專利名稱：：含脂環(huán)基的二芳基烷衍生物,它們的制備,以及它們的治療和預(yù)防應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一系列新的含脂環(huán)基的二芳基烷衍生物。這些化合物是5-羥色胺2受體拮抗劑，并具有抑制角鯊烯合酶活性的能力。本發(fā)明還提供了使用這些化合物的方法和組合物，以及它們的制備方法。5-羥色胺(一類自體有效物質(zhì))是已知的神經(jīng)傳輸物，并通過(guò)各種類型的受體在體內(nèi)起著各種生理作用。已知5-羥色胺有多個(gè)受體亞型。在這些亞型中，有一種是5-羥色胺2受體，它分布于整個(gè)血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板中，而且與血管收縮和血小板凝聚密切相關(guān)[S.J.Peroutkaetal.，F(xiàn)ed.Proc.42，213(1983)]。5-羥色胺拮抗劑作用于5-羥色胺2受體，因此可用于防止血管收縮和抑制血小板凝結(jié)。Ketanserin是已知的具有5-羥色胺2受體拮抗作用的拮抗劑[J.I.S.Rorbertson，Curr.OpinionCardiol.，3，702(1988)]，但是，由于這種藥物最初被開(kāi)發(fā)成一種腎上腺素α1拮抗劑而使它的應(yīng)用受到其潛在的降低血壓作用的限制。由于二芳基烷衍生物具有5-羥色胺2受體拮抗作用，近來(lái)已被用作血小板凝結(jié)抑制劑[J.Med.Chem.，35，189(1992)；同上.，33，1818(1990)；EP600717]。然而，還沒(méi)有人說(shuō)明這兩種化合物具有抑制角鯊烯合酶能力。高血脂是形成局部缺血性心臟病如動(dòng)脈硬化的三種主要危險(xiǎn)因素之一。人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到通過(guò)極大地降低血液膽固醇含量的增加可以防止這類心臟病。由于角鯊烯合酶作用于膽固醇合成系統(tǒng)中HMG-CoA還原酶作用部位以下的幾個(gè)部位，所以該酶不影響異戊二烯衍生的化合物的合成路線。因此，可以通過(guò)阻斷角鯊烯合酶來(lái)抑制膽固醇的生物合成，而對(duì)泛醌，多萜醇和其它重要的代謝化合物的生物合成沒(méi)有任何抑制作用[Nature，343，425(1990)]。這就表示，角鯊烯合酶抑制劑用作治療和預(yù)防高血脂的藥物是非常有意義的。目前使用的角鯊烯合酶抑制劑是類異戊二烯(氧膦基甲基)磷酸酯，以二氧雜雙環(huán)辛烷環(huán)為基本結(jié)構(gòu)的zaragozic酸等等(美國(guó)專利4,871,721；美國(guó)專利5,102,907)。具有5-羥色胺2受體拮抗作用和角鯊烯合酶抑制作用的化合物由于有抗高血脂效果(來(lái)源于角鯊烯合酶抑制作用)不僅可以防止和抑制動(dòng)脈硬化的形成和發(fā)展，而且由于有5-羥色胺2受體拮抗作用使其還能夠抑制動(dòng)脈硬化損害時(shí)血栓的形成，并且可通過(guò)抑制血管收縮來(lái)改善血液動(dòng)力。因此，這類化合物對(duì)于預(yù)防和治療這些疾病將是有價(jià)值的?，F(xiàn)在，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一系列新的脂環(huán)衍生物，其中優(yōu)選脂環(huán)胺，及其可藥用鹽，以及將它們用于預(yù)防和治療心血管疾病(包括血栓形成病，動(dòng)脈硬化病或高血脂病，特別是血栓形成病)，它們具有強(qiáng)有力的5-羥色胺2受體拮抗作用和角鯊烯合酶抑制作用，而且還可以延長(zhǎng)體內(nèi)5-羥色胺2受體拮抗作用。本發(fā)明化合物是式(I)化合物及其可藥用鹽和酯其中R1代表通過(guò)環(huán)碳原子連到A表示的鍵或基團(tuán)上的飽和雜環(huán)基，所說(shuō)飽和雜環(huán)基有3-6個(gè)環(huán)原子，其中1或2個(gè)是氮，氧和硫雜原子，并且有至少有一個(gè)碳原子被至少一個(gè)下面定義的取代基α所取代，或者，在氮原子上未被取代或被至少一個(gè)下面定義的取代基β所取代；R2a，R2b和R2c彼此相同或不同，分別代表氫原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子，氰基或硝基，但至少R2a，R2b和R2c其中之一是非氫原子的基團(tuán)或原子；R3a，R3b，R3c和R3d彼此相同或不同，分別代表氫原子，有1-6個(gè)碳原子的烷基，有1-6個(gè)碳原子的鹵烷基，有2-6個(gè)碳原子的烯基，有2-6個(gè)碳原子的炔基，羥基，有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，有1-6個(gè)碳原子的鹵烷氧基，有2-6個(gè)碳原子的烷氧基羰氧基，有1-6個(gè)碳原子的烷酰氧基，氨基甲?；趸榛被柞；趸?，其中烷基部分有1-6個(gè)碳原子，二烷基氨基甲?；趸?，其中每個(gè)烷基部分有1-6個(gè)碳原子，鹵原子，氰基，硝基，或下面定義的芳基；A代表一個(gè)單鍵，或有1-6個(gè)碳原子的亞烷基；所說(shuō)取代基α選自羥基，其中烷氧基部分有1-20個(gè)碳原子的烷氧基羰氧基，有1-20個(gè)碳原子的烷酰氧基，有2-7個(gè)碳原子并被羧基取代的烷酰氧基，氨基甲酰基氧基，有1-6個(gè)碳原子的烷基氨基甲?；趸?，每個(gè)烷基部分有1-10個(gè)碳原子的二烷基氨基甲酰基氧基；所說(shuō)取代基β選自有1-6個(gè)碳原子的烷基，有1-6個(gè)碳原子并被至少一個(gè)下面定義的芳基取代的烷基，下面定義的芳基，有2-10個(gè)碳原子的烷氧羰基；所說(shuō)芳基是有6-10個(gè)環(huán)碳原子且不被取代或被至少一個(gè)下面定義的取代基γ所取代的碳環(huán)芳香族基團(tuán)；所說(shuō)取代基γ選自下列基團(tuán)有1-6個(gè)碳原子的烷基，有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，及鹵原子。本發(fā)明還提供了預(yù)防和治療心血管疾病的含有5-羥色胺2受體拮抗劑的組合物，其中所說(shuō)5-羥色胺2受體拮抗劑還具有角鯊烯合酶抑制活性并且作為活性化合物選自上面定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供了預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物心血管病的方法，包括給所說(shuō)哺乳動(dòng)物(可以是人)施用有效量的具有5-羥色胺2受體拮抗性和角鯊烯合酶抑制活性的活性化合物，所說(shuō)活性化合物是上面定義的式(I)化合物及其可藥用鹽。本發(fā)明還提供了制備式(I)化合物及其可藥用鹽的方法。下面將進(jìn)一步詳細(xì)闡述。在本發(fā)明化合物中，R1代表通過(guò)環(huán)碳原子連到A表示的鍵或基團(tuán)上的飽和雜環(huán)基。該飽和雜環(huán)基有3-6個(gè)環(huán)原子，其中1或2個(gè)是選自氮，氧或硫的雜原子。R1代表的基團(tuán)優(yōu)選在環(huán)中含有一個(gè)氮雜原子，而且不再含有或再含有另一個(gè)氮，氧或硫雜原子，其余的環(huán)原子是碳原子。該基團(tuán)至少有一個(gè)碳原子被至少一個(gè)上面定義和下面舉例的取代基α取代。作為優(yōu)選，當(dāng)該基團(tuán)中含有氮原子，該氮原子不被取代或可以被至少一個(gè)上面定義和下面舉例的取代基β取代。這類基團(tuán)的雜環(huán)部分的實(shí)例包括吖丙啶基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，咪唑烷基，吡唑烷基，三嗪基和四唑烷基，其中氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基和硫代嗎啉基是優(yōu)選的，更優(yōu)選的是2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，1-哌嗪基，2-嗎啉基和3-嗎啉基。更進(jìn)一步優(yōu)選的是2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-哌啶基，3-哌啶基和4-哌啶基，特別優(yōu)選的是2-吡咯烷基和3-哌啶基。最優(yōu)選的是2-吡咯烷基。這些基團(tuán)可以是取代的。除了如可能受到可取代位置數(shù)量的影響和受立體空間限制的可能性外，對(duì)取代基的數(shù)量沒(méi)有特殊限制?？傊?，我們優(yōu)選2或3個(gè)取代基，2個(gè)取代基是更優(yōu)選的。當(dāng)R3a，R3b，R3c或R3d代表烷基時(shí)，它們可以是有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選有1-4個(gè)碳原子，例如包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，2-甲基丁基，1-乙基丙基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，己基和異己基。其中，我們優(yōu)選有1-4個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選甲基和乙基，最優(yōu)選甲基。當(dāng)R3a，R3b，R3c或R3d代表鹵烷基時(shí)，它們可以是有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，優(yōu)選有1-4個(gè)碳原子，例如包括氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，溴甲基，碘甲基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-碘乙基，3-氟丙基，4-氟丁基，5-氟戊基和6-氟己基。其中，我們優(yōu)選氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，2-氟乙基和2-氯乙基，更優(yōu)選氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，2-氟乙基和2-氯乙基，最優(yōu)選三氟甲基。當(dāng)R3a，R3b，R3c或R3d代表烯基時(shí)，它們可以是有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，優(yōu)選有3或4個(gè)碳原子，例如包括乙烯基，烯丙基，甲代烯丙基，1-丙烯基，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基，其中優(yōu)選乙烯基，烯丙基，甲代烯丙基，2-丁烯基，2-戊烯基和2-己烯基，更優(yōu)選烯丙基和甲代烯丙基，最優(yōu)選烯丙基。當(dāng)R3a，R3b，R3c或R3d代表炔基時(shí)，它們可以是有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，優(yōu)選有3或4個(gè)碳原子，例如包括乙炔基，炔丙基(2-丙炔基)，1-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基和2-己炔基，其中優(yōu)選乙炔基，炔丙基，2-丁炔基，2-戊炔基和2-己炔基，更優(yōu)選炔丙基和2-丁炔基，最優(yōu)選炔丙基。當(dāng)R3a，R3b，R3c或R3d代表烷氧基時(shí)，它們可以是有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，優(yōu)選有1-4個(gè)碳原子，例如包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，2-甲基丁氧基，1-乙基丙氧基，4-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，2-甲基戊氧基，1-甲基戊氧基，3，3-二甲基丁氧基，2，2-二甲基丁氧基，1，1-二甲基丁氧基，1，2-二甲基丁氧基，1，3-二甲基丁氧基，2，3-二甲基丁氧基，2-乙基丁氧基，己氧基和異己氧基。其中，我們優(yōu)選有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基，最優(yōu)選甲氧基。當(dāng)R3a，R3b，R3c或R3d代表鹵烷氧基時(shí)，它們可以是有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，優(yōu)選有1-4個(gè)碳原子，例如包括氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氯甲氧基，溴甲氧基，碘甲氧基，2-氟乙氧基，2-氯乙氧基，2-溴乙氧基，2-碘乙氧基，3-氟丙氧基，4-氟丁氧基，5-氟戊氧基和6-氟己氧基。其中，我們優(yōu)選氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氯甲氧基，2-氟乙氧基和2-氯乙氧基，更優(yōu)選氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2-氟乙氧基和2-氯乙氧基，最優(yōu)選三氟甲氧基和二氟甲氧基。當(dāng)R3a，R3b，R3c或R3d代表有2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰氧基時(shí)，烷氧基部分可以是有1-6個(gè)碳原子直鏈或支鏈基團(tuán)，優(yōu)選有1-4個(gè)碳原子，例如包括甲氧基羰氧基，乙氧基羰氧基，丙氧基羰氧基，異丙氧基羰氧基，丁氧基羰氧基，異丁氧基羰氧基，仲丁氧基羰氧基，叔丁氧基羰氧基，戊氧基羰氧基，異戊氧基羰氧基，新戊氧基羰氧基，2-甲基丁氧基羰氧基，1-乙基丙氧基羰氧基，4-甲基戊氧基羰氧基，3-甲基戊氧基羰氧基，2-甲基戊氧基羰氧基，1-甲基戊氧基羰氧基，3，3-二甲基丁氧基羰氧基，2，2-二甲基丁氧基羰氧基，1，1-二甲基丁氧基羰氧基，1，2-二甲基丁氧基羰氧基，1，3-二甲基丁氧基羰氧基，2，3-二甲基丁氧基羰氧基，2-乙基丁氧基羰氧基，己氧基羰氧基和異己氧基羰氧基。其中，我們優(yōu)選有1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰氧基，優(yōu)選甲氧基羰氧基和乙氧基羰氧基，最優(yōu)選甲氧基羰氧基。當(dāng)R3a，R3b，R3c或R3d代表烷酰氧基時(shí)，烷酰基部分可以是有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，優(yōu)選有2-5個(gè)碳原子，例如包括甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，異丁酰氧基，戊酰氧基，新戊酰氧基和己酰氧基，其中優(yōu)選乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，異丁酰氧基，戊酰氧基和新戊酰氧基。更優(yōu)選乙酰氧基和丙酰氧基，最優(yōu)選乙酰氧基。當(dāng)R3a，R3b，R3c或R3d代表烷基氨基甲?；趸鶗r(shí)，烷基部分可以是有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，優(yōu)選有1-4個(gè)碳原子，例如包括甲基氨基甲?；趸一被柞；趸?，丙基氨基甲?；趸惐被柞；趸?，丁基氨基甲?；趸惗』被柞；趸俣』被柞；趸?，叔丁基氨基甲?；趸?，戊基氨基甲?；趸愇旎被柞；趸挛旎被柞；趸?，2-甲基丁基氨基甲酰基氧基，1-乙基丙基氨基甲?；趸?，4-甲基戊基氨基甲酰基氧基，3-甲基戊基氨基甲?；趸?，2-甲基戊基氨基甲?；趸?，1-甲基戊基氨基甲?；趸?，3-二甲基丁基氨基甲酰基氧基，2，2-二甲基丁基氨基甲?；趸?，1-二甲基丁基氨基甲酰基氧基，1，2-二甲基丁基氨基甲?；趸?，1，3-二甲基丁基氨基甲酰基氧基，2，3-二甲基丁基氨基甲?；趸?-乙基丁基氨基甲?；趸?，己基氨基甲?；趸彤惣夯被柞；趸?。其中，我們優(yōu)選在烷基部分有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基甲?；趸瑑?yōu)選甲基氨基甲?；趸鸵一被柞；趸?，最優(yōu)選甲基氨基甲?；趸?。當(dāng)R3a，R3b，R3c或R3d代表二烷基氨基甲酰基氧基時(shí)，每個(gè)烷基部分(可以彼此相同或不同)可以是有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，優(yōu)選有1-4個(gè)碳原子，例如包括N，N-二甲基氨基甲?；趸?，N-乙基-N-甲基氨基甲酰基氧基，N-異丙基-N-甲基氨基甲酰基氧基，N，N-二乙基氨基甲酰基氧基，N，N-二丙基氨基甲?；趸琋，N-二異丙基氨基甲酰基氧基，N，N-二丁基氨基甲?；趸琋，N-二異丁基氨基甲?；趸琋，N-二仲丁基氨基甲?；趸?，N，N-二叔丁基氨基甲?；趸琋，N-二戊基氨基甲?；趸?，N，N-二異戊基氨基甲酰基氧基，N，N-二新戊基氨基甲?；趸?，N，N-二己基氨基甲?；趸蚇，N-二異己基氨基甲酰基氧基。其中，我們優(yōu)選在每個(gè)烷基部分有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基甲?；趸?，優(yōu)選N，N-二甲基氨基甲?；趸?，N-乙基-N-甲基氨基甲?；趸蚇，N-二乙基氨基甲?；趸?，最優(yōu)選N，N-二甲基氨基甲酰基氧基。當(dāng)R3a，R3b，R3c或R3d代表鹵原子時(shí)，它可以是氟原子，氯原子，溴原子或碘原子，優(yōu)選氟原子或氯原子。當(dāng)R3a，R3b，R3c或R3d代表芳基時(shí)，這是一個(gè)有6-10個(gè)環(huán)碳原子的碳環(huán)芳香族基團(tuán)，它可以是未取代的或被至少一個(gè)如上定義及如下所例舉的取代基γ所取代的基團(tuán)。當(dāng)該基團(tuán)是被取代的時(shí)，除了如可能受到可取代位置數(shù)量的影響和受立體空間限制的可能性外，對(duì)取代基的數(shù)量沒(méi)有特殊限制。這些基團(tuán)的實(shí)例包括苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-乙氧基苯基，3-乙氧基苯基，4-乙氧基苯基，2-丙氧基苯基，3-丙氧基苯基，4-丙氧基苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-溴苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，2，4-二甲基苯基，2，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基，1-萘基，2-萘基，2-甲基-1-萘基，3-甲基-1-萘基，4-甲基-1-萘基，5-甲基-1-萘基，6-甲基-1-萘基，7-甲基-1-萘基，8-甲基-1-萘基，2-甲氧基-1-萘基，3-甲氧基-1-萘基，4-甲氧基-1-萘基，2-乙氧基-1-萘基，3-乙氧基-1-萘基，4-乙氧基-1-萘基，2-丙氧基-1-萘基，3-丙氧基-1-萘基，4-丙氧基-1-萘基，2-氟-1-萘基，3-氟-1-萘基，4-氟-1-萘基，2-氯-1-萘基，3-氯-1-萘基，4-氯-1-萘基，2-溴-1-萘基，3-溴-1-萘基，4-溴-1-萘基，2-甲基-2-萘基，3-甲基-2-萘基，4-甲基-2-萘基，5-甲基-2-萘基，6-甲基-2-萘基，7-甲基-2-萘基，8-甲基-2-萘基，2-甲氧基-2-萘基，3-甲氧基-2-萘基，4-甲氧基-2-萘基，2-乙氧基-2-萘基，3-乙氧基-2-萘基，4-乙氧基，2-丙氧基-2-萘基，3-丙氧基-2-萘基，4-丙氧基-2-萘基，2-氟-2-萘基，3-氟-2-萘基，4-氟-2-萘基，2-氯-2-萘基，3-氯-2-萘基，4-氯-2-萘基，2-溴-2-萘基，3-溴-2-萘基和4-溴-2-萘基。其中，我們優(yōu)選苯基，甲基苯基，甲氧基苯基，氟苯基，氯苯基和萘基；最優(yōu)選苯基。當(dāng)A代表亞烷基時(shí)，它可以是有1-6個(gè)，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。這類基團(tuán)的實(shí)例包括亞甲基，亞乙基，亞丙基，三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基和六亞甲基。其中，我們優(yōu)選亞甲基，亞乙基和三亞甲基，更優(yōu)選亞甲基和亞乙基，最優(yōu)選亞乙基。當(dāng)取代基β代表烷基時(shí)，它可以是有1-6個(gè)，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，其實(shí)例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，2-甲基丁基，1-乙基丙基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，己基和異己基。其中，優(yōu)選有1-4個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選甲基和乙基，最優(yōu)選甲基。當(dāng)取代基α代表烷氧基羰氧基時(shí)，其烷氧基部分可以是有1-20個(gè)碳原子(即整個(gè)烷氧基羰氧基有2-21個(gè)碳原子)的直鏈或支鏈基團(tuán)，其實(shí)例包括甲氧基羰氧基，乙氧基羰氧基，丙氧基羰氧基，異丙氧基羰氧基，丁氧基羰氧基，異丁氧基羰氧基，仲丁氧基羰氧基，叔丁氧基羰氧基，戊氧基羰氧基，己氧基羰氧基，庚氧基羰氧基，辛氧基羰氧基，壬氧基羰氧基，癸氧基羰氧基，十一烷氧基羰氧基，十二烷氧基羰氧基，十三烷氧基羰氧基，十四烷氧基羰氧基，十五烷氧基羰氧基，十六烷氧基羰氧基，十七烷氧基羰氧基，十八烷氧基羰氧基，十九烷氧基羰氧基和二十烷氧基羰氧基。其中，我們優(yōu)選烷氧基部分有1-6或8-18個(gè)碳原子的烷氧基羰氧基，更優(yōu)選有1-4或8-18個(gè)碳原子的烷氧基羰氧基。特別優(yōu)選的基團(tuán)包括乙氧基羰氧基，異丙氧基羰氧基，叔丁氧基羰氧基，辛氧基羰氧基，十六烷氧基羰氧基和十八烷氧基羰氧基，更優(yōu)選乙氧基羰氧基，異丙氧基羰氧基，叔丁氧基羰氧基，辛氧基羰氧基和十六烷氧基羰氧基，最優(yōu)選辛氧基羰氧基。當(dāng)取代基α代表烷酰氧基時(shí)，它可以是有1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，其實(shí)例包括甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，異丁酰氧基，戊酰氧基，新戊酰氧基，己酰氧基，庚酰氧基，辛酰氧基，壬酰氧基，癸酰氧基，月桂酰氧基，肉豆蔻酰氧基，棕櫚酰氧基，硬脂酰氧基和二十烷酰氧基。其中，我們優(yōu)選有2-5或10-18個(gè)碳原子的基團(tuán)，更優(yōu)選有10-16個(gè)碳原子的基團(tuán)。特別優(yōu)選的基團(tuán)包括癸酰氧基，月桂酰氧基，肉豆蔻酰氧基和棕櫚酰氧基，最優(yōu)選癸酰氧基和月桂酰氧基。當(dāng)取代基α代表被一個(gè)羧基取代的烷酰氧基時(shí)，它是一個(gè)二羧酸基團(tuán)。它可以是在烷?；糠钟?-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)(即整個(gè)羧基取代的烷酰氧基有3-8個(gè)碳原子)。這種羧基取代的烷酰氧基的實(shí)例包括丙二酰氧基，琥珀酰氧基，戊二酰氧基，已二酰氧基，庚二酰氧基和辛二酰氧基。其中，我們優(yōu)選有3-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，最優(yōu)選琥珀酰氧基和戊二酰氧基。如果需要，羧基取代基可以是酯化的，如下面所述。當(dāng)取代基α代表烷基氨基甲酰基氧基時(shí)，其烷基部分可以是有1-6，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，其實(shí)例包括甲基氨基甲酰基氧基，乙基氨基甲?；趸被柞；趸?，異丙基氨基甲?；趸』被柞；趸惗』被柞；趸?，仲丁基氨基甲?；趸?，叔丁基氨基甲酰基氧基，戊基氨基甲?；趸愇旎被柞；趸?，新戊基氨基甲?；趸?，2-甲基丁基氨基甲?；趸?-乙基丙基氨基甲?；趸?，4-甲基戊基氨基甲?；趸?，3-甲基戊基氨基甲?；趸?，2-甲基戊基氨基甲?；趸?，1-甲基戊基氨基甲?；趸?，3，3-二甲基丁基氨基甲酰基氧基，2，2-二甲基丁基氨基甲?；趸?，1，1-二甲基丁基氨基甲酰基氧基，1，2-二甲基丁基氨基甲?；趸?，1，3-二甲基丁基氨基甲?；趸?，2，3-二甲基丁基氨基甲?；趸?，2-乙基丁基氨基甲?；趸?，己基氨基甲酰基氧基和異己基氨基甲?；趸?。其中，我們優(yōu)選烷基部分有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基甲酰基氧基，優(yōu)選甲基氨基甲酰基氧基和乙基氨基甲?；趸?，最優(yōu)選甲基氨基甲?；趸．?dāng)取代基α代表二烷基氨基甲?；趸鶗r(shí)，其每個(gè)烷基部分(可以彼此相同和不同)可以是有1-6，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，其實(shí)例包括N，N-二甲基氨基甲?；趸琋-乙基-N-甲基氨基甲?；趸?，N-異丙基-N-甲基氨基甲酰基氧基，N，N-二乙基氨基甲?；趸琋，N-二丙基氨基甲?；趸?，N，N-二異丙基氨基甲?；趸?，N，N-二丁基氨基甲酰基氧基，N，N-二異丁基氨基甲?；趸?，N，N-二仲丁基氨基甲?；趸?，N，N-二叔丁基氨基甲?；趸琋，N-二戊基氨基甲酰基氧基，N，N-二異戊基氨基甲?；趸?，N，N-二新戊基氨基甲酰基氧基，N，N-二己基氨基甲?；趸蚇，N-二異己基氨基甲?；趸?。其中，我們優(yōu)選在每個(gè)烷基部分有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基甲?；趸?，優(yōu)選N，N-二甲基氨基甲?；趸?，N-乙基-N-甲基氨基甲?；趸蚇，N-二乙基氨基甲酰基氧基，最優(yōu)選N，N-二甲基氨基甲?；趸?。當(dāng)取代基β代表被至少一個(gè)芳基取代的烷基時(shí)，烷基部分有1-6個(gè)碳原子，并且可以是上面與取代基β有關(guān)的定義和舉例中的任何基團(tuán)。芳基部分，本身可以是取代的或未取代的，可以是上面與R3a，R3b，R3c或R3d有關(guān)的定義和舉例中的任何基團(tuán)。優(yōu)選的芳基是苯基，可以是取代的或未取代的，除了如可能受到可取代位置數(shù)量的影響和受立體空間限制的可能性外，對(duì)烷基中取代基芳基的數(shù)量沒(méi)有特殊限制。總之，我們優(yōu)選1-3個(gè)芳基，更優(yōu)選1個(gè)芳基。這種芳基取代的烷基的具體實(shí)例包括芐基，鄰-，間-和對(duì)-甲基芐基，鄰-，間-和對(duì)-甲氧基芐基，鄰-，間-和對(duì)-氟芐基，鄰-，間-和對(duì)-氯芐基，鄰-，間-和對(duì)-溴芐基，苯乙基，3-苯基丙基，4-苯基丁基，5-苯基戊基，6-苯基己基，二苯甲基，鄰-，間-和對(duì)-甲基二苯甲基，鄰-，間-和對(duì)甲氧基二苯甲基，鄰-，間-和對(duì)-氟二苯甲基，鄰-，間-和對(duì)-氯二苯甲基，鄰，鄰′，間，間′-和對(duì)，對(duì)′-二氟二苯甲基，鄰，鄰′-，間，間′-和對(duì)，對(duì)′-二氯二苯甲基和三苯甲基。其中，我們優(yōu)選芐基，鄰-，間-和對(duì)-甲基芐基，鄰-，間-和對(duì)-甲氧基芐基，鄰-，間-和對(duì)-氟芐基，鄰-，間-和對(duì)-氯芐基，鄰-，間-和對(duì)-溴芐基，苯乙基和二苯甲基，最優(yōu)選芐基。當(dāng)取代基β代表芳基時(shí)，它可以是上面與R3a，R3b，R3c或R3d有關(guān)的定義和舉例中的任何芳基，最優(yōu)選苯基。當(dāng)取代基β代表有2-10個(gè)碳原子的烷氧羰基時(shí)，其烷氧基部分可以是有1-9個(gè)，優(yōu)選1-4，7或8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，這種烷氧羰基的具體實(shí)例包括甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，異戊氧羰基，新戊氧羰基，2-甲基丁氧羰基，1-乙基丙氧羰基，4-甲基戊氧羰基，3-甲基戊氧羰基，2-甲基戊氧羰基，1-甲基戊氧羰基，3，3-二甲基丁氧羰基，2，2-二甲基丁氧羰基，1，1-二甲基丁氧羰基，1，2-二甲基丁氧羰基，1，3-二甲基丁氧羰基，2，3-二甲基丁氧羰基，2-乙基丁氧羰基，己氧羰基，異己氧羰基，庚氧羰基，辛氧羰基和壬氧羰基。其中，我們優(yōu)選有2-5，8或9個(gè)碳原子的烷氧羰基，優(yōu)選甲氧羰基，乙氧羰基和辛氧羰基，最優(yōu)選甲氧羰基。取代基γ代表有1-6個(gè)碳原子的烷基，有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，或鹵原子；它們可以是上面與R3a，R3b，R3c或R3d有關(guān)的定義和舉例中的基團(tuán)。取代基α即R1代表的雜環(huán)基的碳原子上的取代基，優(yōu)選羥基，烷氧基部分有1-6或8-18碳原子的烷氧基羰氧基，有1-20個(gè)碳原子的烷酰氧基，烷?；糠钟?-7個(gè)碳原子的羧基取代的烷酰氧基，氨基甲酰基氧基，或單-或二-烷基氨基甲酰基氧基，其中每個(gè)烷基有1或2個(gè)碳原子，更優(yōu)選羥基，烷氧基部分有1-4或8-18個(gè)碳原子的烷氧羰氧基，有2-5或10-18個(gè)碳原子的烷酰氧基，烷?；糠钟?-6個(gè)碳原子的羧基取代的烷酰氧基，氨基甲?；趸?，或單-或二-烷基氨基甲酰基氧基，其中每個(gè)烷基有1或2個(gè)碳原子。更優(yōu)選的取代基α包括羥基，甲氧基羰氧基，乙氧基羰氧基，異丙氧基羰氧基，叔丁氧基羰氧基，辛氧基羰氧基，癸氧基羰氧基，十六烷氧基羰氧基，十八烷氧基羰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，戊酰氧基，新戊酰氧基，癸酰氧基，十一烷酰氧基，月桂酰氧基，肉豆蔻酰氧基，棕櫚酰氧基，硬脂酰氧基，琥珀酰氧基，戊二酰氧基，氨基甲?；趸琋-甲基氨基甲?；趸琋-乙基氨基甲酰基氧基，N，N-二甲基氨基甲?；趸蚇，N-二乙基氨基甲酰基氧基。進(jìn)一步優(yōu)選的基團(tuán)是羥基，乙氧基羰氧基，異丙氧基羰氧基，叔丁氧基羰氧基，辛氧基羰氧基，十六烷氧基羰氧基，乙酰氧基，癸酰氧基，月桂酰氧基，棕櫚酰氧基，硬脂酰氧基，琥珀酰氧基，氨基甲?；趸蚇，N-二甲基氨基甲?；趸?，最優(yōu)選的是羥基，辛氧基羰氧基，癸酰氧基，月桂酰氧基和棕櫚酰氧基。取代基β，即R1代表的雜環(huán)基的氮原子上的取代基，優(yōu)選有1-4個(gè)碳原子的烷基，或未被取代的苯基，或被至少一個(gè)甲基，甲氧基，氟原子或氯原子取代的苯基。更優(yōu)選的取代基β包括甲基，乙基和苯基，最優(yōu)選的是甲基。本發(fā)明優(yōu)選化合物是其中R1代表環(huán)上有氮原子的雜環(huán)基的式(I)化合物?？梢杂肦1代表的5-或6-員飽和雜環(huán)基的具體實(shí)例包括下列基團(tuán)。其中“？”表示所指的取代基可以在任何其它空位。這些基團(tuán)包括羥基吡咯烷基，甲氧基羰氧基吡咯烷基，乙氧基羰氧基吡咯烷基，丙氧基羰氧基吡咯烷基，異丙氧基羰氧基吡咯烷基，丁氧基羰氧基吡咯烷基，叔丁氧基羰氧基吡咯烷基，戊氧基羰氧基吡咯烷基，己氧基羰氧基吡咯烷基，辛氧基羰氧基吡咯烷基，壬氧基羰氧基吡咯烷基，癸氧基羰氧基吡咯烷基，十一烷氧基羰氧基吡咯烷基，十二烷氧基羰氧基吡咯烷基，十三烷氧基羰氧基吡咯烷基，十五烷氧基羰氧基吡咯烷基，十六烷氧基羰氧基吡咯烷基，十七烷氧基羰氧基吡咯烷基，十八烷氧基羰氧基吡咯烷基，甲酰氧基吡咯烷基，乙酰氧基吡咯烷基，丙酰氧基吡咯烷基，丁酰氧基吡咯烷基，戊酰氧基吡咯烷基，新戊酰氧基吡咯烷基，己酰氧基吡咯烷基，3，3-二甲基丁酰氧基吡咯烷基，庚酰氧基吡咯烷基，辛酰氧基吡咯烷基，壬酰氧基吡咯烷基，癸酰氧基吡咯烷基，十一烷酰氧基吡咯烷基，月桂酰氧基吡咯烷基，肉豆蔻酰氧基吡咯烷基，棕櫚酰氧基吡咯烷基，硬脂酰氧基吡咯烷基，二十烷酰氧基吡咯烷基，二十二酰氧基吡咯烷基，琥珀酰氧基吡咯烷基，戊二酰氧基吡咯烷基，己二酰氧基吡咯烷基，庚二酰氧基吡咯烷基，氨基甲?；趸量┩榛?，N-甲基氨基甲?；趸量┩榛?，N-乙基氨基甲?；趸量┩榛琋，N-二甲基氨基甲酰基氧基吡咯烷基，N，N-二乙基氨基甲酰基氧基吡咯烷基，N-甲基-N-乙基氨基甲?；趸量┩榛?，1-甲基-？-羥基吡咯烷基，1-甲基-？-甲氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-乙氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-丙氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-異丙氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-丁氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-叔丁氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-戊氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-己氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-庚氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-辛氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-壬氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-癸氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-十一烷氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-十二烷氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-十三烷氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-十五烷氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-十六烷氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-十七烷氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-十八烷氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-甲酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-乙酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-丙酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-丁酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-戊酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-新戊酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-己酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-(3，3-二甲基丁酰氧基)吡咯烷基，1-甲基-？-庚酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-辛酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-壬酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-癸酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-十一烷酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-月桂酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-肉豆蔻酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-棕櫚酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-硬脂酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-二十烷酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-二十二烷酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-琥珀酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-戊二酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-己二酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-庚二酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-氨基甲?；趸量┩榛?，1-甲基-？-(N-甲基氨基甲?；趸?吡咯烷基，1-甲基-？-(N-乙基氨基甲酰基氧基)吡咯烷基，1-甲基-？-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?吡咯烷基，1-甲基-？-(N，N，-二乙基氨基甲酰氧基)吡咯烷基，1-甲基-？-(N-甲基-N-乙基氨基甲?；趸?吡咯烷基，1-乙基-？-羥基吡咯烷基，1-乙基-？-甲氧基羰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-乙氧基羰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-丙氧基羰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-異丙氧基羰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-丁氧基羰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-叔丁氧基羰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-戊氧基羰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-己氧基羰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-庚氧基羰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-辛氧基羰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-壬氧基羰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-癸氧基羰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-十六烷氧基羰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-十八烷氧基羰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-乙酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-丙酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-丁酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-戊酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-新戊酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-辛酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-壬酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-癸酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-十一烷酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-月桂酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-肉豆蔻酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-棕櫚酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-硬脂酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-琥珀酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-戊二酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-己二酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-庚二酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-氨基甲?；趸量┩榛?，1-乙基-？-(N-甲基氨基甲酰基氧基)吡咯烷基，1-乙基-？-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?吡咯烷基，羥基哌啶基，甲氧基羰氧基哌啶基，乙氧基羰氧基哌啶基，異丙氧基羰氧基哌啶基，叔丁氧基羰氧基哌啶基，辛氧基羰氧基哌啶基，壬氧基羰氧基哌啶基，癸氧基羰氧基哌啶基，十六烷氧基羰氧基哌啶基，十八烷氧基羰氧基哌啶基，乙酰氧基哌啶基，丙酰氧基哌啶基，丁酰氧基哌啶基，戊酰氧基哌啶基，新戊酰氧基哌啶基，癸酰氧基哌啶基，月桂酰氧基哌啶基，肉豆蔻酰氧基哌啶基，棕櫚酰氧基哌啶基，硬脂酰氧基哌啶基，琥珀酰氧基哌啶基，戊二酰氧基哌啶基，氨基甲?；趸哙せ?，N-甲基氨基甲?；趸哙せ琋-乙基氨基甲?；趸哙せ?，N，N-二甲基氨基甲?；趸哙せ?，1-甲基-？-羥基哌啶基，1-甲基-？-甲氧基羰氧基哌啶基，1-甲基-？-乙氧基羰氧基哌啶基，1-甲基-？-異丙氧基羰氧基哌啶基，1-甲基-？-叔丁氧基羰氧基哌啶基，1-甲基-？-辛氧基羰氧基哌啶基，1-甲基-？-壬氧基羰氧基哌啶基，1-甲基-？-癸氧基羰氧基哌啶基，1-甲基-？-十六烷氧基羰氧基哌啶基，1-甲基-？-十八烷氧基羰氧基哌啶基，1-甲基-？-乙酰氧基哌啶基，1-甲基-？-丙酰氧基哌啶基，1-甲基-？-丁酰氧基哌啶基，1-甲基-？-戊酰氧基哌啶基，1-甲基-？-新戊酰氧基哌啶基，1-甲基-？-癸酰氧基哌啶基，1-甲基-？-月桂酰氧基哌啶基，1-甲基-？-肉豆蔻酰氧基哌啶基，1-甲基-？-棕櫚酰氧基哌啶基，1-甲基-？-硬脂酰氧基哌啶基，1-甲基-？-琥珀酰氧基哌啶基，1-甲基-？-戊二酰氧基哌啶基，1-甲基-？-氨基甲?；趸哙せ?，1-甲基-？-(N-甲基氨基甲?；趸?哌啶基，1-甲基-？-(N-乙基氨基甲?；趸?哌啶基，1-甲基-？-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?哌啶基，1-乙基-？-羥基哌啶基，1-乙基-？-乙氧基羰氧基哌啶基，1-乙基-？-異丙氧基羰氧基哌啶基，1-乙基-？-叔丁氧基羰氧基哌啶基，1-乙基-？-辛氧基羰氧基哌啶基，1-乙基-？-壬氧基羰氧基哌啶基，1-乙基-？-癸氧基羰氧基哌啶基，1-乙基-？-十六烷氧基羰氧基哌啶基，1-乙基-？-十八烷氧基羰氧基哌啶基，1-乙基-？-乙酰氧基哌啶基，1-乙基-？-丙酰氧基哌啶基，1-乙基-？-丁酰氧基哌啶基，1-乙基-？-戊酰氧基哌啶基，1-乙基-？-新戊酰氧基哌啶基，1-乙基-？-癸酰氧基哌啶基，1-乙基-？-月桂酰氧基哌啶基，1-乙基-？-肉豆蔻酰氧基哌啶基，1-乙基-？-棕櫚酰氧基哌啶基，1-乙基-？-硬脂酰氧基哌啶基，1-乙基-？-丙烯酰氧基哌啶基，1-乙基-？-琥珀酰氧基哌啶基和1-乙基-？-戊二酰氧基哌啶基。其中，優(yōu)選的基團(tuán)是羥基吡咯烷基，甲氧基羰氧基吡咯烷基，乙氧基羰氧基吡咯烷基，異丙氧基羰氧基吡咯烷基，叔丁氧基羰氧基吡咯烷基，辛氧基羰氧基吡咯烷基，壬氧基羰氧基吡咯烷基，癸氧基羰氧基吡咯烷基，十六烷氧基羰氧基吡咯烷基，十八烷氧基羰氧基吡咯烷基，乙酰氧基吡咯烷基，丙酰氧基吡咯烷基，戊酰氧基吡咯烷基，新戊酰氧基吡咯烷基，癸酰氧基吡咯烷基，十一烷酰氧基吡咯烷基，月桂酰氧基吡咯烷基，肉豆蔻酰氧基吡咯烷基，棕櫚酰氧基吡咯烷基，硬脂酰氧基吡咯烷基，琥珀酰氧基吡咯烷基，戊二酰氧基吡咯烷基，氨基甲?；趸量┩榛?，N-甲基氨基甲?；趸量┩榛琋，N-二甲基氨基甲?；趸量┩榛?，1-甲基-？-羥基吡咯烷基，1-甲基-？-甲氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-乙氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-異丙氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-叔丁氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-辛氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-壬氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-癸氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-十六烷氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-十八烷氧基羰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-乙酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-丙酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-戊酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-新戊酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-癸酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-十一烷酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-月桂酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-肉豆蔻酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-棕櫚酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-硬脂酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-琥珀酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-戊二酰氧基吡咯烷基，1-甲基-？-氨基甲酰基氧基吡咯烷基，1-甲基-？-(N-甲基氨基甲?；趸?吡咯烷基，1-甲基-？-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?吡咯烷基，1-乙基-？-羥基吡咯烷基，1-乙基-？-甲氧基羰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-乙氧基羰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-異丙氧基羰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-叔丁氧基羰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-辛氧基羰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-壬氧基羰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-癸氧基羰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-十六烷氧基羰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-十八烷氧基羰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-乙酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-丙酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-戊酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-新戊酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-月桂酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-肉豆蔻酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-棕櫚酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-硬脂酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-琥珀酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-戊二酰氧基吡咯烷基，1-乙基-？-氨基甲?；趸量┩榛u基哌啶基，甲氧基羰氧基哌啶基，乙氧基羰氧基哌啶基，異丙氧基羰氧基哌啶基，叔丁氧基羰氧基哌啶基，辛氧基羰氧基哌啶基，癸氧基羰氧基哌啶基，十六烷氧基羰氧基哌啶基，十八烷氧基羰氧基哌啶基，乙酰氧基哌啶基，丙酰氧基哌啶基，戊酰氧基哌啶基，新戊酰氧基哌啶基，癸酰氧基哌啶基，十一烷酰氧基哌啶基，月桂酰氧基哌啶基，肉豆蔻酰氧基哌啶基，棕櫚酰氧基哌啶基，硬脂酰氧基哌啶基，琥珀酰氧基哌啶基，戊二酰氧基哌啶基，氨基甲?；趸哙せ琋-甲基氨基甲?；趸哙せ?，N，N-二甲基氨基甲酰基氧基哌啶基，1-甲基-？-羥基哌啶基，1-甲基-？-甲氧基羰氧基哌啶基，1-甲基-？-乙氧基羰氧基哌啶基，1-甲基-？-異丙氧基羰氧基哌啶基，1-甲基-？-叔丁氧基羰氧基哌啶基，1-甲基-？-辛氧基羰氧基哌啶基，1-甲基-？-癸氧基羰氧基哌啶基，1-甲基-？-十六烷氧基羰氧基哌啶基，1-甲基-？-十八烷氧基羰氧基哌啶基，1-甲基-？-乙酰氧基哌啶基，1-甲基-？-丙酰氧基哌啶基，1-甲基-？-戊酰氧基哌啶基，1-甲基-？-新戊酰氧基哌啶基，1-甲基-？-癸酰氧基哌啶基，1-甲基-？-十一烷酰氧基哌啶基，1-甲基-？-月桂酰氧基哌啶基，1-甲基-？-肉豆蔻酰氧基哌啶基，1-甲基-？-棕櫚酰氧基哌啶基，1-甲基-？-硬脂酰氧基哌啶基，1-甲基-？-琥珀酰氧基哌啶基，1-甲基-？-戊二酰氧基哌啶基，1-甲基-？-氨基甲?；趸哙せ?-甲基-？-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?哌啶基，1-乙基-？-羥基哌啶基，1-乙基-？-甲氧基羰氧基哌啶基，1-乙基-？-乙氧基羰氧基哌啶基，1-乙基-？-異丙氧基羰氧基哌啶基，1-乙基-？-叔丁氧基羰氧基哌啶基，1-乙基-？-辛氧基羰氧基哌啶基，1-乙基-？-癸氧基羰氧基哌啶基，1-乙基-？-十六烷氧基羰氧基哌啶基，1-乙基-？-十八烷氧基羰氧基哌啶基，1-乙基-？-乙酰氧基哌啶基，1-乙基-？-丙酰氧基哌啶基，1-乙基-？-戊酰氧基哌啶基，1-乙基-？-新戊酰氧基哌啶基，1-乙基-？-癸酰氧基哌啶基，1-乙基-？-月桂酰氧基哌啶基，1-乙基-？-肉豆蔻酰氧基哌啶基，1-乙基-？-棕櫚酰氧基哌啶基，1-乙基-？-硬脂酰氧基哌啶基，1-乙基-？-琥珀酰氧基哌啶基，1-乙基-？-戊二酰氧基哌啶基，和1-乙基-？-氨基甲?；趸哙せ?。更優(yōu)選的基團(tuán)是4-羥基-2-吡咯烷基，4-乙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-異丙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-叔丁氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-辛氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-癸氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-十六烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-十八烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-乙酰氧基-2-吡咯烷基，4-丙酰氧基-2-吡咯烷基，4-戊酰氧基-2-吡咯烷基，4-新戊酰氧基-2-吡咯烷基，4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基，4-琥珀酰氧基-2-吡咯烷基，4-戊二酰氧基-2-吡咯烷基，4-氨基甲酰基氧基-2-吡咯烷基，4-(N-甲基氨基甲?；趸?-2-吡咯烷基，4-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?-2-吡咯烷基，1-甲基-4-羥基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-乙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-異丙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-叔丁氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-辛氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-癸氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-十六烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-十八烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-乙酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-丙酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-戊酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-新戊酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-琥珀酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-戊二酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-氨基甲?；趸?2-吡咯烷基，1-甲基-4-(N-甲基氨基甲?；趸?-2-吡咯烷基，1-甲基-4-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?-2-吡咯烷基，1-乙基-4-羥基-2-吡咯烷基，1-乙基-4-乙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-乙基-4-異丙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-乙基-4-叔丁氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-乙基-4-辛氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-乙基-4-十六烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-乙基-4-十八烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-乙基-4-乙酰氧基-2-吡咯烷基，1-乙基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，1-乙基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，1-乙基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，1-乙基-4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，1-乙基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基，1-乙基-4-琥珀酰氧基-2-吡咯烷基，4-羥基-2-哌啶基，和1-甲基-4-羥基-2-哌啶基。更進(jìn)一步優(yōu)選的基團(tuán)是4-羥基-2-吡咯烷基，4-乙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-異丙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-叔丁氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-辛氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-十六烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-十八烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-乙酰氧基-2-吡咯烷基，4-新戊酰氧基-2-吡咯烷基，4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基，4-琥珀酰氧基-2-吡咯烷基，4-氨基甲?；趸?2-吡咯烷基，4-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)-2-吡咯烷基，1-甲基-4-羥基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-乙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-異丙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-叔丁氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-辛氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-十六烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-十八烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-乙酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-新戊酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-琥珀酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-氨基甲?；趸?2-吡咯烷基，和1-甲基-4-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?-2-吡咯烷基。再更優(yōu)選的基團(tuán)是4-羥基-2-吡咯烷基，4-乙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-異丙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-叔丁氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-辛氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-十六烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-十八烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-乙酰氧基-2-吡咯烷基，4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基，4-琥珀酰氧基-2-吡咯烷基，4-氨基甲酰基氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-羥基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-乙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-異丙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-叔丁氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-辛氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-十六烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-十八烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-乙酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基，和1-甲基-4-琥珀酰氧基-2-吡咯烷基。再更進(jìn)一步優(yōu)選的基團(tuán)是4-羥基-2-吡咯烷基，4-乙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-叔丁氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-辛氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-十六烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-十八烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-羥基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-乙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-叔丁氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-辛氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-十六烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-十八烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，和1-甲基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基。最優(yōu)選的基團(tuán)是4-羥基-2-吡咯烷基，4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-羥基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，和1-甲基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基。當(dāng)R1代表吡咯烷基時(shí)，優(yōu)選是取代的2-吡咯烷基，更優(yōu)選4-羥基-1-甲基-2-吡咯烷基或4-羥基-2-吡咯烷基，或其中羥基是酯化羥基的基團(tuán)。如果本發(fā)明化合物分子中含有堿性基團(tuán)，則它可以形成酸加成鹽。這種酸加成鹽的實(shí)例包括與無(wú)機(jī)酸，特別是氫鹵酸(如氫氟酸，氫溴酸，氫碘酸或氫氯酸)，硝基，過(guò)氯酸，碳酸，硫酸或磷酸形成的鹽；與低級(jí)烷基磺酸如甲磺酸，三氟甲磺酸或乙磺酸形成的鹽；與芳基磺酸如苯磺酸或?qū)妆交撬嵝纬傻柠}；與有機(jī)羧酸如乙酸，甲酸，酒石酸，草酸，馬來(lái)酸，蘋(píng)果酸，琥珀酸，苯甲酸，扁桃酸，抗壞血酸，乳酸，葡糖酸和檸檬酸形成的鹽；及與氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸形成的鹽。另外，如果本發(fā)明化合物含有游離羧基，則它可以形成酯。如果該酯是用于治療并且是藥物上可接受的，則對(duì)酯的性質(zhì)沒(méi)有特殊限制，即該酯不會(huì)有比游離酸更低的活性(或更不可接受的低活性)，也不會(huì)有比游離酸更高的毒性(或更不可接受的高毒性)。這些酯基的例子包括有1-20個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選有1-6個(gè)碳原子，如上面例舉的那些，而高級(jí)烷基也是本領(lǐng)域已知的，如庚基，辛基，壬基，癸基，十二烷基，十三烷基，十五烷基，十八烷基，十九烷基和二十烷基，但更優(yōu)選有1-4個(gè)碳原子的烷基，最優(yōu)選甲基和乙基；有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基；芳烷基，其中烷基部分有1-3個(gè)碳原子，芳基部分是有6-14個(gè)碳原子的碳環(huán)芳香基，它可以是被取代的或未被取代的芳基，盡管未取代的是優(yōu)選的，但如果是取代的，則至少有一個(gè)上面定義和例舉的取代基；這類芳烷基的實(shí)例包括芐基，苯乙基，1-苯乙基，3-苯基丙基，2-苯基丙基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，2-(1-萘基)乙基，2-(2-萘基)乙基，二苯甲基，三苯甲基，雙(鄰-硝基苯基)甲基，9-蒽基甲基，2，4，6-三甲基芐基，4-溴芐基，2-硝基芐基，4-硝基芐基，3-硝基芐基，4-甲氧基芐基和胡椒基；有2-6個(gè)碳原子的烯基，如乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，1-丙烯基，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基，其中，乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，1-丙烯基，異丙烯基和丁烯基是優(yōu)選的，烯丙基和2-甲基烯丙基是最優(yōu)選的；有1-6，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的鹵烷基，其中烷基部分是上面與烷基有關(guān)的定義和例舉的烷基，鹵原子是氯，氟，溴或碘，例如，2，2，2-三氯乙基，2-鹵乙基(如2-氯乙基，2-氟乙基，2-溴乙基或2-碘乙基)，2，2-二溴乙基和2，2，2-三溴乙基；取代的甲硅烷基烷基，其中烷基部分同上面定義和舉例，甲硅烷基部分有至多3個(gè)取代基，選自有1-6個(gè)碳原子的烷基和未被取代或被至少一個(gè)上面定義和例舉的取代基取代的苯基，例如，2-三甲基甲硅烷基乙基；苯基，該苯基可以是未被取代或被取代的，優(yōu)選被至少一個(gè)有1-4個(gè)碳原子的烷基或酰氨基取代，例如，苯基，甲苯基和苯甲酰氨基苯基；苯甲酰甲基，它可以是未被取代的，或被至少一個(gè)上面定義和例舉的取代基取代，例如，苯甲酰甲基本身或?qū)︿灞郊柞＜谆画h(huán)或無(wú)環(huán)萜烯基，例如，香葉基，橙花基，里哪基，葉綠基，基(特別是間-和對(duì)-基)，苧基，皆烷基，蒎烷基，冰片基，降皆烷基(norcaryl)，降蒎烷基，降冰片基，烯基(menthenyl)，莰烯基和降冰片烯基；烷氧基甲基，其中烷氧基部分有1-6，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子，并且其本身可以被單個(gè)未被取代的烷氧基取代，例如，甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，異丙氧基甲基，丁氧基甲基和甲氧基乙氧基甲基；脂族酰氧基烷基，其中?；糠謨?yōu)選烷?；?，更優(yōu)選有2-6個(gè)碳原子的烷酰基，烷基部分有1-6，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子，例如，乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，丁酰氧基甲基，異丁酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基，1.-新戊酰氧基乙基，1-乙酰氧基乙基，1-異丁酰氧基乙基，1-新戊酰氧基丙基，2-甲基-1-新戊酰氧基丙基，2-新戊酰氧基丙基，1-異丁酰氧基乙基，1-異丁酰氧基丙基，1-乙酰氧基丙基，1-乙酰氧基-2-甲基丙基，1-丙酰氧基乙基，1-丙酰氧基丙基，2-乙酰氧基丙基和1-丁酰氧基乙基；環(huán)烷基取代的脂族酰氧基烷基，其中酰基部分優(yōu)選烷?；鼉?yōu)選有2-6個(gè)碳原子的烷?；?，環(huán)烷基部分有3-7個(gè)碳原子，烷基部分有1-6，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子，例如，(環(huán)已基乙酰氧基)甲基，1-(環(huán)已基乙酰氧基)乙基，1-(環(huán)己基乙酰氧基)丙基，2-甲基-1-(環(huán)己基乙酰氧基)丙基，(環(huán)戊基乙酰氧基)甲基，1-(環(huán)戊基乙酰氧基)乙基，1-(環(huán)戊基乙酰氧基)丙基和2-甲基-1-(環(huán)戊基乙酰氧基)丙基；烷氧基羰氧基烷基，特別是1-(烷氧基羰氧基)乙基，其中烷氧基部分有1-10，優(yōu)選1-6，更優(yōu)選1-4個(gè)碳原子，烷基部分有1-6，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子，例如，1-甲氧基羰氧基乙基，1-乙氧基羰氧基乙基，1-丙氧基羰氧基乙基，1-異丙氧基羰氧基乙基，1-丁氧基羰氧基乙基，1-異丁氧基羰氧基乙基，1-仲丁氧基羰氧基乙基，1-叔丁氧基羰氧基乙基，1-(1-乙基丙氧基羰氧基)乙基和1-(1，1-二丙基丁氧基羰氧基)乙基，以及其它烷氧基羰氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分都有1-6，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子，例如，2-甲基-1-(異丙氧基羰氧基)丙基，2-(異丙氧基羰氧基)丙基，異丙氧基羰氧基甲基，叔丁氧基羰氧基甲基，甲氧基羰氧基甲基和乙氧基羰氧基甲基；環(huán)烷基羰氧基烷基和環(huán)烷氧基羰氧基烷基，其中環(huán)烷基部分有3-10，優(yōu)選3-7個(gè)碳原子，并且是單-或多環(huán)的，可被至少一個(gè)(優(yōu)選僅一個(gè))有1-4個(gè)碳原子的烷基(例如，選擇上面例舉的那些烷基)任意取代的基團(tuán)，烷基部分有1-6，更優(yōu)選1-4個(gè)碳原子(例如，選擇上面例舉的那些烷基)，最優(yōu)選甲基，乙基或丙基，例如，1-甲基環(huán)己基羰氧基甲基，1-甲基環(huán)已氧基羰氧基甲基，環(huán)戊氧基羰氧基甲基，環(huán)戊基羰氧基甲基，1-環(huán)己氧基羰氧基乙基，1-環(huán)己基羰氧基乙基，1-環(huán)戊氧基羰氧基乙基，1-環(huán)戊基羰氧基乙基，1-環(huán)庚氧基羰氧基乙基，1-環(huán)庚基羰氧基乙基，1-甲基環(huán)戊基羰氧基甲基，1-甲基環(huán)戊氧基羰氧基甲基，2-甲基-1-(1-甲基環(huán)己基羰氧基)丙基，1-(1-甲基環(huán)己基羰氧基)丙基，2-(1-甲基環(huán)己基羰氧基)丙基，1-(環(huán)己基羰氧基)丙基，2-(環(huán)己基羰氧基)丙基，2-甲基-1-(1-甲基環(huán)戊基羰氧基)丙基，1-(1-甲基環(huán)戊基羰氧基)丙基，2-(1-甲基環(huán)戊基羰氧基)丙基，1-(環(huán)戊基羰氧基)丙基，2-(環(huán)戊基羰氧基)丙基，1-(1-甲基環(huán)戊基羰氧基)乙基，1-(1-甲基環(huán)戊基羰氧基)丙基，金剛烷氧基羰氧基甲基，金剛烷基羰氧基甲基，1-金剛烷氧基羰氧基乙基和1-金剛烷基羰氧基乙基；環(huán)烷基烷氧基羰氧基烷基，其中烷氧基部分有單個(gè)環(huán)烷基取代基，該環(huán)烷基取代基有3-10，優(yōu)選3-7個(gè)碳原子，并且是單-或多環(huán)的，例如，環(huán)丙基甲氧基羰氧基甲基，環(huán)丁基甲氧基羰氧基甲基，環(huán)戊基甲氧基羰氧基甲基，環(huán)己基甲氧基羰氧基甲基，1-(環(huán)丙基甲氧基羰氧基)乙基，1-(環(huán)丁基甲氧基羰氧基)乙基，1-(環(huán)戊基甲氧基羰氧基)乙基和1-(環(huán)己基甲氧基羰氧基)乙基；萜烯基羰氧基烷基和萜烯氧基羰氧基烷基，其中萜烯基為上面例舉的，并優(yōu)選環(huán)萜烯基，例如，1-(氧基羰氧基)乙基，1-(基羰氧基)乙基，氧基羰氧基甲基，基羰氧基甲基，1-(3-蒎烷氧基羰氧基)乙基，1-(3-蒎烷基羰氧基)乙基，3-蒎烷氧基羰氧基甲基和3-蒎烷基羰氧基甲基；5-烷基或5-苯基[可以被至少一個(gè)上面定義和例舉的取代基取代](2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(dioxolen)-4-基)烷基，其中每個(gè)烷基(彼此可以相同或不同)有1-6，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子，例如，(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，(5-苯基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，(5-異丙基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，(5-叔丁基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基和1-(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)乙基；其它基團(tuán)，特別是容易從體內(nèi)除去的基團(tuán)，如2-苯并[c]呋喃酮基，2，3-二氫化茚基和2-氧-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基。本發(fā)明化合物可以多種立體異構(gòu)體形式存在，這取決于不對(duì)稱碳原子的存在與否。本發(fā)明既包括單個(gè)異構(gòu)體[優(yōu)選(2R，4R)異構(gòu)體]，又包括它們的混合體，包括外消旋混合物。本發(fā)明化合物可以在大氣下溶于水以吸收水或形成水合物。本發(fā)明包括如水合物，尤其是式(I)化合物的某些鹽的水合物。本發(fā)明優(yōu)選化合物是式(I)化合物及其鹽和酯，其中(1)R1代表在碳原子上被至少一個(gè)取代基α1取代的以及未被取代的或在氮原子上被至少一個(gè)取代基β1取代的吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基或哌嗪基，所說(shuō)取代基α1選自羥基，烷氧基部分有1-6或8-18個(gè)碳原子的烷氧基羰氧基，有1-20個(gè)碳原子的烷酰氧基，烷?；糠钟?-6個(gè)碳原子的羧基取代的烷酰氧基，氨基甲?；趸?，及每個(gè)烷基部分有1或2個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基甲酰基氧基；所說(shuō)取代基β1選自有1-4個(gè)碳原子的烷基，及未被取代或至少被一個(gè)下列取代基取代的苯基甲基，甲氧基，氟原子和氯原子。(2)R1代表在碳原子上被至少一個(gè)取代基α2取代的以及未被取代的或在氮原子上被至少一個(gè)取代基β2取代的吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或硫代嗎啉基，所說(shuō)取代基α2選自羥基，烷氧基部分有1-4或8-18個(gè)碳原子的烷氧基羰氧基，有2-5個(gè)碳原子的烷酰氧基，有10-18個(gè)碳原子的烷酰氧基，烷?；糠钟?-6個(gè)碳原子的羧基取代的烷酰氧基，氨基甲?；趸?，及每個(gè)烷基部分有1或2個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基甲?；趸?；所說(shuō)取代基β2選自有1-4個(gè)碳原子的烷基。(3)R1代表在碳原子上被至少一個(gè)取代基α3取代的以及未被取代的或在氮原子上被至少一個(gè)取代基β3取代的吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或硫代嗎啉基，所說(shuō)取代基α3選自羥基，甲氧基羰氧基，乙氧基羰氧基，異丙氧基羰氧基，叔丁氧基羰氧基，辛氧基羰氧基，癸氧基羰氧基，十六烷氧基羰氧基，十八烷基羰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，戊酰氧基，新戊酰氧基，癸酰氧基，月桂酰氧基，肉豆蔻酰氧基，棕櫚酰氧基，硬脂酰氧基，琥珀酰氧基，戊二酰氧基，氨基甲酰基氧基，N-甲基氨基甲?；趸琋-乙基氨基甲?；趸蚇，N-二甲基氨基甲?；趸凰f(shuō)取代基β3選自甲基和乙基。(4)R1代表在碳原子上被至少一個(gè)取代基α4取代的以及未被取代的或在氮原子上被至少一個(gè)取代基β3取代的吡咯烷基，哌啶基或嗎啉基，所說(shuō)取代基α4選自羥基，乙氧基羰氧基，異丙氧基羰氧基，叔丁氧基羰氧基，辛氧基羰氧基，十六烷氧基羰氧基，十八烷氧基羰氧基，癸酰氧基，月桂酰氧基，肉豆蔻酰氧基，棕櫚酰氧基，硬脂酰氧基，琥珀酰氧基，氨基甲?；趸蚇，N-二甲基氨基甲酰基氧基；所說(shuō)取代基β3如上定義。(5)R1代表4-羥基-2-吡咯烷基，4-乙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-異丙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-叔丁氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-辛氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-十六烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-十八烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-乙酰氧基-2-吡咯烷基，4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基，4-琥珀酰氧基-2-吡咯烷基，4-氨基甲酰基氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-羥基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-乙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-異丙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-叔丁氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-辛氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-十六烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-十八烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-乙酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基，或1-甲基-4-琥珀酰氧基-2-吡咯烷基。(6)R1代表4-羥基-2-吡咯烷基，4-乙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-叔丁氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-辛氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-十六烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-十八烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-羥基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-乙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-叔丁氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-辛氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-十六烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-十八烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，或1-甲基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基。(7)R1代表4-羥基-2-吡咯烷基，4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-羥基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，或1-甲基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基。(8)R2a和R2b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲基，甲氧基，氟原子，氯原子，溴原子，氰基或硝基，及R2c代表氫原子。(9)R2a和R2b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲基，甲氧基，氟原子，氯原子或溴原子，及R2c代表氫原子。(10)R2a和R2b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，氟原子或氯原子，及R2c代表氫原子。(11)R2a代表氟原子，R2b和R2c均代表氫原子。(12)R3a，R3b和R3c，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，有1-4個(gè)碳原子的烷基，有1或2個(gè)碳原子的鹵代烷基，有3或4個(gè)碳原子的烯基，有3或4個(gè)碳原子的炔基，羥基，有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，有1或2個(gè)碳原子的鹵代烷氧基，烷氧基部分有1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基，有2-5個(gè)碳原子烷酰氧基，氨基甲?；?，每個(gè)烷基部分有1或2個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基甲?；?，鹵原子，氰基，硝基，未被取代或被至少一個(gè)取代基γ1(定義如下)取代的苯基，及R3d代表氫原子；所說(shuō)取代基γ1選自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基，及鹵原子。(13)R3a，R3b和R3c，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲基或乙基，有1或2個(gè)碳原子的氟或氯取代的烷基，烯丙基，炔丙基，羥基，甲氧基，乙氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，氯甲氧基，2-氟乙氧基，2-氯乙氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，有2或3個(gè)碳原子烷酰氧基，氨基甲?；谆被柞；?，二甲基氨基甲酰基，氟原子，氯原子，溴原子，氰基，硝基，未被取代或被至少一個(gè)取代基γ2(定義如下)取代的苯基，及R3d代表氫原子；所說(shuō)取代基γ2選自甲基和甲氧基及氟原子和氯原子。(14)R3a，R3b和R3c，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲基，乙基，氟甲基，三氟甲基，氯甲基，羥基，甲氧基，乙氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，2-氟乙氧基，氟原子，氯原子，溴原子，氰基，氨基甲酰基或苯基，及R3d代表氫原子。(15)R3a和R3b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲基，羥基，甲氧基，乙氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，氟原子，氯原子，溴原子或氰基，及R3c和R3d均代表氫原子。(16)R3a和R3b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲氧基或氟原子，及R3c和R3d均代表氫原子。(17)A代表單鍵或有1-4個(gè)碳原子的亞烷基。(18)A代表單鍵，亞甲基，亞乙基或三亞甲基。(19)A代表單鍵，亞甲基或亞乙基。(20)A代表亞乙基。上述化合物中，我們特別優(yōu)選其中R1是上面(1)-(7)任一個(gè)中定義的R1，上面(8)-(11)任一個(gè)中定義的R2a，R2b和R2c，上面(12)-(16)任一個(gè)中定義的R3a，R3b，R3c和R3d，及上面(17)-(20)任一個(gè)中定義的A。更優(yōu)選的化合物如下(21)式(I)化合物及其鹽和酯，其中R1代表在碳原子上被至少一個(gè)上面定義的取代基α1取代的以及未被取代的或在氮原子上被至少一個(gè)上面定義的取代基β1取代的吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基或哌嗪基；R2a和R2b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲基，甲氧基，氟原子，氯原子，溴原子，氰基或硝基，及R2c代表氫原子；R3a，R3b和R3c，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，有1-4個(gè)碳原子的烷基，有1或2個(gè)碳原子的鹵代烷基，有3或4個(gè)碳原子的烯基，有3或4個(gè)碳原子的炔基，羥基，有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，有1或2個(gè)碳原子的鹵代烷氧基，烷氧基部分有1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基，有2-5個(gè)碳原子烷酰氧基，氨基甲酰基，每個(gè)烷基部分有1或2個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基甲?；u原子，氰基，硝基，未被取代或被至少一個(gè)取代基γ1(定義如上)取代的苯基，及R3d代表氫原子；及A代表單鍵或有1-4個(gè)碳原子的亞烷基。(22)式(I)化合物及其鹽和酯，其中R1代表在碳原子上被至少一個(gè)上面定義的取代基α2取代的以及未被取代的或在氮原子上被至少一個(gè)上面定義的取代基β2取代的吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或硫代嗎啉基；R2a和R2b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲基，甲氧基，氟原子，氯原子，溴原子，氰基或硝基，及R2c代表氫原子；R3a，R3b和R3c，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，有1-4個(gè)碳原子的烷基，有1或2個(gè)碳原子的鹵代烷基，有3或4個(gè)碳原子的烯基，有3或4個(gè)碳原子的炔基，羥基，有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，有1或2個(gè)碳原子的鹵代烷氧基，烷氧基部分有1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基，有2-5個(gè)碳原子烷酰氧基，氨基甲酰基，每個(gè)烷基部分有1或2個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基甲?；u原子，氰基，硝基，未被取代或被至少一個(gè)取代基γ1(定義如上)取代的苯基，及R3d代表氫原子；及A代表單鍵或有1-4個(gè)碳原子的亞烷基。(23)式(I)化合物及其鹽和酯，其中R1代表在碳原子上被至少一個(gè)上面定義的取代基α3取代的以及未被取代的或在氮原子上被至少一個(gè)上面定義的取代基β3取代的吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或硫代嗎啉基；R2a和R2b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲基，甲氧基，氟原子，氯原子或溴原子，及R2c代表氫原子；R3a，R3b和R3c，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲基，乙基，有1或2個(gè)碳原子的氟或氯取代的烷基，烯丙基，炔丙基，羥基，甲氧基，乙氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，氯甲氧基，2-氟乙氧基，2-氯乙氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，有2或3個(gè)碳原子烷酰氧基，氨基甲酰基，甲基氨基甲?；?，二甲基氨基甲?；?，氟原子，氯原子，溴原子，氰基，硝基，未被取代或被至少一個(gè)取代基γ2(定義如上)取代的苯基，及R3d代表氫原子；及A代表單鍵，亞甲基，亞乙基或三亞甲基。(24)式(I)化合物及其鹽和酯，其中R1代表在碳原子上被至少一個(gè)上面定義的取代基α4取代的以及未被取代的或在氮原子上被至少一個(gè)上面定義的取代基β3取代的吡咯烷基，哌啶基或嗎啉基；R2a和R2b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，氟原子或氯原子，及R2c代表氫原子；R3a，R3b和R3c，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲基，乙基，氟甲基，三氟甲基，氯甲基，羥基，甲氧基，乙氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，2-氟乙氧基，氟原子，氯原子，溴原子，氰基，氨基甲?；虮交?，及R3d代表氫原子；及A代表單鍵，亞甲基，亞乙基或三亞甲基。(25)式(I)化合物及其鹽和酯，其中R2代表4-羥基-2-吡咯烷基，4-乙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-異丙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-叔丁氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-辛氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-十六烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-十八烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-乙酰氧基-2-吡咯烷基，4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基，4-琥珀酰氧基-2-吡咯烷基，4-氨基甲酰基氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-羥基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-乙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-異丙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-叔丁氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-辛氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-十六烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-十八烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-乙酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基，或1-甲基-4-琥珀酰氧基-2-吡咯烷基；R2a和R2b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，氟原子或氯原子，及R2c代表氫原子；R3a和R3b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲基，羥基，甲氧基，乙氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，氟原子，氯原子，溴原子或氰基，及R3c和R3d代表氫原子；及A代表單鍵，亞甲基或亞乙基。(26)式(I)化合物及其鹽和酯，其中R1代表4-羥基-2-吡咯烷基，4-乙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-叔丁氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-辛氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-十六烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-十八烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-羥基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-乙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-叔丁氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-辛氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-十六烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-十八烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基或1-甲基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基；R2a代表氟原子，及R2b和R2c均代表氫原子；R3a和R3b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲氧基或氟原子，及R3c和R3d均代表氫原子；及A代表亞乙基。(27)式(I)化合物及其鹽和酯，其中R1代表4-羥基-2-吡咯烷基，4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-羥基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基或1-甲基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基；R2a代表氟原子，及R2b和R2c均代表氫原子；R3a和R3b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲氧基或氟原子，及R3c和R3d均代表氫原子；及A代表亞乙基。本發(fā)明一些化合物的具體實(shí)例是式(I-1)化合物上式中，各取代基的定義列于下面表1。表中用到下列縮寫(xiě)Ac乙?；鵄dp己二酰Boc叔丁氧羰基Bu丁基tBu叔丁基Bur丁?；鵬Bur異丁?；鵅z芐基Dc癸基Dec癸酰基Dod十二烷基Et乙基Glu戊二?；鵋ep庚酰基Hex己?；鵋pd十七烷基Hxd十六烷基Lau月桂?；鵐al丙二?；鵐e甲基Mor嗎啉基Myr肉豆蔻?；鵑on壬?；鵒c辛基Ocd十八烷基Oct辛酰基Pal棕櫚?；鵓nd十五烷基Ph苯基Pip哌啶基Pir哌嗪基Piv新戊?；鵓r丙基iPr異丙基Prp丙?；鵓yr吡咯烷基Ste硬脂?；鵖uc琥珀?；鵗td十四烷基Trd十三烷基Tmor硫代嗎啉基Und十一烷基Val戊酰基表1表1(續(xù))</tables>表1(續(xù))</tables>表1(續(xù))表1(續(xù))表1(續(xù))</tables>表1(續(xù)Cpd.No.R1-A-R2a&R2bR3a，R3b，&R3c139(4-OPal-2-Pyr)-CH2CH2-4-F4-F140(4-OSuc-2-Pyr)-CH2CH2-4-F4-F141(4-OCOOiPr-2-Pyr)-CH2CH2-4-F4-F142(4-OCOO(Oc)-2-Pyr)-CH2CH2-4-F4-F143(4-OCOODc-2-Pyr)-CH2CH2-4-F4-F144(4-OCONH2-2-Pyr)-CH2CH2-4-F4-F145(1-Et-4-OAc-2-Pyr)-CH2CH2-4-F4-F146(1-Et-4-OPrp-2-Pyr)-CH2CH2-4-F4-F147(1-Et-4-OLau-2-Pyr)-CH2CH2-4-F4-F148(1-Et-4-OSuc-2-Pyr)-CH2CH2-4-F4-F149(1-iPr-4-OBur-2-Pyr)-CH2CH2-4-F4-F150(1-iPr-4-OPal-2-Pyr)-CH2CH2-4-F4-F151(1-iPr-4-OSuc-2-Pyr)-CH2CH2-4-F4-F152(1-Me-4-OH-2-Pyr-CH2CH2-4-F3-OMe，4-F153(1-Et-4-OH-2-Pyr)-CH2CH2-4-F3-OMe，4-F154(4-OH-2-Pyr)-CH2CH2-4-F3-OMe，4-F155(1-Me-4-OAc-2-Pyr)-CH2CH2-4-F3-OMe，4-F156(1-Me-4-OVal-2-Pyr)-CH2CH2-4-F3-OMe，4-F157(1-Me-4-OPiv-2-Pyr)-CH2CH2-4-F3-OMe，4-F158(1-Me-4-ONon-2-Pyr)-CH2CH2-4-F3-OMe，4-F159(1-Me-4-OLau-2-Pyr)-CH2CH2-4-F3-OMe，4-F160(1-Me-4-OMyr-2-Pyr)-CH2CH2-4-F3-OMe，4-F161(1-Me-4-OPal-2-Pyr)-CH2CH2-4-F3-OMe，4-F</table></tables>表1(續(xù))</tables>表1(續(xù))Cpd.No.R1-A-R2a&R2bR3a，R3b，&R3c185(1-Me-4-OPiv-2-Pyr)-CH2CH2-4-F2-OMe186(1-Me-4-OLau-2-Pyr)-CH2CH2-4-F2-OMe187(1-Me-4-OSuc-2-Pyr)-CH2CH2-4-F2-OMe188(1-Me-4-OCOOEt-2-Pyr)-CH2CH2-4-F2-OMe189(1-Me-4-OH-2-Pyr)-CH2CH2-4-F4-OMe190(4-OH-2-Pyr)-CH2CH2-4-F4-OMe191(1-Me-4-OVal-2-Pyr)-CH2CH2-4-F4-OMe192(1-Me-4-OLau-2-Pyr)-CH2CH2-4-F4-OMe193(1-Me-4-OSte-2-Pyr)-CH2CH2-4-F4-OMe194(1-Me-4-OSuc-2-Pyr)-CH2CH2-4-F4-OMe195(1-Me-4-OCOOEt-2-Pyr)-CH2CH2-4-F4-OMe196(1-Me-4-OH-2-Pyr)-CH2CH2-4-F3，4-diF197(1-Et-4-OH-2-Pyr)-CH2CH2-4-F3，4-diF198(4-OH-2-Pyr)-CH2CH2-4-F3，4-diF199(1-Me-4-OVal-2-Pyr)-CH2CH2-4-F3，4-diF200(1-Me-4-OPiv-2-Pyr)-CH2CH2-4-F3，4-diF201(1-Me-4-ONon-2-Pyr)-CH2CH2-4-F3，4-diF202(1-Me-4-OLau-2-Pyr)-CH2CH2-4-F3，4-diF203(1-Me-4-OPal-2-Pyr)-CH2CH2-4-F3，4-diF204(1-Me-4-OSuc-2-Pyr)-CH2CH2-4-F3，4-diF205(1-Me-4-OAdp-2-Pyr)-CH2CH2-4-F3，4-diF206(1-Me-4-OCOOEt-2-Pyr)-CH2CH2-4-F3，4-diF207(1-Me-4-OCOOiPr-2-Pyr)-CH2CH2-4-F3，4-diF</table></tables>表1(續(xù))表1(續(xù))</tables>表1(續(xù))<p>表1(續(xù))</tables>表1(續(xù))<tablesid="table15"num="015"><tablewidth="806">Cpd.No.1-A-R2a&R2bR3a，R3b，&R3c323(1-Me-4-OCONMe2-2-Pyr)-CH2CH2-3-FH324(4-OPal-2-Pyr)-CH2CH2-3-FH325(4-OSuc-2-Pyr)-CH2CH2-3-FH326(4-OCOOEt-2-Pyr)-CH2CH2-3-FH327(1-Me-4-OH-2-Pyr)-CH2CH2-5-FH328(1-Et-4-OH-2-Pyr)-CH2CH2-5-FH329(1-iPr-4-OH-2-Pyr)-CH2CH2-5-FH330(4-OH-2-Pyr)-CH2CH2-5-FH331(1-Me-4-OAc-2-Pyr)-CH2CH2-5-FH332(1-Me-4-OPrp-2-Pyr)-CH2CH2-5-FH333(1-Me-4-OVal-2-Pyr)-CH2CH2-5-FH334(1-Me-4-OPiv-2-Pyr)-CH2CH2-5-FH335(1-Me-4-OHep-2-Pyr)-CH2CH2-5-FH336(1-Me-4-OOct-2-Pyr)-CH2CH2-5-FH337(1-Me-4-ODec-2-Pyr)-CH2CH2-5-FH338(1-Me-4-OLau-2-Pyr)-CH2CH2-5-FH339(1-Me-4-OPal-2-Pyr)-CH2CH2-5-FH340(1-Me-4-OSuc-2-Pyr)-CH2CH2-5-FH341(1-Me-4-OCOOEt-2-Pyr)-CH2CH2-5-FH342(1-Me-4-OCOOiPr-2-Pyr)-CH2CH2-5-FH343(1-Me-4-OCOO(Oc)-2-Pyr)-CH2CH2-5-FH344(1-Me-4-OCOOHxd-2-Pyr)-CH2CH2-5-FH345(1-Me-4-OCONH2-2-Pyr)-CH2CH2-5-FH</table></tables>表1(續(xù)<p>表1(續(xù))</tables>表1(續(xù))Cpd.No.R1-A-R2a&R2bR3a，R3b，&R3c392(1-Me-4-OPal-2-Pyr)-CH2CH2-4，5-diFH393(1-Me-4-OSte-2-Pyr)-C2CH2-4，5-diFH394(1-Me-4-OMal-2-Pyr)-CH2CH2-4，5-diFH395(1-Me-4-OSuc-2-Pyr)-CH2CH2-4，5-diFH396(1-Me-4-OGlu-2-Pyr)-CH2CH2-4，5-diFH397(1-Me-4-OAdp-2-Pyr)-CH2CH2-4，5-diFH398(1-Me-4-OCOOEt-2-Pyr)-CH2CH2-4，5-diFH399(1-Me-4-OCOOiPr-2-Pyr)-CH2CH2-4，5-diFH400(1-Me-4-OCOOBu-2-Pyr)-CH2CH2-4，5-diFH401(1-Me-4-OCOO(Oc)-2-Pyr)-CH2CH2-4，5-diFH402(1-Me-4-OCOODc-2-Pyr)-CH2CH2-4，5-diFH403(1-Me-4-OCOOUnd-2-Pyr)-CH2CH2-4，5-diFH404(1-Me-4-OCOOPnd-2-Pyr)-CH2CH2-4，5-diFH405(1-Me-4-OCOOHxd-2-Pyr)-CH2CH2-4，5-diFH406(1-Me-4-OCOOHpd-2-Pyr)-CH2CH2-4，5-diFH407(1-Me-4-OCONH2-2-Pyr)-CH2CH2-4，5-diFH408(1-Me-4-OCONHMe-2-Pyr)-CH2CH2-4，5-diFH409(1-Me-4-OCONHEt-2-Pyr)-CH2CH2-4，5-diFH410(1-Me-4-OCONMe2-2-Pyr)-CH2CH2-4，5-diFH411(1-Me-4-OCONMeEt-2-Pyr)-CH2CH2-4，5-diFH412(4-OAc-2-Pyr)-CH2CH2-4，5-diFH413(4-OiBur-2-Pyr)-CH2CH2-4，5-diFH414(4-O(Oct)-2-Pyr)-CH2CH2-4，5-diFH</table></tables>表1(續(xù))表1(續(xù))<p>表1(續(xù))</tables>表1(續(xù))<<p>表1(續(xù))</tables>上列化合物中，優(yōu)選化合物1，2，7，8，12，17，19，22，26，28，34，37，44，46，67，77，81，114，118，125，126，152，154，159，162，196，198，202，203，204，224，225，226，227，230，234，236，240，246，250，252，266，267，268，284，285，286和359，而化合物1，7，17，19，22，28，67，77，81，114，118，125，126，152，154，159，162，196，198，202，204，224，226，230，234，236，240，250，252，266，267，268，284，285，286和359是更優(yōu)選的。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是化合物NO.1，7，17，19，22，67，77，81，114，118，125，126，152，154，159，162，196，198，202，204，226，236和266.最優(yōu)選的是下列化合物及其可藥用鹽1.2-{2-[4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基]乙基}-4-羥基-1-甲基-吡咯烷；7.2-{2-[4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基]乙基}-4-羥基吡咯烷；17.2-{2-[4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基]乙基}-4-月桂酰氧基-1-甲基-吡咯烷；22.2-{2-[4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基]乙基}-1-甲基-4-琥珀酰氧基-吡咯烷；67.2-[2-{4-氟-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基-1-甲基吡咯烷；77.2-[2-{4-氟-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷；81.2-[2-{4-氟-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基}乙基]-1-甲基-4-琥珀酰氧基吡咯烷；114.2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基-1-甲基吡咯烷；118.2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基-吡咯烷；125.2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基}乙基]-1-甲基-4-棕櫚酰氧基吡咯烷；126.2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基}乙基]-1-甲基-4-琥珀酰氧基吡咯烷；152.2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基-1-甲基吡咯烷；154.2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基吡咯烷；159.2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷；162.2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基}乙基]-1-甲基-4-琥珀酰氧基吡咯烷；196.2-[2-{2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基}乙基]-4-羥基-1-甲基吡咯烷；198.2-[2-{2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基}乙基]-4-羥基吡咯烷；202.2-[2-{2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基}乙基]-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷；及204.2-[2-{2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基}乙基]-1-甲基-4-琥珀酰氧基吡咯烷。本發(fā)明化合物可用這類化合物制備中已知的各種方法來(lái)制備，例如，可用EP600717中描述的方法或下列反應(yīng)流程所示的方法制備。上式中，R1，R2a，R2b，R2c，R3a，R3b，R3c，R3d和A定義如上；除了所有活性氮原子(例如，在雜環(huán)中的或包括取代基α中的氨基，烷基氨基，氨基甲酰基氧基或烷基氨基甲?；趸械?，或被保護(hù)的羥基，并且排除取代基α是羧基取代的烷酰氧基的情況以外，R1a代表任何R1代表的基團(tuán)除了所有羥基是被保護(hù)的外，R4a，R4b，R4c和R4d的定義同R3a，R3b，R3c和R3d；及Z代表羥基，鹵原子(優(yōu)選氯，溴或碘原子)，有1-6個(gè)碳原子的烷磺酰氧基，或芳基部分是有6-10個(gè)環(huán)碳原子芳香碳環(huán)的芳基磺酰氧基，該碳環(huán)可以是未被取代的或至少被一個(gè)上面定義和例舉的取代基γ取代的。R1a，R4a，R4b，R4c，R4d中羥基保護(hù)基的實(shí)例包括環(huán)醚基(例如，四氫呋喃基和四氫吡喃基)，甲氧基甲基，甲氧基甲氧基甲基，及芳基甲基和芳基甲氧羰基，其中芳基部分有6-10個(gè)碳原子且未被取代或至少被一個(gè)上面定義和例舉的取代基γ所取代。其中，我們優(yōu)選四氫吡喃基，甲氧基甲基，芐基，對(duì)甲氧基芐基，對(duì)溴芐基，芐氧基羰基，對(duì)甲氧基芐氧羰基和對(duì)溴芐氧基羰基。氮原子，氨基，單烷基氨基，和R1a代表的其它雜環(huán)的保護(hù)基的實(shí)例包括烷氧基部分有1-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基，有1-5個(gè)碳原子的烷?；?，芳基部分有6-10個(gè)環(huán)碳原子且未被取代或被至少一個(gè)上面定義和例舉的取代基γ取代的芳基甲氧基羰基。其中，我們優(yōu)選叔丁氧羰基，乙酰基，芐基，對(duì)甲氧基芐基，對(duì)溴芐基，芐氧羰基，對(duì)甲氧基芐氧羰基和對(duì)溴芐氧羰基。在本反應(yīng)流程的步驟1中，式(IV)化合物是通過(guò)式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)來(lái)制備的。如果Z代表鹵原子，烷磺酰氧基或芳基磺酰氧基，則反應(yīng)可以在溶劑或堿存在下進(jìn)行。對(duì)所用堿的性質(zhì)沒(méi)有特殊限制，這類反應(yīng)中常用的任何堿在這里都可以使用。這類堿的例子包括堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀；堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；堿金屬氟化物如氟化鈉和氟化鉀；堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀和氫化鋰；堿金屬烷氧化物如甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀和甲醇鋰；及有機(jī)胺如吡啶，甲基吡啶，三乙胺，N-甲基嗎啉和4-二甲氨基吡啶。其中，我們特別優(yōu)選堿金屬碳酸鹽，堿金屬氟化物，堿金屬氫化物或堿金屬烷氧化物。該反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行。如果所用溶劑對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑沒(méi)有反作用，并可溶解于試劑-至少在某種程度上，則對(duì)它的性質(zhì)沒(méi)有特殊限制。適當(dāng)溶劑的實(shí)例包括烴如己烷，苯和甲苯；鹵代烴如二氯甲烷，氯仿和1，2-二氯乙烷；醚如乙醚，四氫呋喃和二噁烷；酮如丙酮和甲乙酮；腈如乙腈；酰胺如N，N-二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷三酰胺；亞砜如二甲亞砜；或這些溶劑任兩個(gè)或多個(gè)的混合物。其中我們優(yōu)選醚類，酮類，酰胺類或亞砜。反應(yīng)可以在很寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，本發(fā)明未限定精確的反應(yīng)溫度。優(yōu)選的反應(yīng)溫度將取決于諸多因素，如溶劑對(duì)性質(zhì)，起始原料和所用的堿。但是們發(fā)現(xiàn)，一般來(lái)說(shuō)，溫度在0-100℃利于反應(yīng)的進(jìn)行，優(yōu)選10-80℃。反應(yīng)所需的時(shí)間變化范圍也很寬，它取決于多種因素，但主要是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。但是，如果反應(yīng)在上面的優(yōu)選條件下進(jìn)行，則反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘到48小時(shí)，更優(yōu)選1-24小時(shí)。如果Z代表羥基，則反應(yīng)可以在溶劑，三苯膦和二(C1-C4烷基)偶氮二羧酸酯，如偶氮二羧酸二甲酯或偶氮二羧酸二乙酯存在下進(jìn)行。反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行。如果所用溶劑對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑沒(méi)有反作用并可溶解于試劑-至少在某種程度上，則對(duì)它的性質(zhì)沒(méi)有特殊限制。適當(dāng)溶劑的實(shí)例包括上述那些，其中我們優(yōu)選芳香烴，鹵代烴或醚。反應(yīng)可以在很寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，本發(fā)明沒(méi)有限定精確的反應(yīng)溫度。優(yōu)選的反應(yīng)溫度取決于諸多因素，如所用溶劑，起始原料或試劑的性質(zhì)。但是我們發(fā)現(xiàn)，一般來(lái)說(shuō)，溫度在-20-100℃利于反應(yīng)的進(jìn)行，更優(yōu)選10-80℃。反應(yīng)所需的時(shí)間也可以在很寬的范圍變化，它取決于多種因素，但主要是反應(yīng)溫度及所用試劑和溶劑的性質(zhì)。但是，如果反應(yīng)在上面概括的優(yōu)選條件下進(jìn)行，則通常為30分鐘到48小時(shí)，更優(yōu)選1-24小時(shí)。反應(yīng)完成之后，可用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集所要的式(IV)化合物。例如，如果存在不溶物質(zhì)，則在適當(dāng)時(shí)候過(guò)濾除去，然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，加水至剩余物，混合物用不混溶于水的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯萃取，萃取液允許在例如無(wú)水硫酸鎂中干燥，然后除去溶劑。如果必要，所需化合物可用常規(guī)方法，例如，重結(jié)晶或柱色譜進(jìn)一步純化。步驟2包括下列任選反應(yīng)，它們可以任何適當(dāng)順序進(jìn)行反應(yīng)(a)除去可能存在于R1a，R4a，R4b，R4c，R4d中的羥基保護(hù)基的反應(yīng)；反應(yīng)(b)烷基化，?；虬被柞；诜磻?yīng)(a)中形成的羥基的反應(yīng)；反應(yīng)(c)除去氮原子，氨基及其它可能存在于R1a中基團(tuán)的保護(hù)基的反應(yīng)；反應(yīng)(d)將羥基轉(zhuǎn)化為氨基的反應(yīng)；反應(yīng)(e)將可能存在于R1a的烷氧羰基轉(zhuǎn)化為甲基，或可能存在于R1a的烷酰基轉(zhuǎn)化為烷基的反應(yīng)；反應(yīng)(f)烷基化可能存在于R1a的＝NH基團(tuán)的反應(yīng)；反應(yīng)(g)將氰基轉(zhuǎn)化為氨基甲?；姆磻?yīng)。反應(yīng)(a)該反應(yīng)除去可能存在于R1a，R4a，R4b，R4c，R4d中的羥基保護(hù)基。反應(yīng)的性質(zhì)根據(jù)保護(hù)基的類型而變化，該反應(yīng)可用有機(jī)合成領(lǐng)域眾所周知的方法進(jìn)行。當(dāng)羥基保護(hù)基是芳甲基或芳甲氧基時(shí)，反應(yīng)可以在溶劑中和氫化催化劑存在下通過(guò)被保護(hù)的化合物與氫反應(yīng)(通常在1-10個(gè)大氣壓下優(yōu)選1-3個(gè)大氣壓下)進(jìn)行。對(duì)所用催化劑的性質(zhì)沒(méi)有特殊限制，通常用于這類反應(yīng)的任何催化劑都可以在這里使用。這類催化劑的例子包括鈀/炭，Raney鎳，氧化鉑，鉑黑，銠/氧化鋁，及鈀/硫酸鋇。該反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行。如果所用溶劑對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑沒(méi)有反作用并可溶解于試劑-至少在某種程度上，則對(duì)它的性質(zhì)沒(méi)有特殊限制。適當(dāng)溶劑的實(shí)例包括醇如甲醇，乙醇和異丙醇；醚如乙醚，四氫呋喃和二惡烷；芳香烴如甲苯，苯和二甲苯；脂肪烴如己烷和環(huán)己烷；酯如乙酸乙酯和乙酸丁酯；脂肪酸如乙酸；或這些有機(jī)溶劑中任何一個(gè)或多個(gè)與水的混合物。反應(yīng)可以在很寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，本發(fā)明沒(méi)有限定精確的反應(yīng)溫度。優(yōu)選的反應(yīng)溫度取決于諸多因素，如所用溶劑，起始原料或試劑的性質(zhì)。但是我們發(fā)現(xiàn)，一般來(lái)說(shuō)，溫度在0-100℃利于反應(yīng)的進(jìn)行，更優(yōu)選20-80℃。反應(yīng)所需的時(shí)間也可以在很寬的范圍變化，它取決于多種因素，但主要是反應(yīng)溫度及所用試劑和溶劑的性質(zhì)。但是，如果反應(yīng)在上面概括的優(yōu)選條件下進(jìn)行，則通常為30分鐘到48小時(shí)，更優(yōu)選1-24小時(shí)。當(dāng)羥基保護(hù)基是甲氧基甲基，甲氧基甲氧基甲基或環(huán)醚基時(shí)，反應(yīng)可以通過(guò)被保護(hù)的化合物與酸反應(yīng)進(jìn)行。對(duì)所用酸的性質(zhì)沒(méi)有特殊限制，通常用于這類反應(yīng)的任何酸都可以在這里使用。這類酸的例子包括無(wú)機(jī)酸如氯化氫，硝酸，鹽酸和硫酸；有機(jī)酸如乙酸，三氟乙酸，甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸；Lewis酸如三氟化硼；或強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，如DowX50W(商標(biāo))。其中，我們優(yōu)選無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸；更優(yōu)選鹽酸，硫酸或三氟乙酸。該反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行。如果所用溶劑對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑沒(méi)有反作用并可溶解于試劑-至少在某種程度上，則對(duì)它的性質(zhì)沒(méi)有特殊限制。適當(dāng)溶劑的實(shí)例包括烴如己烷和苯；鹵代烴如二氯甲烷和氯仿；酯如乙酸乙酯；酮如丙酮和甲乙酮；醇如甲醇和乙醇；醚如乙醚，四氫呋喃和二噁烷；或這些有機(jī)溶劑中任何一個(gè)或多個(gè)與水的混合物。其中，我們優(yōu)選酯，醚或鹵代烴。反應(yīng)可以在很寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，本發(fā)明沒(méi)有限定精確的反應(yīng)溫度。優(yōu)選的反應(yīng)溫度取決于諸多因素，如所用溶劑，起始原料或試劑的性質(zhì)。但是我們發(fā)現(xiàn)，一般來(lái)說(shuō)，溫度在-10-100℃利于反應(yīng)的進(jìn)行，更優(yōu)選-5-50℃。反應(yīng)所需的時(shí)間也可以在很寬的范圍變化，它取決于多種因素，但主要是反應(yīng)溫度及所用試劑和溶劑的性質(zhì)。但是，如果反應(yīng)在上面概括的優(yōu)選條件下進(jìn)行，則通常為5分鐘到48小時(shí)，更優(yōu)選30分鐘至10小時(shí)。如果R1a，R4a，R4b，R4c或R4d中有兩或多個(gè)羥基保護(hù)基，則可以通過(guò)適當(dāng)選取保護(hù)基及適當(dāng)選取反應(yīng)條件有選擇地除去它們。反應(yīng)完成之后，可用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集所要的化合物。例如，一種適合的技術(shù)為如果需要，中和反應(yīng)混合物；或如果存在不溶物質(zhì)，過(guò)濾除去不溶物；添加不混溶于水的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯；用水洗滌；并除去溶劑。如果必要，這樣得到的所需化合物可用常規(guī)方法，例如，重結(jié)晶，重沉淀或柱色譜進(jìn)一步純化。反應(yīng)(b)該反應(yīng)烷基化，?；虬被柞；u基。反應(yīng)可以采用有機(jī)合成領(lǐng)域普遍知道的方法進(jìn)行。因此，一般說(shuō)來(lái)，是將羥基與烷基化劑，酰基化劑或氨基甲?；瘎┓磻?yīng)。該反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行。如果所用溶劑對(duì)反應(yīng)或所涉及的試劑沒(méi)有反作用并可溶解于試劑-至少在某種程度上，則對(duì)它的性質(zhì)沒(méi)有特殊限制。適當(dāng)溶劑的實(shí)例包括芳香烴和苯和甲苯；鹵代烴如二氯甲烷和氯仿；酯如乙酸乙酯；醚如四氫呋喃和二噁烷；酮如丙酮和甲乙酮；酰胺如N，N-二甲基乙酰胺。反應(yīng)可以在有堿或無(wú)堿情況下進(jìn)行。對(duì)所用堿的性質(zhì)沒(méi)有特殊限制，通常用于這類反應(yīng)的任何堿都可以在這里使用。這類堿的例子包括有機(jī)叔胺如三乙胺，吡啶，二乙基異丙基胺和4-(N，N-二甲氨基)吡啶?？捎玫耐榛瘎?，酰基化劑或氨基甲?；瘎┑膶?shí)例包括有1-6個(gè)碳原子的烷基鹵化物，如甲基碘，乙基碘，丙基碘，丁基碘，戊基碘和己基碘；(C1-C6烷酰氧基)-(C1-C6烷基)鹵化物，如甲酰氧基氯代甲烷，乙酰氧基氯代甲烷，乙酰氧基甲基碘，丙酰氧基甲基碘，丁酰氧基甲基碘，戊酰氧基甲基碘，新戊酰氧基氯代甲烷，新戊酰氧基溴代甲烷和新戊酰氧基甲基碘；烷基部分有1-14個(gè)碳原子的烷基鹵代碳酸酯，如氯碳酸甲酯，溴碳酸甲酯，氯碳酸乙酯，氯碳酸丙酯，氯碳酸異丙酯，氯碳酸丁酯，氯碳酸叔丁酯，氯碳酸戊酯，氯碳酸己酯，氯碳酸庚酯，氯碳酸辛酯，氯碳酸壬酯，氯碳酸癸酯，氯碳酸十一烷基酯，氯碳酸十二烷基酯，氯碳酸十三烷基酯和氯碳酸十四烷基酯；芳基部分(可以未被取代或被至少一個(gè)上面定義和例舉的取代基γ所取代)有6-10個(gè)碳原子的芳基和芳烷基鹵代碳酸酯，如氯碳酸苯酯，氯碳酸甲基苯酯，氯碳酸氟苯酯，氯碳酸氯苯酯，氯碳酸甲氧基苯酯和氯碳酸萘酯；有2-20個(gè)碳原子的烷?；拖；u化物如乙酰氯，丙酰氯，丁酰氯，丁酰溴，異丁酰氯，戊酰氯，新戊酰氯，己酰氯，3，3-二甲基丁酰氯，庚酰氯，辛酰氯，壬酰氯，癸酰氯，月桂酰氯，肉豆蔻酰氯，棕櫚酰氯，硬脂酰氯，二十烷酸酰氯，丙烯酰氯，異丁烯酰氯，巴豆酰氯和亞麻酰氯；有2-20個(gè)碳原子的鏈烷酸酐和鏈烯酸酐，如甲酸和乙酸和混合酸酐，乙酸酐，丙酸酐，丁酸酐，戊酸酐，新戊酸酐，己酸酐，庚酸酐，辛酸酐，癸酸酐，月桂酸酐，肉豆蔻酸酐，棕櫚酸酐，丙烯酸酐，異丁烯酸酐，巴豆酸酐和亞油酸酐；芳基部分(可以未被取代或被至少一個(gè)上面定義和例舉的取代基γ所取代)有6-10個(gè)碳原子的芳基羧酸鹵化物，如苯甲酰氯，苯甲酰溴，苯甲酰碘，甲基苯甲酰氯，甲氧基苯甲酰氯，氟苯甲酰氯，氯苯甲酰氯和萘甲酰氯；芳基部分(可以未被取代或被至少一個(gè)上面定義和例舉的取代基γ所取代)有6-10個(gè)碳原子的芳基羧酸酐，如苯甲酸酐，甲基苯甲酸酐，甲氧基苯甲酸酐，氟苯甲酸酐，氯苯甲酸酐氯和萘甲酸酐；環(huán)酸酐，如琥珀酸酐，戊二酸酐，己二酸酐，庚二酸酐，辛二酸酐；異氰酸和烷基部分有1-6個(gè)碳原子的烷基異氰酸酯，如異氰酸甲酯，異氰酸乙酯，異氰酸丙酯，異氰酸丁酯，異氰酸戊酯和異氰酸己酯；芳基和芳基部分(可以未被取代或被至少一個(gè)上面定義和例舉的取代基γ所取代)有6-10個(gè)碳原子芳烷基異氰酸酯，如異氰酸苯酯，異氰酸甲基苯酯，異氰酸甲氧基苯酯，異氰酸氟苯酯，異氰酸氯苯酯和異氰酸萘酯；及二(C1-C6烷基)氨基甲?；u化物，如N，N-二甲基氨基甲酰氯，N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯，N，N-二乙基氨基甲酰氯，N，N-二丙基氨基甲酰氯，N-異丙基-N-甲基氨基甲酰氯，N，N-二丁基氨基甲酰氯，N，N-二戊基氨基甲酰氯和N，N-二己基氨基甲酰氯。酰化羥基的反應(yīng)通過(guò)使相應(yīng)的羥基化合物和羧酸反應(yīng)來(lái)完成。對(duì)所用羧酸的性質(zhì)無(wú)特別限制，選擇將依賴于被引入的?；＿@些羧酸的實(shí)例包括有2-20個(gè)碳原子的脂肪族羧酸，可以是烷基或鏈烯基羧酸，如乙酸，丙酸，丁酸，戊酸，己酸，3，3-二甲基丁酸，庚酸，辛酸，壬酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸，硬脂酸，二十烷酸，丙烯酸，甲基丙烯酸，巴豆酸和亞油酸；二元酸的單烷基酯，如丙二酸叔丁基酯，琥珀酸叔丁基酯，戊二酸叔丁基酯，己二酸叔丁基酯，庚二酸叔丁基酯，辛二酸叔丁基酯，以及芳基部分有6-10個(gè)碳原子的芳香羧酸(可以是未取代的或是被上述定義并例舉的至少一個(gè)取代基γ取代的)，例如苯甲酸，甲基苯甲酸，甲氧基苯甲酸，氟代苯甲酸，氯代苯甲酸和萘甲酸。該反應(yīng)可以按照和當(dāng)步驟1中的Z表示羥基時(shí)相同的方法完成。當(dāng)?；磻?yīng)用二元酸的單烷基酯進(jìn)行時(shí)，所得到的叔丁基酯化合物能以和步驟2中反應(yīng)(a)相同的方法用酸處理，并轉(zhuǎn)變成被羧基取代的所需的C2-C7烷酰氧基化合物。反應(yīng)在很寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，對(duì)于本發(fā)明精確的反應(yīng)溫度不是重要的，優(yōu)選的反應(yīng)溫度依賴于許多因素如溶劑性質(zhì)，原料和所用試劑。但一般而言，我們發(fā)現(xiàn)在-10℃-50℃，優(yōu)選0℃-30℃溫度下完成反應(yīng)是方便的。反應(yīng)所需的時(shí)間也有很大變化，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。但假如反應(yīng)在上述優(yōu)條件下完成，15分鐘至20小時(shí)，更優(yōu)選30分鐘至10小時(shí)的時(shí)間通常是足夠的。完成反應(yīng)后，用常規(guī)方法從反應(yīng)溫度中收集反應(yīng)產(chǎn)物，例如，如果有不溶性物質(zhì)，如果需通過(guò)過(guò)濾從反應(yīng)混合物中進(jìn)行分離；或者當(dāng)反應(yīng)溶液是酸性的或堿性的，如果需要將反應(yīng)混物進(jìn)行中和；其后進(jìn)行和步驟1使用的相同的操作。反應(yīng)(C)在此反應(yīng)中，在以R1a表示的基團(tuán)中的氮原子的保護(hù)基被除掉，雖然反應(yīng)的性質(zhì)依賴于保護(hù)基的類型有所變化，但可按照有機(jī)合成領(lǐng)域公知的方法完成反應(yīng)。當(dāng)?shù)拥谋Ｗo(hù)基是芳基甲基或芳甲氧基羰基時(shí)，反應(yīng)可按照和步驟2中的反應(yīng)(a)相同的方法進(jìn)行，其中羥基的保護(hù)基是芳基甲基。當(dāng)?shù)拥谋Ｗo(hù)基是叔丁氧羰基時(shí)，反應(yīng)按照和步驟2中反應(yīng)(a)所述相同的方法進(jìn)行，其中羥基保護(hù)基是甲氧甲基。當(dāng)?shù)拥谋Ｗo(hù)基是烷氧羰基時(shí)，能通過(guò)和堿反應(yīng)被除去。對(duì)所用堿的性質(zhì)無(wú)特別限制，在該類反應(yīng)中通用的堿可以同樣用于此處。這些堿的實(shí)例包括堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀和堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀。反應(yīng)通常并優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行，對(duì)于所用溶劑無(wú)特別限制，其條件是它對(duì)反應(yīng)或?qū)λ迷噭o(wú)不良影響，并且能夠至少在一定程度上溶解試劑。合適的溶劑的實(shí)例包括醇類如甲醇和乙醇；醚類如四氫呋喃和二惡烷，水以及水和上述一種或幾種有機(jī)溶劑的混合物。然后將產(chǎn)品水解。反應(yīng)可以在很寬的溫度范圍進(jìn)行，對(duì)于本發(fā)明無(wú)需精確的反應(yīng)溫度。優(yōu)選的反應(yīng)溫度依賴于許多因素如溶劑性質(zhì)，原料和所用試劑。但是一般來(lái)說(shuō)，我們發(fā)現(xiàn)于0℃-100℃，優(yōu)選于室溫至60℃進(jìn)行反應(yīng)是方便的。反應(yīng)所需時(shí)間變化也很大，并且依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和試劑性質(zhì)及所用溶劑。但假如反應(yīng)在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，30分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選1-16小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間通常是足夠的。反應(yīng)完成后，可用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集反應(yīng)產(chǎn)品，如步驟1所述。反應(yīng)(d)在此反應(yīng)中羥基被轉(zhuǎn)化為氨基。反應(yīng)通過(guò)下述連續(xù)步驟進(jìn)行。先轉(zhuǎn)化羥基為磺酰氧基，再將磺酰氧基轉(zhuǎn)化為疊氮基；或者先將羥基轉(zhuǎn)化為鹵素(優(yōu)選氯，溴或碘原子)，再將鹵原子轉(zhuǎn)化為疊氮基，再還原疊氮基。轉(zhuǎn)化羥基為磺酰氧基的反應(yīng)在有或無(wú)堿存在下，通過(guò)用磺酰化試劑處理來(lái)完成，例如用有1-4個(gè)碳原子的烷基磺酰鹵如甲磺酰氯，甲磺酰溴，乙磺酰氯和丁磺酰氯；或芳基部分有6-10個(gè)碳原子的芳基磺酰鹵(芳基部分可以是未取代的或至少被一個(gè)上述定義并例舉的取代基γ取代)，如苯磺酰氯，苯磺酰溴，對(duì)-甲苯磺酰氯，和萘磺酰氯。其中我們優(yōu)選甲磺酰氯，苯磺酰氯或?qū)?甲苯磺酰氯。這些反應(yīng)可以按照和步驟2中反應(yīng)(b)相同的方法進(jìn)行。將羥基轉(zhuǎn)化為鹵素的反應(yīng)可在有或無(wú)堿存在下通過(guò)用鹵化劑處理來(lái)完成。對(duì)所用鹵化劑性質(zhì)同樣無(wú)特別限制。在此類反應(yīng)中常用的任何鹵化劑同樣可用于此處。這些鹵化劑的實(shí)例包括亞硫酰鹵如亞硫酰氯或亞硫酰溴；磷酰鹵如磷酰氯，磷酰溴；鹵化磷如三氯化磷，三溴化磷，三碘化磷，五氯化磷或五溴化磷，芳基部分有6-10個(gè)碳原子的芳基二鹵化膦(芳基部分可以是未被取代的或被至少一個(gè)上述定義并例舉的取代基γ取代)，如三苯基二氯化膦，三苯基二溴化膦或三苯基二碘化膦；如上述定義并例舉的三芳基膦的混合物[例如三苯基膦]以及四鹵化碳[如四氯化碳，四溴化碳或四碘化碳]；以及如上述定并例舉的三芳基膦的混合物[例如三苯基膦]和N-鹵代琥珀酰亞胺[例如N-氯代琥白酰亞胺，N-溴代琥珀酰亞胺]。其中我們優(yōu)選亞硫酰鹵，鹵化磷和芳基二鹵化膦；最優(yōu)選亞硫酰氯，三氯化磷，三溴化磷，三苯基二氯化膦，三苯基二溴化膦和三苯基二碘化膦。反應(yīng)按照和步驟2中反應(yīng)(b)相同的方法完成。轉(zhuǎn)化磺酰氧基或鹵原子成為疊氮基的反應(yīng)可通過(guò)使相應(yīng)化合物和堿金屬疊氮化物(優(yōu)選疊氮化鈉或疊氮化鉀)進(jìn)行反應(yīng)來(lái)完成。反應(yīng)通常且優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行。對(duì)所用溶劑無(wú)特殊的限制，其條件是對(duì)反應(yīng)和所用試劑無(wú)不良影響，并且至少在一定程度上能溶解試劑。合適的溶劑的實(shí)例包括醚類如四氫呋喃和二惡烷；酰胺類如二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。反應(yīng)能在很寬的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，精確的反應(yīng)溫度對(duì)于本發(fā)明不是重要的，優(yōu)選的反應(yīng)溫度依賴于如溶劑性質(zhì)，所用原料及試劑等因素。但是一般而言，我們發(fā)現(xiàn)于0℃-150℃，優(yōu)選從室溫至100℃溫度下完成反應(yīng)是方便的。反應(yīng)所需時(shí)間范圍也很寬，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和所用試劑及溶劑的性質(zhì)。但假如反應(yīng)在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，30分鐘至20小時(shí)，更優(yōu)選1小時(shí)至10小時(shí)的時(shí)間將是足夠的。將疊氮基還原的反應(yīng)按照和步驟2反應(yīng)(a)中除去羥基保護(hù)基的反應(yīng)相同的方法進(jìn)行，其中的保護(hù)基是芳基甲基或其他，或者按照步驟2反應(yīng)(e)的方法進(jìn)行。反應(yīng)完成后，每種反應(yīng)產(chǎn)品均可用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集，如步驟1所述。反應(yīng)(e)在此反應(yīng)中，以R6a表示的烷氧羰基被轉(zhuǎn)變成甲基或者以R6a表示的烷?；晦D(zhuǎn)變成烷基，反應(yīng)通過(guò)在惰性溶劑中(優(yōu)選醚類如乙醚，四氫呋喃或二惡烷)用還原劑處理來(lái)完成(優(yōu)選用堿金屬鋁氫化物如氫化鋁鋰)。反應(yīng)能在很寬的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明并不重要，優(yōu)選的反應(yīng)溫度依賴于溶劑性質(zhì)，所用原料及試劑等因素，但是一般而言，我們發(fā)現(xiàn)于0℃-100℃，更優(yōu)選于室溫至80℃下進(jìn)行反應(yīng)是方便的。反應(yīng)所需時(shí)間范圍也很寬，依賴于許多因素，主要有反應(yīng)溫度和所用試劑及溶劑的性質(zhì)。但是假如反應(yīng)在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，30分鐘至24小時(shí)，更優(yōu)選1-16小時(shí)通常是足夠的。反應(yīng)完成后，每種反應(yīng)產(chǎn)物能通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集，如步驟1所述。反應(yīng)(f)在此反應(yīng)中，包括在用R1a表示的基團(tuán)中的＝NH基團(tuán)被烷基化。反應(yīng)按照和步驟2反應(yīng)(b)中的相同方法在堿存在下用烷基化試劑處理來(lái)完成，對(duì)所用烷基化劑的性質(zhì)無(wú)特殊限制，任何在此類反應(yīng)中通常使用的烷基化劑同樣可用于此處。這些烷基化劑的實(shí)例包括有1-6個(gè)碳原子的烷基鹵化物如甲基碘，乙基碘，丙基碘，丁基碘，戊基碘和己基碘。對(duì)所用堿的性質(zhì)也無(wú)特殊限制，任何在此類反應(yīng)中通常使用的堿均可以用于此處，這些堿的實(shí)例包括堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀和碳酸鈉，以及堿金屬氫化物如氫化鈉。反應(yīng)(g)在此反應(yīng)中氰基被轉(zhuǎn)變成氨基甲?；?，反應(yīng)通過(guò)使相應(yīng)的化合物和堿進(jìn)行反應(yīng)完成。對(duì)所用堿的性質(zhì)無(wú)特殊限制，任何此類反應(yīng)中通常使用的堿均可用于此處。這些堿的實(shí)例包括堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀，堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀。反應(yīng)通常且優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行，對(duì)所用溶劑性質(zhì)無(wú)特殊限制，其條件是對(duì)反應(yīng)或所用試劑無(wú)不良影響，并且至少在一定程度上能溶解試劑。合適的溶劑的實(shí)例包括含水的醇類如含水甲醇或含水乙醇，含水的醚類如含水乙醚，含水四氫呋喃或含水二惡烷以及水，其中我們優(yōu)選含水醇類。反應(yīng)能在很寬溫度范圍內(nèi)發(fā)生，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明是不重要的。優(yōu)選的反應(yīng)溫度依賴于溶劑性質(zhì)及所用原料和試劑等因素，但是一般而言，我們發(fā)現(xiàn)于10℃-200℃，優(yōu)選于50-150℃下進(jìn)行反應(yīng)是方便的。反應(yīng)所需時(shí)間范圍也很寬，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和所用試劑及溶劑的性質(zhì)。但是假如反應(yīng)在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，30分鐘至48小時(shí)，更優(yōu)選1-20小時(shí)的時(shí)間是足夠的。反應(yīng)完成后，所需化合物可通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集。例如，一種合適的回收技術(shù)包括如果需要中和反應(yīng)混合物；或者當(dāng)有不溶物時(shí)用過(guò)濾方法除去不溶物；加入和水不相混溶的有機(jī)溶劑如乙酸乙酯；用水洗滌然后除去溶劑。如果必要，所需產(chǎn)物可以通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶，再沉淀或色譜法進(jìn)一步提純。式(I)化合物通過(guò)常規(guī)方法如用酸處理可以被轉(zhuǎn)變成其鹽，優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽，例如使式(I)化合物在溶劑中和相應(yīng)的酸反應(yīng)。對(duì)所用溶劑無(wú)特殊限制，只要它對(duì)反應(yīng)或所用試劑無(wú)不良影響并且能在一定程度上溶解試劑。合適的溶劑的實(shí)例包括醚類如乙醚，四氫呋喃和二惡烷；醇類如甲醇和乙醇；或鹵代烴類如二氯甲烷和氯仿。反應(yīng)能在很寬的溫度范圍內(nèi)發(fā)生，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明并不重要，優(yōu)選的反應(yīng)溫度依賴于溶劑性質(zhì)，所用起始原料及試劑的性質(zhì)等因素。但是一般而言，我們發(fā)現(xiàn)在大約室溫下完成反應(yīng)是方便的。反應(yīng)所需時(shí)間范圍也很寬，依賴于許多因素，主要是反應(yīng)溫度和所用試劑及溶劑的性質(zhì)，但是假如反應(yīng)在上述優(yōu)選條件下進(jìn)行，5分鐘至1小時(shí)是足夠的。得到鹽酸鹽的另一方法是，使式(I)化合物或其鹽吸附在酸性樹(shù)脂柱上(如CM-SephadexC-25[商標(biāo)])，然后用稀鹽酸洗脫該柱。本發(fā)明化合物的酯類可通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法制備，無(wú)需特殊技術(shù)。原料之一的式(II)化合物能被公知方法制造(EP1759；EP398326；和EP600717)。生理學(xué)活性式(I)化合物具有5-羥色胺2受體拮抗活性和鯊烯合酶抑制活性。效果持續(xù)而且具有體內(nèi)延持的5-羥色胺2受體拮抗活性。它們還具有最低的腎上腺素α1拮抗活性并且毒性很低。因此式(1)化合物用作治療或預(yù)防(尤其是治療)血栓形成或動(dòng)脈硬化癥，因?yàn)檫@種化合物能有效地拮抗分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞或血小板中的5-羥色胺2受體，并且能抑制血小板凝聚。它們還用于由上述疾病產(chǎn)生的各種疾病(例如冠狀動(dòng)脈疾病或腦血管疾病)的治療和預(yù)防(尤其是治療)。另外，它們也用于預(yù)防和治療高血脂，和動(dòng)脈硬化癥，因?yàn)檫@種化合物能有效地降低膽甾醇水平。特別是它們對(duì)于治療和預(yù)防(尤其是治療)動(dòng)脈硬化癥極為有用，因?yàn)檫@種化合物對(duì)于拮抗5-羥色胺2受體和降低膽甾醇水平兩者都是有效的。本發(fā)明化合物的生理學(xué)活性用下述試驗(yàn)詳細(xì)說(shuō)明。試驗(yàn)1血管收縮試驗(yàn)平滑肌收縮效果用VanNeuten等人的方法測(cè)定[J.Pharmacol.Exp.Ther.(藥理學(xué)試驗(yàn)與治療雜志)，218，217-230，(1981)]。雄性SD鼠(每只約重500g)經(jīng)放血致死，切開(kāi)每只鼠的尾動(dòng)脈血管，剝離粘結(jié)組織以制備尺寸為2×20mm的螺旋形的條，將該螺旋形條懸浮于保持于37℃的器官容器中，其中含用混合氣(95％O2/5％CO2)飽和的并于試驗(yàn)前平衡1小時(shí)的泰洛溶液(Tyrode′s)，開(kāi)始時(shí)用0.5g的張力加到螺旋形條上，通過(guò)傳導(dǎo)器以非等滲的方式記錄張力的變化。將3×10-6M的5-羥色胺加到容器中作為血管收縮的誘發(fā)劑，樣品收縮反應(yīng)穩(wěn)定之后，將試驗(yàn)化合物加入到容器中，并逐漸增加容器中的試驗(yàn)化合物的數(shù)量，同時(shí)記錄螺旋形條的張力。加入10-4M罌粟堿，假設(shè)加每一試驗(yàn)化合物前的張力是100％，加入罌栗堿后5分鐘時(shí)的張力是0％，從最小平方回歸線計(jì)算降低張力至50％時(shí)所需的每種試驗(yàn)化合物的濃度(IC50值)。結(jié)果列于表2。表2</tables>實(shí)驗(yàn)2受體結(jié)合試驗(yàn)使用Leysen等人的方法[Mol.Pharmacol.(分子藥理學(xué))，21，301-314(1982)]，此試驗(yàn)中使用雄性Wistar鼠(體重280-320g)。切開(kāi)每只鼠的頭，腦皮層和紋狀體被切下，用干冰冷凍并貯存于-80℃直到使用。使用腦皮層檢查對(duì)5-羥色胺受體的結(jié)合。為了制備膜懸浮液，將冷凍的腦組織于PolytronPT-20中用50mMTris-HCl緩沖液(pH7.7)勻漿，將勻漿液于49，000xg離心10分鐘，將得到的片狀物懸浮于Tris緩沖液中，離心，再懸浮于Tris緩沖液中。測(cè)定由此制備的膜懸浮液中的蛋白質(zhì)含量，用Tris緩沖液調(diào)節(jié)到0.57mg/蛋白/ml。將膜懸浮液貯存于-80℃。通過(guò)往含50μl3H-配體和10μl每種試驗(yàn)化合物(溶于二甲亞砜中)的試管中加440μl膜懸浮液起動(dòng)受體結(jié)合反應(yīng)。于30℃保溫1小時(shí)后，通過(guò)用WhatmanGF/B玻璃濾器于減壓下過(guò)濾來(lái)終止反應(yīng)。濾器用冰冷卻的Tris緩沖液(4ml×2次)洗滌，然后用ACS-II處理，其放射性用液體閃爍記數(shù)器測(cè)定。非特異性結(jié)合于20μM阿托品存在下測(cè)定。結(jié)合受體的百分抑制于每種化合物存在下由結(jié)合百分?jǐn)?shù)確定。用最小平方回歸線計(jì)算抑制結(jié)合達(dá)到50％時(shí)所需的每種試驗(yàn)化合物的濃度(IC50)，結(jié)果列于表3。表3實(shí)施例的化合物號(hào)IC50nM124671.00.80.653.40.75</table></tables>實(shí)施例3鯊烯合酶抑制活性鯊烯合酶抑制活性用U.S.P.5,102,907].及分析生物化學(xué)(Anal.Biochem.)203，310(1992)所述方法測(cè)定。對(duì)鯊烯合酶的反應(yīng)在厭氧條件下試驗(yàn)，使用尺寸為16×110mm的試管，其中含下述組分的反應(yīng)溶液每100μl的反應(yīng)溶液(一次試驗(yàn))含50mMKH2PO4/K2HPO4(pH7.5磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀緩沖液)，10mMNaF(氟化鈉)，10mMMgCl2(氯化鎂)，2mMDTT(二硫蘇糖醇)，50mM抗壞血酸，20單位/ml抗壞血酸氧化酶，1mMNADPH(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯)，10μM[4-14C]-FPP(法呢基焦磷酸；58μCi/μmol)，60μg/ml鼠肝臟微粒體懸浮液和抑制劑溶液(5μl，每種試驗(yàn)化合物溶于甲醇或水中)。反應(yīng)由加入鼠肝臟微粒體懸浮液?jiǎn)?dòng)，反應(yīng)溶液于37℃保溫器中培養(yǎng)20分鐘，然后加入100μl1∶1體積比的40％KOH(氫氧化鉀水溶液)和95％EtOH(含水乙醇)的混合物停止反應(yīng)。如此處理的反應(yīng)溶液進(jìn)一步于65℃加熱30分鐘，然后冷卻。鯊烯用2ml己烷萃取。所得到的1ml己烷層和10ml閃爍劑混合，用液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定放射性。每種試驗(yàn)化合物對(duì)酶的抑制活性通過(guò)將含帶酶樣品的試驗(yàn)化合物的樣品和底物在反應(yīng)溶液中一起保溫測(cè)定。表4是每種試驗(yàn)化合物的50％抑制濃度(IC50)表4實(shí)施例的化合物號(hào)IC50μM456121.60.741.11.5</table></tables>從以上數(shù)據(jù)可以清楚地看出，本發(fā)明的化合物具有優(yōu)異的5-羥色胺2受體拮抗活性，和抑制鯊烯合酶的活性。式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，當(dāng)于用治療或預(yù)防上述疾病的藥物時(shí)，可以單獨(dú)給藥，或者以和藥學(xué)上可接受的添加劑相混合的形式給藥，添加劑是例如任何合適的給藥方式的賦形或稀釋劑，給藥方式例如口服給藥(如片劑，膠囊，顆粒劑，粉劑或糖漿)，或非腸道給藥(如注射)。這些藥劑形式可以用公知方法制備，使用添加劑如賦形劑(例如糖的衍生物如乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖，山梨糖；淀粉衍生物如玉米淀粉，土豆淀粉，α-淀粉，糊精及羧甲基淀粉；纖維素衍生物如結(jié)晶纖維素，取代不好的羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣和內(nèi)部交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉；阿拉伯膠；葡聚糖；支鏈淀粉；硅酸鹽衍生物如輕硅酸酐，合成硅酸鋁和硅鋁酸鎂；磷酸鹽生物如磷酸鈣，碳酸鹽衍生物如碳酸鈣；硫酸鹽衍生物如硫酸鈣)，粘合劑(例如上述賦形劑；明膠；聚乙烯吡咯烷酮驟乙二醇)；崩解劑(例如上述賦形劑；化學(xué)改性淀粉或纖維素衍生物如交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉，羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮)，制備助劑(例如滑石；硬脂酸；硬脂酸金屬鹽如硬脂酸鈣和硬脂酸鎂；膠體硅，蠟如蜂膠和鯨蠟，硼酸；甘醇，羧酸如富馬酸和己二酸；羧酸鈉如苯甲酸鈉；硫酸鹽如硫酸鈉，亮氨酸；月桂硫酸鹽如月桂硫酸鈉和月桂硫酸鎂；硅酸如硅酸酐和硅酸水合物；用于上述賦形劑中的淀粉衍生物)，穩(wěn)定劑(例如對(duì)羥基苯甲酸酯如羥苯甲酸甲酯，羥苯甲酸丙酯；醇類如氯代丁醇，芐醇和苯乙醇；氯芐基烷銨(benzalkoniumChloride)；酚類如苯酚，甲苯酚；乙基汞硫代水楊酸鈉；乙酸酐；山梨酸)香味劑(例如通常使用加甜劑，酸化劑，香料)，用于注射的稀釋劑和溶劑(例如水，乙醇，甘油)。對(duì)成年人推薦的日劑量雖然依賴于病癥，年齡等，但口服給藥為1mg(優(yōu)選10mg)至2000mg(優(yōu)選400mg)，靜脈給藥為0.1mg(優(yōu)選1mg)至500mg(優(yōu)選300mg)。根據(jù)病癥，上述劑量每天可以分為1-6次給藥。本發(fā)明化合物的制備可通過(guò)下述非限制性實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，這些實(shí)施例中所用的某些原料的制備用其后的制備例說(shuō)明。在下述實(shí)施例及制備例中multiplet＝多重峰；doubletofdoublets＝雙重雙峰；singlet＝單峰；doublet＝雙重峰；triplet＝三重峰；quarlet＝四重峰。實(shí)施例1(2R，4R)-2-[2-{4-氟-2-[2-(3-甲氧苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽1(a)(2R，4R)-1-乙氧羰基-2-[2-{4-氟-2-[2-(3-甲氧苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基吡咯烷將399mg4-氟-2-[2-(3-甲氧苯基)乙基]苯酚(如制備例4所述制備)溶于8mlN，N-二甲基乙酰胺中，然后于冰冷卻下將363mg叔丁醇鉀和718mg(2S，4R)-2-(2-氯乙基)-1-乙氧羰基-4-羥基吡咯烷加入到所得溶液中，于40℃下攪拌所得混合物5小時(shí)，其后加入50ml乙酸乙酯，反應(yīng)混合物依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥乙酸乙酯層，于減壓下蒸發(fā)濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法提純，用3∶7體積比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到535mg(產(chǎn)率76％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.1-1.35(3H，multiplet)；1.75-2.3(3H，multiplet)；2.3-2.6(1H，multiplet)；2.75-3.0(4H，multiplet)；3.4-3.8(1H，multiplet)；3.45(1H，doubletofdoublets，J＝4.3&11.9Hz)；3.79(3H，singlet)；3.9-4.3(5H，multiplet)；4.35-4.5(1H，multiplet)；6.8-6.9(6H，multiplet)；7.15-7.25(1H，multiplet).1(b)(2R，4R)-2-[2-{4-氟-2-[2-(3-甲氧苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基-1-甲基吡咯烷將201mg(2R，4R)-2-[2-{4-氟-2-[2-(3-甲氧苯基)乙基]苯氧基}乙基]-1-乙氧羰基-4-羥基吡咯烷(如上述步驟(a)所述制備)溶于4ml四氫呋喃中，然后于冰冷卻及攪拌下將所得溶液滴加到53mg氫化鋁鋰于4ml四氫呋喃中的懸浮液中，將混合物回流加熱30分鐘，其后用冰冷卻混合物，加入硫酸鈉十水合物以分解過(guò)量的氫化物，過(guò)濾除去任何不溶性物質(zhì)，，濾液于減壓下蒸發(fā)濃縮，濃縮液用硅膠柱色譜法提純，用4∶1體積比的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脫劑，得到139mg(產(chǎn)率80％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.75-2.2(3H，multiplet)；2.2-2.4(1H，multiplet)；2.40(1H，doubletofdoublets，J＝4.5&10.8Hz)；2.51(3H，singlet)；2.75-3.05(5H，multiplet)；3.62(1H，doubletofdoublets，J＝6.0&10.8Hz)；3.79(3H，singlet)；3.9-4.1(2H，multiplet)；4.4-4.55(1H，multiplet)；6.7-6.9(6H，multiplet)；7.15-7.25(1H，multiplet).1(c)(2R，4R)-2-[2-{4-氟-2-[2-(3-甲氧苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽將246mg(2R，4R)-2-[2-{4-氟-2-[2-(3-甲氧苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基-1-甲基吡咯烷(如上述步驟(b)所述制備)溶于5ml乙酸乙酯中，往所得溶液中加入0.25ml4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，于室溫放置混合物10分鐘，過(guò)濾收集沉出的結(jié)晶，真空干燥，得到210mg(產(chǎn)率78％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶物，熔點(diǎn)128-129℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm2.0-2.2(1H，multiplet)；2.3-2.65(2H，multiplet)；2.33(1H，doubletofdoublets，J＝5.9&13.8Hz)；2.75-3.0(4H，multiplet)；2.75-3.05(5H，multiplet)；2.89(3H，singlet)；2.99(1H，doublet，J＝12，3H)；3.78(3H，singlet)；3.8-4.2(4H，multiplet)；4.55-4.7(1H，multiplet)；6.65-6.8(4H，multiplet)；6.8-6.9(2H，multiplet).7.21(1H，triplet，J＝7.8Hz).實(shí)施例2(2R，4R)-2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽2(a)(2R，4R)-1-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基}乙基]吡咯烷將248mg4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯酚(如制備例6所述制備)溶于10mlN，N-二甲基乙酰胺中，然后于冰冷卻下將125mg叔丁醇鉀和405mg(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(2-氯乙基)吡咯烷加入到所得溶液中，于室溫下攪拌所得混合物3小時(shí)，其后加入150ml乙酸乙酯，反應(yīng)混合物依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥乙酸乙酯層，于減壓下蒸發(fā)濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法提純，用4∶1體積比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到433mg(產(chǎn)率73％)的標(biāo)題化合物，無(wú)色油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm0.02(3H，singlet)；0.03(3H，singlet)；0.84(9H，singlet)；1.46(9H，sinqlet)；1.7-1.9(2H，multiplet)；2.0-2.15(1H，multiplet)；2.25-2.5(1H，multiplet)；2.75-2.95(4H，multiplet)；3.3-3.7(2H，multiplet)；3.9-4.2(3H，multiplet)；4.25-4.4(1H，multiplet)；6.7-7.0(5H，multiplet)；7.05-7.2(2H，multiplet)；2(b)(2R，4R)-2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-苯氧基}乙基]-4-羥基-1-甲基吡咯烷將398mg(2R，4R)-1-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]-苯氧基}乙基]吡咯烷(如上述步驟(a)所述制備)溶于10ml四氫呋喃中，然后于冰冷卻及攪拌下將所得溶液滴加到81mg氫化鋰鋁于10ml四氫呋喃中的懸浮液中，將混合物回流加熱1小時(shí)，其后用冰冷卻混合物，加入硫酸鈉十水合物以分解過(guò)量的氫化物，過(guò)濾除去任何不溶性物質(zhì)，濾液于減壓下蒸發(fā)濃縮，濃縮液用硅膠柱色譜法提純，用7∶3體積比的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脫劑，得到151mg(產(chǎn)率59％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.6-1.8(1H，multiplet)；1.8-2.0(2H，multiplet)；2.1-2.3(2H，multiplet)；2.34(3H，singlet)；2.6-2.75(1H，multiplet)；2.8-2.95(4H，multiplet)；3.49(1H，doubletofdoublets，J＝6.3&10.2Hz)；3.85-4.05(2H，multiplet)；4.35-4.5(1H，multiplet)；6.7-6.9(3H，multiplet)；6.9-7.0(2H，multiplet).7.05-7.2(2H，multiplet).2(c)(2R，4R)-2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽將138mg(2R，4R)-2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基-1-甲基吡咯烷(如上述步驟(b)所述制備)溶于4ml乙酸乙酯中，往所得溶液中加入0.15ml4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，減壓蒸發(fā)上述溶液，將所得油狀物溶于5ml乙酸乙酯中，于室溫靜置所得溶液10分鐘，過(guò)濾收集沉出的結(jié)晶，真空干燥，得到66mg(產(chǎn)率43％)的標(biāo)題化合物，無(wú)色晶體，熔點(diǎn)70-73℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm2.0-2.2(1H，multiplet)；2.25-2.65(3H，multiplet)；2.78(4H，singlet)；2.84(3H，singlet)；2.99(1H，doublet，J＝12.4Hz)；3.7-3.9(1H，multiplet)；3.9-4.2(3H，multiplet)；4.55-4.7(1H，multiplet)；6.7-7.05(5H，multiplet)；7.05-7.2(2H，multiplet)；實(shí)施例3(2R，4R)-2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基吡咯烷鹽酸鹽3(a)(2R，4R)-1-叔丁氧羰基-2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基吡咯烷將687mg4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯酚(如制備例6所述制備)溶于12mlN，N-二甲基乙酰胺中，然后于冰冷卻下將212mg叔丁醇鉀加入到所得溶液中，攪拌所得混合物10分鐘，其后加入687mg(2S，4R)-2-(2-氯乙基)-1-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧吡咯烷，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物14小時(shí)，其后往反應(yīng)混合物中加入135mg叔丁醇鉀，于40℃攪拌混合物4小時(shí)，再加入300ml乙酸乙酯，反應(yīng)混合物依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，分離乙酸乙酯層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，于減壓下蒸發(fā)濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法提純，用2∶3體積比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到571mg(產(chǎn)率74％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.45(9H，singlet)；1.7-2.05(2H，multiplet)；2.1-2.25(1H，multiplet)；2.3-2.55(1H，multiplet)；2.85(4H，singlet)；3.4-3.7(1H，multiplet)；3.42(1H，doubletofdoublets，J＝4.4&11.9Hz)；3.9-4.05(2H，multiplet)；4.1-4.25(1H，multiplet)；4.35-4.5(1H，multiplet)；6.7-6.9(3H，multiplet)；6.9-7.0(2H，multiplet)；7.05-7.2(2H，multiplet).3(b)(2R，4R)-2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基吡咯烷鹽酸鹽將570mg(2R，4R)-1-叔丁氧羰基-2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基)乙基]-4-羥基吡咯烷(如上述步驟(a)所述制備)溶于5ml乙酸乙酯中，往所得溶液中加入5ml4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物30分鐘，過(guò)濾收集沉出的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥，得到381mg(產(chǎn)率78％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色晶體，熔點(diǎn)186-187℃。核磁共振譜(270MHz，六氘代二甲亞砜)δppm1.65-1.85(1H，multiplet)；2.0-2.4(3H，multiplet)；2.82(4H，singlet)；3.01(1H，doublet，J＝12.2Hz)；3.3-3.45(1H，multiplet)；3.8-4.0(1H，multiplet)；4.06(2H，triplet，J＝6.1Hz)；4.35-4.45(1H，multiplet)；5.41(1H，doublet，J＝3.0Hz)；6.9-7.15(5H，multiplet)；7.2-7.3(2H，multiplet).實(shí)施例4(2R，4R)-2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽4(a)(2R，4R)-1-乙氧羰基-2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基吡咯烷將622mg4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧苯基)乙基]苯酚(如制備例5所述制備)溶于7mlN，N-二甲基乙酰胺中，按照和實(shí)施例1步驟(a)所述方法將所得溶液和343mg叔丁醇鉀及678mg(2S，4R)-2-(2-氯乙基)-1-乙氧羰基-4-羥基吡咯烷反應(yīng)并萃取，所得油狀物用硅膠柱色譜法提純，用2∶3體積比的已烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到552mg(產(chǎn)率52％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.1-1.35(3H，multiplet)；1.7-1.95(1H，multiplet)；1.96(1H，doublet，J＝9.4&7.2Hz)；2.05-2.25(1H，multiplet)；2.25-2.65(1H，multiplet)；2.75-2.95(4H，multiplet)；3.45(1H，doubletofdoublets，J＝4.3&12.0Hz)；3.45-3.8(1H，multiplet)；3.83(3H，singlet)；3.85-4.05(1H，multiplet)；4.05-4.3(3H，multiplet)；4.35-4.5(1H，multiplet)；6.6-6.9(5H，multiplet)；6.96(1H，doubletofdoublets，J＝8.0&11.3Hz)。4(b)(2R，4R)-2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基-1-甲基吡咯烷將551mg(2R，4R)-1-乙氧羰基-2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基吡咯烷(如上述步驟(a)所述制備)，20ml四氫呋喃和140mg氫化鋁鋰一起反應(yīng)，隨后按照和實(shí)施例1步驟(b)所述相同的方法處理，得到的濃縮液用硅膠柱色譜法提純，用3∶2體積比的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脫劑，得到405mg(產(chǎn)率84％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.65-2.1(3H，multiplet)；2.1-2.3(1H，multiplet)；2.25(1H，doubletofdoublets，J＝5.2&10.3Hz)；2.39(3H，singlet)；2.6-2.8(1H，multiplet)；2.8-3.0(4H，multiplet)；3.50(1H，doubletofdoublets，J＝6.2&10.3Hz)；3.84(3H，singlet)；3.85-4.05(2H，multiplet)；4.35-4.5(1H，multiplet)；6.65-7.05(6H，multiplet)。4(c)(2R，4R)-2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽將399mg(2R，4R)-2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基-1-甲基吡咯烷(如上述步驟(b)所述制備)溶于5ml乙酸乙酯中，加入0.38ml4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，沉出結(jié)晶，減壓蒸發(fā)除去溶劑，將所得固體溶于少量(大約0.5ml)二氟甲烷中，往所得溶液中加入5ml乙酸乙酯，于室溫靜置所得溶液10分鐘，過(guò)濾收集沉出的結(jié)晶，真空干燥，得到359mg(產(chǎn)率82％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色晶體，熔點(diǎn)128-130℃。核磁共振譜(400MHz，六氘代二甲亞砜+D2O)δppm1.8-2.0(1H，multiplet)；2.0-2.2(1H，multiplet)；2.20(1H，doubletofdoublets，J＝6.0&13.7Hz)；2.4-2.55(1H，multiplet)；2.7-3.0(4H，multiplet)；2.89(3H，singlet)；2.97(1H，doublet，J＝12.5Hz)；3.6-3.9(2H，multiplet)；3.80(3H，singlet)；3.95-4.15(2H，multiplet)；4.3-4.45(1H，multiplet)6.7-6.8(1H，multiplet)；6.9-7.15(5H，multiplet).實(shí)施例5(2R，4R)-2-{2-[4-氟-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-4-羥基吡咯烷鹽酸鹽5(a)(2R，4R)-1-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-2-{2-[4-氟-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷將1090mg4-氟-2-(2-苯乙基)苯酚(如制備例3所述制備)，1870mg(2S，4R)-2-(2-溴乙基)-1-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷和566mg叔丁醇鉀與10mlN，N-二甲基乙酰胺一起反應(yīng)，按照和實(shí)施例2步驟(a)所述方法萃取所得混合物，所得油狀物用硅膠柱色譜法提純，用5∶1體積比的已烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到2090mg(產(chǎn)率84％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm0.02(3H，singlet)；0.03(3H，singlet)；0.84(9H，singlet)；1.45(9H，singlet)；1.7-1.95(2H，multiplet)；2.0-2.15(1H，multiplet)；2.25-2.5(1H，multiplet)；2.8-2.95(4H，multiplet)；3.3-3.65(1H，multiplet)；3.35(1H，doubletofdoublets，J＝4.5&11.0Hz)；3.85-4.2(3H，multiplet)；4.25-4.4(1H，multiplet)；6.7-6.9(1H，multiplet)；7.15-7.35(5H，multiplet).5(b)(2R，4R)-2-{2-[4-氟-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-4-羥基吡咯烷鹽酸鹽將600mg(2R，4R)-1-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-2-{2-[4-氟-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷[如上述步驟(a)制備]溶于5ml二噁烷中，往所得溶液中加入5ml4N氯化氫的二噁烷溶液，于室溫靜置所得混合物1小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，，將所得固體溶于少量二氟甲烷和甲醇的混合物中，往其中加入10mi乙酸乙酯，將溶液于室溫靜置約10分鐘，過(guò)濾收集沉出的結(jié)晶，真空干燥，得到270mg(產(chǎn)率67％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色晶體，熔點(diǎn)151-152℃。核磁共振譜(270MHz，CD3OD3)δppm1.8-2.0(1H，multiplet)；2.1-2.4(3H，multiplet)；2.8-3.0(4H，multiplet)；3.22(1H，doublet，J＝12.4Hz)；3.46(1H，doubletofdoublets，J＝4.1&12.4Hz)；4.0-4.2(3H，multiplet)；4.5-4.6(1H，multiplet)；6.8-7.0(3H，multiplet)；7.1-7.3(5H，multiplet).實(shí)施例6(2R，4R)-2-{2-[4-氟-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-4-羥基-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽6(a)(2R，4R)-1-叔丁氧羰基-2-{2-[4-氟-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-4-羥基吡咯烷將1490mg(2R，4R)-1-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-2-{2-[4-氟-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷(如實(shí)施例5(a)所述制備)溶于15ml四氫呋喃中，往所得溶液中加入0.79ml四丁基氟化銨，于室溫?cái)嚢杷没旌衔?.5小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液，所得濃縮的油狀物用硅膠柱色譜法提純，用1∶1體積比的已烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到1115mg(產(chǎn)率95％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.45(9H，singlet)；1.7-2.05(2H，multiplet)；2.05-2.25(1H，multiplet)；2.3-2.55(1H，multiplet)；2.88(4H，singlet)；3.4-3.75(1H，multiplet)；3.42(1H，doubletofdoublets，J＝4.4&11.9Hz)；3.9-4.05(2H，multiplet)；4.05-4.25(1H，multiplet)；4.3-4.45(1H，multiplet)；6.7-6.9(3H，multiplet)；7.1-7.35(5H，multiplet).6(b)(2R，4R)-2-{2-[4-氟-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-4-羥基-1-甲基吡咯烷將1115mg(2R，4R)-1-叔丁氧羰基-2-{2-[4-氟-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-4-羥基吡咯烷[如上述步驟(a)制備]，20ml四氫呋喃和200mg氫化鋁鋰一起反應(yīng)，隨后按照和實(shí)施例1步驟(b)相同的方法處理，所得的濃縮物用硅膠色譜法提純，用5∶1體積比的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脫劑，得到540mg(產(chǎn)率61％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.65-2.3(4H，multiplet)；2.30(1H，doubletofdoublets，J＝4.8&10.5Hz)；2.44(3H，singlet)；2.7-2.95(1H，multiplet)；2.88(4H，singlet)；3.55(1H，doubletofdoublets，J＝6.1&10.5Hz)；3.85-4.1(2H，multiplet)；4.35-4.5(1H，multiplet)；6.7-6.9(3H，multiplet)；7.1-7.25(5H，multiplet).6(c)(2R，4R)-2-{2-[4-氟-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-4-羥基-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽將540mg(2R，4R)-2-{2-[4-氟-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-4-羥基-1-甲基吡咯烷[如上述步驟(b)制備]溶于5ml乙酸乙酯中，往所得溶液中加入0.60ml4N氯化氫乙酸乙酯溶液，過(guò)濾收集沉出的結(jié)晶，真空干燥，得到515mg(產(chǎn)率86％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)121-122℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm2.0-2，15(1H，multiplet)；2.25-2.6(2H，multiplet)；2.33(1H，doubletofdoublets，J＝5.8&13.9Hz)；2.85(4H，singlet)；2.87(3H，singlet)；3.00(1H，doublet，J＝12.5Hz)；3.7-4.2(4H，multiplet)；4.5-4.65(1H，multiplet)；6.7-6.9(3H，multiplet)；7.1-7.35(5H，multiplet).實(shí)施例7(2R，4R)-2-[2-{2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基}乙基]-4-羥基-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽7(a)(2R，4R)-1-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[2-{2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基}乙基]吡咯烷將400mg2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯酚(如制備例7所述制備)，690mg(2S，4R)-2-(2-溴乙基)-1-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷和208mg叔丁醇鉀于5mlN，N-二甲基乙酰胺中一起反應(yīng)，按照和實(shí)施例2步驟(a)所述方法萃取，所得油狀物用硅膠柱色譜法提純，用5∶1體積比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到580mg(產(chǎn)率63％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm0.02(3H，singlet)；0.04(3H，singlet)；0.84(9H，singlet)；1.45(9H，singlet)；1.7-1.95(2H，multiplet)；1.95-2.15(1H，multiplet)；2.2-2.55(1H，multiplet)；2.7-3.0(4H，multiplet)；3.25-3.65(2H，multiplet)；3.85-4.05(2H，multiplet)；4.05-4.25(1H，multiplet)；4.25-4.4(1H，multiplet)；6.7-7.1(6H，multiplet).7(b)(2R，4R)-1-叔丁氧羰基-2-[2-{2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基}乙基]-4-羥基吡咯烷將580mg(2R，4R)-1-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-[2-{2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基}乙基]吡咯烷[如上述步驟(a)制備]溶于5ml四氫呋喃中，往所得溶液中加入0.31ml四丁基氟化銨，將所得混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，濃縮的油狀物用硅膠柱色譜法提純，用1∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到280mg(產(chǎn)率61％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.46(9H，singlet)；1.7-2.0(2H，multiplet)；2.05-2.3(1H，multiplet)；2.3-2.55(1H，multiplet)；2.84(4H，singlet)；3.4-3.7(1H，multiplet)；3.43(1H，doubletofdoublets.J＝4.2&11.9Hz)3.85-4.05(2H，multiplet)；4.05-4.25(1H，multiplet)；4.35-4.5(1H，multiplet)；6.7-7.1(6H，multiplet).7(c)(2R，4R)-2-[2-{2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基}乙基]-4-羥基-1-甲基吡咯烷將280mg(2R，4R)-1-叔丁氧羰基-2-[2-{2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基}乙基]-4-羥基吡咯烷[如上述步驟(b)制備]，5ml四氫呋喃和50mg氫化鋁鋰一起反應(yīng)，隨后用和實(shí)施例1步驟(b)所述相同的方法處理，所得濃縮物用硅膠柱色譜法提純，用10∶1體積比的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脫劑，得到140mg(產(chǎn)率63％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.75-2.5(4H，multiplet)；2.41(1H，doubletofdoublets，J＝4.2&10.8Hz)；2.51(3H，singlet)；2.8-3.05(1H，multiplet)；2.84(4H，singlet)；3.64(1H，doubletofdoublets，J＝6.0&10.8Hz)；3.85-4.1(2H，multiplet)；4.4-4.55(1H，multiplet)；6.8-6.9(4H，multiplet)；6.9-7.1(2H，multiplet).7(d)(2R，4R)-2-[2-{2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基}乙基]-4-羥基-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽將140mg(2R，4R)-2-[2-{2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基}乙基]-4-羥基-1-甲基吡咯烷[如上述步驟(c)制備]溶于5ml乙酸乙酯中，往所得溶液中加入0.15ml4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，過(guò)濾收集沉出的結(jié)晶，真空干燥，得到113mg(產(chǎn)率73％)的標(biāo)題化合物，無(wú)色晶體，熔點(diǎn)93-94℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm2.05-2.25(1H，multiplet)；2.25-2.7(3H，multiplet)；2.83(4H，singlet)；2.9-3.15(1H，multiplet)；2.91(3H，singlet)；3.75-4.3(4H，multiplet)；4.55-4.75(1H，multiplet)；6.7-7.15(6H，multiplet).實(shí)施例8(2R，4R)-2-[2-{2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基}乙基]-4-羥基吡咯烷鹽酸鹽將83mg(2R，4R)-1-叔丁氧羰基-2-[2-{2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基}乙基]-4-羥基吡咯烷[如上述實(shí)施例7步驟(b)制備]溶于2ml二惡烷中，往所得溶液中加入2ml4N氯化氫的二惡烷溶液，所得混合物于室溫放置1小時(shí)，過(guò)濾收集沉出的結(jié)晶，真空干燥，得到55mg(產(chǎn)率77％)的標(biāo)題化合物，無(wú)色晶體，熔點(diǎn)170-171℃。核磁共振譜(270MHz，CD3OD3)δppm1.75-1.95(1H，multiplet)；2.15-2.35(2H，multiplet)；2.35-2.55(1H，multiplet)；2.85(4H，singlet)；3.24(1H，doublet，J＝12.6Hz)；3.49(1H，doubletofdoublets，J＝4.4&12.6Hz)；3.95-4.2(3H，multiplet)；4.5-4.6(1H，multiplet)；6.7-7.15(6H，multiplet).實(shí)施例9(2R，4R)-2-{2-[4-氟-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-4-羥基-1-甲基吡咯烷9(a)(2R，4R)-2-{2-[4-氯-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-1-乙氧羰基-4-羥基吡咯烷將500mg4-氯-2-(2-苯乙基)苯酚溶于10mlN，N-二甲基乙酰胺中，和270mg叔丁醇鉀及520mg(2S，4R)-2-(2-氯乙基)-1-乙氧羰基-4-羥基吡咯烷反應(yīng)，按照和實(shí)施例1步驟(a)所述方法萃取，所得油狀物用硅膠柱色譜法提純，用1∶2體積比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到260mg(產(chǎn)率29％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.1-1.35(3H，multiplet)；1.75-2.0(2H，multiplet)；2.05-2.55(2H，multiplet)；2.85(4H，singlet)；3.4-3.75(1H，multiplet)；3.41(1H，doubletofdoublets，J＝4.2&11.9Hz)；3.9-4.3(5H，multiplet)；4.3-4.4(1H，multiplet)；6.73(1H，doublet，J＝8.6Hz)；7.05-7.35(7H，multiplet).9(b)(2R，4R)-2-{2-[4-氯-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-4-羥基-1-甲基吡咯烷將260mg(2R，4R)-2-{2-[4-氯-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-1-乙氧羰基-4-羥基吡咯烷[上述步驟(a)制備]，10ml四氫呋喃和70mg氫化鋁鋰一起反應(yīng)，按照和實(shí)施例1步驟(b)所述方法處理，所得濃縮物用硅膠柱色譜法提純，用5∶1體積比的二氯甲烷和甲醇混合物作洗脫劑，得到103mg(產(chǎn)率46％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體，熔點(diǎn)65-68℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.7-2.05(3H，multiplet)；2.15-2.4(1H，multiplet)；2.31(1H，doubletofdoublets，J＝4.9&10.5Hz)；2.44(3H，singlet)；2.75-2.95(1H，multiplet)；2.86(4H，singlet)；3.55(1H，doubletofdoublets，J＝6.1&10.5Hz)；3.85-4.1(2H，multiplet)；4.35-4.5(1H，multiplet)；6.74(1H，doublet，J＝8.4Hz)；7.05-7.35(7H，multiplet).實(shí)施例10(2R，4R)-2-{2-[4-溴-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-4-羥基-1-甲基吡咯烷10(a)(2R，4R)-2-{2-[4-溴-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-1-乙氧羰基-4-羥基吡咯烷將500mg4-溴-2-(2-苯乙基)苯酚溶于10mlN，N-二甲基乙酰胺中，和220mg叔丁醇鉀及440mg(2S，4R)-2-(2-氯乙基)-1-乙氧羰基-4-羥基吡咯烷反應(yīng)，按照和實(shí)施例1步驟(a)所述方法萃取，所得油狀物用硅膠柱色譜法提純，用1∶2體積比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到280mg(產(chǎn)率34％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.1-1.35(3H，multiplet)；1.75-2.6(4H，multiplet)；2.85(4H，singlet)；3.4-3.75(1H，multiplet)；3.42(1H，doubletofdoublets，J＝4.2&11.9Hz)；3.9-4.3(5H，multiplet)；4.3-4.45(1H，multiplet)；6.69(1H，doublet，J＝8.5Hz)；7.15-7.35(7H，multiplet).10(b)(2R，4R)-2-{2-[4-溴-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-4-羥基-1-甲基吡咯烷將280mg(2R，4R)-2-{2-[4-溴-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-1-乙氧羰基-4-羥基吡咯烷[上述步驟(a)制備]，10ml四氫呋喃和70mg氫化鋁鋰一起反應(yīng)，按照和實(shí)施例1步驟(b)所述方法處理，所得濃縮物用硅膠柱色譜法提純，用5∶1體積比的二氯甲烷和甲醇混合物作洗脫劑，得到113mg(產(chǎn)率46％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體，熔點(diǎn)63-66℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.7-2.05(3H，multiplet)；2.1-2.35(1H，multiplet)；2.29(1H，doubletofdoublets，J＝4.9&10.4Hz)；2.42(3H，singlet)；2.7-2.95(1H，multiplet)；2.86(4H，singlet)；3.52(1H，doubletofdoublets，J＝6.1&10.4Hz)；3.9-4.05(2H，multiplet)；4.35-4.5(1H，multiplet)；6.70(1H，doublet，J＝8.4Hz)；7.15-7.35(7H，multiplet).實(shí)施例11(2R，4R)-4-羥基-1-甲基-2-{2-[5-甲基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷鹽酸鹽11(a)(2R，4R)-1-乙氧羰基-4-芐氧基-2-{2-[5-甲基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷將1000mg5-甲基-2-(2-苯乙基)苯酚溶于10mlN，N-二甲基乙酰胺中，和580mg叔丁醇鉀及1620mg(2S，4R)-4-芐氧基-2-(2-氯乙基)-1-乙氧羰基吡咯烷一起反應(yīng)，按照和實(shí)施例2步驟(a)所述方法萃取，所得油狀物用硅膠柱色譜法提純，用3∶1體積比的已烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到1680mg(產(chǎn)率73％)的標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.1-1.35(3H，multiplet)；1.75-2.1(2H，multiplet)；2.15-2.6(3H，multiplet)；2.32(3H，singlet)；2.86(4H，singlet)；3.42(1H，doubletofdoublets，J＝4.7&11.9Hz)3.55-4.3(7H，multiplet)；4.44(2H，singlet)；6.6-6.75(2H，multiplet)；6.99(1H，doublet，J＝7.4Hz)；7.1-7.4(10H，multiplet).11(b)(2R，4R)-1-乙氧羰基-4-羥基-2-{2-[5-甲基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷1680mg(2R，4R)-1-乙氧羰基-4-芐氧基-2-{2-[5-甲基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷[如上述步驟(a)制備]溶于15ml乙醇中，往所得溶液中加入200mg10％w/w鈀/炭催化劑，所得懸浮液于氫氣氛常壓及60℃下攪拌1.5小時(shí)，過(guò)濾除去催化劑，然后減壓蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液，所得濃縮物用硅膠柱色譜法提純，用1∶2體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到1150mg(產(chǎn)率85％)的標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.1-1.35(3H，multiplet)；1.7-2.25(3H，multiplet)；2.25-2.65(1H，multiplet)；2.32(3H，singlet)；2.86(4H，singlet)；3.4-3.8(1H，multiplet)；3.44(1H，doubletofdoublets，J＝4.4&11.9Hz)；3.95-4.3(3H，multiplet)；4.01(2H，triplet，J＝5.9Hz)；4.3-4.45(1H，multiplet)；6.6-6.75(2H，multiplet)；6.99(1H，doublet，J＝7.5Hz)；7.1-7.35(5H，multiplet).11(c)(2R，4R)-4-羥基-1-甲基-2-{2-[5-甲基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷將1150mg(2R，4R)-1-乙氧羰基-4-羥基-2-{2-[5-甲基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷(如上述步驟(b)制備]，18ml四氫呋喃和330mg氫化鋁鋰一起反應(yīng)，隨后用和實(shí)施例1步驟(b)所述相同的方法處理，所得濃縮物用硅膠柱色譜法提純，用10∶1體積比的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脫劑，得到776mg(產(chǎn)率80％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.6-1.8(1H，multiplet)；1.85-2.0(2H，multiplet)；2.15-2.35(1H，multiplet)；2.20(1H，doubletofdoublets，J＝5.4&10.0Hz)；2.33(3H，singlet)；2.38(3H，singlet)；2.6-2.8(1H，multiplet)；2.87(4H，singlet)；3.47(1H，doubletofdooublets，J＝6.4&10.0Hz)；3.9-4.1(2H，multiplet)；4.35-4.5(1H，multiplet)；6.6-7.75(2H，multiplet)；7.00(1H，doublet，J＝7.4Hz)；7.1-7.35(5H，multiplet).11(d)(2R，4R)-4-羥基-1-甲基-2-{2-[5-甲基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷鹽酸鹽將776mg(2R，4R)-4-羥基-1-甲基-2-{2-[5-甲基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷[如上述步驟(c)制備]溶于10ml乙酸乙酯中，往所得溶液中加入0.57ml4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，減壓蒸發(fā)除去溶劑，所得固體溶于少量(約0.5ml)二氯甲烷中，加入5ml乙醚后將所得溶液于室溫靜置10分鐘，過(guò)濾收集沉出的結(jié)晶，真空干燥，得到788mg(產(chǎn)率92％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色晶體，熔點(diǎn)97-100℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm2.0-2.2(1H，multiplet)；2.25-2.65(3H，multiplet)；2.33(3H，singlet)；2.84(4H，singlet)；2.85(3H，singlet)；2.98(1H，doublet，J＝12.6Hz)；3.75-4.1(3H，multiplet)；4.1-4.25(1H，multiplet)；4.55-4.65(1H，multiplet)；6.66(1H，singlet)；6.73(1H，doublet，J＝7.4Hz)；7.01(1H，doubletJ＝74.Hz)；7.1-7.35(5H，multiplet).實(shí)施例12(2R，4R)-4-羥基-1-甲基-2-{2-[4-甲基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷鹽酸鹽12(a)(2R，4R)-1-乙氧羰基-4-芐氧基-2-{2-[4-甲基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷1200mg4-甲基-2-(2-苯乙基)苯酚溶于10mlN，N-二甲基乙酰胺中，和700mg叔丁醇鉀及1600mg(2S，4R)-4-芐氧基-2-(2-氯乙基)-1-乙氧羰基吡咯烷一起反應(yīng)，按照和實(shí)施例2步驟(a)所述方法萃取，所得油狀物用硅膠柱色譜法提純，用31體積比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到1820mg(產(chǎn)率73％)的標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.1-1.35(3H，multiplet)；1.7-2.1(2H，multiplet)；2.2-2.6(2H，multiplet)；2.26(3H，singlet)；2.87(4H，singlet)；3.42(1H，doubletofdoublets，J＝4.7&11.9Hz)；3.55-4.3(7H，multiplet)；4.44(2H，singlet)；6.72(1H，doublet，J＝7.8Hz)；6.9-7.0(2H，multiplet)；7.1-7.4(10H，multiplet).12(b)(2R，4R)-1-乙氧羰基-4-羥基-2-{2-[4-甲基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷將1820mg(2R，4R)-1-乙氧羰基-4-芐氧基-2-{2-[4-甲基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷[如上述步驟(a)制備]溶于20ml乙醇中，往所得溶液中加入200mg10％w/w鈀/炭催化劑，所得混合物于氫氣氛常壓及60℃下攪拌2小時(shí)，過(guò)濾除去催化劑，然后減壓蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，所得濃縮物用硅膠柱色譜法提純，用1∶2體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到1410mg(產(chǎn)率95％)的標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.1-1.35(3H，multiplet)；1.75-2.3(3H，multiplet)；2.25(3H，singlet)；2.3-2.6(1H，multiplet)；2.86(4H，singlet)；3.4-3.8(1H，multiplet)；3.42(1H，doubletofdoublets，J＝4.4&11.9Hz)；3.98(2H，triplet，J＝5.9Hz)；4.05-4.3(1H，multiplet)；4.12(2H，quartet，J＝7.1Hz)；4.3-4.45(1H，multiplet)；6.72(1H，doublet，J＝7.9Hz)；6.9-7.0(2H，multiplet)；7.15-7.35(5H，multiplet).12(c)(2R，4R)-4-羥基-1-甲基-2-{2-[4-甲基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷將1410mg(2R，4R)-1-乙氧羰基-4-羥基-2-{2-[4-甲基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷[如上述步驟(b)制備]，20ml四氫呋喃和400mg氫化鋁鋰一起反應(yīng)，隨后用和實(shí)施例1步驟(b)所述相同的方法處理，所得濃縮物用硅膠柱色譜法提純，用5∶1體積比的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脫劑，得到884mg(產(chǎn)率73％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.55-1.8(1H，multiplet)；1.8-2.0(2H，multiplet)；2.15-2.3(1H，multiplet)；2.20(1H，doubletofdoublets，J＝5.5&10.1Hz)；2.26(3H，singlet)；2.38(3H，singlet)；2.6-2.8(1H，multiplet)；2.87(4H，singlet)；3.47(1H，doubletofdoublets，J＝6.3&10.1Hz)；3.9-4.1(2H，multiplet)；4.35-4.5(1H，multiplet)；6.74(1H，doublet，J＝8.9Hz)；6.9-7.0(2H，multiplet)；7.15-7.35(5H，multiplet).12(d)(2R，4R)-4-羥基-1-甲基-2-{2-[4-甲基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷鹽酸鹽884mg(2R，4R)-4-羥基-1-甲基-2-{2-[4-甲基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷[如上述步驟(c)制備]溶于10ml乙酸乙酯中，往所得溶液中加入0.65ml4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，減壓蒸發(fā)從所得溶液中除去溶劑，所得固體溶于少量二氯甲烷中，加入10ml乙醚后將所得溶液于室溫靜置10分鐘，過(guò)濾收集沉出的結(jié)晶，真空干燥，得到905mg(產(chǎn)率92％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色晶體，熔點(diǎn)136-138℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm2.0-2.2(1H，multiplet)；2.25-2.65(3H，multiplet)；2.27(3H，singlet)；2.83(3H，singlet)；2.86(4H，singlet)；2.94(1H，doublet，J＝12.7Hz)；3.7-3.9(1H，multiplet)；3.9-4.1(2H，multiplet)；4.1-4.25(1H，multiplet)；4.55-4.65(1H，multiplet)；6.73(1H，doublet，J＝7.9Hz)；6.95-7.05(2H，multiplet)；7.1-7.35(5H，multiplet).實(shí)施例13(2R，4R)-4-羥基-1-甲基-2-{2-[6-甲基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷鹽酸鹽13(a)(2R，4R)-1-乙氧羰基-4-芐氧基-2-{2-[6-甲基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷將1200mg6-甲基-2-(2-苯乙基)苯酚溶于10mlN，N-二甲基乙酰胺中，和700mg叔丁醇鉀及1600mg(2S，4R)-4-芐氧基-2-(2-氯乙基)-1-乙氧羰基吡咯烷一起反應(yīng)，按照和實(shí)施例2步驟(a)所述方法萃取，所得油狀物用硅膠柱色譜法提純，用3∶1體積比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到2260mg(產(chǎn)率90％)的標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.23(3H，triplet，J＝7.0Hz)1.75-2.1(2H，multiplet)；2.2-2.6(2H，multiplet)；2.28(3H，singlet)；2.90(4H，singlet)；3.42(1H，doubletofdoublets，J＝4.5&11.9Hz)；3.55-3.9(3H，multiplet)；4.05-4.3(2H，multiplet)；4.12(2H，quartet，J＝7.0Hz)；4.35-4.6(2H，multiplet)；6.9-7.1(3H，multiplet)；7.1-7.4(10H，multiplet).13(b)(2R，4R)-1-乙氧羰基-4-羥基-2-{2-[6-甲基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷將2260mg(2R，4R)-1-乙氧羰基-4-芐氧基-2-{2-[6-甲基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷[如上述步驟(a)制備]溶于20ml乙醇中，往所得溶液中加入300mg10％w/w鈀/炭催化劑，所得混合物于氫氣氛常壓及60℃下攪拌1.5小時(shí)，過(guò)濾除去催化劑，然后減壓蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，所得濃縮物用硅膠柱色譜法提純，用1∶2體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到1840mg(產(chǎn)率定量)的標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.15-1.2(1H，multiplet)；1.75-2.05(2H，multiplet)；2.05-2.25(1H，multiplet)；2.28(3H，singlet)；2.35-2.6(1H，multiplet)；2.90(4H，singlet)；3.4-3.9(3H，multiplet)；3.42(1H，doubletofdoublets，J＝4.2&11.9Hz)；4.0-4.25(3H，multiplet)；4.3-4.45(1H，multiplet)；6.9-7.1(3H，multiplet)；7.05-7.35(5H，multiplet).13(c)(2R，4R)-4-羥基-1-甲基-2-{2-[6-甲基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷1840mg(2R，4R)-1-乙氧羰基-4-羥基-2-{2-[6-甲基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷[如上述步驟(b)制備]，20ml四氫呋喃和530mg氫化鋁鋰一起反應(yīng)，隨后用和實(shí)施例1步驟(b)所述相同的方法處理，所得濃縮物用硅膠柱色譜法提純，用5∶1體積比的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脫劑，得到1050mg(產(chǎn)率67％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.55-1.75(1H，multiplet)；1.8-2.0(2H，multiplet)；2.18(1H，doubletofdoublets，J＝5.6&10.0Hz)；2.2-2.35(1H，multiplet)；2.30(3H，singlet)；2.37(3H，singlet)；2.6-2.75(1H，multiplet)；2.91(4H，singlet)；3.43(1H，doubletofdoublets，J＝6.3&10.0Hz)；3.78(2H，tripletJ＝6.6Hz)；4.3-4.55(1H，multiplet)；6.95(1H，doubletofdoublets，J＝6.0&8.6Hz)；7.0-7.1(2H，multiplet)；7.15-7.35(5H，multiplet).13(d)(2R，4R)-4-羥基-1-甲基-2-{2-[6-甲基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷鹽酸鹽將1050mg(2R，4R)-4-羥基-1-甲基-2-{2-[6-甲基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷[如上述步驟(c)制備]溶于10ml乙酸乙酯中，往所得溶液中加入0.77ml4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，減壓蒸發(fā)除去溶劑，20ml乙酸乙酯加入到所得固體中，將混合物于室溫靜置10分鐘，過(guò)濾收集沉出的結(jié)晶，真空干燥，得到1024mg(產(chǎn)率88％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色晶體，熔點(diǎn)114-115℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm2.0-2.1(1H，multiplet)；2.25-2.45(1H，multiplet)；2.27(3H，multiplet)；2.35(1H，doubletofdoublets，J＝5.7&13.7Hz)；2.45-2.65(1H，multiplet)；2.7-3.1(5H，multiplet)；2.90(3H，singlet)；3.7-4.0(3H，multiplet)；4.0-4.2(1H，multiplet)；4.5-4.65(1H，multiplet)；6.9-7.1(3H，multiplet)；7.15-7.35(5H，multiplet).實(shí)施例14(2R，4R)-4-羥基-2-{2-[4-甲氧基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽14(a)(2R，4R)-1-乙氧羰基-4-羥基-2-{2-[4-甲氧基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷將1130mg4-甲氧基-2-(2-苯乙基)苯酚溶于10mlN，N-二甲基乙酰胺中，和610mg叔丁醇鉀及1000mg(2S，4R)-2-(2-氯乙基)-1-乙氧羰基-4-羥基吡咯烷一起反應(yīng)，按照和實(shí)施例2步驟(a)所述方法萃取，所得油狀物用硅膠柱色譜法提純，用1∶2體積比的已烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到448mg(產(chǎn)率24％)的標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.1-1.35(3H，multiplet)；1.7-2.1(2H，multiplet)；2.1-2.25(1H，multiplet)；2.25-2.6(1H，multiplet)；2.88(4H，singlet)；3.44(1H，doubletofdoublets，J＝4.4&11.9Hz)；3.45-3.75(1H，multiplet)；3.73(3H，singlet)；3.97(2H，tripletJ＝6.1Hz)；3.05-4.3(3H，multiplet)；4.35-4.5(1H，multiplet)；6.65-6.85(3H，multiplet)；7.1-7.35(5H，multiplet).14(b)(2R，4R)-4-羥基-2-{2-[4-甲氧基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-1-甲基吡咯烷將448mg(2R，4R)-1-乙氧羰基-4-羥基-2-{2-[4-甲氧基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}吡咯烷[如上述步驟(a)制備]，10ml四氫呋喃和120mg氫化鋁鋰一起反應(yīng)，隨后用和實(shí)施例1步驟(b)所述相同的方法處理，所得濃縮物用硅膠柱色譜法提純，用5∶1體積比的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脫劑，得到144mg(產(chǎn)率37％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.6-1.8(1H，multiplet)；1.85-2.0(2H，multiplet)；2.1-2.3(1H，multiplet)；2.22(1H，doubletofdoublets，J＝5.1&10.2Hz)；2.39(3H，singlet)；2.6-2.8(1H，multiplet)；2.88(4H，singlet)；3.48(1H，doubletofdoublets，J＝6.3&10.2Hz)；3.74(3H，singlet)；3.85-4.05(2H，multiplet)；4.35-4.5(1H，multiplet)6.65-6.85(3H，multiplet)；7.1-7.35(5H，multiplet).14(c)(2R，4R)-4-羥基-2-{2-[4-甲氧基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽將144mg(2R，4R)-4-羥基-2-{2-[4-甲氧基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-1-甲基吡咯烷[如上述步驟(b)制備]溶于5ml乙酸乙酯中，往所得溶液中加入0.10ml4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，減壓蒸發(fā)除去溶劑，所得油狀物溶于1ml二氯甲烷中，再加入乙醚直到變混，將混濁的混合物于室溫靜置約10分鐘，過(guò)濾收集沉出的結(jié)晶，真空干燥，得到137mg(產(chǎn)率86％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色晶體，熔點(diǎn)63-65℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm2.05-2.2(1H，multiplet)；2.30(1H，doubletofdoublets，J＝5.8&13.9Hz)；2.35-2.65(2H，multiplet)；2.8-3.0(1H，multiplet)；2.85(3H，singlet)；2.87(4H，singlet)；3.74(3H，singlet)；3.7-4.2(4H，multiplet)；4.55-4.65(1H，multiplet)；6.65-6.85(2H，multiplet)；6.72(1H，singlet)；7.1-7.35(5H，multiplet).實(shí)施例15(2R，4R)-4-羥基-2-{2-[5-甲氧基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽15(a)(2R，4R)-4-二甲基氨基甲酰氧基-2-{2-[5-甲氧基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-1-辛氧羰基吡咯烷將670mg5-甲氧基-2-(2-苯乙基)苯酚(制備例1所述制備)溶于10mlN，N-二甲基乙酰胺中，和360mg叔丁醇鉀及1000mg(2S，4R)-2-(2-氯乙基)-4-二甲基氨基甲酰氧基-1-辛氧羰基吡咯烷一起反應(yīng)，按照和實(shí)施例2步驟(a)所述方法萃取，所得油狀物用硅膠柱色譜法提純，用1∶1體積比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到1500mg(產(chǎn)率99％)的標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm0.8-0.95(3H，multiplet)；1.15-1.45(10H，multiplet)；1.5-1.75(2H，multiplet)；1.75-2.15(2H，multiplet)；2.25-2.8(2H，multiplet)；2.7-3.0(4H，multiplet)；2.83(6H，singlet)；3.5-3.9(1H，multiplet)；3.53(1H，doubletofdoublets，J＝4.3&12.6Hz)；3.78(3H，singlet)；3.9-4.3(5H，multiplet)；5.1-5.25(1H，multiplet)；6.35-6.5(2H，multiplet)；6.98(1H，doublet，J＝8.1Hz)；7.1-7.3(5H，multiplet).15(b)(2R，4R)-4-羥基-2-{2-[5-甲氧基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-1-甲基吡咯烷將1500mg(2R，4R)-4-二甲基氨基甲酰氧基-2-{2-[5-甲氧基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}辛氧羰基吡咯烷[如上述步驟(a)制備]，25ml四氫呋喃和310mg氫化鋁鋰一起反應(yīng)，隨后用和實(shí)施例1步驟(b)所述相同的方法處理，所得濃縮物用硅膠柱色譜法提純，用5∶1體積比的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脫劑，得到385mg(產(chǎn)率41％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.6-1.8(1H，multiplet)；1.8-2.0(2H，multiplet)；2.15-2.3(1H，multiplet)；2.20(1H，doubletofdoublets，J＝5.5&10.1Hz)；2.38(3H，singlet)；2.6-2.75(1H，multiplet)；2.84(4H，singlet)；3.46(1H，doubletofdoublets，J＝6.4&10.1Hz)；3.79(3H，singlet)；3.9-4.1(2H，multiplet)；4.35-4.5(1H，multiplet)6.35-6.5(2H，multiplet)；7.00(1H，doublet，J＝8.0Hz)；7.05-7.35(5H，multiplet).15(c)(2R，4R)-4-羥基-2-{2-[5-甲氧基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽將385mg(2R，4R)-4-羥基-2-{2-[5-甲氧基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-1-甲基吡咯烷[如上述步驟(b)制備]溶于5ml二噁中，往所得溶液中加入0.27ml4N氯化氫的二惡烷溶液，減壓蒸發(fā)除去溶劑，所得油狀物溶于10ml乙酸乙酯中，室溫下靜置約10分鐘，過(guò)濾收集沉出的結(jié)晶，真空干燥，得到385mg(產(chǎn)率91％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色晶體，熔點(diǎn)108-110℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm2.0-2.2(1H，multiplet)；2.3-2.65(2H，multiplet)；2.31(1H，doubletofdoublets，J＝5.9&13.8Hz)；2.83(4H，singlet)；2.84(3H，singlet)；2.96(1H，doublet，J＝12.3Hz)；3.75-3.9(1H，multiplet)；3.79(3H，singlet)；3.9-4.2(3H，multiplet)；4.55-4.65(1H，multiplet)；6.4-6.5(2H，multiplet)；7.01(1H，doublet，J＝7.9Hz)；7.1-7.35(5H，multiplet).實(shí)施例16(2R，4R)-4-羥基-2-{2-[6-甲氧基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽16(a)(2R，4R)-4-二甲基氨基甲酰氧基-2-{2-[6-甲氧基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-1-辛氧羰基吡咯烷將670mg6-甲氧基-2-(2-苯乙基)苯酚溶于10mlN，N-二甲基乙酰胺中，和360mg叔丁醇鉀及1000mg(2S，4R)-2-(2-氯乙基)-4-二甲基氨基甲酰氧基-1-辛氧羰基吡咯烷一起反應(yīng)，按照和實(shí)施例2步驟(a)所述方法萃取，所得油狀物用硅膠柱色譜法提純，用1∶1體積比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到1500mg(產(chǎn)率99％)的標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm0.8-0.95(3H，multiplet)；1.15-1.45(10H，multiplet)；1.5-1.7(2H，multiplet)；1.75-2.05(1H，multiplet)；2.05-2.2(2H，multiplet)；2.25-2.6(2H，multiplet)；2.75-3.0(4H，multiplet)；2.90(6H，singlet)；3.5-3.9(1H，multiplet)；3.55(1H，doubletofdoublets，J＝4.3&12.6Hz)；3.83(3H，singlet)；3.9-4.3(5H，multiplet)；5.1-5.25(1H，multiplet)；6.7-6.8(2H，multiplet)；6.96(1H，doublet，J＝7.9Hz)；7.1-7.35(5H，multiplet).16(b)(2R，4R)-4-羥基-2-{2-[6-甲氧基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-1-甲基吡咯烷將1500mg(2R，4R)-4-二甲基氨基甲酰氧基-2-{2-[6-甲氧基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-1-辛氧羰基吡咯烷[如上述步驟(a)制備]，25ml四氫呋喃和300mg氫化鋁鋰一起反應(yīng)，隨后用和實(shí)施例1步驟(b)所述相同的方法處理，所得濃縮物用硅膠柱色譜法提純，用5∶1體積比的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脫劑，得到552mg(產(chǎn)率59％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.55-1.75(1H，multiplet)；1.8-2.0(2H，multiplet)；2.15-2.4(1H，multiplet)；2.18(1H，doubletofdoublets，J＝5.4&10.1Hz)；2.37(3H，singlet)；2.6-2.75(1H，multiplet)；2.8-3.0(4H，multiplet)；3.45(1H，doubletofdoublets，J＝6.4&10.1Hz)；3.84(3H，singlet)；3.85-4.05(2H，multiplet)；4.3-4.45(1H，multiplet)6.7-6.85(2H，multiplet)；6.97(1H，triplet，J＝7.8Hz)；7.1-7.35(5H，multiplet).16(c)(2R，4R)-4-羥基-2-{2-[6-甲氧基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽將552mg(2R，4R)-4-羥基-2-{2-[6-甲氧基-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-1-甲基吡咯烷[如上述步驟(b)制備]溶于10ml乙酸乙酯中，往所得溶液中加入0.39m14N氯化氫的乙酸乙酯溶液，減壓蒸發(fā)除去溶劑，所得油狀物溶于10ml乙酸乙酯中，室溫下靜置約10分鐘，過(guò)濾收集沉出的結(jié)晶，真空干燥，得到424mg(產(chǎn)率70％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色晶體，熔點(diǎn)70-72℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm2.05-2.2(1H，multiplet)；2.2-2.6(2H，multiplet)；2.24(1H，doubletofdoublets，J＝5.7&13.9Hz)；2.8-3.1(1H，multiplet)；2.89(4H，singlet)；2.93(3H，singlet)；3.75-3.9(1H，multiplet)；3.84(3H，singlet)；3.9-4.2(3H，multiplet)4.55-4.65(1H，multiplet)；6.75-6.85(2H，multiplet)；7.01(1H，triplet，J＝7.9Hz)；7.1-7.35(5H，multiplet).實(shí)施例17(2R，4R)-2-{2-[5-氯-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-4-羥基-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽17(a)(2R，4R)-2-{2-[5-氯-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-4-二甲基氨基甲酰氧基-1-辛氧羰基吡咯烷將680mg5-氯-2-(2-苯乙基)苯酚(制備例9所述制備)溶于10mlN，N-二甲基乙酰胺中，和360mg叔丁醇鉀及1000mg(2S，4R)-2-(2-氯乙基)-4-二甲基氨基甲酰氧基-1-辛氧羰基吡咯烷一起反應(yīng)，按照和實(shí)施例2步驟(a)所述方法萃取，所得油狀物用硅膠柱色譜法提純，用1∶1體積比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到1.38g(產(chǎn)率91％)的標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm0.8-1.0(3H，multiplet)；1.15-1.45(10H，multiplet)；1.45-1.7(2H，multiplet)；1.75-2.15(2H，multiplet)；2.25-2.7(2H，multiplet)；2.7-3.0(4H，multiplet)；2.85(3H，singlet)；2.87(3H，singlet)；3.53(1H，doubletofdoublets，J＝4.1&12.6Hz)；3.6-3.9(1H，multiplet)；3.9-4.3(5H，multiplet)；5.1-5.3(1H，multiplet)；6.7-6.9(2H，multiplet)；6.96(1H，doublet，J＝7.9Hz)；7.1-7.35(5H，multiplet).17(b)(2R，4R)-2-{2-[5-氯-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-4-羥基-1-甲基吡咯烷將1380mg(2R，4R)-2-{2-[5-氯-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-4-二甲基氨基甲酰氧基-1-辛氧羰基吡咯烷[如上述步驟(a)制備]，20ml四氫呋喃和450mg氫化鋁鋰一起反應(yīng)，隨后用和實(shí)施例1步驟(b)所述相同的方法處理，所得濃縮物用硅膠柱色譜法提純，用5∶1體積比的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脫劑，得到256mg(產(chǎn)率30％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.6-1.8(1H，multiplet)；1.8-2.05(2H，multiplet)；2.1-2.3(1H，multiplet)；2.22(1H，doubletofdoublets，J＝5.4&10.1Hz)；2.39(3H，singlet)；2.6-2.75(1H，multiplet)；2.8-2.95(4H，multiplet)；3.48(1H，doubletofdoublets，J＝6.3&10.1Hz)；3.9-4.1(2H，multiplet)；4.35-4.5(1H，multiplet)6.75-6.9(2H，multiplet)；6.99(1H，doublet，J＝7.8Hz)；7.1-7.35(5H，multiplet).17(c)(2R，4R)-2-{2-[5-氯-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-4-羥基-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽將256mg(2R，4R)-2-{2-[5-氯-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-4-羥基-1-甲基吡咯烷[如上述步驟(b)制備]溶于5ml乙酸乙酯中，往所得溶液中加入0.18ml4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，減壓蒸發(fā)除去溶劑，所得油狀物溶于10ml乙酸乙酯中，室溫下靜置，過(guò)濾收集沉出的結(jié)晶，真空干燥，得到183mg(產(chǎn)率65％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色晶體，熔點(diǎn)99-102℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm2.05-2.25(1H，multiplet)；2.31(1H，doubletofdoublets，J＝5.9&13.8Hz)；2.35-2.65(2H，multiplet)；2.8-3.0(5H，multiplet)；3.86(3H，singlet)；3.7-3.9(1H，multiplet)3.9-4.25(3H，multiplet)；4.55-4.7(1H，multiplet)；6.82(1H，doublet，J＝1.9Hz)；6.85-7.0(1H，multiplet)；7.02(1H，doublet，J＝8.0Hz)；7.1-7.35(5H，multiplet).實(shí)施例18(2R，4R)-2-{2-[6-氟-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-4-羥基-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽18(a)(2R，4R)-4-二甲基氨基甲酰氧基-2-{2-[6-氟-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-1-辛氧羰基吡咯烷將520mg6-氟-2-(2-苯乙基)苯酚(制備例10所述制備)溶于10mlN，N-二甲基乙酰胺中，和300mg叔丁醇鉀及820mg(2S，4R)-2-(2-氯乙基)-4-二甲基氨基甲酰氧基-1-辛氧羰基吡咯烷一起反應(yīng)，按照和實(shí)施例2步驟(a)所述方法萃取，所得油狀物用硅膠柱色譜法提純，用2∶1體積比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到984mg(產(chǎn)率81％)的標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm0.8-0.95(3H，multiplet)；1.15-1.45(10H，multiplet)；1.55-1.7(2H，multiplet)；1.7-2.0(1H，multiplet)；2.0-2.15(1H，multiplet)；2.25-2.6(2H，multiplet)；2.75-3.0(4H，multiplet)；2.89(6H，singlet)；3.54(1H，doubletofdoublets，J＝4.3&12.5Hz)；3.6-3.9(1H，multiplet)；3.95-4.25(5H，multiplet)；5.1-5.3(1H，multiplet)；6.8-7.0(3H，multiplet)；7.1-7.3(5H，multiplet).18(b)(2R，4R)-2-{2-[6-氟-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-4-羥基-1-甲基吡咯烷將984mg(2R，4R)-4-二甲基氨基甲酰氧基-2-{2-[6-氟-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-1-辛氧羰基吡咯烷[如上述步驟(a)制備]，20ml四氫呋喃和200mg氫化鋁鋰一起反應(yīng)，隨后用和實(shí)施例1步驟(b)所述相同的方法處理，所得濃縮物用硅膠柱色譜法提純，用5∶1體積比的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脫劑，得到319mg(產(chǎn)率53％)的標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.55-1.75(1H，multiplet)；1.8-2.0(2H，multiplet)；2.15-2.35(1H，multiplet)；2.19(1H，doubletofdoublets，J＝5.4&10.1Hz)；2.37(3H，singlet)；2.6-2.75(1H，multiplet)；2.8-3.0(4H，multiplet)；3.45(1H，doubletofdoublets，J＝6.3&10.1Hz)；3.95-4.15(2H，multiplet)；4.35-4.45(1H，multiplet)6.85-7.0(3H，multiplet)；7.15-7.35(5H，multiplet).18(c)(2R，4R)-2-{2-[6-氟-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-4-羥基-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽將319mg(2R，4R)-2-{2-[6-氟-2-(2-苯乙基)苯氧基]乙基}-4-羥基-1-甲基吡咯烷[如上述步驟(b)制備]溶于10ml乙酸乙酯中，往所得溶液中加入0.23ml4N鹽酸的乙酸乙酯溶液，減壓蒸發(fā)除去溶劑，所得油狀物溶于乙酸乙酯中，室溫下靜置，過(guò)濾收集沉出的結(jié)晶，真空干燥，得到320mg(產(chǎn)率91％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色晶體，熔點(diǎn)136-138℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm2.0-2.2(1H，multiplet)；2.2-2.6(10H，multiplet)；2.8-3.1(2H，multiplet)；2.92(3H，singlet)；3.8-4.25(4H，multiplet)；4.55-4.7(1H，multiplet)；6.85-7.05(3H，multiplet)；7.1-7.4(5H，multiplet)；實(shí)施例19(2R，4R)-2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧苯基)乙基]苯氧基]乙基}-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽19(a)(2R，4R)-2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧苯基)乙基]苯氧基]乙基}-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷將513mg(2R，4R)-2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧苯基)乙基]苯氧基]乙基]-4-羥基-1-甲基吡咯烷(實(shí)施例4步驟(b)所述制備)溶于10ml吡啶中，于室溫?cái)嚢柘聦?52mg月桂酸酐和48mg4-二甲基氨基吡啶加入到所得溶液中，室溫?cái)嚢杷没旌衔?0分鐘，再于40℃攪拌1小時(shí)，然后加入100ml乙酸乙酯，反應(yīng)混合物依次用用1N鹽酸洗滌兩次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用無(wú)水硫酸鎂干燥乙酸乙酯層，減壓蒸發(fā)濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法提純，用5∶1體積比的二氯甲烷和甲醇混合物作洗脫劑，得到684mg(產(chǎn)率91％)的標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm0.8(3H，triplet，J＝6.6Hz)；1.15-1.4(16H，multiplet)；1.45-1.85(3H，multiplet)；1.85-2.1(1H，multiplet)；2.15-2.3(1H，multiplet)；2.22(2H，triplet，J＝7.6Hz)；2.38(3H，singlet)；2.55-2.7(1H，multiplet)；2.7-3.0(4H，multiplet)；3.60(1H，doubletofdoublets，J＝6.6&10.7Hz)；3.83(3H，singlet)；3.85-4.05(2H，multiplet)；5.05-5.2(1H，multiplet)；6.6-7.05(6H，multiplet).19(b)(2R，4R)-2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧苯基)乙基]苯氧基]乙基}-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽將684mg(2R，4R)-2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧苯基)乙基]苯氧基]乙基}-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷[如上述步驟(a)制備]溶于10ml二惡烷中，往所得溶液中加入0.45ml4N氯化氫的二噁烷溶液，減壓蒸發(fā)濃縮溶液，往殘留物中加入己烷，過(guò)濾收集沉出的結(jié)晶，真空干燥，得到485mg(產(chǎn)率67％)的標(biāo)題化合物，無(wú)色晶體，熔點(diǎn)49-53℃。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm0.8(3H，triplet，J＝6.6Hz)；1.1-1.4(16H，multiplet)；1.4-1.7(2H，multiplet)；2.21(2H，triplet，J＝7.6Hz)；2.3-2.5(2H，multiplet)；2.5-2.7(2H，multiplet)；2.75-3.0(5H，multiplet)；2.86(3H，singlet)；3.45-3.7(1H，multiplet)；3.83(3H，singlet)；3.9-4.05(1H，multiplet)；4.1-4.25(1H，multiplet)；4.25-4.45(1H，multiplet)；5.3-5.4(1H，multiplet)；6.55-7.05(6H，multiplet).實(shí)施例20(2R，4R)-2-[2-{4-氟-2-[2-(3-甲氧苯基)乙基]苯氧基]乙基}-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽20(a)(2R，4R)-2-[2-{4-氟-2-[2-(3-甲氧苯基)乙基]苯氧基]乙基}-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷將1.13g(2R，4R)-2-[2-{4-氟-2-[2-(3-甲氧苯基)乙基]苯氧基]乙基}-4-羥基-1-甲基吡咯烷(實(shí)施例1步驟(b)所述制備)，1.50g月桂酸酐和0.11g4-二甲基氨基吡啶于20ml吡啶中一起反應(yīng)，按照和實(shí)施例2步驟(a)所述相同的方法萃取，所得油狀物用硅膠柱色譜法提純，用5∶1體積比的二氯甲烷和甲醇混合物作洗脫劑，得到1.34g(產(chǎn)率80％)的標(biāo)題化合物，無(wú)色油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm0.88(3H，triplet，J＝6.6Hz)；1.15-1.4(16H，multiplet)；1.45-1.8(3H，multiplet)；1.85-2.1(2H，multiplet)；2.15-2.3(2H，multiplet)；2.21(2H，triplet，J＝7.6Hz)；2.39(3H，singlet)；2.6-2.75(1H，multiplet)；2.75-3.0(4H，multiplet)；3.62(1H，doubletofdoublets，J＝6.6&10.8Hz)；3.78(3H，singlet)；3.85-4.1(2H，multiplet)；5.05-5.2(1H，multiplet)；6.7-6.9(6H，multiplet)；7.15-7.25(1H，multiplet).20(b)(2R，4R)-2-[2-{4-氟-2-[2-(3-甲氧苯基)乙基]苯氧基]乙基}-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽將1.34g(2R，4R)-2-[2-{4-氟-2-[2-(3-甲氧苯基)乙基]苯氧基]乙基}-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷[如上述步驟(a)制備]溶于15ml二噁烷中，往所得溶液中加入0.90ml4N氯化氫的二噁烷溶液，減壓蒸發(fā)濃縮溶液，所得殘留物用已烷潷析三次提純，真空干燥所得油狀物，得到1.39g(產(chǎn)率97％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。紅外吸收光譜(膜)νmaxcm-11739，1601，1584，1499，1468，1456，1258，1216，1156核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm0.88(3H，triplet，J＝6.6Hz)；1.1-1.4(16H，multiplet)；1.4-1.8(2H，multiplet)；2.15(2H，triplet，J＝7.5Hz)；2.25-2.5(2H，multiplet)；2.5-2.7(2H，multiplet)；2.75-3.0(5H，multiplet)；2.86(3H，singlet)；3.6-3.85(1H，multiplet)；3.78(3H，singlet)；3.85-4.05(1H，multiplet)；4.1-4.3(1H，multiplet)；4.35(1H，doubletofdoublets，J＝5.7&13.6Hz)；5.3-5.4(1H，multiplet)；6.65-7.0(1H，multiplet)；7.21-7.0(6H，multiplet)；7.21(1H，triplet，J＝7.8Hz).制備例15-甲氧基-2-(2-苯乙基)苯酚-將3.0g2-羥基-4-甲氧基苯甲醛溶于30ml乙腈中，9.2g芐基三苯基氯化鏻加入到所得溶液中，所得混合物于80℃攪拌30分鐘，然后加入3.53ml1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一烯(DBU)，將反應(yīng)混合物回流加熱1小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，往殘留物中加入乙酸乙酯和水，分離乙酸乙酯層并減壓蒸發(fā)濃縮，殘留物用硅膠柱色譜法提純，使用2∶1體積比的已烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到4.37g固體。將該固體溶于50ml乙醇中，往所得溶液中加入0.5g5％W/W鉑黑，于氫氣氛中大氣壓及60℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，過(guò)濾除去催化劑，減壓蒸發(fā)濃縮濾液，用硅膠柱色譜法提純，用3∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到1.60g(產(chǎn)率36％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。核磁共振譜(270MHz，CDCt3)δppm2.75-2.95(4H，multiplet)；3.74(3H，singlet)；4.87(1H，singlet)；6.33(1H，doublet，J＝2.5Hz)；6.42(1H，doubletofdoublets，J＝2.5&8.3Hz)；6.97(1H，doublet，J＝8.3Hz)；7.15-7.35(5H，multiplet).制備例24-溴-2-(2-苯乙基)苯酚將6.0g2-羥基-5-溴苯甲醛溶于70ml乙腈中，13.9g芐基三苯基氯化鏻加入到所得溶液中，所得混合物于80℃攪拌15分鐘，然后加入5.3mlDBU，將反應(yīng)混合物回流加熱l小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)溶劑，往殘留物中加入乙酸乙酯和水，分離乙酸乙酯層并減壓蒸發(fā)濃縮，殘留物用硅膠柱色譜法提純，使用2∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到7.44g固體。將該固體溶于150ml乙醇中，往所得溶液中加入0.8g三(三苯基膦)銠(I)氯化物，于氫氣氛中大氣壓及50℃下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)，將飽和亞硫酸氫鈉溶液加入到反應(yīng)混合物中，攪拌混合物約10分鐘，用硅藻土濾墊(Celite，商標(biāo))過(guò)濾除去所得不溶物，減壓蒸發(fā)濃縮濾液，用硅膠柱色譜法提純，用3∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到7.13g(產(chǎn)率86％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm2.75-3.0(4H，multiplet)；5.13(1H，singlet)；6.61(1H，doublet，J＝8.5Hz)；7.1-7.35(7H，multiplet).制備例34-氟-2-(2-苯乙基)苯酚0.91g苯甲醛，4.00g5-氟-2-甲氧甲氧基芐基三苯基氯化鏻(如制備例8制備)和1.28mlDBU于40ml乙腈中一起反應(yīng)，以和制備例2相同的方法處理，用硅膠柱色譜法提純，用10∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到2.04g油狀物。將2.03g該油狀物溶于12ml1∶2體積比的苯和乙醇的混合物中，往所得溶液中加入0.30g三(三苯基膦)銠(I)氯化物，于氫氣氛中大氣壓及60℃下攪拌反應(yīng)混合物8小時(shí)，用硅藻土濾墊(Celite，商標(biāo))過(guò)濾反應(yīng)溶液，減壓蒸發(fā)濃縮濾液，用硅膠柱色譜法提純，用10∶1體積比的已烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，提純后的物質(zhì)溶于10ml乙酸乙酯中，于冰冷卻下往所得溶液中加入10ml4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫靜置所得混合物2小時(shí)，減壓蒸發(fā)濃縮，用硅膠柱色譜法提純，用5∶1體積比的已烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到1.45g(產(chǎn)率79％)的標(biāo)題化合物，為固體。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm2.8-3.0(4H，multiplet)；4.43(1H，singlet)；6.6-6.9(3H，multiplet)；7.15-7.35(5H，multiplet).制備例44-氟-2-[2-(3-甲氧基苯)乙基]苯酚將312mg2-羥基-5-氟苯甲醛，1110mg3-甲氧基芐基三苯基氯化鏻和0.37mlDBU于20ml乙腈中一起反應(yīng)，以和制備例2相同的方法處理，用硅膠柱色譜法提純，用2∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到526mg固體。將該固體溶于12ml1∶2體積比的苯和乙醇的混合物中，往所得溶液中加入52mg三(三苯基膦)銠(I)氯化物，于氫氣氛中大氣壓及室溫下攪拌反應(yīng)混合物7小時(shí)，往反應(yīng)混合物中加入飽和亞硫酸氫鈉溶液，攪拌混合物約10分鐘，用硅藻土濾墊(Celite，商標(biāo))過(guò)濾除去所得不溶物，減壓蒸發(fā)濃縮濾液，用硅膠柱色譜法提純，用2∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到404mg(產(chǎn)率75％)的標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm2.88(4H，singlet)；3.78(3H，singlet)；4.52(1H，singlet)；6.65-6.85(6H，multiplet)；7.21(1H，triplet，J＝7.5Hz).制備例54-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧苯基)乙基]苯酚5(a)甲氧甲基{4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧苯基)乙基]苯基}醚將547mg4-氟-3-甲氧基苯甲醛，1990mg5-氟-2-甲氧甲氧基芐基三苯基氯化鏻(如制備例8制備)和0.58mlDBU于30ml乙腈中一起反應(yīng)，以和制備例2相同的方法處理，用硅膠柱色譜法提純，用4∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到948mg油狀物。將936mg該油狀物溶于9ml1∶2體積比的苯和乙醇的混合物中，往所得溶液中加入155mg三(三苯基膦)銠(I)氯化物，于氫氣氛中大氣壓及60℃下攪拌反應(yīng)混合物14小時(shí)，往反應(yīng)混合物中加入飽和亞硫酸氫鈉溶液，攪拌混合物約10分鐘，用硅藻土濾墊(Celite，商標(biāo))過(guò)濾除去所得不溶物，減壓蒸發(fā)濃縮濾液，用硅膠柱色譜法提純，用4∶1體積比的已烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到785mg(產(chǎn)率73％)的標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm2.75-3.0(4H，multiplet)；3.47(3H，singlet)；3.84(3H，singlet)；5.12(2H，singlet)；6.65-6.75(2H，multiplet)；6.75-6.9(2H，multiplet)；6.9-7.1(2H，multiplet).5(b)4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧苯基)乙基]苯酚將770mg甲氧甲基{4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧苯基)乙基]苯基}醚[上述步驟(a)所述制備]溶于4ml乙酸乙酯中，于冰冷卻下往所得溶液中加入4ml4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫靜置所得混合物2小時(shí)，減壓蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，用硅膠柱色譜法提純，用3∶2體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到631mg(產(chǎn)率96％)的標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm2.87(4H，singlet)；3.83(3H，singlet)；4.60(1H，singlet)；6.6-6.85(5H，multiplet)；6.98(1H，doubletofdoublet，J＝8.5&11.3Hz).制備例64-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯酚6(a)甲氧甲基{4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯基}醚將950mg4-氟苯甲醛，3860mg5-氟-2-甲氧甲氧基芐基三苯基氯化鏻(如制備例8制備)和1.26mlDBU于60ml乙腈中一起反應(yīng)，以和制備例2相同的方法處理，用硅膠柱色譜法提純，用9∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到2030mg油狀物。將1980mg該油狀物溶于12ml1∶2體積比的苯和乙醇的混合物中，往所得溶液中加入155mg三(三苯基膦)銠(I)氯化物，于氫氣氛中大氣壓及60℃下攪拌反應(yīng)混合物20小時(shí)，用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)溶液，減壓蒸發(fā)濃縮濾液，用硅膠柱色譜法提純，用9∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到1816mg(產(chǎn)率87％)的標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm2.75-3.0(4H，multiplet)；3.47(3H，singlet)；5.11(2H，singlet)；6.75-6.9(2H，multiplet)；6.9-7.2(5H，multiplet).6(b)4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯酚1785mg甲氧甲基{4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯基}醚[上述步驟(a)所述制備]溶于8ml乙酸乙酯中，于冰冷卻下往所得溶液中加入8ml4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫靜置所得混合物2小時(shí)，減壓蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，用硅膠柱色譜法提純，用4∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到1483mg(產(chǎn)率99％)的標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm2.75-3.0(4H，multiplet)；4.57(1H，singlet)；6.6-6.85(3H，multiplet)；6.9-7.05(2H，multiplet)；7.05-7.2(2H，multiplet).制備例72-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯酚將610mg3，4-二氟苯甲醛，2000mg5-氟-2-甲氧甲氧基芐基三苯基氯化鏻0.64mlDBU于20ml乙腈中一起反應(yīng)，以和制備例2相同的方法處理，用硅膠柱色譜法提純，用15∶1體積比的已烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到1230mg油狀物。將該油狀物溶于10ml乙醇中，往所得溶液中加入300mg三(三苯基膦)銠(I)氯化物，于氫氣氛中大氣壓及60℃下攪拌反應(yīng)混合物14小時(shí)，用硅藻土(Celite，商標(biāo))過(guò)濾反應(yīng)溶液，減壓蒸發(fā)濃縮濾液，吸附于硅膠柱上一段時(shí)間，用4∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑慢慢洗脫，得到含標(biāo)題化合物的洗脫液，減壓蒸發(fā)濃縮上述洗脫液，真空干燥，得到1010mg(產(chǎn)率93％)的標(biāo)題化合物，為固體。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm2.86(4H，singlet)；4.60(1H，singlet)；6.6-7.15(6H，multiplet).制備例85-氟-2-甲氧甲氧芐基三苯基氯化鏻8(a)5-氟-2-羥基芐醇1.98g氫化鋁鋰加入到50ml四氫呋喃中，于室溫下將5.44g5-氟水楊酸于50ml四氫呋喃中的溶液滴加到所得溶液中，回流下加熱所得混合物1小時(shí)，冷卻，加入十水硫酸鈉以便分解任何過(guò)量的氫化物，過(guò)濾除去不溶物，減壓蒸發(fā)濃縮濾液，用硅膠柱色譜法提純，用2∶1體積比的已烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到4.72g(產(chǎn)率95％)標(biāo)題化合物，為固體。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm1.69(1H，triplet，J＝3.2Hz)；4.82(2H，doublet，J＝3.2Hz)；6.7-7.0(3H，multiplet)；7.17(1H，multiplet).8(b)5-氟-2-甲氧甲氧基芐醇將4.71g5-氟-2-羥基芐醇(上述步驟(a)所述制備)溶于100mlN，N-二甲基乙酰胺中，于冰冷卻下往所得溶液中加入3.72g叔丁醇鉀，于相同溫度下攪拌所得混合物10分鐘，于相同溫度下加入2.74ml甲氧基甲基氯，靜置混合物直到溫度恢復(fù)到室溫，然后攪拌1小時(shí)，往反應(yīng)溶液中加入60ml水和300ml乙酸乙酯，分離乙酸乙酯層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)濃縮，濃縮物用硅膠柱色譜法提純，用3∶2體積比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到4.25g(產(chǎn)率69％)的標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm2.30(1H，triplet，J＝6.2Hz)；3.49(3H，singlet)；4.67(2H，doublet，J＝6.2Hz)；5.19(2H，singlet)；6.85-7.0(1H，multiplet)；7.0-7.15(2H，multiplet).8(c)5-氟-2-甲氧甲氧基芐基氯將4.15g5-氟-2-甲氧甲氧基芐醇(上述步驟(b)制備)溶于70ml四氫呋喃中，依次往所得溶液中加入6.86g四氯化碳和11.69g三苯基膦，于室溫?cái)嚢杷没旌衔?小時(shí)，加熱回流5小時(shí)，過(guò)濾除去不溶物，減壓蒸發(fā)濃縮濾液，用硅膠柱色譜法提純，用9∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到3.27g(產(chǎn)率71％)的標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.50(3H，singlet)；4.62(2H，singlet)；5.21(2H，singlet)；6.9-7.05(1H，multiplet)；7.05-7.2(2H，multiplet).8(d)5-氟-2-甲氧甲氧基芐基三苯基氯化鏻3.25g5-氟-2-甲氧甲氧基芐基氯[如上述步驟(c)制備]溶于50ml甲苯中，往所得溶液中加入6.25g三苯基膦，將所得混合物加熱回流6小時(shí)，冷卻反應(yīng)溶液，過(guò)濾收集所得晶體，真空干燥，得到5.16g(產(chǎn)率70％)標(biāo)題化合物。另外將濾液減壓蒸發(fā)濃縮，過(guò)濾收集沉出的結(jié)晶，得到另外的0.75g(總產(chǎn)率80％)的標(biāo)題化合物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.18(3H，singlet)；4.51(2H，singlet)；5.60(2H，doublet，J＝14.6Hz)；6.85-6.95(2H，multiplet)；7.05-7.15(1H，multiplet)；7.55-7.85(15H，multiplet).制備例95-氯-2-(2-苯乙基)苯酚1.10g苯甲醛，6.02g4-氯-2-甲氧芐基三苯基氯化鏻和1.85mlDBU于20ml乙腈中一起反應(yīng)，以和制備例2相同的方法處理，用硅膠柱色譜法提純，用10∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到2.85g油狀物。將該油狀物溶于50ml乙醇中，往所得溶液中加入0.4g三(三苯基膦)銠(I)氯化物，于氫氣氛中大氣壓及50℃下攪拌反應(yīng)混合物14小時(shí)，用硅藻土(Celite，商標(biāo))過(guò)濾反應(yīng)溶液，減壓蒸發(fā)濃縮濾液，用硅膠柱色譜法提純，用5∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到中間體化合物。將該中間體化合物溶于10ml乙酸乙酯中，于冷卻下往所得溶液中加入10ml4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫靜置反應(yīng)混合物1小時(shí)，減壓蒸發(fā)除去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法提純，用5∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到2.40g(定量產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm2.75-3.0(4H，multiplet)；6.7-6.9(2H，multiplet)；6.96(1H，doublet，J＝8.1Hz)；7.1-7.35(5H，multiplet).制備例106-氟-(2-苯乙基)苯酚3.00g3-氟-2-羥基苯甲醛，9.99g芐基三苯基氯化鏻和3.83mlDBU于30ml乙腈中一起反應(yīng)，以和制備例2相同的方法處理，用硅膠柱色譜法提純，用5∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到4.58g無(wú)色固體。將該固體溶于50ml乙醇中，往所得溶液中加入0.5g三(三苯基膦)銠(I)氯化物，于氫氣氛中大氣壓及50℃下攪拌反應(yīng)混合物48小時(shí)，用硅藻土(Celite，商標(biāo))過(guò)濾反應(yīng)溶液，減壓蒸發(fā)濃縮濾液，用硅膠柱色譜法提純，用5∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到3.15g(產(chǎn)率68％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm2.8-3.05(4H，multiplet)；6.65-7.0(3H，multiplet)；7.1-7.35(5H，multiplet).制備例114-氯-2-甲氧甲氧基芐基三苯基氯化鏻11(a)4-氯-2-羥基芐醇1.65g氫化鋁鋰懸浮于100ml四氫呋喃中，于攪拌及冰冷卻下將于50ml四氫呋喃中的5.00g4-氯水楊酸滴加到所得懸浮液中，回流下加熱所得混合物1小時(shí)，反應(yīng)混合物用冰冷卻，加入十水硫酸鈉以分解過(guò)量的氫化物，過(guò)濾除去不溶物，減壓蒸發(fā)濃縮濾液，用硅膠柱色譜法提純殘留物，用1∶1體積比的已烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到4.00g(產(chǎn)率87％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。核磁共振譜(270MHz，六氘代二甲亞砜)δppm4.43(2H，singlet)；6.75-6.9(2H，multiplet)；7.28(1H，doublet，J＝8.0Hz).11(b)4-氯-2-甲氧甲氧基芐醇4.00g4-氯-2-羥基芐醇(上述步驟(a)所述制備)溶于80mlN，N-二甲基乙酰胺中，于冰冷卻下往所得溶液中加入2.83g叔丁醇鉀，攪拌混合物10分鐘，于冰冷卻下加入2.09ml甲氧基甲基氯，反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，往反應(yīng)溶液中加入60ml水和300ml乙酸乙酯，分離乙酸乙酯層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水磁酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)濃縮，濃縮物用硅膠柱色譜法提純，用2∶1體積比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到4.69g(產(chǎn)率92％)的標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.48(3H，singlet)；4.65(2H，singlet)；5.20(2H，singlet)；6.98(1H，doubletofdoublets，J＝1.9&8.2Hz)；7.12(1H，doublet，J＝1.9Hz)；7.24(1H，doublet，J＝8.2Hz).11(c)4-氯-2-甲氧甲氧基芐基氯4.69g4-氯-2-甲氧甲氧基芐醇(上述步驟(b)制備)溶于80ml四氫呋喃中，依次往所得溶液中加入7.11g四氯化碳和12.14g三苯基膦，于室溫?cái)嚢杷没旌衔?小時(shí)，加熱回流2.5小時(shí)，過(guò)濾除去不溶物，減壓蒸發(fā)濃縮濾液，用硅膠柱色譜法提純，用10∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑，得到3.38g(產(chǎn)率66％)的標(biāo)題化合物，為油狀物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.50(3H，singlet)；4.61(2H，singlet)；5.24(2H，singlet)；6.98(1H，doubletofdoublets，J＝2.0&8.2Hz)；7.14(1H，doublet，J＝2.0Hz)；7.26(1H，doublet，J＝8.2Hz).11(d)5-氟-2-甲氧甲氧基芐基三苯基氯化鏻3.38g4-氯-2-甲氧甲氧基芐基氯[如上述步驟(c)制備]溶于50ml甲苯中，往所得溶液中加入6.02g三苯基膦，將所得混合物加熱回流15.5小時(shí)，用冰冷卻反應(yīng)混合物，過(guò)濾收集沉出的晶體，真空干燥，得到6.02g(產(chǎn)率82％)標(biāo)題化合物。核磁共振譜(270MHz，CDCl3)δppm3.19(3H，singlet)；4.52(2H，singlet)；5.58(2H，doublet，J＝14.3Hz)；6.8-6.9(1H，multiplet)；6.9-6.95(1H，multiplet)；7.39(1H，doubletofdoublets，J＝3.0&8.2Hz)；7.6-7.9(15H，multiplet).制劑1膠囊所用的組份如下實(shí)施例4的化合物20.0mg乳糖158.7玉米淀粉70.0硬脂酸鎂1.3250mg混合上述物質(zhì)的粉末，通過(guò)60目篩篩分(Tylet標(biāo)準(zhǔn)篩)，將篩過(guò)的粉末裝入250mg的No.3明膠膠囊，得到膠囊制劑。制劑2片劑所用的組份如下實(shí)施例4的化合物20.0mg乳糖154.0玉米淀粉25.0硬脂酸鎂1.0200mg混合上述物質(zhì)的粉末，用壓片機(jī)擠壓上述混合好的粉末，得到200mg的片劑，假如需要的話可以制成糖衣片劑。權(quán)利要求1.式(I)化合物及其可藥用鹽和酯其中R1代表通過(guò)環(huán)碳原子連到A表示的鍵或基團(tuán)上的飽和雜環(huán)基，所說(shuō)飽和雜環(huán)基有3-6個(gè)環(huán)原子，其中1或2個(gè)是氮和/或氧和/或硫雜原子，并且至少有一個(gè)碳原子被至少一個(gè)下面定義的取代基α所取代，或者，在氮原子上未被取代或被至少一個(gè)下面定義的取代基β所取代；R2a，R2b和R2c彼此相同或不同，分別代表氫原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子，氰基或硝基，但至少R2a，R2b和R2c其中之一是非氫原子的基團(tuán)或原子；R3a，R3b，R3c和R3d彼此相同或不同，分別代表氫原子，有1-6個(gè)碳原子的烷基，有1-6個(gè)碳原子的鹵烷基，有2-6個(gè)碳原子的烯基，有2-6個(gè)碳原子的炔基，羥基，有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，有1-6個(gè)碳原子的鹵烷氧基，有2-6個(gè)碳原子的烷氧基羰氧基，有1-6個(gè)碳原子的烷酰氧基，氨基甲?；趸?，烷基氨基甲?；趸?，其中烷基部分有1-6個(gè)碳原子，二烷基氨基甲酰基氧基，其中每個(gè)烷基部分有1-6個(gè)碳原子，鹵原子，氰基，硝基，或下面定義的芳基；A代表一個(gè)單鍵，或有1-6個(gè)碳原子的亞烷基；所說(shuō)取代基α選自羥基，其中烷氧基部分有1-20個(gè)碳原子的烷氧基羰氧基，有1-20個(gè)碳原子的烷酰氧基，有2-7個(gè)碳原子并被羧基取代的烷酰氧基，氨基甲酰基氧基，有1-6個(gè)碳原子的烷基氨基甲?；趸總€(gè)烷基部分有1-10個(gè)碳原子的二烷基氨基甲?；趸?；所說(shuō)取代基β選自有1-6個(gè)碳原子的烷基，有1-6個(gè)碳原子并被至少一下面定義的芳基所取代的烷基，下面定義的芳基，有2-10個(gè)碳原子的烷氧羰基；所說(shuō)芳基是有6-10個(gè)環(huán)碳原子且不被取代或被至少一個(gè)下面定義的取代基γ所取代的碳環(huán)芳香族基團(tuán)；所說(shuō)取代基γ選自下列基團(tuán)有1-6個(gè)碳原子的烷基，有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，及鹵原子。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表在碳原子上被至少一個(gè)取代基α1取代的以及未被取代的或在氮原子上被至少一個(gè)取代基β1取代的吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基或哌嗪基，所說(shuō)取代基α1選自羥基，烷氧基部分有1-6或8-18個(gè)碳原子的烷氧基羰氧基，有1-20個(gè)碳原子的烷酰氧基，烷酰基部分有3-6個(gè)碳原子的羧基取代的烷酰氧基，氨基甲酰基氧基，及每個(gè)烷基部分有1或2個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基甲?；趸?；所說(shuō)取代基β1選自有1-4個(gè)碳原子的烷基，及未被取代或被至少一個(gè)下列取代基取代的苯基甲基，甲氧基，氟原子和氯原子。3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表在碳原子上被至少一個(gè)取代基α2取代的以及未被取代的或在氮原子上被至少一個(gè)取代基β2取代的吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或硫代嗎啉基，所說(shuō)取代基α2選自羥基，烷氧基部分有1-4或8-18個(gè)碳原子的烷氧基羰氧基，有2-5個(gè)碳原子的烷酰氧基，有10-18個(gè)碳原子的烷酰氧基，烷?；糠钟?-6個(gè)碳原子的羧基取代的烷酰氧基，氨基甲?；趸?，及每個(gè)烷基部分有1或2個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基甲?；趸凰f(shuō)取代基β2選自有1-4個(gè)碳原子的烷基。4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表在碳原子上被至少一個(gè)取代基α3取代的以及未被取代的或在氮原子上被至少一個(gè)取代基β3取代的吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或硫代嗎啉基，所說(shuō)取代基α3選自羥基，甲氧基羰氧基，乙氧基羰氧基，異丙氧基羰氧基，叔丁氧基羰氧基，辛氧基羰氧基，癸氧基羰氧基，十六烷氧基羰氧基，十八烷氧基羰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，戊酰氧基，新戊酰氧基，癸酰氧基，十一烷酰氧基，月桂酰氧基，肉豆蔻酰氧基，棕櫚酰氧基，硬脂酰氧基，琥珀酰氧基，戊二酰氧基，氨基甲?；趸?，N-甲基氨基甲?；趸琋-乙基氨基甲?；趸蚇，N-二甲基氨基甲?；趸凰f(shuō)取代基β3選自甲基和乙基。5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表在碳原子上被至少一個(gè)取代基α4取代的以及未被取代的或在氮原子上被至少一個(gè)取代基β3取代的吡咯烷基，哌啶基或嗎啉基，所說(shuō)取代基α4選自羥基，乙氧基羰氧基，異丙氧基羰氧基，叔丁氧基羰氧基，辛氧基羰氧基，十六烷氧基羰氧基，十八烷氧基羰氧基，癸酰氧基，月桂酰氧基，肉豆蔻酰氧基，棕櫚酰氧基，硬脂酰氧基，琥珀酰氧基，氨基甲?；趸蚇，N-二甲基氨基甲酰基氧基；所說(shuō)取代基β3選自甲基和乙基。6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表4-羥基-2-吡咯烷基，4-乙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-異丙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-叔丁氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-辛氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-十六烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-十八烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-乙酰氧基-2-吡咯烷基，4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基，4-琥珀酰氧基-2-吡咯烷基，4-氨基甲酰基氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-羥基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-乙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-異丙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-叔丁氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-辛氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-十六烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-十八烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-乙酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基，或1-甲基-4-琥珀酰氧基-2-吡咯烷基。7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2代表4-羥基-2-吡咯烷基，4-乙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-叔丁氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-辛氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-十六烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-十八烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-羥基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-乙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-叔丁氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-辛氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-十六烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-十八烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，或1-甲基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基。8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表4-羥基-2-吡咯烷基，4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-羥基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，或1-甲基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基。9.權(quán)利要求1的化合物，其中R2a和R2b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲基，甲氧基，氟原子，氯原子，溴原子，氰基或硝基，及R2c代表氫原子。10.權(quán)利要求1的化合物，其中R2a和R2b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲基，甲氧基，氟原子，氯原子，溴原子，及R2c代表氫原子。11.權(quán)利要求1的化合物，其中R2a和R2b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，氟原子或氯原子，及R2c代表氫原子。12.權(quán)利要求1的化合物，其中R2a代表氟原子，及R2b和R2c均代表氫原子。13.權(quán)利要求1的化合物，其中R3a，R3b和R3c，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，有1-4個(gè)碳原子的烷基，有1或2個(gè)碳原子的鹵代烷基，有3或4個(gè)碳原子的烯基，有3或4個(gè)碳原子的炔基，羥基，有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，有1或2個(gè)碳原子的鹵代烷氧基，烷氧基部分有1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基，有2-5個(gè)碳原子烷酰氧基，氨基甲?；?，每個(gè)烷基部分有1或2個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基甲?；u原子，氰基，硝基，未被取代或被至少一個(gè)定義如下的取代基γ1取代的苯基，及R3d代表氫原子；所說(shuō)取代基γ1選自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基，及鹵原子。14.權(quán)利要求1的化合物，其中R3a，R3b和R3c，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲基或乙基，有1或2個(gè)碳原子的氟或氯取代的烷基，烯丙基，炔丙基，羥基，甲氧基，乙氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，氯甲氧基，2-氟乙氧基，2-氯乙氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，有2或3個(gè)碳原子烷酰氧基，氨基甲?；?，甲基氨基甲?；?，二甲基氨基甲酰基，氟原子，氟原子，溴原子，氰基，硝基，未被取代或被至少一個(gè)定義如下的取代基γ2取代的苯基，及R3d代表氫原子；所說(shuō)取代基γ2選自甲基和甲氧基及氟原子和氯原子。15.權(quán)利要求1的化合物，其中R3a，R3b和R3c，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲基，乙基，氟甲基，三氟甲基，氯甲基，羥基，甲氧基，乙氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，2-氟乙氧基，氟原子，氯原子，溴原子，氰基，氨基甲酰基或苯基，及R3d代表氫原子。16.權(quán)利要求1的化合物，其中R3a和R3b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲基，羥基，甲氧基，乙氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，氟原子，氯原子，溴原子或氰基，及R3c和R3d均代表氫原子。17.權(quán)利要求1的化合物，其中R3a和R3b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲氧基或氟原子，及R3c和R3d均代表氫原子。18.權(quán)利要求1的化合物，其中A代表單鍵或有1-4個(gè)碳原子的亞烷基。19.權(quán)利要求1的化合物，其中A代表單鍵，亞甲基，亞乙基或三亞甲基。20.權(quán)利要求1的化合物，其中A代表單鍵，亞甲基或亞乙基。21.權(quán)利要求1的化合物，其中A代表亞乙基。22.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是權(quán)利要求2-8任一個(gè)中定義的R1，R2a，R2b和R2c是權(quán)利要求9-12任一個(gè)中定義的R2a，R2b和R2c，R3a，R3b，R3c和R3d是權(quán)利要求13-17任一個(gè)中定義的R3a，R3b，R3c和R3d，及A是權(quán)利要求18-21任一個(gè)中定義的A。23.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表在碳原子上被至少一個(gè)取代基α1取代的以及未被取代的或在氮原子上被至少一個(gè)取代基β1取代的吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基或哌嗪基，所說(shuō)取代基α1選自羥基，烷氧基部分有1-6或8-18個(gè)碳原子的烷氧基羰氧基，有1-20個(gè)碳原子的烷酰氧基，烷?；糠钟?-6個(gè)碳原子的羧基取代的烷酰氧基，氨基甲?；趸?，及每個(gè)烷基部分有1或2個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基甲?；趸?；所說(shuō)取代基β1選自有1-4個(gè)碳原子的烷基，及未被取代或被至少一個(gè)下列取代基取代的苯基甲基，甲氧基，氟原子和氯原子；R2a和R2b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲基，甲氧基，氟原子，氯原子，溴原子，氰基或硝基，及R2c代表氫原子；R3a，R3b和R3c，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，有1-4個(gè)碳原子的烷基，有1或2個(gè)碳原子的鹵取代烷基，有3或4個(gè)碳原子的烯基，有3或4個(gè)碳原子的炔基，羥基，有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，有1或2個(gè)碳原子的鹵取代烷氧基，烷氧基部分有1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基，有2-5個(gè)碳原子烷酰氧基，氨基甲?；?，每個(gè)烷基部分有1或2個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基甲酰基，鹵原子，氰基，硝基，未被取代或被至少一個(gè)定義如下的取代基γ1取代的苯基，及R3d代表氫原子；所說(shuō)取代基γ1選自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基，及鹵原子；及A代表單鍵或有1-4個(gè)碳原子的亞烷基。24.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表在碳原子上被至少一個(gè)取代基α2取代的以及未被取代的或在氮原子上被至少一個(gè)取代基β2取代的吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或硫代嗎啉基，所說(shuō)取代基α2選自羥基，烷氧基部分有1-4或8-18個(gè)碳原子的烷氧基羰氧基，有2-5個(gè)碳原子的烷酰氧基，有10-18個(gè)碳原子的烷酰氧基，烷?；糠钟?-6個(gè)碳原子的羧基取代的烷酰氧基，氨基甲酰基氧基，及每個(gè)烷基部分有1或2個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基甲?；趸?；所說(shuō)取代基β2選自有1-4個(gè)碳原子的烷基；R2a和R2b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲基，甲氧基，氟原子，氯原子，溴原子，氰基或硝基，及R2c代表氫原子；R3a，R3b和R3c，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，有1-4個(gè)碳原子的烷基，有1或2個(gè)碳原子的鹵代烷基，有3或4個(gè)碳原子的烯基，有3或4個(gè)碳原子的炔基，羥基，有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，有1或2個(gè)碳原子的鹵代烷氧基，烷氧基部分有1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基，有2-5個(gè)碳原子烷酰氧基，氨基甲?；總€(gè)烷基部分有1或2個(gè)碳原子的單-或二-烷基氨基甲?；?，鹵原子，氰基，硝基，未被取代或被至少一個(gè)定義如下的取代基γ1取代的苯基，及R3d代表氫原子；所說(shuō)取代基γ1選自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基，及鹵原子；及A代表單鍵或有1-4個(gè)碳原子的亞烷基。25.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表在碳原子上被至少一個(gè)取代基α3取代的以及未被取代的或在氮原子上被至少一個(gè)取代基β3取代的吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或硫代嗎啉基，所說(shuō)取代基α3選自羥基，甲氧基羰氧基，乙氧基羰氧基，異丙氧基羰氧基，叔丁氧基羰氧基，辛氧基羰氧基，癸氧基羰氧基，十六氧基羰氧基，十八氧基羰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，戊酰氧基，新戊酰氧基，癸酰氧基，十一烷酰氧基，月桂酰氧基，肉豆蔻酰氧基，棕櫚酰氧基，硬脂酰氧基，琥珀酰氧基，戊二酰氧基，氨基甲?；趸?，N-甲基氨基甲?；趸?，N-乙基氨基甲酰基氧基和N，N-二甲基氨基甲?；趸?；所說(shuō)取代基β3選自甲基和乙基；R2a和R2b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲基，甲氧基，氟原子，氯原子，溴原子，及R2c代表氫原子；R3a，R3b和R3c，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲基或乙基，有1或2個(gè)碳原子的氟或氯取代的烷基，烯丙基，炔丙基，羥基，甲氧基，乙氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，氯甲氧基，2-氟乙氧基，2-氯乙氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，有2或3個(gè)碳原子烷酰氧基，氨基甲?；?，甲基氨基甲?；?，二甲基氨基甲?；?，氯原子，溴原子，氰基，硝基，未被取代或被至少一個(gè)定義如下的取代基γ2取代的苯基，及R3d代表氫原子；所說(shuō)取代基γ2選自甲基和甲氧基及氟原子和氯原子；及A代表單鍵，亞甲基，亞乙基或三亞甲基。26.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表在碳原子上被至少一個(gè)取代基α4取代的以及未被取代的或在氮原子上被至少一個(gè)取代基β3取代的吡咯烷基，哌啶基或嗎啉基，所說(shuō)取代基α4選自羥基，乙氧基羰氧基，異丙氧基羰氧基，叔丁氧基羰氧基，辛氧基羰氧基，十六烷氧基羰氧基，十八烷氧基羰氧基，癸酰氧基，月桂酰氧基，肉豆蔻酰氧基，棕櫚酰氧基，硬脂酰氧基，琥珀酰氧基，氨基甲?；趸蚇，N-二甲基氨基甲?；趸?；所說(shuō)取代基β3選自甲基和乙基；R2a和R2b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，氟原子或氯原子，及R2c代表氫原子；R3a，R3b和R3c，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲基，乙基，氟甲基，三氟甲基，氯甲基，羥基，甲氧基，乙氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，2-氟乙氧基，氟原子，氯原子，溴原子，氰基，氨基甲?；虮交癛3d代表氫原子；及A代表單鍵，亞甲基，亞乙基或三亞甲基。27.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表4-羥基-2-吡咯烷基，4-乙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-異丙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-叔丁氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-辛氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-十六烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-十八烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-乙酰氧基-2-吡咯烷基，4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基，4-琥珀酰氧基-2-吡咯烷基，4-氨基甲?；趸?2-吡咯烷基，1-甲基-4-羥基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-乙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-異丙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-叔丁氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-辛氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-十六烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-十八烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-乙酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基，或1-甲基-4-琥白酰氧基-2-吡咯烷基；R2a和R2b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，氟原子或氯原子，及R2c代表氫原子；R3a和R3b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲基，羥基，甲氧基，乙氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，氟原子，氯原子，溴原子或氰基，及R3c和R3d均代表氫原子；及A代表單鍵，亞甲基或亞乙基。28.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表4-羥基-2-吡咯烷基，4-乙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-叔丁氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-辛氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-十六烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-十八烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-羥基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-乙氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-叔丁氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-辛氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-十六烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-十八烷氧基羰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，或1-甲基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基；R2a代表氟原子，及R2b和R2c均代表氫原子；R3a和R3b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲氧基或氟原子，及R3c和R3d均代表氫原子；及A代表亞乙基。29.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表4-羥基-2-吡咯烷基，4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-羥基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-癸酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-月桂酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-肉豆蔻酰氧基-2-吡咯烷基，1-甲基-4-棕櫚酰氧基-2-吡咯烷基，或1-甲基-4-硬脂酰氧基-2-吡咯烷基；R2a代表氟原子，及R2b和R2c均代表氫原子；R3a和R3b，彼此可以相同或不同，分別代表氫原子，甲氧基或氟原子，及R3c和R3d均代表氫原子；及A代表亞乙基。30.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，它們是2-{2-[4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基]乙基}-4-羥基-1-甲基-吡咯烷；2-{2-[4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基]乙基}-4-羥基吡咯烷；2-{2-[4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基]乙基}-4-月桂酰氧基-1-甲基-吡咯烷；2-{2-[4-氟-2-(2-苯基乙基)苯氧基]乙基}-1-甲基-4-琥珀酰氧基-吡咯烷；2-[2-{4-氟-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基-1-甲基吡咯烷；2-[2-{4-氟-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷；2-[2-{4-氟-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基}乙基]-1-甲基-4-琥珀酰氧基吡咯烷；2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基-1-甲基吡咯烷；2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基吡咯烷；2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基}乙基]-1-甲基-4-棕櫚酰氧基吡咯烷；2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟苯基)乙基]苯氧基}乙基]-1-甲基-4-琥珀酰氧基吡咯烷；2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基-1-甲基吡咯烷；2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-羥基吡咯烷；2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基}乙基]-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷；2-[2-{4-氟-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基}乙基]-1-甲基-4-琥珀酰氧基吡咯烷；2-[2-{2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基}乙基]-4-羥基-1-甲基吡咯烷；2-[2-{2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基}乙基]-4-羥基吡咯烷；2-[2-{2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基}乙基]-4-月桂酰氧基-1-甲基吡咯烷；及2-[2-{2-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-4-氟苯氧基}乙基]-1-甲基-4-琥珀酰氧基吡咯烷。31.一種預(yù)防和治療心血管病的組合物，包括權(quán)利要求1-30任一個(gè)中的式(I)化合物或其可藥用鹽。32.權(quán)利要求1-30任一個(gè)中的式(I)化合物或其可藥用鹽用于制備預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物心血管病的藥物的用途。全文摘要式(Ⅰ)化合物[其中:R文檔編號(hào)A61P9/00GK1174190SQ97110290公開(kāi)日1998年2月25日申請(qǐng)日期1997年2月15日優(yōu)先權(quán)日1996年2月15日發(fā)明者藤本光一,田中直樹(shù),淺井史敏,小川武利,古賀貞一郎,谷本達(dá)夫,辻田代史雄,小池博之申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社