泡膠香料。增甜劑可以是大塊增甜劑如糖(比如蔗糖或果糖)或多元醇(比如麥芽糖醇、山梨(糖)醇)和/或強(qiáng)增甜劑如糖精、阿司帕坦或乙酰舒泛K。
除了三酯或雙酯緩沖劑如三醋精外，此組合物也可包括其它緩沖劑和緩沖鹽例如酒石酸或檸檬酸。
也可將其它活性劑加入制劑中。例如，也可加入抗氣脹藥、止痛藥、止瀉藥、解痙劑或消泡劑如二甲硅油以及其它用于治療胃腸道機(jī)能障礙的常用劑量的胃腸道藥劑。
本發(fā)明的液體抗酸劑組合物可以根據(jù)藥學(xué)工業(yè)中眾所周知的常規(guī)技術(shù)制備。例如，如需要，可將抗酸劑、防腐劑和三醋精與適合的賦形劑混合，再分散在含水載體中。
如上所述，使用三酯或雙酯緩沖劑以降低本發(fā)明抗酸劑組合物的PH，由于降低PH使防腐劑降解最少化，從而提供優(yōu)越的防腐功效。使用三酯或雙酯化合物如三醋精作為緩沖劑達(dá)到了上述目的但不破壞抗酸劑中和酸的能力。另外，由于防腐劑降解受到抑制，可以減少防腐劑的用量，由此改善了成品的味道。或者，如果不減少防腐劑的數(shù)量。則可延長產(chǎn)品的預(yù)期貨架壽命。
為了進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明及其優(yōu)點，給出下列具體實施例，這些實施例僅僅是為了舉例說明而不是用來限定本發(fā)明的范圍。
實施例1含三醋精的液體抗酸劑組合物制備含下列成分的本發(fā)明的液體抗酸劑組合物成分 mg/5mlgms/100ml碳酸鈣，USP 400 8.0凈化水，USP 397579.5二甲硅油乳劑，30％USP6.6 0.13山梨(糖)醇溶液，USP 1000.0 20合成生物聚合膠，NF 16.25 0.325微晶纖維素和羧基甲基纖維素鈉 5.0 0.1羥苯甲酸丁酯，NF 1.000.02對羥苯甲酸丙酯，NF 1.500.03調(diào)味劑 25.00.50糖精鈉 1.425 0.0285著色劑 0.055 0.0011三醋精，USP 5.0 0.10在一合適的制備容器如干凈的不銹鋼容器中加入山梨(糖)醇和水。然后加入微晶纖維素、羧基甲基纖維素鈉和二甲硅油。再加入碳酸鈣混合15分鐘。然后加入合成生物聚合膠混合30分鐘。在一單獨容器中，將調(diào)味劑、對羥苯甲酸烷基酯、紅色顏料和三醋精混合直至對羥苯甲酸烷基酯溶解。
然后將單獨容器中的組分加入制備容器中混合30分鐘。然后在500psi·下使懸浮液均化，并在68℃進(jìn)行巴氏殺菌，裝入瓶中。
PH緩沖作用在一定時間內(nèi)測定實施例1、實施例1a和實施例1b組合物的PH，其中實施例1含5mg/5ml三醋精、實施例1a含25mg/5ml三醋精、實施例1b含25mg/5ml三醋精和25mg/5ml酒石酸，并與不含緩沖劑的對照組合物和含25mg/5ml酒石酸的對比組合物進(jìn)行比較。結(jié)果如表1所示。
表1實施例# 開始 10天 2周 3周 4周 5周 6周 7周對照8.9對比8.11 8.11 8.02 7.95 7.86 7.85實施例1a 7.8 7.69 7.63 7.52 7.32 7.21 7.17 7.15實施例1b 7.7 7.09 7.05 6.98 6.6 6.6 6.62 6.62實施例1c 7.36 6.85 6.83 6.75 6.71對照(不含緩沖劑)對比實施例(酒石酸25mg/5ml)實施例1a(三醋精5mg/5ml)實施例1b(三醋精25mg/5ml)實施例1c(酒石酸25mg/5ml+三醋精25mg/5ml)前面的表證實了三醋精在一定的測定時間內(nèi)對維持抗酸劑組合物在8.0以下是有效的。
中和酸的能力隔4周后對實施例1和2進(jìn)行抗酸劑組合物的中和酸能力(ANC)測定。結(jié)果表明ANC為7.99mEq/5ml?？顾釀┙M合物的理論ANC為8mEq/5ml。因此，此結(jié)果表明三醋精緩沖劑對抗酸劑組合物的ANC影響極小。
防腐劑降解測定本發(fā)明含水抗酸劑懸浮液中防腐劑對羥苯甲酸丙酯和羥苯甲酸丁酯的降解，并與不含緩沖劑的含水抗酸劑懸浮液和含25mg/5ml酒石酸的組合物進(jìn)行比較。結(jié)果如表2所示。
表2對羥苯甲酸烷基酯研究初始含量丙基％ 丁基％ PHANCw/vw/v對比196.398.18.328對比297.697.77.7 7.8實施例1 99.895.67.957.8實施例2 97 98.97.448對比1-(對比例1)-1.75mg酒石酸對比2-(對比例2)-25mg酒石酸實施例1-5mg三醋精實施例2-25mg三醋精一個月溫度40℃丙基％ 丁基％PH對比178.577.3 8.4對比287.183.3 7.7實施例1 93.992 7.45實施例2 95.992 6.98表2所示的上述結(jié)果表明，一個月時與含酒石酸緩沖劑的組合物相比，本發(fā)明的抗酸劑懸浮液能減少防腐劑的降解。
實施例2含碳酸鈣和雷尼替丁的制劑mg/5ml鹽酸雷尼替丁 83.00(相當(dāng)于75mg雷尼替丁)CaCO3粉劑400.00二甲硅油(30％乳劑)6.600山梨(糖)醇(70％溶液) 1000.000合成生物聚合膠 16.2去離子水 3900.000三醋精，USP 25.000調(diào)味劑 25.000糖精鈉 1.425對羥苯甲酸丙酯NF 1.500羥苯甲酸丁酯NF 1.5005383.275將500.0g去離子水和200g.70％山梨(糖)醇溶液放在裝有IKA混合器的1.5升容器中。隨著攪拌器處于高速狀態(tài)，加入CaCo3粉劑。當(dāng)CaCo3完全分散時在混合物中加入3.25g合成生物聚合膠。繼續(xù)混合直至所有膠溶解。接著同樣在高速攪拌下將1.32g二甲硅油乳劑加入容器中。一旦二甲硅油乳劑完全分散就按順序加入下列成分1.68g鹽酸雷尼替丁，0.3g羥苯甲酸丁酯，0.3g對羥苯甲酸丙酯，5.0g調(diào)味劑，0.285g糖精鈉，5.0g三醋精，最后加280g去離子水。
然后將懸浮液攪勻并進(jìn)行巴氏殺菌，裝入塑料瓶中。
實施例3含二醋精的液體抗酸劑組合物根據(jù)實施例1制備本發(fā)明的液體抗酸劑組合物，用25mg/5ml二醋精代替實施例1所用的三醋精。
實施例4含檸檬酸三乙酯的液體抗酸劑組合物根據(jù)實施例1制備本發(fā)明的液體抗酸劑組合物，用25mg/5ml檸檬酸三乙酯代替實施例1所用的三醋精。
PH緩沖作用在一定時間內(nèi)測定含25mg/5ml二醋精和25mg/5ml檸檬酸三乙酯的實施例3和4的組合物的PH，并與不合緩沖劑的對照組合物進(jìn)行比較。結(jié)果如表2所示。
表2緩沖劑初始PH 1月時PH2月時PH對照**9.1 9.19.1三醋精 8.0 6.86.8二醋精 7.9 6.96.8檸檬酸三乙酯8.0 7.06.9**對照由8g碳酸鈣(400mg/5ml)和92g凈化水組成。其它三組使用同樣的基質(zhì)。表2所示的數(shù)據(jù)表明，在測定時間內(nèi)，含二醋精和檸檬酸三乙酯的混合物的PH對維持抗酸劑組合物的PH在8.0以下有效，這與實施例1的三醋精相似。
權(quán)利要求
1.一種液體抗酸劑，它在一種含水載體中包含有效數(shù)量的一種或多種中和酸的化合物、一種防腐劑、一種三酯或雙酯緩沖劑，還可以選擇性地包含一種或多種其它藥學(xué)上可接受的添加劑，其中液體制劑的PH小于8.0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種液體抗酸劑，它包括200mg-2000mg/5ml中和酸的化合物，1mg-5mg/5ml防腐劑和2mg-100mg/5ml三酯或雙酯緩沖劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的一種液體抗酸劑，其中終產(chǎn)品的PH在6-7.5范圍內(nèi)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的一種液體抗酸劑，其中中和酸的化合物為碳酸鈣。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的一種液體抗酸劑，其中中和酸的化合物選自碳酸鈣、碳酸鎂和三硅酸鎂及其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的一種液體抗酸劑，其中防腐劑選自對羥基苯甲酸的烷基酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的一種液體抗酸劑，其中防腐劑選自羥苯甲酸丁酯、羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的一種液體抗酸劑，它包括5-25mg/5ml三醋精。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的一種液體抗酸劑，它包括5-25mg/5ml二醋精。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的一種液體抗酸劑，它包括5-25mg/5ml檸檬酸三乙酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的一種液體抗酸劑，它還包括一種藥學(xué)上有效量的組胺H2受體拮抗劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的一種液體抗酸劑，其中組胺H2受體拮抗劑選自甲腈咪呱、雷尼替丁、尼唑替丁和法莫替丁。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的一種液體抗酸劑，其每劑量單位含有100mg-約400mg甲腈咪呱。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的一種液體抗酸劑，其每劑量單位含有50mg-約150mg雷尼替丁。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的一種液體抗酸劑，其每5ml含有5mg-40mg法莫替丁。
16.一種治療人類胃腸道疾病的方法，其中需要中和酸，此方法包括給上述人使用有效量的權(quán)利要求1的液體抗酸劑組合物。
17.一種治療人類胃腸道疾病的方法，其中需要中和酸，它包括給上述人使用有效量的權(quán)利要求11的液體抗酸劑組合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的一種方法，其中胃腸道疾病選自由胃酸過多性消化不良、胃灼熱、消化不良、酸性胃和消化性食管炎組成的疾病組。
19.一種增強(qiáng)液體抗酸劑組合物中防腐劑的作用的方法，它是通過加入一種三酯或雙酯緩沖劑將組合物的PH維持在8.0以下。
全文摘要
含一種三酯或雙酯緩沖劑的液體抗酸劑組合物、具有減小的終產(chǎn)品pH,它提供了一種更為有效的防腐系統(tǒng)和味道更好的產(chǎn)品,而不破壞抗酸劑中和酸的能力。
文檔編號A61K9/08GK1179307SQ9712148
公開日1998年4月22日 申請日期1997年9月30日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月10日
發(fā)明者D·拜爾勒, J·凱斯, G·麥納利, F·哈奇 申請人:麥克尼爾-Ppc公司