專利名稱：褪黑激素的?；苌锛捌渥鳛樗幬锏念愃莆锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的褪黑激素能激動(dòng)劑衍生物，其制備方法及其用作藥品的用途。
褪黑激素，N-乙?；?5-甲氧基色胺，是由Lerner等分離出的一種松果體激素(美國化學(xué)會(huì)志，80，1958，2587)，許多研究均以其為主題，研究它的晝夜節(jié)律活性(對(duì)睡眠節(jié)律的活性)、對(duì)產(chǎn)生睪酮的影響、對(duì)下丘腦的活性以及在精神障礙中的活性。
具體地，曾設(shè)想將褪黑激素及其類似物用于治療抑郁癥和精神障礙，特別是緊張、焦慮、抑郁、失眠、精神分裂、精神病和癲癇，并且還用于治療與旅行有關(guān)的睡眠障礙(“高速時(shí)滯反應(yīng)”)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病如帕金森氏病或早老性癡呆，用于治療癌癥，或作為避孕劑或止痛劑。
但是，在體內(nèi)直接使用褪黑激素的結(jié)果并不十分令人滿意，當(dāng)口服給藥時(shí)，肝臟的首過效應(yīng)消除了90％以上的活性成分。
已有多種褪黑激素類似物的記載，這些類似物表明了兩種研究途徑，一種涉及褪黑激素的取代基(WO-A-89/01474，US-A-5283343，US-A-5093352或WO-A-93/11761)，另一種則涉及芳環(huán)，即用萘基代替吲哚基(FR-A-2658818，F(xiàn)R-A-2689124)。
本專利申請(qǐng)?zhí)岢鲆粋€(gè)開發(fā)具有改善活性的褪黑激素類似物的新途徑。
因此，本發(fā)明涉及通式I的新衍生物，它們的外消旋體、它們純凈的對(duì)映體或其各種比例的混合物，以及它們的治療可接受的鹽，
其中，W 表示氧或硫原子或基團(tuán)＝NR12，R12是氫原子或低級(jí)烷基、芳基、低級(jí)芳烷基或環(huán)烷基基團(tuán)，X 表示結(jié)構(gòu)式為N-R7或-CR13＝CR14-或-CR15R16-CR17R18-的二價(jià)基團(tuán)，
表示結(jié)構(gòu)式為CR8＝C、CW-CR19的三價(jià)基團(tuán)，W具有與上述相同的定義或是CR20R21-CR19，
表示-CR15R16-CR22＝CR23-CR19或-CR15R16-CW-CR24R25-CR19或-CR15R16-CR17R18-CW-CR19W具有與上述相同的定義，n 表示1-4的整數(shù)，優(yōu)選為2，R1-R6，R15-R21，R24和R25彼此獨(dú)立地表示氫原子、羥基或低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、芳氧基、低級(jí)芳烷氧基、(低級(jí))烷硫基、芳硫基、(低級(jí))芳烷硫基、鹵素或硝基或不飽和脂肪族鏈、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷基、芳基或芳烷基鏈，它們均可被一個(gè)或多個(gè)羥基、一個(gè)或多個(gè)鹵素視具體情況而定取代，低級(jí)全鹵代烷基、氨基、(低級(jí))烷基氨基、(低級(jí))二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基或芳基烷基氨基、CV-R11或QCVR11形式的基團(tuán)，其中V表示氧或硫原子或亞氨基＝N-R12，R11是R1定義中的一種，Q表示氧或硫原子，條件是R15和R16、R17和R18、R20和R21、R24和R25不能同時(shí)為羥基或氨基，或一個(gè)羥基和一個(gè)氨基、一個(gè)羥基和一個(gè)鹵素、或一個(gè)羥基和一個(gè)烷氧基，R7是R1定義中的一種，所不同的是不能為羥基，但可以表示基團(tuán)SO2R26，R26是烷基或低級(jí)鹵代烷基，尤其是CF3，R13和R14彼此獨(dú)立地表示R1定義中的一種，但當(dāng)
表示CR20R21-CR19時(shí)，它們不能是氨基、(低級(jí))烷基氨基、羥基、芳基氨基、芳烷基氨基或芳基烷基氨基，R22和R23彼此獨(dú)立地表示R1定義中的一種，但當(dāng)
是-CR15R16-CR22＝CR23-CR19時(shí)，它們不能是羥基、氨基、(低級(jí))烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基或芳基烷基氨基，R8是R1定義中的一種，此外還可以表示鹵原子(氯、溴、碘或氟)，或基團(tuán)Q-CV-R11，其中Q、V和R11如上所定義，或R5和R6一起形成結(jié)構(gòu)式為-(CH2)m-CW-的環(huán)的一部分，m是2-3的整數(shù)，W如上所定義，條件是R1、R6、R7或R8、R20、R21、R23、R24和R25中至少有一個(gè)表示(低級(jí))烷基羰基或(低級(jí))烷基硫代羰基。
本發(fā)明還涉及通式I的新衍生物，它們的外消旋體、它們純凈的對(duì)映體或其各種比例的混合物，以及它們的治療可接受的鹽，
其中，W 表示氧或硫原子，X 表示結(jié)構(gòu)式為N-R7或-CH＝CH-的二價(jià)基團(tuán)，
表示結(jié)構(gòu)式為CR8＝C、CO-CH或CS-CH的二價(jià)基團(tuán)，n 表示1-4的整數(shù)，優(yōu)選為2，R1、R2、R3和R4彼此獨(dú)立地表示氫原子、羥基或低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芳氧基、低級(jí)芳烷氧基、鹵素或硝基，R5表示氫原子或低級(jí)烷基、芳基或低級(jí)芳烷基，它們均可被一個(gè)或多個(gè)鹵素視具體情況而定取代，低級(jí)全鹵代烷基、氨基、(低級(jí))烷基氨基或(低級(jí))二烷基氨基或低級(jí)烷氧基，R6、R7和R8彼此獨(dú)立地表示氫原子、低級(jí)烷基、芳基或低級(jí)芳烷基或CV-R11形式的基團(tuán)，其中V表示氧或硫原子，R11是氫原子或低級(jí)烷基、芳基、低級(jí)芳烷基或環(huán)烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的烷基，如果V是氧原子，R11還可以表示低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、氨基、(低級(jí))烷基氨基、(低級(jí))二烷基氨基，或R8也可以表示鹵原子(氯、溴、碘或氟)、基團(tuán)Q-CV-R11，其中Q表示氧或硫原子，V和R11如上所定義，或R5和R6一起形成結(jié)構(gòu)式為-(CH2)m-CW-的環(huán)的一部分，m是2-3的整數(shù)，W如上所定義，條件是R6、R7或R8中至少有一個(gè)表示(低級(jí))烷基羰基或(低級(jí))烷基硫代羰基。
低級(jí)烷基、烷氧基或全鹵代烷基通常應(yīng)理解為是指其烷基部分含有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)。
它們優(yōu)選為直鏈或支鏈C1-C4烷基部分，更具體地講是選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
術(shù)語環(huán)烷基指視具體情況而定取代的C3-C6環(huán)。
術(shù)語芳基通常指芳基和雜芳基，特別是選自苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基或萘基的芳基。
該芳基還可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基尤其是選自以上所定義的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素。
術(shù)語低級(jí)芳烷基應(yīng)理解為是指以上所定義的低級(jí)烷基和芳基的組合形式。優(yōu)選視具體情況而定取代的芐基。
鹵素優(yōu)選選自氟、氯、溴或碘原子。
全鹵代基團(tuán)優(yōu)選為全氟代基團(tuán)。
當(dāng)本發(fā)明的衍生物含有至少一個(gè)R或S構(gòu)型的不對(duì)稱碳原子時(shí)，本發(fā)明還涉及通式I的衍生物的外消旋體，它們的純凈對(duì)映體或其各種比例的混合物。
本發(fā)明衍生物的治療可接受的鹽是本領(lǐng)域常用的有機(jī)或無機(jī)鹽，特別是鹽酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和檸檬酸鹽，以及溶劑化物如通式I化合物的水合物或半水合物。
本發(fā)明特別涉及其中W表示氧原子并且n＝2的通式I的衍生物。
優(yōu)選在取代基R2或R3中至少有一個(gè)不是氫原子并優(yōu)選表示羥基或低級(jí)烷氧基，特別是甲氧基。
R1、R4和R6優(yōu)選表示氫原子。
在優(yōu)選的本發(fā)明衍生物中，R5有利地為低級(jí)烷基，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基或全氟甲基、全氟乙基或全氟丙基，更優(yōu)選全氟乙基。
有利地X表示二價(jià)基團(tuán)N-R7并且R7表示(低級(jí))烷基羰基。同樣，
優(yōu)選為結(jié)構(gòu)式CR8＝C的二價(jià)基團(tuán)并且R8表示氫原子或(低級(jí))烷基羰基。
當(dāng)R5和R6一起形成結(jié)構(gòu)式為-(CH2)m-CW-的環(huán)的一部分時(shí)，羰基或硫代羰基-CW-直接與氮相連，并且該部分的基團(tuán)(CH2)n與基團(tuán)-CW-R5的羰基或硫代羰基相連。
本發(fā)明還涉及以上所定義的通式I衍生物的制備方法。
本發(fā)明的衍生物可以通過將相應(yīng)的通式II的胺
X、Y、Z、n、R1-R4和R6如上所定義，根據(jù)制備酰胺的常規(guī)技術(shù)與適宜的?；瘎┓磻?yīng)，從而用相應(yīng)的鹵化物或酸酐、或如肽合成中所采用的，視具體情況而定地用偶聯(lián)劑活化相應(yīng)的酸而引入基團(tuán)-CW-R5，W表示氧原子并且R5如上所定義。
其中R5和R6一起形成結(jié)構(gòu)式為-(CH2)n-CW-的環(huán)的一部分并且W表示氧原子的衍生物，優(yōu)選通過將其中R6表示氫原子的通式II的衍生物用適宜的?；瘎；?，從而引入基團(tuán)-CW-(CH2)n-CW-O-烷基，W表示氧原子并且n如上所定義，然后將形成的酰胺通過適宜的反應(yīng)環(huán)化，例如在痕量對(duì)甲苯磺酸的存在下在二甲苯中進(jìn)行酸催化來制備。
通過用標(biāo)準(zhǔn)的硫化試劑如五硫化磷或Lawesson試劑處理，可將其中W表示氧原子的式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠾表示硫原子的式I化合物。
其中
表示二價(jià)基團(tuán)R8-C＝C并且R8表示(低級(jí))烷基羰基的衍生物，還可以通過水解其通式III的環(huán)狀前體進(jìn)行制備，
其中X、n和R1-R5如上所定義，R9和R10表示氫原子或低級(jí)烷基，或R9和R10一起形成環(huán)烷基以得到其中R6表示氫原子、R8表示如下基團(tuán)的相應(yīng)的式I衍生物。
然后可將以上得到的衍生物進(jìn)行轉(zhuǎn)化，以得到其中R6不是氫的新的通式I的衍生物。
通過閱讀以下實(shí)施例，可以理解本發(fā)明衍生物的其它特征及其制備方法。原料通式II和III的相應(yīng)原料可通過商業(yè)途徑得到，或根據(jù)下述方法制得·5-甲氧基色胺-Supniewski等，CA，55，15458(1961)?！ね屎诩に?Szmuskovics等，有機(jī)化學(xué)雜志，25，857(1960)，-Chem.and Eng.News，45，40(1967)?！?-羥色胺和褪黑激素的萘類似物-Andrieux J.，Anker D.，Mentzer C.，Chim.Ther.，57(1966)，-Yous S.，Andrieux J.，Howell H.E.，Morgan P.J.，Renard P.，PfeifferB.，Lesieur D.，Guardiola-Lemaitre B.，藥物化學(xué)雜志，35，1484(1992)。
N-[2-(5-甲氧基-2-氧-2，3-二氫吲哚-3-基)乙基]-乙酰胺-Szabo-Pusztay K.，Szabo，合成，276(1979)。實(shí)施例1N-[2-(1-乙?；?5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(1)在50ml圓底燒瓶中，將褪黑激素(126mg)溶于四氫呋喃(10ml)，然后加入氫化鈉(200mg)并將該混合物保持回流(10分鐘)。冷卻(0℃)后，加入乙酰氯并將混合物攪拌過夜(室溫)。過濾并稀釋(乙酸乙酯)后，將有機(jī)相用水洗滌，然后在硅膠板上分離。主要得到N-[2-(1-乙酰基-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(1)，還同時(shí)得到副產(chǎn)物N-[2-(1-乙?；?5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]二乙酰胺(10)(參見實(shí)施例10)。
1H MNRCDCl31.96(s，3H，CH3CO-Nβ)；2.49(s，3H，CH3CO-Na)；2.87(t，2H，CH2)；3.56(t，2H，CH2-N)；3.84(s，3H，CH3O)；6.05(寬s，1H，NH)；6.91(d，1H，H-6)；6.96和7.19(2s，2H，H-4和H-2)；8.24(d，1H，H-7)；MS(m/z)274(M·)，215，173，160(100).元素分析計(jì)算值274.1317實(shí)測(cè)值274.1320實(shí)施例2N-[2-(2-乙?；?5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(2)方法a在25ml圓底燒瓶中，將1-亞甲基-2-乙?；?6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉(100mg)溶于酸性溶液(HCl，0.1M，10ml)中，然后將混合物在60℃加熱1小時(shí)。濾出沉淀并用乙醚洗滌。由此得到N-[2-(2-乙?；?5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(2)。
方法b0℃下，向N-[2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]二乙酰胺(4)(35mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入Meerwein試劑(0.15mmol，0.15ml)。將該混合物在室溫下放置12小時(shí)。將溶液過濾。得到紅色沉淀。將沉淀溶于甲醇(1ml)。反應(yīng)15分鐘后，蒸除甲醇并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。由此得到N-[2-(2-乙?；?5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(2)，產(chǎn)率＝75％。
1H NMRcdcL31.90(s，3H，CH3CO-Nβ)；3.29(t，2H，
CH2)；2.72(s，3H，2-CH3CO)；3.40(t，2H，CH2-N)；3.97(s，3H，CH3O)；7.11(dd，1H，H-6)；7.32(寬s，1H，NHCO)；7.39(d，1H，H-4)； 7.47(d，1H，H-7)；10.63(寬s，1H，吲哚NH)；MS(m/z)274(M·)，215(100)，202，188，160.元素分析計(jì)算值274.1317實(shí)測(cè)值274.1318實(shí)施例3N-[2-(2-乙?；?5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺(3)用1-亞甲基-2-丙?；?6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉作為原料重復(fù)實(shí)施例2的方法。
1H NMRCD3COOD31.76(t，3H，CH3乙基)；2.23(t，2H，CH2乙基)；2.72(s，3H，吲哚2位上的CH3CO)；3.40(t，2H，CH2)； 3.57(q，2H，CH2N)；3.95(s，3H，CH3O)；7.10(dd，1H，H-6)；7.20(寬s，1H，NHCO)；7.40(d，1H，H-4)；7.5(d，1H，H-7)；10.6(寬s，1H，NH 吲哚)；MS(m/z)2 88(M·)，245，215(100)，202，188.元素分析計(jì)算值288.1473實(shí)測(cè)值288.1470實(shí)施例4N-[2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]二乙酰胺(4)方法a攪拌下將乙酸酐(7ml)加入褪黑激素(500mg)的苯(50ml)溶液中。將該混合物在苯中加熱回流72小時(shí)。蒸除溶劑并將粗產(chǎn)物加入水中，然后用碳酸鈉溶液中和(pH＞8)。提取(二氯甲烷)、洗滌(水)并干燥(硫酸鎂)后，對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行閃式色譜(乙酸乙酯為洗脫劑)提純。得到N-[2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]二乙酰胺(4)(300mg，50％產(chǎn)率).
方法b攪拌下將乙酸酐(3ml)加入褪黑激素(380mg)中。將混合物在145℃加熱4小時(shí)。蒸除乙酸酐后，將粗產(chǎn)物進(jìn)行閃式色譜提純(50/50乙酸乙酯/石油醚為洗脫劑)。依次洗脫得到如下物質(zhì)N-[2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]二乙酰胺(4)(180mg，40％產(chǎn)率)。
1H NMRDMSO D62.30(s，6H，2(CH3CO))；2.93(t，2H，CH2)；3.81(s，3H，CH3O)；3.89(t，2H，CH2-N)；6.76(d，1H，H-6)；7.02和7.07(2s，2H，H-2和H-4)；7.22(d，1H，H-7)；10.48(寬s，1H，NH)；MS(m/z)274(M·)，173(100)，160，145，77.元素分析 計(jì)算值274.1317實(shí)測(cè)值274.1320N-[2-(2-乙?；?5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]二乙酰胺(9)，N-[2-(1-乙?；?5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]二乙酰胺(10)。實(shí)施例5N-[2-(2-乙?；胚?3-基)乙基]乙酰胺(5)用1-亞甲基-2-乙酰基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉為原料重復(fù)實(shí)施例2的方法。
1H NMRCDCl31.88(t，3H，CH3CO)；2-58(s，3H，吲哚2位上的CH3CO)；3.27(t，2H，吲哚3位上的CH2)；3.53(t，2H，CH2-N)；6.68(寬s，1H，NHCO)；7.08(t，1H，H-7)；7.32(m，2H，H-5和6)；7.61(d，IH，H-4)；10(寬s，1H，吲哚NH)；MS(m/z)244(M·)，185(100)，172，158，130.實(shí)施例6N-[2-(1-乙?；?2-氧-5-甲氧基-2，3-二氫吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(6)攪拌下，將乙酸酐(0.5ml)加入N-[2-(5-甲氧基-2-氧-2，3-二氫吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(120mg)的苯(5ml)溶液中。將混合物在苯中加熱回流1小時(shí)。蒸除溶劑并將粗產(chǎn)物在硅膠板上分離。由此得到N-[2-(1-乙?；?2-氧-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(6)。
1H NMRCD3COOD31.84(s，3H，CH3CO-Nβ)；2.30和2.94(2m，2H，CH2)，2.57(s，3H，CH3CO-Nα)；3.25和
3.47(2m，2H，CH2-N)；3.76(t，1H，H-3)；3.80(s，3H，CH3O)；6.57(d，1H，H-6)；7.09(s，1H，H-4)；8.03(d，1H，H-7)；7.22(寬s，1H，NH).實(shí)施例7N-[2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]戊二酰亞胺(7)將5-甲氧基色胺(420mg)和戊二酸二乙酯(460mg)的混合物在175℃加熱18小時(shí)。經(jīng)柱分離(乙酸乙酯為洗脫劑)得到相應(yīng)的酯酰胺。
用痕量的對(duì)甲苯磺酸在二甲苯中處理后者并用Dean-Stark裝置除去形成的乙醇。回流9小時(shí)后在硅膠板上進(jìn)行分離得到N-[2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]戊二酰亞胺(7)。
1H NMRCDCl31.88(m，2H，2CO的βCH2)2.62(t，4H，CO的αCH3)；2.93(t，2H，吲哚3位上的CH2)；3.90(s，3H，OCH3)；4.05(t，2H，CH2-NCO)；6.87(dd，1H，H-6)；7.03(s，1H，H-4)；7.20(d，1H，H-7)；8.0(寬s，1H，吲哚N-H).
質(zhì)譜(m/z)286(M·)，173(100)，160.元素分析計(jì)算值286.1317實(shí)測(cè)值286.1310實(shí)施例8N-[2-(2-環(huán)己基羰基-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(8)重復(fù)實(shí)施例2的方法，得到N-[2-(2-環(huán)己基羰基-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(8)。
1H NMRCDCl31.30-1.80(復(fù)雜的多重峰，10H，環(huán)己基)；1.91(s，3H，NCOCH3)；3.30(t，2H，吲哚3位上的CH2)；3.59(t，2H，CH2-NCO)；3.81(s，3H，OCH3)；6.72(寬s，NHCO)；6.98(d，1H，H-6)；7.01(s，1H，H-4)；7.27(d，1H，H-7)；9.75(寬s，1H，吲哚N-H)。
質(zhì)譜(m/z)342(M)，283(100)，268，188。實(shí)施例9N-[2-(2-乙?；?5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]二乙酰胺(9)N-[2-(2-乙酰基-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]二乙酰胺(9)是實(shí)施例4方法B中褪黑激素?；磻?yīng)的副產(chǎn)物，通過閃式色譜分離得到。
1H NMRCDCl32.39(s，3H，CH3CO-Nβ)；2.58(s，6H，
CH3CO-Nα)；3.35(t，2H，CH2-Ar)；3.90(s，3H，CH3O)；3.90(t，2H，CH2-Nβ)；6.98(dd，1H，H-6)；7.12(d，1H，H-4)；7.29(d，1H，H-7)；8.85(寬s，1H，NH).實(shí)施例10N-[2-(1-乙?；?5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]二乙酰胺(10)1H NMRCDCl32.39(s，3H，CH3CO-Nβ)；2.58(s，6H，CH3CO-Nα)；2.94(t，2H，CH2)；3.89(s，3H，CH3O)；3.93(t，2H，CH2-N)；6.95(dd，1H，H-6)；7.13(d，1H，H-4)；7.22(s，1H，H-2)；8.3(d，1H，H-，)；MS(m/z)316(M·)，215，173(100)，160.實(shí)施例11N-[2-(5-甲氧基-2-氧-2，3-二氫吲哚-3-基)乙基]戊二酰亞胺(11)在圓底燒瓶中，將145mgN-[2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]戊二酰亞胺溶于DMSO(30μl)并于攪拌下加入濃鹽酸(72μl)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將粗產(chǎn)物用NH3中和，然后用乙酸乙酯提取。在硅膠板上分離后，得到N-[2-(5-甲氧基-2-氧-2，3-二氫吲哚-3-基)乙基]戊二酰亞胺。
1H NMRCDCl31.82，(m，2H，2CO的βCH2)；2.18(2m，2H，CH2)，2.52(t，4H，CO的αCH2)；3.47和3.85(2m，2H，CH2-N)；3.78(s，3H，OCH3)；4.09(t，1H，H-3)；6.97(m，2H，H-6，H-7)；6.91(s，1H，H-4).實(shí)施例12N-[2-(6-乙?；?5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(12)通過將N-[2-(6-乙?；?1-乙酯基-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺在氫氧化鉀醇溶液中堿性水解來制備N-[2-(6-乙?；?5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺。
1H NMRCDCl31.89，(s，3H)，2.61(s，3H)；2.88(t，2H)；3.43(q，2H)；3.90(s，3H)；6.25(寬s，1H)；6.95(s，1H)；7.06(s，1H)；7.76(s，1H)；MS(m/z)274(M+·)，215，202(100)實(shí)施例13N-[2-(6-乙?；?1-乙酯基-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(13)合成的第一步是將褪黑激素用氯甲酸乙酯在氫氧化鈉和四丁基硫酸氫銨的存在下進(jìn)行乙酯基化。將得到的產(chǎn)物用乙酰氯在氯化鋁存在下于二氯乙烷中乙?；夂蟮玫絅-[2-(6-乙?；?1-乙酯基-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺。
1H NMRCDCl31.48，(s，3H，CH3氨基甲酸酯)，1.98(s，3H，CH3酰氨)； 2.64(s，3H，CH3甲基酮)；2.89(t，2H，CH2-吲哚)；3.58(t，2H，CH2-N)；3.95(s，3H，CH3O)；4.47(q，2H，CH2氨基甲酸酯)；5.88(寬s，1H，N-H)；6.99(s，1H，H-4)；7.45(s，1H，H-2)；8.4(s，1H，H-7).
MS(m/z)346(M+·)，287(100)，272，202實(shí)施例14N-[2-(1-乙酯基-2-乙酰基-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(14)在圓底燒瓶(25ml)中，將1-亞甲基-2-乙?；?9-乙酯基-6-甲氧基-β-咔啉(100mg)溶于酸性溶液(HCl，0.1M，10ml)，然后將混合物在60℃加熱1小時(shí)。濾出沉淀并用乙醚洗滌。由此得到N-[2-(1-乙酯基-2-乙酰基-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺。
1H NMRCDCl31.45(t，3H)；1.92(s，3H)；2.45(s，3H)；2.84(t，2H)；3.49(t，2H)；3.83(s，3H)；4.47(q，2H)；7.0-7.06(m，3R)；7.92(d，1H)；MS(m/z)346(M+·)，287，215，202(100)實(shí)施例15N-[2-(2-乙?；?6-乙基-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(15)在圓底燒瓶(25ml)中，將1-亞甲基-2-乙?；?7-乙基-6-甲氧基-β-咔啉(100mg)溶于酸性溶液(HCl，0.1M，10ml)，然后將混合物在60℃加熱1小時(shí)。濾出沉淀并用乙醚洗滌。由此得到N-[2-(2-乙?；?6-乙基-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺。
1H NMRCDCl31.22(t，3H)；1.91(s，3H)；2.60(s，3H)；2.72(q，2H)；3.27(t，2H，CH2)；3.52(t，2H)；3.86(s，3H)；6.97(寬 t，1H)；7.15(s，1H)；7.31(s，1H)；MS(m/z)302(M+·)，243(100)，259，230，216實(shí)施例16N-[2-(1-乙?；?5-甲氧基二氫吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(16)向冷卻至0℃的褪黑激素(1mmol)的三氟乙酸(2ml)溶液中滴加甲硼烷(2當(dāng)量，1M在THF中的溶液)。將混合物在0℃攪拌30分鐘，然后滴加水(1.5ml)，并將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時(shí)。然后將混合物用2N氫氧化鉀溶液調(diào)至pH＝10，然后用二氯甲烷提取。將粗產(chǎn)物在閃式硅膠柱上分離(25/75/5，丙酮/二氯甲烷/甲醇)，得到110mgN-[2-(5-甲氧基二氫吲哚-3-基)乙基]乙酰胺，然后將該產(chǎn)物用乙酸酐在吡啶中乙?；玫絅-[2-(1-乙?；?5-甲氧基二氫吲哚-3-基)乙基]乙酰胺。
1H NMRCDCl31.65(m，1H)；1.93(s，3H)；1.9(m，1H)；2.12(s，3H)；3.31(m，3H)；3.63(m，1H)；3.68(s，3H)；4.11(2m，1H)；6.49(寬 s，1H)；6.66(m，2H)；8.02(d，1H)MS(m/z)276(M+·)，272，204，174，160，148(100)實(shí)施例17N-[2-(1-乙?；?6-氯-5-甲氧基二氫吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(17)向N-[2-(1-乙?；?5-甲氧基二氫吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(0.29mmol)的乙腈(1.5ml)溶液中加入二(三氟乙酰氧基碘苯)(PIFA 1.2當(dāng)量)，然后將該反應(yīng)液在室溫下攪拌1分鐘。隨后加入飽和氯化鈉溶液(0.5ml)，15分鐘后，用二氯甲烷(10ml)稀釋混合物并用硫酸鎂干燥。將蒸發(fā)后得到的粗產(chǎn)物在閃式硅膠柱上色譜分離(5/95甲醇/二氯甲烷)得到N-[2-(1-乙?；?6-氯-5-甲氧基二氫吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(70mg)。
1H NMRCDCl31.65(m，1H)；1.91(s，3H)；1.9(m，1H)；2.12(s，3H)；3.31(m，3H)；3.63(m，1H)；3.80(s，3H)；4.11(2m，1H)；6.28(寬 s，1H)；6.75(s，1H)；8.15(d，1H)實(shí)施例18N-[2-(1-芐氧羰基-5-甲氧基二氫吲哚-3-基)乙基]二乙酰胺(18)通過合成N-[2-(1-乙?；?5-甲氧基二氫吲哚-3-基)乙基]乙酰胺所述的方法制備N-[2-(5-甲氧基二氫吲哚-3-基)乙基]乙酰胺。通過將N-[2-(5-甲氧基二氫吲哚-3-基)乙基]乙酰胺與氯甲酸乙酯在二氯甲烷中于0℃并且存在三乙胺的條件下反應(yīng)制備中間體N-[2-(1-芐氧羰基-5-甲氧基二氫吲哚-3-基)乙基]乙酰胺。最后用乙酸酐在回流的甲苯中最后?；?4小時(shí)，得到N-[2-(1-芐氧羰基-5-甲氧基二氫吲哚-3-基)乙基]二乙酰胺。
1H NMRCDCl31.96 and 2.11(2m，2H)；2.32(s，6H)；3.28(m，1H)；3.53(m，1H)；3.71(s，3H)；3.74-3.80(m，2H)；4.13(m，1H)；5.20(m，2H)；6.72(m，2H)；7.35 and 7.8(m，6H)13C(DEPT)26.1(CH3)；33.7(CH2)；37.4(CH)；42.1(CH2)；52.8(CH2)；55.3(CH3)；66.6(CH2)；110.3(CH)；112.4(CH)；115.1(CH)；127.9(CH)；128.0(CH)；128.6(CH)；134.4(C)；135.7(C)；136.2(C)；155.6(C)；170.0(CO)；172.6(CO)實(shí)施例19N-[2-(1-三氟甲磺?；?5-甲氧基二氫吲哚-3-基)乙基]二乙酰胺(19)通過合成N-[2-(1-乙?；?5-甲氧基二氫吲哚-3-基)乙基]乙酰胺所述的方法制備N-[2-(5-甲氧基二氫吲哚-3-基)乙基]乙酰胺。通過將N-[2-(5-甲氧基二氫吲哚-3-基)乙基]乙酰胺與三氟甲磺酸酐在二氯甲烷中于-78℃并且存在三乙胺的條件下反應(yīng)來制備中間體N-[2-(1-三氟甲磺酰基-5-甲氧基二氫吲哚-3-基)乙基]乙酰胺。最后用乙酸酐在回流的甲苯中酰化24小時(shí)，得到N-[2-(1-三氟甲磺?；?5-甲氧基二氫吲哚-3-基)乙基]二乙酰胺。
1H NMRCDCl32.01(m，2H)；2.41(s，6H)；3.42(m，1H)；3.66(m，1H)；3.79(s，3H)；3.86(m，1H)；3.95(m，1H)；4.36(t，1H)；6.79(m，2H)；7.33(d，1H)實(shí)施例20N-[2-(6-(1-乙酰基-3-(N，N-二乙?；?2-氨基乙基)-5-甲氧基二氫吲哚-2-基)-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]二乙酰胺(20)該產(chǎn)物根據(jù)Laronze等所述的方法(Bull.Soc.Chim.Fr.1966，133卷，39-50頁)制備，隨后根據(jù)制備N-[2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]二乙酰胺所述的方法進(jìn)行酰化。
1H NMRCDCl32.03(s，3H)； 2.37(s，12H)； 2.45(m，2H)；2.96(t，2H)；3.0(m，1H)；3.73(s，3H)；3.78(m，4H)；4.00(s，3H)； 5.59(s，1H)； 6.64(s，1H)；6.70(dd，1H)；6.88(s，1H)；6.93(d，1H)；7.19(s，1H)；8.25(d，1H)；8.37(寬 s，1H)MS(m/z)590(M+·)，345，215，173(100)實(shí)施例21N-[2-(2-乙?；?7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺(21)N-[2-(2-乙?；?7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺通過酸水解6-甲氧基-1-亞甲基-2-乙?；?2-氮雜-1，2，3，4-四氫菲得到，后者根據(jù)Jacquesy等所述的方法(PCT專利/Fr 95/01179)制備。
1H NMRCDCl31.91(s，3H)；2.68(s，3H)；3.35(t，2H)3.66(q，2H)；4.03(s，3H)；6.86(寬 s，1H)；7.23(dd，1H)；7.48(d，1H)；7.7(m，3H)實(shí)施例22N-[2-(1-乙酯基-2-乙酰基-5-甲氧基二氫吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(22)在圓底燒瓶(25ml)中，將產(chǎn)物N-[2-(1-乙酯基-2-乙酰基-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(100mg)溶于乙醇(10ml)，加入100mgPd(OH)2并將混合物在常壓的氫氣下攪拌12小時(shí)。過濾得到N-[2-(1-乙酯基-2-乙?；?5-甲氧基二氫吲哚-3-基)乙基]乙酰胺。
1H NMRCDCl31.27(broad s，3H)；1.50(m，1H)；1.92(m，7H)；3.45(m，2H)；3.78(s，3H)；4.30-(寬 s，2H)；4.83(d，1H)；6(寬 s，NH)；6.77(m，2H)；7.79(寬 s，1H).
生物學(xué)活性用JA657品系的10至15日齡小雞比較以上制備的本發(fā)明衍生物(其試驗(yàn)結(jié)果見下表I)和兩個(gè)參照物質(zhì)，安定和褪黑激素的催眠和鎮(zhèn)靜效果。對(duì)動(dòng)物進(jìn)行交替照明，12小時(shí)黑暗(800pm-800am)，12小時(shí)光照(800am-800pm)。飼養(yǎng)小雞的第一周室溫為25℃，第二周以后為22℃。白天，用置于雞舍地面上方30cm的100W燈泡提供照明。在試驗(yàn)過程中，小雞的活重在95g和155g之間改變。試驗(yàn)從下午200開始。將小雞分3組置于相同的30cm×50cm×30cm的雞舍內(nèi)。將試驗(yàn)產(chǎn)物溶于水-乙醇溶液(乙醇/蒸餾水混合物50/50v/v)，以0.2ml乙醇溶液/100g活重的比例肌肉內(nèi)(IM)注射到胸大肌內(nèi)。試驗(yàn)物質(zhì)(本發(fā)明的新化合物和參照物質(zhì))的給藥劑量是等摩爾的(2μM/100g活重)。安慰劑為0.2ml乙醇/蒸餾水混合物(aa)。由于使用乙醇作為溶劑，事先將其效果與生理鹽水(0.9％的NaCl溶液)或蒸餾水的效果進(jìn)行了比較。
使用時(shí)通過連續(xù)稀釋精確稱重的儲(chǔ)備液來即時(shí)制備試驗(yàn)產(chǎn)物的含水乙醇溶液，所述儲(chǔ)備液是通過向20μM產(chǎn)物中加入1ml純凈乙醇，超聲攪拌，然后用1ml注射制劑用蒸餾水加至2ml制得的。表I列出了以0.2ml乙醇/蒸餾水混合物溶液的形式肌肉內(nèi)注射2μmol試驗(yàn)產(chǎn)物/100g活重后得到的結(jié)果。對(duì)于每只小雞，根據(jù)實(shí)際活重將注射體積調(diào)整至0.2ml/100g活重。
所要觀察的參數(shù)是2小時(shí)(等于該齡小雞的6個(gè)理論上的清醒-睡眠周期)內(nèi)小雞的運(yùn)動(dòng)能力和清醒狀態(tài)。用錄像機(jī)拍攝120分鐘。
5個(gè)清醒階段的定義是-階段1活躍清醒；-階段2俯臥，頭部緊張，眼睜開；-階段3輕度睡眠，困倦，眼閉合但偶爾睜開，刺激不會(huì)改變其不動(dòng)的姿勢(shì)；-階段4深度俯臥睡眠頸部松弛，特征性的姿勢(shì)是頭部藏在翅膀下或向后垂；-階段5直立睡眠眼閉合，不動(dòng)，頭下垂(緊張狀態(tài))。
這5個(gè)階段大致對(duì)應(yīng)于對(duì)該種動(dòng)物進(jìn)行腦電描記軌跡試驗(yàn)所定義的清醒和睡眠階段。其對(duì)應(yīng)結(jié)果如下·深度俯臥睡眠階段4＝“慢波睡眠”(SWS)·直立睡眠“睡眠樣狀態(tài)I”(SLSI)階段3，困倦可對(duì)應(yīng)于假睡眠期，例如頭部有運(yùn)動(dòng)。
由受過訓(xùn)練的觀察者對(duì)小雞進(jìn)行觀察，并在動(dòng)物清醒后連續(xù)錄像觀察至少1小時(shí)。
以有規(guī)則的間隔用兩種刺激來確定小雞行為的觀察結(jié)果-通過敲打雞舍玻璃上的塑料物體而引起的噪音，接近于雞喙敲玻璃引起的噪音，相當(dāng)于中等刺激。這在每個(gè)觀察期均進(jìn)行(即每隔5分鐘)；-拿出裝滿常用食物的金屬喂食容器，在雞舍內(nèi)放2分鐘。這是很強(qiáng)的刺激，可引起視覺、聽覺和嗅覺的反應(yīng)。每隔15分鐘進(jìn)行一次，也就是說每次試驗(yàn)至少6次。
將出現(xiàn)有意識(shí)的尋找和食用食物或飲料的故意行為定義為清醒。
將輕度睡眠期(階段3)、深度睡眠期(階段4)和直立睡眠期(階段5)的總持續(xù)時(shí)間定義為睡眠時(shí)間(ST)。鎮(zhèn)靜時(shí)間對(duì)應(yīng)于在120分鐘觀察期內(nèi)的各活躍清醒期的總時(shí)間。
入睡時(shí)間(FAT)等于(1分鐘內(nèi))從活躍清醒狀態(tài)(階段1)進(jìn)入非清醒狀態(tài)(階段3、4和5)所需的時(shí)間。
在下列表I中報(bào)道了試驗(yàn)產(chǎn)物對(duì)10-至15日齡小雞晝夜活動(dòng)的催眠和鎮(zhèn)靜作用，對(duì)所述小雞從出生到第6天進(jìn)行持續(xù)光照，然后進(jìn)行12小時(shí)白天(800am-800pm)和12小時(shí)黑夜(800pm-8.00am)的交替光照。
每一系列的試驗(yàn)均從200pm開始。對(duì)于各試驗(yàn)產(chǎn)物，以3只動(dòng)物為一批進(jìn)行數(shù)次試驗(yàn)，所列的每個(gè)數(shù)值均是一個(gè)或多個(gè)3只動(dòng)物組的平均值。
測(cè)得以下數(shù)值-FAT入睡時(shí)間等于從活躍清醒狀態(tài)進(jìn)入非清醒狀態(tài)所需的時(shí)間；-ST睡眠時(shí)間等于從入睡到清醒的睡眠期所持續(xù)的時(shí)間；-鎮(zhèn)靜時(shí)間在120分鐘觀察期內(nèi)的各活躍清醒期的總時(shí)間。
表IV
NA＝不能用，動(dòng)物保持清醒。
所得結(jié)果表明，本發(fā)明衍生物的催眠效果優(yōu)于對(duì)照物質(zhì)(褪黑激素)而與安定相當(dāng)。
因此，本發(fā)明的衍生物對(duì)于治療與褪黑激素活性障礙有關(guān)的疾病特別有利。
因此，本發(fā)明涉及以上所定義的通式I衍生物的醫(yī)療用途，特別是用于治療抑郁和精神障礙，尤其是緊張、焦慮、抑郁、失眠、精神分裂、精神病和癲癇，并且還用于治療與旅行有關(guān)的睡眠障礙(“高速時(shí)滯反應(yīng)”)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病如帕金森氏病或早老性癡呆，用于治療癌癥，或作為避孕劑或止痛劑。
本發(fā)明的褪黑激素能類似物還可用于治療良性的前列腺增生、皮膚癌、皮膚病如牛皮癬和痤瘡、霉菌病和青光眼、以及用于增強(qiáng)免疫力。
它們還可用于預(yù)防更年期綜合癥、經(jīng)前期綜合征、衰老的影響以及新生兒猝死綜合征。
它們還可用作獸藥來調(diào)節(jié)反芻動(dòng)物的生育。
因此，本發(fā)明還涉及用于對(duì)通式I的衍生物進(jìn)行給藥的藥物組合物，特別是通過口服、胃腸外或直腸途徑給藥的組合物，所述組合物呈膠囊、片劑、明膠膠囊、可飲用的溶液、注射液的形式，包括延遲釋放的形式和用于將有效成分經(jīng)皮給藥的緩釋敷料，鼻噴霧劑、或局部用藥制劑(霜?jiǎng)⑷橐旱?，所述組合物含有本發(fā)明通式I的衍生物和至少一種可藥用賦性劑。
最好將本發(fā)明藥物組合物配制成通過單次“攝入”給藥來釋放有效成分的劑型。
對(duì)于口服給藥，有效的單位劑量為0.1μg-500mg。
對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，有效的單位劑量為0.1μg-100mg。
本發(fā)明的褪黑激素類似物還可用于化妝品，特別是用于防止皮膚衰老，此外還可用于防止脫發(fā)。
因此，本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明通式I衍生物的化妝品組合物。
本發(fā)明的化妝品組合物以適于其局部應(yīng)用的方式配制，特別是油膏、霜?jiǎng)?、乳液、軟膏、洗劑等的形式?br> 權(quán)利要求
1.通式I的衍生物，它們的外消旋體、它們純凈的對(duì)映體或其各種比例的混合物，以及它們的治療可接受的鹽，
其中，W 表示氧或硫原子或基團(tuán)＝NR12，R12是氫原子或低級(jí)烷基、芳基、低級(jí)芳烷基或環(huán)烷基基團(tuán)，X 表示結(jié)構(gòu)式為N-R7或-CR13＝CR14-或-CR15R16-CR17R18-的二價(jià)基團(tuán)，
表示結(jié)構(gòu)式為CR8＝C、CW-CR19的三價(jià)基團(tuán)，W具有與上述相同的定義或是CR20R21-CR19，或
表示-CR15R16-CR22＝CR23-CR19或-CR15R16-CW-CR24R25-CR19或-CR15R16-CR17R18-CW-CR19W具有與上述相同的定義，n 表示1-4的整數(shù)，優(yōu)選為2，R1-R6，R15-R21，R24和R25彼此獨(dú)立地表示氫原子、羥基或低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、芳氧基、低級(jí)芳烷氧基、(低級(jí))烷硫基、芳硫基、(低級(jí))芳烷硫基、鹵素或硝基或不飽和脂肪族的、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷基、芳基或芳烷基鏈，它們均可被一個(gè)或多個(gè)羥基、一個(gè)或多個(gè)鹵素視具體情況而定取代，低級(jí)全鹵代烷基、氨基、(低級(jí))烷基氨基、(低級(jí))二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基或芳基烷基氨基、CV-R11或QCVR11形式的基團(tuán)，其中V表示氧或硫原子或亞氨基＝N-R12，R11是R1定義中的一種，Q 表示氧或硫原子，條件是R15和R16、R17和R18、R20和R21、R24和R25不能同時(shí)為羥基或氨基，或一個(gè)羥基和一個(gè)氨基、一個(gè)羥基和一個(gè)鹵素、或一個(gè)羥基和一個(gè)烷氧基，R7是R1定義中的一種，所不同的是不能為羥基，但可以表示基團(tuán)SOR26，R26是烷基或低級(jí)鹵代烷基，尤其是CF3，R13和R14彼此獨(dú)立地表示R1定義中的一種，但當(dāng)
表示CR20R21-CR19時(shí)，它們不能是氨基、(低級(jí))烷基氨基、羥基、芳基氨基、芳烷基氨基或芳基烷基氨基，R22和R23彼此獨(dú)立地表示R1定義中的一種，但當(dāng)
是-CR15R16-CR22＝CR23-CR19時(shí)，它們不能是羥基、氨基、(低級(jí))烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基或芳基烷基氨基，R8是R1定義中的一種，此外還可以表示鹵原子(氯、溴、碘或氟)，或基團(tuán)Q-CV-R11，其中Q、V和R11如上所定義，或R5和R6一起形成結(jié)構(gòu)式為-(CH2)m-CW-的環(huán)的一部分，m是2-3的整數(shù)，W如上所定義，條件是R1、R6、R7或R8、R20、R21、R23、R24和R25中至少有一個(gè)表示(低級(jí))烷基羰基或(低級(jí))烷基硫代羰基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的衍生物，其特征在于取代基R2或R3中至少有一個(gè)不是氫原子，并優(yōu)選為羥基或低級(jí)烷氧基，特別是甲氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的衍生物，其特征在于R1和R4表示氫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的衍生物，其特征在于R5是低級(jí)烷基，優(yōu)選甲基、乙基或全氟甲基、全氟乙基或全氟丙基，更優(yōu)選全氟乙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的衍生物，其特征在于X表示二價(jià)基團(tuán)N-R7并且R7表示(低級(jí))烷基羰基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的衍生物，其特征在于
優(yōu)選為結(jié)構(gòu)式為CR8＝C的二價(jià)基團(tuán)并且R8表示氫原子或(低級(jí))烷基羰基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的衍生物，選自以下化合物N-[2-(1-乙?；?5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(1)N-[2-(2-乙?；?5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(2)N-[2-(2-乙?；?5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺(3)N-[2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]二乙酰胺(4)N-[2-(2-乙?；胚?3-基)乙基]乙酰胺(5)N-[2-(1-乙?；?2-氧-5-甲氧基-2，3-二氫吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(6)N-[2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]戊二酰亞胺(7)N-[2-(2-環(huán)己基羰基-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(8)N-[2-(2-乙?；?5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]二乙酰胺(9)N-[2-(1-乙酰基-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]二乙酰胺(10)N-[2-(5-甲氧基-2-氧-2，3-二氫吲哚-3-基)乙基]戊二酰亞胺(11)N-[2-(6-乙?；?5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(12)N-[2-(6-乙?；?1-乙酯基-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(13)N-[2-(1-乙酯基-2-乙?；?5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(14)N-[2-(2-乙?；?6-乙基-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(15)N-[2-(1-乙?；?5-甲氧基二氫吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(16)N-[2-(1-乙?；?6-氯-5-甲氧基二氫吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(17)N-[2-(1-芐氧羰基-5-甲氧基二氫吲哚-3-基)乙基]二乙酰胺(18)N-[2-(1-三氟甲磺酰基-5-甲氧基二氫吲哚-3-基)乙基]二乙酰胺(19)N-[2-(6-(1-乙?；?3-(N，N-二乙酰基-2-氨基乙基)-5-甲氧基二氫吲哚-2-基)-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]二乙酰胺(20)N-[2-(2-乙?；?7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺(21)N-[2-(乙酯基-2-乙?；?5-甲氧基二氫吲哚-3-基)乙基]乙酰胺(22)。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的衍生物作為藥品的醫(yī)療用途。
9.藥物組合物，其特征在于含有權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的衍生物和至少一種可藥用賦性劑。
10.化妝品組合物，其特征在于含有權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及如說明書所定義的通式Ⅰ的衍生物,本發(fā)明還涉及它們的制備方法和醫(yī)療用途、特別是在治療與褪黑激素障礙有關(guān)的疾病方面的用途,以及含有它們的藥物組合物和化妝品組合物。
文檔編號(hào)A61P25/04GK1196049SQ9619694
公開日1998年10月14日 申請(qǐng)日期1996年8月7日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月8日
發(fā)明者J·B·福逖爾蘭, M·福逖爾蘭, J·C·扎克奎希, M·P·約安尼塔德, B·維奧里尤, O·卡拉姆 申請(qǐng)人:西瑪夫公司, 貝贊依斯柯維斯柯實(shí)驗(yàn)室公司