專利名稱：哌啶子基烷醇化合物的藥物組合物的制作方法
背景技術(shù)：
正如美國專利3878217、4254129和4285957中所公開的，已經(jīng)證實(shí)了許多哌啶子基烷醇化合物可用作抗組胺藥、抗過敏藥以及支氣管擴(kuò)張藥。以下將描述各種哌啶子基烷醇化合物的一些制劑的例子。
在美國專利4929605中，J.Domet和D.Shah記載了一種固體單位劑量形式的藥物組合物，該組合物含有治療有效量的哌啶子基烷醇化合物或其可藥用鹽、含量為組合物重量的大約0.1％至大約6％的可藥用非離子或陽離子表面活性劑、含量為組合物重量的大約2％至大約50％的可藥用碳酸鹽。
N.Webb和G.Hammer在美國專利4996061中記載了一種多層片形式的藥物組合物，該組合物含有由能夠緩釋減輕充血有效量的擬交感神經(jīng)藥的配方組成的不連續(xù)區(qū)域、和由能夠立即釋放抗組胺藥有效量的哌啶子基烷醇以及選擇性的減輕充血有效量的擬交感神經(jīng)藥的不同的配方組成的不連續(xù)區(qū)域。
許多嘗試均集中在改善各種哌啶子基烷醇化合物的生物利用度以改善其治療效率。本發(fā)明涉及藥物組合物和固體單位劑量形式的藥物組合物，其中的哌啶子基烷醇化合物或其可藥用鹽與惰性成分相混合。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供固體單位劑量形式的藥物組合物，該組合物含有
a)治療有效量的哌啶子基烷醇化合物或其可藥用鹽；和
b)至少一種惰性成分。
本發(fā)明進(jìn)一步提供通過濕法制粒的方法制備的藥物組合物，該方法包括制備濕的顆粒，其中，將下式的化合物及其單個(gè)光學(xué)異構(gòu)體
其中X是從0至5的數(shù)，稀釋劑和崩解劑與粘合劑的溶液混合；將濕的顆粒過篩；然后將濕的顆粒干燥。另外，本發(fā)明還提供將以上干燥顆粒與潤(rùn)滑劑混合。本發(fā)明進(jìn)一步提供將以上的最終混合物壓成片。
發(fā)明詳述
文中使用的術(shù)語“哌啶子基烷醇化合物”以及“哌啶子基烷醇化合物及其可藥用鹽”指式(I)、(II)和(III)所描述的化合物，這些化合物記載于美國專利3878217、4254129和4285957中，在此將以上各專利所公開的內(nèi)容引入本文作為參考。并且將1995年2月28日遞交的名稱為“哌啶子基烷醇的藥物組合物”的專利申請(qǐng)(USSN 08/395952)引入本文作為參考。
式(I)的哌啶子基烷醇化合物是下式所對(duì)應(yīng)的化合物或其可藥用酸加成鹽
其中R1是氫或羥基；R2是氫；或R1和R2合在一起形成帶有R1和R2的碳原子之間的第二個(gè)鍵；n是從1至3的正整數(shù)；Z是噻吩基、苯基或取代的苯基，其中取代苯基上的取代基可以連接在未取代苯環(huán)的鄰、間或?qū)ξ?，并且這些取代基選自鹵原子、1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)烷基鏈、1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、二(低級(jí))烷基氨基、或飽和的單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)選自吡咯烷子基、哌啶子基、4-嗎啉基、或N-(低級(jí))烷基哌嗪子基。
式(II)的哌啶子基烷醇化合物是下式所對(duì)應(yīng)的化合物，及其可藥用鹽和單個(gè)的光學(xué)異構(gòu)體
其中R1代表氫或羥基；R2代表氫；或R1和R2合在一起形成帶有R1和R2的碳原子之間的第二個(gè)鍵；m是從1至5的整數(shù)；R3是-CH3或-CH2OH；A和B是氫或羥基，條件是A或B中至少有一個(gè)是氫并且當(dāng)R3是-CH3時(shí)A或B中有一個(gè)不是氫。
式(III)的哌啶子基烷醇化合物是下式所對(duì)應(yīng)的化合物，及其可藥用鹽和單個(gè)的光學(xué)異構(gòu)體
其中R1代表氫或羥基；R2代表氫；或R1和R2合在一起形成帶有R1和R2的碳原子之間的第二個(gè)鍵；m是從1至5的整數(shù)；R4是-CO2H或-CO2烷基，其中的烷基部分含有1至6個(gè)碳原子并且是直鏈或支鏈的；A和B是氫或羥基，條件是A或B中至少有一個(gè)是氫。
更具體地講，優(yōu)選的哌啶子基烷醇化合物是式(IIIa)的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽及其單個(gè)的光學(xué)異構(gòu)體，
其中X是從大約0至5的數(shù)。式(IIIa)中X是0或1的化合物4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽是最優(yōu)選的化合物。
另外，式(IIIb)的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸的游離堿及其單個(gè)的光學(xué)異構(gòu)體也是優(yōu)選的哌啶子基烷醇化合物，
其中X是從大約0至5的數(shù)。
式(III)、(IIIa)和(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物還包括多晶型、假同晶和無定形的形式，以及它們的混合物。更具體地講，無水4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的多晶型物在此被指定為形式I和形式III。形式I的無水4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的多晶型物可以通過以下特征進(jìn)行識(shí)別肉眼觀察的熔點(diǎn)(毛細(xì)管)在大約196-201℃的范圍內(nèi)；在大約195-199℃的范圍內(nèi)外推得到的熔化吸熱，通過差示掃描熱量法測(cè)定；基本如表1所示的X-射線粉末衍射圖形，其中的XRPD圖形用帶有裝于管內(nèi)的Co X-射線源的粉末衍射計(jì)測(cè)得。將樣品用
放射線照射并收集從5至55°2的XRPD數(shù)據(jù)。(可依據(jù)優(yōu)選的取向?qū)?qiáng)度進(jìn)行根本的改變)。
表1
形式III的無水4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的多晶型物可以通過以下特征進(jìn)行識(shí)別肉眼觀察的熔點(diǎn)(毛細(xì)管)在大約166-171℃的范圍內(nèi)；在大約90℃以下的寬范圍吸熱、從大約166℃外推得到的熔化吸熱，通過差示掃描熱量法測(cè)定；基本如表2所示的X-射線粉末衍射圖形，其中的XRPD圖形用帶有裝于管內(nèi)的Co X-射線源的粉末衍射計(jì)測(cè)得。將樣品用
放射線照射并收集從5至55°2的XRPD數(shù)據(jù)。(可依據(jù)優(yōu)選的取向?qū)?qiáng)度進(jìn)行根本的改變)。
表2
另外，水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的假同晶在此被指定為形式II和形式IV。形式I I的水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的假同晶物可以通過以下特征進(jìn)行識(shí)別肉眼觀察的熔點(diǎn)(毛細(xì)管)在大約100-105℃的范圍內(nèi)；在大約100℃以下很大的寬范圍吸熱和從大約124-126℃的范圍內(nèi)外推得到的小的吸熱峰(大約2焦耳/克)，通過差示掃描熱量法測(cè)定；基本如表3所示的X-射線粉末衍射圖形，其中的XRPD圖形用帶有裝于管內(nèi)的Co X-射線源的粉末衍射計(jì)測(cè)得。將樣品用
放射線照射并收集從5至55°2的XRPD數(shù)據(jù)。(可依據(jù)優(yōu)選的取向?qū)?qiáng)度進(jìn)行根本的改變)。
表3
形式IV的水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的假同晶物可以通過以下特征進(jìn)行識(shí)別肉眼觀察的熔點(diǎn)(毛細(xì)管)在大約113-118℃的范圍內(nèi)；在大約100℃以下有兩個(gè)寬范圍重疊的吸熱和從大約146℃外推得到的吸熱，通過差示掃描熱量法測(cè)定；基本如表4所示的X-射線粉末衍射圖形，其中的XRPD圖形用帶有裝于管內(nèi)的Co X-射線源的粉末衍射計(jì)測(cè)得。將樣品用
放射線照射并收集從5至55°2的XRPD數(shù)據(jù)。(可依據(jù)優(yōu)選的取向?qū)?qiáng)度進(jìn)行根本的改變)。
表4
本發(fā)明還包括水合和無水的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸游離堿的假同晶和多晶型物。4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸的游離堿可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的技術(shù)和方法方便地制得。例如，將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸的鹽酸鹽溶于甲醇并用1當(dāng)量的碳酸氫鈉水溶液處理。攪拌大約5至30分鐘后，過濾收集白色固體，用水沖洗并晾干得到4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸游離堿的二水合物。
文中提到的1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的說明性例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。文中提到的1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的說明性例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、環(huán)戊基、正己基和環(huán)己基。文中提到的1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基的說明性例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、異丁氧基仲丁氧基和叔丁氧基。術(shù)語“鹵”“鹵素”或“鹵化物”指氟、氯、溴或碘原子。
術(shù)語“可藥用鹽”指在為了達(dá)到所需效果的給藥劑量下基本無毒并且不單獨(dú)具有顯著藥理學(xué)活性的式(I)、(II)、(III)和(IIIa)的鹽。包括在該術(shù)語范圍內(nèi)的鹽是合適的無機(jī)或有機(jī)酸的可藥用酸加成鹽。合適的無機(jī)酸是，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸。合適的有機(jī)酸包括羧酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、環(huán)己氨基磺酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、二羥基馬來酸、苯甲酸、苯基乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、肉桂酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸和扁桃酸，磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸和β-羥基乙磺酸。另外，可藥用鹽還包括式(I)、(II)、(III)和(IIIa)的化合物與無機(jī)或有機(jī)堿形成的鹽，例如堿金屬(如鈉、鉀和鋰)、堿土金屬(如鈣和鎂)、IIIA族的輕金屬(如鋁)、有機(jī)胺，例如伯、仲或叔胺，如環(huán)己基胺、乙胺、吡啶、甲氨基乙醇和哌嗪的鹽。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可通過常規(guī)方法制備這些鹽，例如，通過將式(I)、(II)、(III)或(IIIa)的化合物用合適的酸或堿處理。這些鹽可以以水合物或基本無水的形式存在。
文中使用的短語“式I至IIIb”指式I、II、III、IIIa和IIIb。
文中使用的術(shù)語“共沸混合物”指由兩種或多種物質(zhì)形成的液體混合物，當(dāng)將該液體進(jìn)行部分蒸發(fā)時(shí)，該混合物會(huì)象單一的物質(zhì)一樣產(chǎn)生與該液體具有相同組成的蒸氣。與相同物質(zhì)的其它混合物相比，恒沸點(diǎn)的混合物表現(xiàn)出最高或最低的沸點(diǎn)。
文中使用的術(shù)語“共沸蒸餾”指一種蒸餾方法，該方法向待分離的混合物中加入一種物質(zhì)以便和原混合物中的一種或多種組分形成共沸混合物。由此形成的共沸物與原混合物具有不同的沸點(diǎn)。文中使用的術(shù)語“共沸蒸餾”還指共餾。
文中使用的術(shù)語“將水減至最少的重結(jié)晶”指一種重結(jié)晶的方法，其中無水溶劑與底物水合物的比例可以使水的百分含量減至最少，從而生成底物的無水形式的沉淀。
文中使用的術(shù)語“含水重結(jié)晶”指以下方法其中，或者是1)將固體物質(zhì)溶于足以使固體溶解的一定體積的水或水/有機(jī)溶劑的混合物中，然后通過蒸除溶劑將固體物質(zhì)回收；2)將固體物質(zhì)用不足以形成溶液的極少量水或水/有機(jī)溶劑的混合物處理，加熱得到溶液，然后冷卻形成結(jié)晶；或3)將固體物質(zhì)溶于足以形成溶液的一定體積的水或水/有機(jī)溶劑的混合物中，然后部分蒸除溶劑形成可產(chǎn)生結(jié)晶的飽和溶液。
文中使用的術(shù)語“結(jié)晶老化(crystal digestion)”指以下過程，將固體物質(zhì)用不足以形成溶液的極少量水或水/有機(jī)溶劑的混合物處理，然后加熱或在室溫下攪拌至所需轉(zhuǎn)變完成。
文中使用的術(shù)語“不良溶劑”指物質(zhì)的不良溶劑，當(dāng)將其加入該物質(zhì)的溶液中時(shí)可引起物質(zhì)產(chǎn)生沉淀。
文中使用的術(shù)語“合適的溫度”指足以形成溶液以及在加入不良溶劑或通過共沸蒸餾除去共溶劑時(shí)能夠使所需物質(zhì)形成沉淀的溫度。
術(shù)語“微?；敝甘惯哙ぷ踊榇蓟衔锘蚱淇伤幱名}的顆粒表面積增加至大于大約1.0m2/g的過程。
未進(jìn)行微?；氖?I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物的顆粒表面積小于大約1.0m2/g。
本發(fā)明的藥物組合物以固體單位劑量形式進(jìn)行口服給藥。固體單位劑量形式的例子是片劑、包衣片、粉末劑、糖衣丸、硬或軟明膠膠囊等。本發(fā)明優(yōu)選的固體單位劑量形式是膠囊、片劑等。最優(yōu)選的固體單位劑量形式是片劑。單位劑量是單獨(dú)給藥的藥物組合物的量。本發(fā)明的藥物組合物可用作抗組胺藥、抗過敏藥、支氣管擴(kuò)張藥及用于治療蕁麻診。
文中使用的術(shù)語“患者”指需要抗組胺藥、抗過敏藥、支氣管擴(kuò)張藥或需要對(duì)蕁麻疹進(jìn)行治療的溫血?jiǎng)游?，例如哺乳?dòng)物。應(yīng)當(dāng)理解，人、小鼠和大鼠均包括在術(shù)語“患者”的范圍內(nèi)。
治療有效量可以由醫(yī)師以及本領(lǐng)域技術(shù)人員通過已知技術(shù)并通過觀察在類似環(huán)境下得到的結(jié)果方便地確定。在確定治療有效量或劑量時(shí)，醫(yī)師應(yīng)考慮許多因素，包括(但不僅限于)哺乳動(dòng)物的種類；其體積大小、年齡、以及一般健康狀況；各患者的反應(yīng)；給予的具體化合物；給藥方式；給藥制劑的生物利用度的特點(diǎn)；選擇的給藥方案；聯(lián)合藥物的使用；以及其它有關(guān)情況。
式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物的治療有效量是按照單次或多次給藥方案進(jìn)行口服給藥時(shí)能夠產(chǎn)生所需治療效果(即抗組胺、抗過敏、支氣管擴(kuò)張效果，或減少或消除蕁麻疹)的量。式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物的治療有效量可以在從大約0.01毫克每公斤(mg/kg)至大約20mg/kg體重/劑的寬范圍內(nèi)變化。優(yōu)選每單位劑量能夠提供從大約5mg至大約360mg式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物的藥物組合物，并最優(yōu)選每單位劑量能夠提供從大約40mg至大約240mg的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明，式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物微粒化后具有大于大約1.0m2/g的顆粒表面積。微?；瘯r(shí)優(yōu)選顆粒表面積是大約2至10m2/g，微粒化時(shí)最優(yōu)選的顆粒表面積是大約2至6m2/g，并特別優(yōu)選微?；瘯r(shí)式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物的顆粒表面積為2至4m2/g。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以方便地制備式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物，例如使用以下文獻(xiàn)中記載的技術(shù)和方法美國專利3878217、4254129和4285957；國際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US93/02103，1993年10月28日公開，WO 93/21156和國際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US94/05982，1995年1月5日公開，WO 95/00480，在此將上述文獻(xiàn)引入本文作為參考。
式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的無水可藥用酸加成鹽可以從相應(yīng)的式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的水合可藥用酸加成鹽通過將相應(yīng)的式(III)至(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的水合可藥用酸加成鹽進(jìn)行共沸蒸餾制得。
例如，首先將合適的式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的水合可藥用酸加成鹽溶于足夠形成溶液的一定體積的合適溶劑或溶劑混合物中。這些溶劑的例子是水、C1-C5烷醇，例如甲醇、乙醇等；酮類溶劑，例如丙酮、甲乙酮等；脂肪族酯溶劑，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯等，以及這些溶劑的水合混合物，例如丙酮/水、甲乙酮/水、水/丙酮和水/丙酮/乙酸乙酯。然后向該溶液中補(bǔ)加一定體積用于溶解的同種溶劑或第二種合適的無水不良溶劑，然后將其加熱至沸點(diǎn)以共沸蒸除水和其它低沸點(diǎn)的組分。用于共沸蒸餾的合適無水不良溶劑是，例如酮類溶劑如丙酮、甲乙酮等；脂肪族酯溶劑，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯等；C5-C8脂肪族溶劑，例如戊烷、己烷等；脂肪族腈如乙腈，以及這些溶劑的混合物，例如丙酮/乙酸乙酯等。蒸除水和溶劑的共沸混合物直至溫度發(fā)生改變，這表明共沸混合物已被徹底除去。將反應(yīng)混合物冷卻，然后通過例如過濾的方法從反應(yīng)區(qū)回收得到相應(yīng)的式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的無水可藥用酸加成鹽。
另外，式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的無水可藥用酸加成鹽還可以從相應(yīng)的式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的水合可藥用酸加成鹽通過將相應(yīng)的式(III)至(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的水合可藥用酸加成鹽進(jìn)行將水減至最少的重結(jié)晶制得。
例如，將合適的式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的水合可藥用酸加成鹽溶于足夠形成溶液的一定體積的合適無水溶劑或溶劑混合物中并加熱回流。這些溶劑的例子是水、C1-C5烷醇，例如甲醇、乙醇等；酮類溶劑，例如丙酮、甲乙酮等；脂肪族酯溶劑，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯等，以及這些溶劑的含水混合物，例如丙酮/水、甲乙酮/水、水/丙酮和水/丙酮/乙酸乙酯。然后補(bǔ)加一定體積用于溶解的同種溶劑或第二種合適的無水不良溶劑，其加入量足以引發(fā)形成式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的無水可藥用酸加成鹽的沉淀。合適的無水不良溶劑是，例如酮類溶劑如丙酮、甲乙酮等；酮類溶劑和脂肪族酯溶劑的混合物，例如丙酮/乙酸乙酯等；C5-C8脂肪族溶劑，例如戊烷、己烷等；脂肪族腈如乙腈、這些溶劑混合物(例如丙酮/乙酸乙酯等)以及水和酮類溶劑的混合物，例如丙酮/水等；水、酮類溶劑和脂肪族酯溶劑的混合物，例如丙酮/水/乙酸乙酯。將反應(yīng)混合物冷卻，然后通過例如過濾的方法從反應(yīng)區(qū)回收得到相應(yīng)的式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的無水可藥用酸加成鹽。
無水4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的多晶型形式(形式I和III)可以通過下述的各種方法制備。形式III至形式I
例如，無水的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式I)可以從無水的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式III)通過將無水的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式III)進(jìn)行上述的結(jié)晶老化(digestion)制得。形式II至形式III
另外，無水的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式III)可以從水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式II)通過將水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式II)進(jìn)行上述的將水減至最少的重結(jié)晶制得。形式II至形式I
另外，無水的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式I)可以從水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式II)通過將水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式II)進(jìn)行上述的將水減至最少的重結(jié)晶，或?qū)⑺?-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式II)進(jìn)行共沸蒸餾制得。形式IV至形式I
另外，無水的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式I)可以從水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式IV)通過將水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式IV)進(jìn)行上述的將水減至最少的重結(jié)晶或共沸蒸餾制得。
式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的水合可藥用酸加成鹽可以從相應(yīng)的式(IV)的化合物
其中R1代表氫或羥基；R2代表氫；或R1和R2合在一起形成帶有R1和R2的碳原子之間的第二個(gè)鍵；m是從1至5的整數(shù)；R4是-CO2烷基，其中的烷基部分含有1至6個(gè)碳原子并且是直鏈或支鏈的；A和B是氫或羥基，條件是A或B中至少有一個(gè)是氫；通過將相應(yīng)的式(IV)的化合物用合適的還原劑(例如硼氫化鈉、硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉或硼氫化四甲銨)在合適的溶劑中(例如甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇，其含水混合物或堿性容液)于大約0℃至溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)還原制得，反應(yīng)時(shí)間從1/2小時(shí)至8小時(shí)。在終止反應(yīng)并用合適的酸(例如鹽酸)酸化后，通過結(jié)晶和過濾從反應(yīng)區(qū)回收得到式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的水合可藥用酸加成鹽。
另外，式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的水合可藥用酸加成鹽可以從相應(yīng)的式(III)、(IIIa)和(IIIb)的無水可藥用酸加成鹽通過將相應(yīng)的相應(yīng)的式(III)和(IIIa)的無水可藥用酸加成鹽進(jìn)行含水重結(jié)晶制得。
例如，將合適的式(I)和(II)的哌啶子基烷醇化合物的無水可藥用酸加成鹽用不足以形成溶液的極少量的水或合適的水/有機(jī)溶劑混合物處理，并加熱至回流。將反應(yīng)混合物冷卻，然后通過例如過濾的方法從反應(yīng)區(qū)回收得到相應(yīng)的式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的水合可藥用酸加成鹽。或者，將合適的式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的無水可藥用酸加成鹽用足夠形成溶液的一定量的水或合適的水/有機(jī)溶劑混合物處理，并部分或全部蒸除水或水/有機(jī)溶劑混合物至式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的水合可藥用酸加成鹽形成結(jié)晶?？捎糜谏鲜鲋亟Y(jié)晶的合適溶劑是水、丙酮/水、乙醇/水、甲乙酮/含水甲醇、甲乙酮/水等。
水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的假同晶形式(形式II和IV)可以通過下述的各種方法制備。乙酯/酮至形式II
水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]1-1羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式IV)可以從4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯的鹽酸鹽或游離堿按照上述從相應(yīng)的式(IV)化合物(其中R3是-COO烷基)制備式(III)的哌啶子基烷醇化合物的水合可藥用酸加成鹽的一般方法制備，在1分鐘至45分鐘的時(shí)間范圍內(nèi)以及從大約-20℃至50℃的溫度范圍內(nèi)迅速加入水以形成水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式II)沉淀。乙酯/酮至形式IV
水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式IV)可以從4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯的鹽酸鹽或游離堿按照上述從相應(yīng)的式(IV)的化合物(其中R3是-COO烷基)制備式(III)的哌啶子基烷醇化合物的水合可藥用酸加成鹽的一般方法制備，在30分鐘至24小時(shí)的時(shí)間范圍內(nèi)以及從大約0℃至50℃的溫度范圍內(nèi)緩慢加入水，并選擇性地加入晶種，以形成水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式IV)沉淀。形式I至形式II
水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式II)可以從無水的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式I)通過將水合的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式II)進(jìn)行上述的含水重結(jié)晶制得。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以很方便地得到本發(fā)明所用的起始原料。例如，4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯的鹽酸鹽記載于美國專利4254129中，1981年3月3日。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以方便地制備具有所需顆粒表面積的式(I)至(IIIb)的吡啶烷醇化合物。例如，可以通過將哌啶子基烷醇化合物用噴射粉碎機(jī)(Jet-O-Mizer，F(xiàn)luid Energy Processing and Equipment Company，Hatfield，Pennsylvania)粉碎使顆粒表面積增加。也可以使用類似的粉碎機(jī)，例如Micro-Jet(Fluid Energy Process ing and EquipmentCompany)和Sturtevant粉碎機(jī)(Sturtevant，Bosten，MA)。使用噴射粉碎機(jī)，將哌啶子基烷醇化合物的顆粒在粉碎室內(nèi)用壓縮空氣加速。通過顆粒-顆粒的沖撞使哌啶子基烷醇化合物的顆粒表面積增加。將粉碎機(jī)設(shè)計(jì)為可以使顆粒從粉碎室出來并在收集器內(nèi)進(jìn)行收集。也可以將細(xì)的顆粒收集在濾袋內(nèi)。粉碎的哌啶子基烷醇化合物的顆粒表面積受壓縮空氣的壓力以及將哌啶子基烷醇化合物向粉碎機(jī)內(nèi)進(jìn)料的影響。還可以通過將哌啶子基烷醇化合物在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠確定的條件下進(jìn)行控制結(jié)晶使顆粒的表面積增加。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以方便地測(cè)定式(I)至(IIIb)的吡啶烷醇化合物的顆粒表面積。例如，可以通過BET方法測(cè)定表面積(參見S.Brunauer，P.H.Emmet和E.Teller，美國化學(xué)會(huì)志，60，(1938)309-319)?？梢允褂脷怏w吸附儀器，例如Quantasorb氣體吸著系統(tǒng)(Quantachrome公司，Syosset，NY 11791)用氮?dú)馕絹磉M(jìn)行多點(diǎn)分析。
文中使用的術(shù)語“惰性成分”指藥學(xué)領(lǐng)域公知的無治療活性的成分，這些成分可以單獨(dú)使用或以各種組合方式使用，包括，例如美國藥典，XXII，1990(1989年美國藥典委員會(huì))，1857-1859頁中所公開的粘合劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、甜味劑、崩解劑、著色劑、矯味劑、抗氧劑、助溶劑、包衣劑等，在此將該藥典引入本文作為參考。例如，以下惰性成分可以單獨(dú)地或以各種組合方式使用粘合劑，例如明膠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、預(yù)膠化淀粉、聚烯吡酮、纖維素衍生物，包括甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖等；稀釋劑，例如碳酸鈣、乳糖、淀粉、微晶纖維素等；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、滑石、氫化植物油等；助流劑，例如二氧化硅、滑石等；崩解劑，例如藻酸、甲基丙烯酸DVB、交聯(lián)PVP、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、波拉克林鉀、淀粉甘醇酸鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉等，優(yōu)選的崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉和淀粉甘醇酸鈉，并且交聯(lián)羧甲基纖維素鈉是最優(yōu)選的崩解劑；甜味劑；著色劑；矯味劑；抗氧劑等。以上惰性成分的含量可以高達(dá)組合物總重量的大約95％。
合適的惰性成分的組合包括微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、明膠、硬脂酸鎂、碳酸鈣和淀粉甘醇酸鈉，含量從大約20％至大約85％、5％至大約50％、1％至大約15％、0.05％至大約3％、5％至大約50％和1％至大約15％。優(yōu)選的惰性成分的組合是微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、碳酸鈣、硬脂酸鎂和淀粉甘醇酸鈉，含量從大約20％至大約85％、5％至大約50％、5％至大約50％、0.05％至大約3％和1％至大約15％。另一個(gè)優(yōu)選的惰性成分的組合包括微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、硬脂酸鎂和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，含量從大約20％至大約85％、5％至大約50％、0.05％至大約3％和1％至大約10％。最優(yōu)選的惰性成分的組合是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉和明膠，含量分別從大約1％至大約10％、20％至大約85％、20％至大約85％、1％至大約30％和1％至大約15％。特別優(yōu)選的惰性成分的組合是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、明膠和硬脂酸鎂，含量分別從大約1％至大約10％、20％至大約85％、20％至大約85％、1％至大約30％、1％至大約15％和0.05％至大約3％。下表5中的1至7欄給出了可以在制備片劑或膠囊的劑型中使用的各種惰性成分的最優(yōu)選量；表5.惰性成分的優(yōu)選用量
表5 惰性成份的優(yōu)選量
表5中的各欄代表組合物重量的百分?jǐn)?shù)。#2、#3和#4欄中括號(hào)內(nèi)的項(xiàng)代表片劑包衣后組合物重量的百分?jǐn)?shù)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，當(dāng)將上述惰性成分的組合與選定的式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物如4-[4-[4-(羥基苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽或多晶型、假同晶或其混合物進(jìn)行混合時(shí)，就可以應(yīng)用藥學(xué)領(lǐng)域公知的技術(shù)制成選定的固體單位劑型，例如膠囊或片劑。
一般地，本發(fā)明的固體單位劑型可以用以下方法配制和生產(chǎn)成膠囊
將所需的惰性成分與式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的技術(shù)和方法進(jìn)行混合。例如，將微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、和顆粒表面積大于大約1m2/g的式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物如4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽混合。加入明膠的水溶液并與粉末混合物混合。然后將生成的濕顆粒干燥并粉碎至大小均勻。然后向粉碎的顆粒中加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉并混合得到最終的顆粒。然后在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的常規(guī)條件下將該顆粒填充到硬的明膠膠囊中。
一般地，本發(fā)明的固體單位劑型可以用以下方法配制和生產(chǎn)成片劑的形式
將所需的惰性成分與式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的技術(shù)和方法進(jìn)行混合。例如，將微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、和顆粒表面積大于大約1m2/g的式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物如4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽或多晶型、假同晶或其混合物混合。加入明膠的水溶液并與粉末混合物混合。然后將生成的濕顆粒干燥并粉碎至大小均勻。然后向粉碎的顆粒中加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂并混合得到最終的顆粒。然后在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的常規(guī)條件下將該顆粒壓成片?？捎盟帉W(xué)領(lǐng)域公知和常用的常規(guī)成分和方法對(duì)上述壓片進(jìn)行薄膜包衣。
在另一個(gè)一般方法中，將微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物如4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽混合。加水并與粉末混合物混合。然后將生成的溫顆粒干燥并粉碎至大小均勻。向顆粒中加入另一部分微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉并混合。最后加入硬脂酸鎂并與混合物混合得到最終的顆粒。然后在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的常規(guī)條件下將該顆粒壓成片?？捎盟帉W(xué)領(lǐng)域公知和常用的常規(guī)成分和方法對(duì)上述壓片進(jìn)行薄膜包衣。
另一個(gè)例子包括將微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、碳酸鈣、部分淀粉甘醇酸鈉和式(I)至(IIIb)的化合物如4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽或多晶型、假同晶或其混合物混合。加水并與粉末混合物混合。然后將生成的濕顆粒干燥并粉碎至均勻的粒度。將另一部分微晶纖維素和剩余的淀粉甘醇酸鈉混合。將生成的混合物與硬脂酸鎂混合得到最終的顆粒。然后在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的常規(guī)條件下將該顆粒壓成片?？捎盟帉W(xué)領(lǐng)域公知和常用的常規(guī)成分和方法對(duì)上述壓片進(jìn)行薄膜包衣。
上述方法還可用于制備顆粒表面積小于大約1m2/g的式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物如4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽或多晶型、假同晶或其混合物的固體單位劑型。
對(duì)于表5中的1至4欄，其中的固體單位劑型是片劑，下式化合物
其中X是從大約0至5的數(shù)，及其單個(gè)的光學(xué)異構(gòu)體在大約37℃和大約50rpm下，45分鐘內(nèi)溶于水的量不低于標(biāo)簽值的75％，根據(jù)美國藥典，23，美國藥典委員會(huì)，Rockville，MD，20852(1995)，1791-1793頁中公開的USPApparatus 2測(cè)定，在此將該藥典引入本文作為參考。
對(duì)于表5中的5至7欄，其中的固體單位劑型是片劑，下式化合物
其中X是從大約0至5的數(shù)，及其單個(gè)的光學(xué)異構(gòu)體在大約37℃和大約50rpm下，45分鐘內(nèi)溶于0.001 N鹽酸水溶液的量不低于標(biāo)簽值的75％，根據(jù)美國藥典，23，美國藥典委員會(huì)，Rockville，MD，20852(1995)，1791-1793頁中公開的USP Apparatus 2測(cè)定，在此將該藥典引入本文作為參考。
應(yīng)當(dāng)理解，以下實(shí)施例僅是說明性的，并不是想以任何方式對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限定。試劑和起始原料是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以得到的。文中使用的以下術(shù)語具有指明的意義“m2/g”指平方米每克，用作顆粒表面積的量度；“kg”指千克；“g”指克；“mmol”指毫摩爾；“ml”指毫升；“bp”指沸點(diǎn)；“mp”指熔點(diǎn)；“℃”指攝氏度；“°F”指華氏溫度；“mm Hg”指毫米汞柱；“μL”指微升；“μg”微克。
實(shí)施例1
用于口服給藥的20mg明膠膠囊
將32.4kg顆粒表面積為大約2-4m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽、76.1kg微晶纖維素、76.1kg乳糖和21.6kg預(yù)膠化淀粉合并并在攪拌機(jī)中混合5分鐘。向該混合物中加入7.9kg明膠在55.0kg純凈水中的溶液(將明膠加入水中并將該分散體在攪拌下加熱至形成明膠溶液而制得)并繼續(xù)攪拌至形成良好的顆粒。將顆粒過0.375英寸的篩并在60℃下干燥至水分含量低于3.0％，通過Computrac濕度平衡在125℃下測(cè)定。將干燥顆粒粉碎通過0.065英寸的篩。向顆粒中加入10.8kg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉并混合大約10分鐘。將顆粒填充到3號(hào)硬明膠膠囊中，填充重量為每粒膠囊138.9mg顆粒。該方法生成大約1620000粒下表6所示組成的膠囊。表6.20mg明膠膠囊的組成*顆粒表面積為大約2-4m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽。
實(shí)施例2
用于口服給藥的30mg膠囊
將144.0g顆粒表面積為大約2-4m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽、338.5g微晶纖維素、338.5g乳糖和96.0g預(yù)膠化淀粉在摻合機(jī)內(nèi)合并并混合。向混合的粉末中加入35.0g明膠在286.1g純凈水中的溶液(將明膠加入水中并將該分散體在攪拌下加熱至形成明膠溶液而制得)并繼續(xù)攪拌至形成良好的顆粒。隨需要，將顆粒過篩并干燥。將干燥顆粒粉碎。在摻合機(jī)中，向粉碎的顆粒中加入48.0g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉并混合。將形成的顆粒填充到1號(hào)硬明膠膠囊中至所需重量。該方法生成4801粒具有下表7所示組成的膠囊，每粒的總重量為208.3mg。表7. 30mg明膠膠囊的組成*顆粒表面積為大約2-4m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽。
實(shí)施例3
用于口服給藥的30mg膠囊
將144.1g顆粒表面積為大約2-4m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽、338.5g微晶纖維素、338.5g乳糖和96.0g預(yù)膠化淀粉在摻合機(jī)內(nèi)合并并混合。向混合的粉末中加入35.1g明膠在286.2g純凈水中的溶液(將明膠加入水中并將該分散體在攪拌下加熱至形成明膠溶液而制得)并繼續(xù)攪拌至形成良好的顆粒。隨需要，將顆粒過篩并干燥。將干燥顆粒粉碎。在摻合機(jī)中，向粉碎的顆粒中加入48.0g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉并混合。向混合物加入4.8g硬脂酸鎂并繼續(xù)混合。將形成的顆粒填充到1號(hào)硬明膠膠囊中至所需重量。該方法生成4802粒具有下表8所示組成的膠囊，每粒的總重量為209.3mg。表8. 30mg膠囊的組成*顆粒表面積為大約2-4m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽。
實(shí)施例4
用于口服給藥的40mg明膠膠囊
將32.4kg顆粒表面積為大約2-4m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽、76.1kg微晶纖維素、76.1kg乳糖和21.6kg預(yù)膠化淀粉合并并在攪拌機(jī)中混合5分鐘。向該混合物中加入7.9kg明膠在55.0kg純凈水中的溶液(將明膠加入水中并將該分散體在攪拌下加熱至形成明膠溶液而制得)并繼續(xù)攪拌至形成良好的顆粒。將顆粒過0.375英寸的篩并在60℃下干燥至水分含量低于3.0％，通過Computrac濕度平衡在125℃下測(cè)定。將干燥顆粒粉碎通過0.065英寸的篩。向顆粒中加入10.8kg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉并混合大約10分鐘。將顆粒填充到1號(hào)硬明膠膠囊中，總的填充重量為每粒膠囊277.8mg顆粒。該方法生成大約810000粒下表9所示組成的膠囊。表9. 40mg明膠膠囊的組成*顆粒表面積為大約2-4m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽。
實(shí)施例5
用于口服給藥的60mg明膠膠囊
將32.4kg顆粒表面積為大約2-4m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽、76.1kg微晶纖維素、76.1kg乳糖和21.6kg預(yù)膠化淀粉合并并在攪拌機(jī)中混合5分鐘。向該混合物中加入7.9kg明膠在55.0kg純凈水中的溶液(將明膠加入水中并將該分散體在攪拌下加熱至形成明膠溶液而制得)并繼續(xù)攪拌至形成良好的顆粒。將顆粒過0.375英寸的篩并在60℃下干燥至水分含量低于3.0％，通過Computrac濕度平衡在125℃下測(cè)定。將干燥顆粒研磨通過0.065英寸的篩。向顆粒中加入10.8kg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉并混合大約10分鐘。將顆粒填充到0號(hào)硬明膠膠囊中，總的填充重量為每粒膠囊416.7mg顆粒。該方法生成大約540000粒下表10所示組成的膠囊。表10. 60mg膠囊的組成*顆粒表面積為大約2-4m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽。
實(shí)施例6
用于口服給藥的30mg片劑
將144.1g顆粒表面積為大約2-4m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽、338.5g微晶纖維素、338.5g乳糖和96.0g預(yù)膠化淀粉合并并在攪拌機(jī)中混合5分鐘。向混合的粉末中加入35.1g明膠在286.2g純凈水中的溶液(將明膠加入水中并將該分散體在攪拌下加熱至形成明膠溶液而制得)并繼續(xù)攪拌至形成良好的顆粒。隨需要，將顆粒過篩并干燥。將干燥的顆粒粉碎，加入48.0g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉并在摻合機(jī)內(nèi)混合。然后向摻合機(jī)內(nèi)加入4.8g硬脂酸鎂并繼續(xù)混合。將最終形成的顆粒壓片。將藥片放入包衣鍋內(nèi)并將藥片用30.3g Opadry YS-1-18027-A(Coloron，West Point PA)在121.9g水中的分散體和10.6g Opadry YS-1-19016(Coloron，West Point PA)在138.0g水中的分散體進(jìn)行包衣。該方法生成4802片具有下表11所示組成的藥片，每片的總重量為217.8mg。表11. 30mg片劑的組成*顆粒表面積為大約2-4m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽。
實(shí)施例7
用于口服給藥的30mg片劑
將149.9g顆粒表面積為大約2-4m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽、214.2g微晶纖維素、218.7g碳酸鈣和411.6g預(yù)膠化淀粉在摻合機(jī)內(nèi)合并并混合。向混合的粉末中加入45.5g明膠在400.0g純凈水中的溶液(將明膠加入水中并將該分散體在攪拌下加熱至形成明膠溶液而制得)并繼續(xù)攪拌至形成良好的顆粒。隨需要，將顆粒過篩并干燥。將剩余的微晶纖維素過篩，將274.1g微晶纖維素和78.3g淀粉甘醇酸鈉加入到摻合機(jī)內(nèi)的干燥顆粒中并混合。將硬脂酸鎂過篩并將7.5g硬脂酸鎂加入到混合物中并繼續(xù)混合。將最終形成的顆粒壓片。將藥片放入包衣鍋內(nèi)并將藥片用42.0g Opadry YS-1-18027-A(Coloron，West Point PA)在191.0g水中的分散體和14.5gOpadry YS-1-19016(Coloron，West Point PA)在166.8g水中的分散體進(jìn)行包衣。該方法生成4999片具有下表12所示組成的藥片，每片的總重量為291.3mg。表12中，括號(hào)內(nèi)的百分?jǐn)?shù)代表將片包衣后相對(duì)于組合物重量的百分?jǐn)?shù)。表12. 30mg片劑的組成*顆粒表面積為大約2-4m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽。
實(shí)施例8
用于口服給藥的30mg片劑
將149.9g顆粒表面積為大約2-4m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽、214.2g微晶纖維素、218.7g碳酸鈣和434.3g預(yù)膠化淀粉在摻合機(jī)內(nèi)合并并混合。向混合的粉末中加入460.0g純凈水并混合至形成良好的顆粒。隨需要，將顆粒過篩并干燥。將剩余的微晶纖維素過篩，將296.8g微晶纖維素和78.3g淀粉甘醇酸鈉加入到摻合機(jī)內(nèi)的干燥顆粒中并混合。將硬脂酸鎂過篩，將7.5g硬脂酸鎂加入到混合物中并繼續(xù)混合。將最終形成的顆粒壓片。將藥片放入包衣鍋內(nèi)并將藥片用42.0g Opadry YS-1-18027-A(Coloron，West PointPA)在191.3g水中的分散體和14.5g Opadry YS-1-19016(Coloron，WestPoint PA)在166.8g水中的分散體進(jìn)行包衣。該方法生成4999片具有下表13所示組成的藥片，每片的總重量為291.3mg。表13中，括號(hào)內(nèi)的百分?jǐn)?shù)代表將片包衣后組合物重量的百分?jǐn)?shù)。表13. 30mg片劑的組成*顆粒表面積為大約2-4m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽。
實(shí)施例9
按照與實(shí)施例1至8中所述方法類似的方式，用顆粒表面積為大約2m2/g至大約6m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽可以分別制得片劑和膠囊。
實(shí)施例10
按照與實(shí)施例1至8中所述方法類似的方式，用顆粒表面積為大約2m2/g至大約10m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽可以分別制得片劑和膠囊。
實(shí)施例11
按照與實(shí)施例1至8中所述方法類似的方式，用顆粒表面積大于大約1m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽可以分別制得片劑和膠囊。
實(shí)施例12
按照與實(shí)施例1至8中所述方法類似的方式，用未進(jìn)行微?；?-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽可以分別制得片劑和膠囊，所述未微?；?-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的顆粒表面積低于大約1m2/g。
實(shí)施例13
使用實(shí)施例1至12中所述的方法，片劑和膠囊可以含有含量從大約5mg至120mg的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽。4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽和惰性成分的所述百分含量為重量比，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以根據(jù)前述實(shí)施例方便地確定該含量。例如，按照實(shí)施例1至12的方法，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以以類似的方式制備前面未提到的片劑和膠囊，其中的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的含量為10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg和120mg。
實(shí)施例14
用于口服給藥的180mg片劑
將180.0g顆粒表面積為大約2-4m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽、78.0g微晶纖維素(Avicel PH101)、180.0g預(yù)膠化淀粉和36.0g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的一部分在摻合機(jī)內(nèi)合并并混合。向混合的粉末中加入180g純凈水并混合。將形成的濕的顆粒干燥。將干燥的顆粒過20目篩。將顆粒轉(zhuǎn)移至摻合機(jī)內(nèi)并加入121.5g微晶纖維素(Avicel PH102)和剩余量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。將這些組分混合。加入4.5g硬脂酸鎂并混合。將形成的顆粒壓片。表14給出了將藥片包衣前各片組成的重量百分?jǐn)?shù)。
為了將壓片用桃紅色的含水包衣進(jìn)行包衣，制備由2.84g羥丙甲基纖維素(USP2910 E-15)、1.89g羥丙甲基纖維素(USP2910 E-5)、0.51g聚烯吡酮(USP)、2.02g二氧化鈦(USP)、0.025g紅色氧化鐵混合物、0.04g黃色氧化鐵混合物、0.73g二氧化硅(M7)、3.94g聚乙二醇400(N.F.)、和大約88g純凈水組成的含水懸浮液。將藥片放入包衣鍋內(nèi)并用桃紅色的含水懸浮液對(duì)藥片進(jìn)行包衣，致使重量增加大約3％。該方法生成總重量為618.0mg的藥片。表14. 180mg片的組成*顆粒表面積為大約2-4m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽。
實(shí)施例15
用于口服給藥的180mg片劑
將180.0g顆粒表面積為大約2-4m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽、84.5g微晶纖維素(Avicel PH101)、240g預(yù)膠化淀粉、125.0g碳酸鈣(Heavy)和80.0g淀粉甘醇酸鈉的一部分在摻合機(jī)內(nèi)合并并混合。向混合的粉末中加入224g水并混合。將形成的濕的顆粒干燥。將干燥的顆粒過20目篩。將顆粒轉(zhuǎn)移至摻合機(jī)內(nèi)。加入84.5g微晶纖維素(Avicel PH102)和剩余量的淀粉甘醇酸鈉。將這些組分混合。加入6.0g硬脂酸鎂并混合。將形成的顆粒壓片。表15給出了將藥片包衣前各片組成的重量百分?jǐn)?shù)。
為了將壓片用白色的含水包衣進(jìn)行包衣，制備由2.84g羥丙甲基纖維素(USP2910 E-15)、1.89g羥丙甲基纖維素(USP2910 E-5)、0.51g聚烯吡酮(USP)、2.1g二氧化鈦(USP)、0.73g二氧化硅(M7)、3.94g聚乙二醇400(N.F.)、和大約88g純凈水組成的含水懸浮液。將藥片放入包衣鍋內(nèi)并用白色含水懸浮液對(duì)藥片進(jìn)行包衣，致使重量增加大約3％。該方法生成總重量為824.0mg的藥片。表15. 180mg片劑的組成*顆粒表面積為大約2-4m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽。
實(shí)施例16
用于口服給藥的180mg片劑
將180.0g4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽、154.0g微晶纖維素(Avicel PH101)、57.5g預(yù)膠化淀粉和154g乳糖(水合的，F(xiàn)ast-Flo)在摻合機(jī)內(nèi)合并并混合。將21.2g明膠加入142g水中并加熱該分散體以制備成粒液體。
將成粒液體加入混合的粉末中并進(jìn)行混合。將形成的濕的顆粒干燥。將干燥的顆粒過20目篩。將顆粒轉(zhuǎn)移至摻合機(jī)內(nèi)。向顆粒中加入28.8g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉并混合。向顆粒中加入4.5g硬脂酸鎂并混合。將形成的顆粒壓片。表16給出了將藥片包衣前各片組成的重量百分?jǐn)?shù)。
形成的藥片可用類似于實(shí)施例14所述的方式用桃紅色的含水包衣或用類似于實(shí)施例15所述的方式用白色的含水包衣進(jìn)行包衣。表16. 180mg片劑的組成*顆粒表面積為大約2-4m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽。
實(shí)施例17
用于口服給藥的60mg片劑
將60g 4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽、141.0g微晶纖維素、141.0g乳糖和40g預(yù)膠化淀粉合并并在攪拌機(jī)內(nèi)混合。向該混合物中加入14.7g明膠在101.9g純凈水中的溶液(將明膠加入水中并將該分散體在攪拌下加熱至形成明膠溶液而制得)并繼續(xù)攪拌至形成顆粒。將顆粒過篩并干燥。向顆粒中加入20.0g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉并混合。然后向混合物中加入2.1g硬脂酸鎂并繼續(xù)混合。將形成的顆粒壓片。表17給出了將藥片包衣前各片組成的重量百分?jǐn)?shù)。
形成的藥片可用類似于實(shí)施例6所述的方式用Opadry YS-1-18027-A和Opadry YS-1-19026進(jìn)行包衣?；蛘?，將形成的藥片用類似于實(shí)施例14所述的方式用桃紅色的含水包衣或類似于實(shí)施例15所述的方式用白色的含水包衣進(jìn)行包衣。表17. 60mg片劑的組成*顆粒表面積為大約2-4m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽。
實(shí)施例18
按照與實(shí)施例14至17中所述方法類似的方式，用顆粒表面積為大約2m2/g至大約6m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽制得片劑。
實(shí)施例19
按照與實(shí)施例14至17中所述方法類似的方式，用顆粒表面積為大約2m2/g至大約10m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽制得片劑。
實(shí)施例20
按照與實(shí)施例14至17中所述方法類似的方式，用顆粒表面積大于大約1m2/g的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽制得片劑。
實(shí)施例21
按照與實(shí)施例14至17中所述方法類似的方式，用未進(jìn)行微?；?-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽可以分別制得片劑和膠囊，所述未微粒化的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的顆粒表面積低于大約1.0m2/g。
以下實(shí)施例代表制備式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的無水及水合可藥用酸加成鹽、其多晶型物和假同晶物的一般方法。這些實(shí)施例應(yīng)當(dāng)理解為僅僅是說明性的，而并不是想以任何方式對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限定。
差示掃描熱量分析用TA 2910DSC在敞口的鋁鍋中進(jìn)行。將樣品用50ml/分鐘的氮?dú)饬饕?℃/分鐘的速度加熱至240℃。
X-射線粉末衍射分析按下述方法進(jìn)行
將樣品加入到用于XRPD圖形測(cè)定的石英(零散射)樣品器內(nèi)。XRPD圖形用帶有裝于管內(nèi)的Co X-射線源、原射線束單色儀以及位置敏感探測(cè)器(PSD)的粉末衍射計(jì)測(cè)定。將入射光線用1°分散狹縫準(zhǔn)直。PSD上的活潑區(qū)正對(duì)約5°2。將射線源在35kV和30mA下操作并將樣品用
射線照射。收集從5到55°2的XRPD數(shù)據(jù)，速率為0.25°2 /分，步長(zhǎng)為0.02°2。XRPD圖形的測(cè)定在不加內(nèi)標(biāo)物的條件下進(jìn)行。
最突出特征的峰的位置及強(qiáng)度用雙導(dǎo)數(shù)峰檢測(cè)法測(cè)定。記錄I/Io大于20％的X-射線峰?？扇我膺x擇截止電壓。強(qiáng)度接近5％。那些對(duì)優(yōu)選取向敏感的峰是由于微晶結(jié)構(gòu)改變所引起的。這導(dǎo)致I/Io值產(chǎn)生很大改變。
實(shí)施例22形式II的制備4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽方法A
將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯的鹽酸鹽(101.92g，0.1807mol)和甲醇(510mL)混合并攪拌。迅速加入50％的氫氧化鈉(72.27g，0.903mol)并將其用水(61mL)沖入。加熱回流2小時(shí)，冷卻至35℃并用硼氫化鈉(3.42g，0.0903mol)處理。加水并在35℃維持10小時(shí)。加入37％的鹽酸(53.0g)將pH調(diào)至11.5。加入丙酮(26.5mL)和水(102mL)。在35℃維持2小時(shí)，然后用37％的鹽酸(44.69g)將pH調(diào)至2.5。用水(408mL)稀釋，冷卻至-15℃，攪拌1.5小時(shí)后通過抽濾收集沉淀。將濾餅用去離子水(3×100mL)洗滌并真空干燥得4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽水合物(97.10g)。方法B
將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯的鹽酸鹽(60.01g，0.106mol)加入1L的三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)并在燒瓶上安裝機(jī)械攪拌器、Claisen頭、溫度計(jì)和一個(gè)在頂部帶有氮?dú)獍l(fā)泡囊的回流冷凝器。加入甲醇(300mL)并開動(dòng)攪拌器。將漿料用水(60mL)稀釋并在15-20分鐘內(nèi)加熱至52-54℃。在52℃維持2小時(shí)，然后加入50％的氫氧化鈉(42.54g，0.532mol)。在73℃下加熱約1小時(shí)45分鐘，用水浴冷卻至35℃以下，然后加入硼氫化鈉(2.02g，0.0534mol)。在35℃下攪拌過夜，用丙酮(15.5mL)處理并在35℃攪拌2小時(shí)。將混合物用28％的鹽酸(75.72g)酸化至pH為1.85，用水(282mL)稀釋，攪拌約30分鐘，然后在約2小時(shí)內(nèi)冷卻至-15℃。濾出固體并用水(2×75mL)和乙酸乙酯(2×75mL)洗滌。將固體真空干燥并放置2天，得到細(xì)粉末狀的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽水合物(形式II)(57.97g，91.5％)。方法C
將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯(56.12g，0.1064mol)加入1L的三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)并在燒瓶上安裝機(jī)械攪拌器、Claisen頭、溫度計(jì)和一個(gè)在頂部帶有氮?dú)獍l(fā)泡器的回流冷凝器。加入甲醇(300mL)并開動(dòng)攪拌器。將漿料用水(60mL)稀釋并用由Therm-O-Watch控制的加熱罩加熱至回流。當(dāng)混合物升溫至約35℃時(shí)，將其用50％的氫氧化鈉(34.05g，0.4265mol)處理并將氫氧化鈉用水(42mL)沖入。在回流下攪拌2小時(shí)15分鐘，于1小時(shí)內(nèi)冷卻至35℃，然后用硼氫化鈉(2.02g，0.0534mol)處理。攪拌7.5小時(shí)，然后在室溫下靜置1.75天。將混合物升溫至35℃，用丙酮(15.5mL，0.21mol)終止反應(yīng)并攪拌2小時(shí)。加水(60mL)并用32％的鹽酸(65.22g)將pH調(diào)至2.5。冷卻至40℃并用水(25mL)沖洗pH探頭。在大約30分鐘內(nèi)將水(192mL)加入，將溫度在33℃維持10分鐘，然后加入少量晶種。在大約45分鐘內(nèi)將漿料冷卻至-12℃并通過過濾分離固體(586.2g)。依次用水(2×100mL)和乙酸乙酯(100mL，預(yù)先冷卻至約-10℃)洗滌。真空干燥過夜(1mmHg，50℃)得到白色固體狀的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽水合物(形式II)(58.86g，98％)。
實(shí)施例23形式IV的制備4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式IV)
將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯的鹽酸鹽(56.12g，0.1064mol)加入1L的三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)并在燒瓶上安裝機(jī)械攪拌器、Claisen頭、溫度計(jì)和一個(gè)在頂部帶有氮?dú)獍l(fā)泡器的回流冷凝器。加入甲醇(300mL)并開動(dòng)攪拌器。將漿料用水(60mL)稀釋并用由Therm-O-Watch控制的加熱罩加熱至回流。當(dāng)混合物升溫至約35℃時(shí)，將其用50％的氫氧化鈉(34.05g，0.4265mol)處理并將氫氧化鈉用水(42mL)沖入。在回流下攪拌2小時(shí)15分鐘，于1小時(shí)內(nèi)冷卻至35℃，然后用硼氫化鈉(2.02g，0.0534mol)處理。攪拌7.5小時(shí)，然后在室溫下靜置1.75天。將混合物升溫至35℃，用丙酮(15.5mL，0.21mol)終止反應(yīng)并攪拌2小時(shí)。加水(60mL)并用32％的鹽酸(65.22g)將pH調(diào)至2.5。冷卻至40℃并用水(25mL)沖洗pH探頭。將溫度在33℃維持10分鐘，加入少量晶種并用大約4小時(shí)的時(shí)間于35℃下加入水(1932mL)。在大約45分鐘內(nèi)將漿料冷卻至-12℃并通過過濾分離固體(586.2g)。依次用水(2×100mL)和乙酸乙酯(100mL，預(yù)先冷卻至約-10℃)洗滌。真空干燥過夜(1mmHg，50℃)得到白色固體狀的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽水合物(形式IV)；mp115-116℃(分解)。XRPD表18
實(shí)施例24將形式II轉(zhuǎn)變?yōu)樾问絀4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式I)
將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽水合物(形式II)(20.0g，0.0355mol)用去離子水(2g)處理，在攪拌下于數(shù)分鐘內(nèi)以小批量加入丙酮(60mL)。用助濾料過濾并用丙酮(30mL)洗滌濾餅。用丙酮(22mL)洗滌濾餅，將濾液回流，然后緩慢加入乙酸乙酯(32mL，于15分鐘內(nèi)加入)，使混合物保持回流?；亓?0分鐘，然后緩慢加入另一部分乙酸乙酯(23mL，10分鐘內(nèi)加入)并繼續(xù)回流15分鐘。加入另一部分乙酸乙酯(60mL，5-10分鐘內(nèi)加入)并繼續(xù)回流15分鐘。在冰浴中冷卻至約8℃，濾出固體并用乙酸乙酯(85mL)洗滌。于55℃下真空干燥1.5小時(shí)得標(biāo)題化合物(18.16g，95％)。
實(shí)施例25將形式II轉(zhuǎn)變?yōu)樾问絀4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽方法A
將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽水合物(形式II)(5.00g，0.0083mol)用甲乙酮(130mL)處理。緩慢加入水(0.4mL)，用助濾料過濾并用甲乙酮(20mL)洗滌濾餅。加熱至回流并蒸除75mL溶劑，冷卻至約-15℃并通過抽濾進(jìn)行收集。用甲乙酮(2×10mL)洗滌并于60℃下真空干燥得標(biāo)題化合物(4.33g，97％)；mp 196-198℃。方法B
將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽水合物(形式II)(1.4g)用丙酮(60mL)處理并加熱至回流。將體積減少至大約35mL，以通過共沸物(88/12丙酮/水)的形式蒸除所有的水。將溶液冷卻，收集結(jié)晶固體狀的標(biāo)題化合物。方法C
向4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽水合物(形式II)(53.88g，0.100mol)中加入水(4.79g)和甲乙酮(240mL)。攪拌至固體形成漿料，然后加入另一部分甲乙酮(1L)。攪拌0.5小時(shí)，用助濾料墊過濾，用甲乙酮(100mL)洗滌濾餅并將濾液轉(zhuǎn)移并沖洗至2L的三頸瓶中，所述三頸瓶上裝有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌器和蒸餾頭。蒸除總量為721mL的甲乙酮，攪拌下于1小時(shí)內(nèi)冷卻至40℃。冷卻至-15℃并維持10分鐘。抽濾收集固體并用甲乙酮(2×65mL)洗滌濾餅，于55℃下真空干燥過夜得到標(biāo)題化合物(52.76g，97.9％)；mp 197.5-200℃。方法D
將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽水合物(形式II)(40.0g，0.0696mol，測(cè)得純度為93.6％，含0.89g水；和35.1g，0.0575mol，測(cè)得純度為88.0％，含2.47g水)用水(8.30g；計(jì)算得到的可使水的重量達(dá)到4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽水合物無水重量的17％的量，其中包括水合鹽中的水)處理。加入甲乙酮(約500mL)并攪拌至大部分固體溶解。在大約10分鐘內(nèi)分次加入另一部分甲乙酮(700mL)并繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)。用薄的助濾料板過濾，用另一部分甲乙酮(100mL)洗滌濾餅和燒瓶，將濾液轉(zhuǎn)移至長(zhǎng)頸燒瓶?jī)?nèi)并用另一部分甲乙酮(100mL)沖洗，所述長(zhǎng)頸燒瓶上裝有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌器、加熱罩、能夠大體調(diào)節(jié)回流率的12-板Oldershaw(帶真空套)蒸餾柱和蒸餾頭。蒸除450mL溶劑，冷卻至-15℃并濾出固體。用甲乙酮(2×100mL)洗滌并干燥得到標(biāo)題化合物(68.3g，99.9％)；mp 197-199℃。方法E
將甲乙酮(4mL)加熱至沸并加入4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(500mg)。傾去上層并向含水層中加入甲乙酮(3mL)。將溶液煮至溫度達(dá)到79℃，體積減少25％，移走熱源并用鋁箔覆蓋。將溶液冷卻，濾出生成的結(jié)晶并晾干達(dá)到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例26將形式I轉(zhuǎn)變?yōu)樾问絀I4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽水合物方法A
將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式I)(2.0g)用乙醇(4mL)和去離子水(20mL)處理。于80℃下加熱至形成溶液，然后在室溫下攪拌23小時(shí)。將生成的漿料過濾，水洗(2×10mL)并在35℃下真空干燥過夜得標(biāo)題化合物(1.88g)；mp 100-105℃。XRPD表19
表19方法B
將水(35.5mL)、甲醇(26.3mL)和氯化鈉(2.59g)混合。加入4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式I)(4.77g)。在蒸氣浴上加熱回流至溶解，然后冷卻至-10℃。將生成的固體過濾，水洗(2×25mL)并真空干燥過夜得標(biāo)題化合物(4.80g)。
實(shí)施例27將形式II轉(zhuǎn)變?yōu)樾问絀II4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式III)
將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽水合物(形式II)(55.56g，0.0929mol，含10％的水)和水(2.96g)及丙酮(38.1g)一起加入到壓力瓶?jī)?nèi)。將瓶子牢固密封并加熱至近80℃。冷卻至大約50℃，在粗燒結(jié)的玻璃漏斗中用助濾料過濾并用丙酮(90g)稀釋。轉(zhuǎn)移至裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的1L燒瓶?jī)?nèi)。將混合物加熱回流，然后冷卻并攪拌過周末。冷卻至-15℃并用粗燒結(jié)的玻璃漏斗過濾，乙酸乙酯(2×50mL)洗滌并在50℃下真空干燥。
將得到的大量固體(45.24g)加入到裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的500mL三頸瓶?jī)?nèi)。加入丙酮(240mL)和水(4.82g)并將混合物回流過夜。將漿料冷卻至35℃，然后置于冰水浴中冷卻至5℃以下。用粗燒結(jié)的玻璃漏斗濾出固體，用乙酸乙酯(50mL)洗滌并在50℃下真空干燥數(shù)小時(shí)得到白色結(jié)晶粉末狀標(biāo)題化合物(43.83g，97％)；mp 166.5-170.5℃。XRPD表20
實(shí)施例28將形式III轉(zhuǎn)變?yōu)樾问絀4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式I)
將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式III)(40.0g含乙酸乙酯的濕餅，內(nèi)含27.9g干物)加入到裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的1L三頸瓶?jī)?nèi)。加入丙酮(240mL)并將混合物加熱回流大約20小時(shí)。將漿料冷卻至大約-15℃，用粗燒結(jié)的玻璃漏斗過濾分離出固體。用乙酸乙酯(50mL)洗滌并真空干燥過夜得到標(biāo)題化合物(26.1g，93.7％)；mp 197.5-199.5℃。XRPD表21
實(shí)施例29將形式IV轉(zhuǎn)變?yōu)樾问絀4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(形式I)
將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽水合物(形式IV)(54.35g，0.0970mol，含4％水)和水(4.16g)及丙酮(38.1g)一起加入到壓力瓶?jī)?nèi)。將瓶子牢固密封并加熱至近80℃。冷卻至60℃以下，在粗燒結(jié)的玻璃漏斗中用助濾料過濾并用丙酮(32.4g)沖洗濾餅。向裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器并含有少量形式I結(jié)晶的1L三頸瓶?jī)?nèi)加入丙酮(215g)并加熱回流。在大約10分鐘內(nèi)，向回流的丙酮中加入一部分4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽水合物(形式IV)(47.65g)的丙酮/水溶液。在45分鐘內(nèi)緩慢加入乙酸乙酯(157.5g)，然后加入剩余部分的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽水合物(形式IV)的丙酮/水溶液，用大約20mL丙酮沖洗。在45分鐘至1小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，加入另一部分乙酸乙酯(157.5g)，使?jié){料保持回流。攪拌15分鐘，冷卻至-15℃，然后通過抽濾將白色固體濾到350mL的粗燒結(jié)玻璃漏斗中。將固體用乙酸乙酯(2×50mL)洗滌并真空干燥得到標(biāo)題化合物(50.36g，97％)；mp 198-199.5℃。XRPD表22
使用以上實(shí)施例中所述的方法，可以從形式I的無水4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽、形式III的無水4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽或它們的各種混合物制得相應(yīng)的片劑和膠囊。另外，使用以上實(shí)施例中所述的方法，可以從形式II的水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽、形式IV的水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽或它們的各種混合物制得相應(yīng)的片劑和膠囊。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易理解，在以上實(shí)施例所述的片劑和膠囊的配制過程中，上述多晶型和假同晶的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽之間可能會(huì)發(fā)生相互轉(zhuǎn)變。另外，可以理解，制得的片劑或膠囊中可能會(huì)含有形式I、II、III和IV的水合及無水4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的各種混合物。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，含有
a)治療有效量的哌啶子基烷醇化合物或其可藥用鹽，其中所述哌啶子基烷醇化合物的顆粒表面積大于大約1.0m2/g；和
b)至少一種惰性成分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的惰性成分是崩解劑。
3.固體單位劑量形式的藥物組合物，含有
a)治療有效量的哌啶子基烷醇化合物或其可藥用鹽；和
b)至少一種惰性成分。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中的惰性成分是崩解劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中所述的哌啶子基烷醇化合物為下式化合物及其單個(gè)的光學(xué)異構(gòu)體
其中X是從0至5的數(shù)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中X是0。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中至少有一種惰性成分是選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、明膠、碳酸鈣、硬脂酸鎂和淀粉甘醇酸鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中所述惰性成分包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和明膠。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和明膠的含量分別從大約1％至大約10％、20％至大約85％、20％至大約85％、1％至大約30％和1％至大約15％，以組合物的重量計(jì)。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和明膠的含量分別為大約4.8％、33.8％、33.8％、9.6％和3.5％，以組合物的重量計(jì)。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中所述惰性成分包括微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、明膠、硬脂酸鎂、碳酸鈣和淀粉甘醇酸鈉。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、明膠、硬脂酸鎂、碳酸鈣和淀粉甘醇酸鈉的含量分別從20％至大約85％、5％至大約50％、1％至大約15％、0.05％至大約3％、5％至大約50％和1％至大約15％，以組合物的重量計(jì)。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、明膠、硬脂酸鎂、碳酸鈣和淀粉甘醇酸鈉的含量分別為大約34.9％、29.4％、3.3％、0.5％、15.6％和5.6％，以組合物的重量計(jì)。
14.根據(jù)權(quán)利要求7的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中所述惰性成分包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、明膠和硬脂酸鎂。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、明膠和硬脂酸鎂的含量分別從大約1％至大約10％、20％至大約85％、20％至大約85％、1％至大約30％、1％至大約15％和0.05％至大約3.0％，以組合物的重量計(jì)。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、明膠和硬脂酸鎂的含量分別為大約4.8％、33.7％、33.7％、9.6、3.5和0.5％，以組合物的重量計(jì)。
17.根據(jù)權(quán)利要求14的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、明膠和硬脂酸鎂的含量分別為大約4.8％、25.7％、25.7％、9.6、3.5和0.75％，以組合物的重量計(jì)。
18.根據(jù)權(quán)利要求7的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中所述惰性成分包括微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、硬脂酸鎂、碳酸鈣和淀粉甘醇酸鈉。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、硬脂酸鎂、碳酸鈣和淀粉甘醇酸鈉的含量分別從大約2 0％至大約85％、5％至大約50％、0.05％至大約3％、5％至大約5 0％和1％至大約15％，以組合物的重量計(jì)。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、硬脂酸鎂、碳酸鈣和淀粉甘醇酸鈉的含量分別為大約36.5％、31.0％、0.5％、15.6％和5.6％，以組合物的重量計(jì)。
21.根據(jù)權(quán)利要求18的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、硬脂酸鎂、碳酸鈣和淀粉甘醇酸鈉的含量分別為大約21.1％、30.0％、0.75％、15.6％和10.0％，以組合物的重量計(jì)。
22.根據(jù)權(quán)利要求7的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中所述惰性成分包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和硬脂酸鎂。
23.根據(jù)權(quán)利要求7的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和硬脂酸鎂的含量分別大約1％至大約10％、20％至大約85％，5％至大約50％和0.05％至大約3％，以組合物的重量計(jì)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和硬脂酸鎂的含量分別為大約6％、33.3％，30％和0.75％，以組合物的重量計(jì)。
25.根據(jù)權(quán)利要求10、13、16、17、20、21或24中任一權(quán)利要求的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中所述哌啶子基烷醇化合物是4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的含量為大約5mg至大約180mg。
27.通過濕法制粒的方法制備的藥物組合物，該方法包括，制備濕的顆粒，其中，將下式的化合物
其中X是從大約0至5的數(shù)，及其單個(gè)的光學(xué)異構(gòu)體、稀釋劑和崩解劑與粘合劑的溶液混合；將溫的顆粒過篩，將濕的顆粒干燥，然后將干的顆粒過篩。
28.通過濕法制粒的方法制備的藥物組合物，該方法包括，制備濕的顆粒，其中，將下式的化合物
其中X是從大約0至5的數(shù)，及其單個(gè)的光學(xué)異構(gòu)體、稀釋劑和崩解劑與粘合劑的溶液混合；將濕的顆粒過篩，將濕的顆粒干燥并將干燥的顆粒與潤(rùn)滑劑混合。
29.通過如下方法制備的固體單位劑量形式藥物組合物，該方法包括，將下式的化合物
其中X是從大約0至5的數(shù)，及其單個(gè)的光學(xué)異構(gòu)體與微晶纖維素、乳糖和預(yù)膠化淀粉混合；攪拌下加入明膠的水溶液；將混合物干燥并粉碎；攪拌下加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中將形成的混合物填充到膠囊中。
31.根據(jù)權(quán)利要求29的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、明膠和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉分別以大約33.8％、33.8％、9.6％、3.5％和4.8％的量進(jìn)行混合，以組合物的重量計(jì)。
32.根據(jù)權(quán)利要求29的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、明膠、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂分別以大約33.7％、33.7％、9.6％、3.5％、4.8％和0.5％的量進(jìn)行混合，以組合物的重量計(jì)。
33.通過如下方法制備的固體單位劑量形式藥物組合物，該方法包括，將下式的化合物
其中X是從大約0至5的數(shù)，及其單個(gè)的光學(xué)異構(gòu)體與微晶纖維素、乳糖和預(yù)膠化淀粉混合；攪拌下加入明膠的水溶液；干燥并粉碎成粒的混合物；攪拌下加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；攪拌下加入硬脂酸鎂。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中將最終的混合物壓成片。
35.根據(jù)權(quán)利要求33的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、明膠、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂分別以大約33.7％、33.7％、9.6％、3.5％、4.8％和0.5％的量進(jìn)行混合，以組合物的重量計(jì)。
36. 通過如下方法制備的固體單位劑量形式藥物組合物，該方法包括，將下式的化合物
其中X是從大約0至5的數(shù)，及其單個(gè)的光學(xué)異構(gòu)體與微晶纖維素、碳酸鈣和預(yù)膠化淀粉混合；攪拌下加入明膠的水溶液；將成粒的混合物干燥；攪拌下加入另一部分微晶纖維素和淀粉甘醇酸鈉；攪拌下加入硬脂酸鎂。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中將最終的混合物壓成片。
38.根據(jù)權(quán)利要求36的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中微晶纖維素、碳酸鈣、預(yù)膠化淀粉、明膠、淀粉甘醇酸鈉和硬脂酸鎂分別以大約34.9％、15.6％、29.4％、3.3％、5.6％和0.5％的總量進(jìn)行混合，以組合物的重量計(jì)。
39.通過如下方法制備的固體單位劑量形式藥物組合物，該方法包括，將下式的化合物
其中X是從大約0至5的數(shù)，及其單個(gè)的光學(xué)異構(gòu)體與微晶纖維素、碳酸鈣和預(yù)膠化淀粉混合；攪拌下加入水；將成粒的混合物干燥；攪拌下加入另一部分微晶纖維素和淀粉甘醇酸鈉；攪拌下加入硬脂酸鎂。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中將最終的混合物壓成片。
41.根據(jù)權(quán)利要求39的固體單位劑量形式的藥物組合物，其中微晶纖維素、碳酸鈣、預(yù)膠化淀粉、淀粉甘醇酸鈉和硬脂酸鎂分別以大約36.5％、15.6％、31.0％、5.6％和0.5％的總量進(jìn)行混合，以組合物的重量計(jì)。
42.根據(jù)權(quán)利要求16的固體形式的藥物組合物，其中，將最終的混合物壓成片劑，當(dāng)用USP Apparatus 2測(cè)量時(shí)，在大約37℃和大約50rpm下，45分鐘內(nèi)從該片劑中溶于水的下式化合物及其單個(gè)光學(xué)異構(gòu)體的量不低于標(biāo)簽值的75％
其中X是從大約0至5的數(shù)。
43.根據(jù)權(quán)利要求17、21或24的固體形式的藥物組合物，其中，將最終的混合物壓成片劑，當(dāng)用USP Apparatus 2測(cè)量時(shí)，在大約37℃和大約50rpm下，45分鐘內(nèi)從該片劑中溶于0.001N鹽酸水溶液的下式化合物及其單個(gè)光學(xué)異構(gòu)體的量不低于標(biāo)簽值的75％
其中X是從大約0至5的數(shù)。
全文摘要
本發(fā)明提供固體單位劑量形式的藥物組合物,該組合物含有,a)治療有效量的哌啶子基烷醇化合物或其可藥用鹽;和b)至少一種惰性成分。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1176599SQ96192200
公開日1998年3月18日 申請(qǐng)日期1996年1月26日 優(yōu)先權(quán)日1995年2月28日
發(fā)明者T·T·奧特利, P·F·斯庫爾特代, K·C·米切爾, D·S·菲德克, F·阿塔爾齊, M·L·皮爾斯, A·W·施恩曼, J·M·施尼茨 申請(qǐng)人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司