專利名稱：新的巴比妥酸類衍生物,其制備方法以及含有該類化合物的藥物制劑的制作方法
在正常組織在存在著一個(gè)合成與降解之間的平衡。細(xì)胞外基質(zhì)被屬于至少三組的基質(zhì)金屬蛋白酶的蛋白來降解。它們是膠原酶、明膠酶和stromelysins。正常情況下存在著這些降解酶的專一抑制劑如α2巨球蛋白和MMP(＝金屬蛋白酶的組織抑制劑(MMP))，所以不會(huì)發(fā)生細(xì)胞外基質(zhì)的過度降解。與蛋白酶相關(guān)的一組酶為adamalysins。adamalysins中著名的成員為TACE(TNF-α-轉(zhuǎn)化酶)。
已經(jīng)鑒定了至少11個(gè)不同但卻高度同源的MMP種屬，包括間質(zhì)纖維細(xì)胞膠原酶(MMP-1，HFC)、嗜中性膠原酶(MMP-8，HNC)、兩個(gè)明膠酶、stromelysin(如HSL-1)和HPUMP(最近綜述，見Birkedal-Hansen，H.，Moore，W.G.I.，Bodden，M.K.，Windsor，L.J.，Birkedal-Hansen；B.，DeCarlo，A.，Engler，J.A.，Critical Rev，Oral Biol.Med.(1993)4，197-250)。這些蛋白酶共有一些結(jié)構(gòu)上及功能上的特征但它們底物專一性上有某些不同。只有HNC和HFC能夠在一單鍵上降解類型I、II和III的天然三螺旋狀(triple-helica])膠原蛋白，同時(shí)生成原來鏈長度的3/4和1/4片段。這就降低了膠原蛋白的熔點(diǎn)，使其容易被其它基質(zhì)降解酶接近進(jìn)一步的進(jìn)攻。
然而失控的該基質(zhì)的過度的降解是許多病態(tài)的特征，例如在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、多種硬化病、在腫瘤轉(zhuǎn)移、角膜潰瘍、炎癥疾病及發(fā)病的形成以及骨和牙齒的疾病的臨床圖片中。
可以認(rèn)為這些臨床圖片中的發(fā)病機(jī)理能夠通過基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的給與受到有利的影響。同時(shí)大量的化合物在文獻(xiàn)(見Nigel RABeeley等的Curr.Opin.ther，Patents 4(1)，7(1994))報(bào)道或在專利文獻(xiàn)中所述，它們主要是帶有異羥肟酸殘基、作為鋅鍵合基團(tuán)的硫羥或膦基的肽(見Glycomed的WO-A-9209563，Hoffmann-LaRoche的EP-A-497192，British Biotechnology的WO-A-9005719，Celltech的EP-A-489577，Beecham的EP-A-320118，Seatle的US-A-4595700等)。
部分此類化合物作為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑具有很高的活性，但是只有很低的口服利用度。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本權(quán)利要求的新的巴比妥酸類衍生物作為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑是非常有效的，并且具有很好的口服利用度。
因此本發(fā)明涉及通式I的物質(zhì)，其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，以及這些化合物生產(chǎn)藥物制劑的用途
其中X、Y和Z相互獨(dú)立為氧、硫或NH，R1代表基團(tuán)W-VW是一個(gè)共價(jià)鍵或是一直鏈或支鏈任選一次或多次取代的C1-C8烷基或C2-C8鏈烯基，V是一個(gè)任選取代的含有一個(gè)或幾個(gè)雜原子的單環(huán)或雙環(huán)，或W-V是可由雜原子間斷的C1-C20烷基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子是可選取代的，R2和R3代表氫或其中一個(gè)代表低級(jí)烷基或低級(jí)?；?，R4和R5相互獨(dú)立代表A-D，其中A代表-烷基、鏈烯基、?；?、烷基磺酰基、磺?；⑼榛被驶?、氨基羰基、烷氧基羰基、氧代羰基、烷基氨基硫代羰基、氨基硫代羰基，以上基團(tuán)可一次或多次任選取代，D代表氫、單或雙環(huán)，所述單環(huán)或雙環(huán)任選一次或多次由雜原子間斷，以及單環(huán)或雙環(huán)由一次或多次取代，或R4和R5以及與其鍵合的N原子一起代表一個(gè)可由另一個(gè)N原子任選間斷的環(huán)，該環(huán)可縮合為一單環(huán)或雙環(huán)；該環(huán)可由下列基團(tuán)一次或多次獨(dú)立任選取代羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、腈基或E-G，其中E代表-、可選取代的烷基、鏈烯基、?；?、烷基磺?；?、磺酰基、烷基氨基羰基、氨基羰基、烷氧基羰基、氧代羰基、烷基氨基硫代羰基、氨基硫代羰基；G代表氫、單或雙環(huán)，所述單環(huán)或雙環(huán)可選一次或多次由雜原子間斷，以及所述單環(huán)或雙環(huán)由一次或多次取代。
在R1、R4和R5中提到的單環(huán)被認(rèn)為是飽和的或不飽和的帶有3-8個(gè)，優(yōu)選5-7個(gè)碳原子的任選由如氮、氧或硫雜原子一或多次間斷的環(huán)系，具體地是環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、呋喃基、硫代苯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基。首先認(rèn)為低級(jí)烷基、烷氧基和鹵素為取代基。
在R1、R4和R5中提到的雙環(huán)被認(rèn)為是縮和的雙環(huán)或單環(huán)1-L-單環(huán)2類型的雙環(huán)，其中L表示為共價(jià)鍵C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、氧或-C(O)-基團(tuán)。
雙環(huán)優(yōu)選為萘基、四氫萘基、十氫化萘基(dekalinyl)、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、羥吲哚基、苯并呋喃基、苯并硫代苯基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、嘌呤基、聯(lián)苯基或(4-苯氧基)苯基，特別是萘基、聯(lián)苯基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、吲哚基或苯并咪唑基。
在R1、R4和R5中提到的基團(tuán)可一次或多次由下列基團(tuán)任選取代鹵素、羥基、硫代、烷基、羥烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、羧基、甲酰胺、烷氧基羰基、氨基或氨基羰基，以上基團(tuán)可由低級(jí)烷基、腈、氧代、硫代甲酰胺、烷氧基硫代羰基、烷基巰基羰基(alkmercaptocarbonyl)、膦酰基、烷基膦?；?、二烷基膦?；?、烷基磺酰氨基、芳氨基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳硫基、芳基亞磺?；?、芳磺?；蝓；淮位蚨啻稳芜x取代。
在此情況下優(yōu)選鹵素、羥基、氧代、硫代、烷氧基、烷硫基、氨基、氨基羰基、羧基和酰基基團(tuán)。
低級(jí)烷基指C1-C6烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基。
在上述基團(tuán)R2和R3中的低級(jí)?；?C(O)-C1-C6烷基或C(O)H，優(yōu)選乙?；?br> 在R1、R4和R5中的烷基可一次或幾次由雜原子(O、S、NH)任選間斷。
在R4和R5中的烷基同上或與烷氧基、烷硫基、芳磺酰基、烷基磺?；?、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基結(jié)合的一直鏈、支鏈、飽和的或不飽和的帶有1-11個(gè)碳原子優(yōu)選1-8個(gè)碳原子的基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、戊基、辛基、烯丙基、炔丙基、2，4-戊二烯基、異丙基、仲丁基、3-甲基丁基、2-羥己基，更優(yōu)選甲基、丙基、異丙基、戊基、辛基、烯丙基、3-甲基丁基、2-羥基己基炔丙基。
也與芳氧基、芳硫基、芳磺?；?、芳氨基羰基、芳氧基羰基、芳氨基硫代羰基結(jié)合的芳基被認(rèn)為是苯基或萘基，它任選尤其由鹵素、低級(jí)烷基或烷氧基取代。
R1中的C1-C20烷基為直鏈或支鏈的飽和基團(tuán)，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、辛基、癸基、十一烷基、異丁基、3-甲基丁基或7-甲基辛基。首先認(rèn)為羥基或氨基為取代基。烷基鏈可由氧、氮或硫一次或幾次間斷。優(yōu)選的雜原子間斷為氧(醚鍵)或-C(O)NH-(酰胺鍵)。最優(yōu)選的間斷雜原子基團(tuán)為-(CH2CH2O)n-(CH2)mH，n＝2或3，m＝1或2。
R1的W優(yōu)選甲基、乙基、丁基或己基；V優(yōu)選由低級(jí)烷基、羥基、烷氧基酰胺基(alkoxyamid)、磺酰胺基或鹵素優(yōu)選取代的苯基、吡啶基、咪唑基。最優(yōu)選的R1基團(tuán)為C6-C12的烷基或-(CH2)nC6H4-(CH2)mH基團(tuán)，其中m和n相等或小于8，基團(tuán)(CH2)-可由氧、硫或NH任選間斷，苯環(huán)的1或2個(gè)碳原子由N-雜原子取代。烷基、芳基、雜芳基可由小的極性取代基任選取代。
最優(yōu)選的R1基團(tuán)是含有2或3個(gè)氧雜原子如2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙基，2-(2-乙氧基乙氧基)乙基的正辛基、正癸基、聯(lián)苯基或辛基或癸基類型基團(tuán)或?yàn)楹?或2個(gè)氮雜原子的聯(lián)苯基類型基團(tuán)。橋鍵單環(huán)任選鄰位取代，聯(lián)苯基或聯(lián)苯基類型基團(tuán)的末端單環(huán)可任選由小的極性取代基如NH2、-NO2、-SO2NH2、-SO2CH3、乙酰基、羥基、甲氧基、乙氧基或腈基基團(tuán)鄰位或?qū)ξ蝗〈８鼉?yōu)選末端單環(huán)的對(duì)位取代。
認(rèn)為鹵素是氯、溴、碘并優(yōu)選氯。
R4和R5中的雜芳基團(tuán)優(yōu)選為吡啶、吡嗪、哌嗪、咪唑、噻唑、噻吩或吲哚環(huán)，更優(yōu)選吡啶咪唑和噻吩環(huán)。
R4和R5基團(tuán)中的?；菐в?-10個(gè)碳原子，優(yōu)選6-8個(gè)碳原子的基團(tuán)，例如己?；蛐刘；鶊F(tuán)。烷基基團(tuán)可由如S、O、NH、SO2、酰氨基或羰基的雜原子或雜原子基團(tuán)一次或多次間斷。這些基團(tuán)可由氨基、烷基、芳基、芳烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基基團(tuán)或芳族化合物取代。它們是氨基酸基團(tuán)時(shí)優(yōu)選苯丙氨酸和色氨酸基團(tuán)。
如果R4和R5及與其鍵連的氮原子形成一個(gè)環(huán)，它們是5-7元環(huán)，優(yōu)選6元環(huán)。優(yōu)選哌啶、哌嗪、四氫喹啉和四氫異喹啉、雙環(huán)(9.4.0)十五烷基及1，2，3，4-四氫苯并(g)異喹啉環(huán)。
如果通式I化合物含有1個(gè)或幾個(gè)不對(duì)稱碳原子，那么通式I的光學(xué)活性化合物也在本發(fā)明內(nèi)。
X、Y、Z相互獨(dú)立優(yōu)選為氧，R2和R3互獨(dú)立地優(yōu)選為氫。更優(yōu)選的組合為X、Y和Z相互相等為氧而R2與R3相等都為氫。
也優(yōu)選R4和R5不都代表氫。
與單環(huán)或雙環(huán)中雜原子有關(guān)的術(shù)語“幾個(gè)”優(yōu)選1，2或3，更優(yōu)選1或2，最優(yōu)選的雜原子為氮。
與取代基或取代有關(guān)的術(shù)語“幾個(gè)”優(yōu)選1至5，更優(yōu)選1，2或3，最優(yōu)選1或2。
與烷基或?；嘘P(guān)的術(shù)語“雜原子”優(yōu)選氧、或NH，更優(yōu)選氧。
R1、R4和R5中單環(huán)或雙環(huán)的取代基為鹵素、硝基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代甲基、二鹵代甲基、三鹵代甲基、膦酰基、烷基膦酰基、二烷基膦?；O2NH2、SO2NH(烷基)、SO2N(烷基)2、SO2(烷基)、乙?；⒓柞；?、腈基(nitril)、-COOH、COO烷基、OC(O)烷基、-NHC(O)O烷基、OC(O)O-芳基、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH烷基、NHCO)-芳基。
R4和R5與氮原子共同形成的環(huán)結(jié)構(gòu)優(yōu)選哌嗪或哌啶，二者都優(yōu)選在4位取代。哌啶的4位可由羥基、氨基、烷基氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷氧基任選第二次取代。哌啶的4位也可與4位上的取代基形成雙鍵。
哌啶或哌嗪的4位取代基優(yōu)選6元芳族單環(huán)，更優(yōu)選在芳族單環(huán)的對(duì)位上由小的極性取代基如羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)二烷基氨基、硝基、次氮基、SO2NH2、SO2NH低級(jí)烷基、SO2低級(jí)烷基取代。6元芳單環(huán)優(yōu)選通過共價(jià)鍵或低級(jí)烷基間隔基與4位鍵合。
當(dāng)R4為氫低級(jí)烷基低級(jí)烷基芳基時(shí)，則R5優(yōu)選為優(yōu)選由單環(huán)或低級(jí)烷基芳基取代的?；苌?；或-CHR50-CHR51-NR52-R53，其中R50和R51相互獨(dú)立代表氫、低級(jí)烷基低級(jí)烷氧基。R52代表氫或低級(jí)烷基，R53代表一次或幾次任選取代且優(yōu)選通過共價(jià)鍵或低級(jí)烷基間隔基與氮原子鍵合的6元芳單環(huán)。
在通式I中最優(yōu)選的結(jié)合為X等于Y等于Z等于氧R2等于R3等于氫R1為正辛基、正癸基、聯(lián)苯基或辛基或含有2或3個(gè)氧雜原子如2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙基，2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙基的癸基類型基團(tuán)，或含有1或2個(gè)氮雜原子的聯(lián)苯基類型基團(tuán)；其中橋鍵單環(huán)任選鄰位取代，聯(lián)苯基或聯(lián)苯基類型基團(tuán)的末端單環(huán)任選由小的極性取代基如NH2、-NO2、-SO2NH2、SO2CH3、乙?；?、羥基、甲氧基、乙氧基或腈基基團(tuán)鄰位或更優(yōu)選對(duì)位取代。R4和R5與其鍵連的氮原子共同形成哌嗪或哌啶，二者都在4位上由優(yōu)選在對(duì)位上由小的極性基團(tuán)取代的苯基、吡啶基或吡嗪基(pyrazidyl)羥基、低級(jí)烷氧基、腈基或由低級(jí)烷基單或雙取代的氨基取代。
通式I化合物可優(yōu)選用以下熟知的方法來合成及可選轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽(a)使通式II化合物
其中X、Y、Z、R1、R2和R3定義同上，T代表如鹵素或OSO2R6的離去基團(tuán)，鹵素指氯、溴或碘，R6代表芳基或甲基，與通式III化合物反應(yīng)并任選轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R4和R5定義同上，或b)使通式IV化合物
其中R1、R4和R5定義同上，Y和Z相互獨(dú)立代表氧、硫或NH基，R7等于甲基、乙基或苯基，與通式V化合物反應(yīng)并任選轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R2、R3和X定義同上或當(dāng)R4和/或R5代表?；?、烷基磺酰基、芳磺?；?、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基硫代羰基或芳氨基硫代羰基基團(tuán)的情況下(c)使通式VI的化合物
其中X、Y、Z、R1、R2和R3定義同上，與通式VII或VIII化合物反應(yīng)R8-D-Hal(VII)R8N＝C＝A(VIII)其中R8代表任選取代的烷基或芳基基團(tuán)，D＝C(O)，O-C(O)，SO2或共價(jià)鍵。Hal＝氯、溴或碘，A代表氧或硫。
通式II化合物在文獻(xiàn)中有報(bào)道。例如5位上溴化的2，4，6-嘧啶三酮通過使適當(dāng)?shù)匿宕岫榛ヅc脲反應(yīng)來合成(如Acta Chim.Acad.Sci.Hung.107(2)，139(1981))。通式II對(duì)應(yīng)的溴化或氯化的化合物通過5位上R1取代的2，4，6-嘧啶三酮與溴(類似于J.pr.Chemie 136，329(1933)或J.Chem.Soc.1931，1870)或與磺酰氯(J.Chem，Soc.1938，1622)反應(yīng)而制備。同樣的方法可以合成對(duì)應(yīng)在5位上鹵化的通式II的2-亞氨基-4，6-嘧啶二酮，類似于Collect.Czech.Comm.48(1)，299(1933)。5位上由R1取代的2-硫代-4，6-嘧啶二酮與溴在冰醋酸(類似于Am.Chem.J.34，186)中反應(yīng)制得對(duì)應(yīng)在5位上溴化的通式II化合物。
通式III胺市場(chǎng)上買得到或在文獻(xiàn)中常有報(bào)道。
根據(jù)熟知的方法使通式IV化合物與脲(見J.Med.Chem.10，1078(1967)或Helvetica Chim.Acta 34，459(1959)或Pharmacie 38(1)，65(1983))，硫脲(見Indian.J.Chem.24(10)，1094(1985)或J.Het.Chem，18(3)，635(1981))或通式V的胍(見如Collect.Czech.Chem.Comm.45(12)，3583(1980))反應(yīng)。
反應(yīng)通常在如甲醇、乙醇或丁醇的醇中，在適當(dāng)?shù)拇尖c存在下，在40-100℃溫度范圍內(nèi)，若為胍時(shí)反應(yīng)溫度達(dá)到200℃以上(加壓)的條件下進(jìn)行。若為硫脲情況下反應(yīng)一般在乙酰氯(也作為溶劑)存在下進(jìn)行。
通式IV化合物文獻(xiàn)中有報(bào)道或根據(jù)文獻(xiàn)中已知的方法制備。例如它們可能通過對(duì)應(yīng)的雙內(nèi)酰亞胺醚的弱酸水解來合成(見J.ChemSoc.Chem.Comm.5，400(1990))。合成的其它方法見例如Farmaco Ed.Sci，31(7)，478(1976)或Aust.J.Chem.，23(6)，1229(1970)中所述。
脲、硫脲及通式V胍市場(chǎng)上可買得到。
通式VI化合物可很容易由使適當(dāng)?shù)娜〈囊阴０坊狨ジ鶕?jù)方法b)反應(yīng)及隨后的乙酰基的水解斷裂而合成(見Can.J.Chem.42(3)，605(1964))。
通式VII羧酰氯是熟知的或可根據(jù)通用的方法從對(duì)應(yīng)的羧酸來合成。反應(yīng)通常與亞硫酰氯或三溴化磷或五溴化磷或五氯化磷在如二氯甲烷、乙醚、二噁烷或四氫呋喃的惰性溶劑中，在0℃-50℃優(yōu)選20℃-40℃溫度下進(jìn)行。
通式VII的氯甲酸酯是文獻(xiàn)中熟知的或可根據(jù)已知通用的方法由對(duì)應(yīng)的醇與光氣或雙光氣反應(yīng)而得到。反應(yīng)在如乙醚、二氯甲烷、二噁烷、四氫呋喃或甲苯的惰性溶劑中，在-20℃～20℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。當(dāng)光氣反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)在堿，通常為叔胺如三乙胺或吡啶存在下進(jìn)行。
通式VII的磺酰氯是熟知的或可根據(jù)所述的類似的方法由對(duì)應(yīng)的磺酸與五氯化磷或亞硫酰氯反應(yīng)而合成。反應(yīng)通常在如二甲基甲酰胺的惰性溶劑或也可無溶劑下，在20℃-180℃，優(yōu)選50℃-100℃范圍內(nèi)進(jìn)行。
通式VIII的異氰酸酯是熟知的或可通過文獻(xiàn)中已知的方法合成。例如將通式R8-Hal的適當(dāng)?shù)柠u代烷與氰酸鉀反應(yīng)，類似于Synthesis1978，760。另外的方法有使通式R8-CONH2的酰胺與草酰氯反應(yīng)，通式R8-CON3的?；B氮的熱分解，或通式R8-NH2的胺與光氣反應(yīng)(類似于Ann，Chem.562，110)。
通式VIII的異硫代氰酸酯是文獻(xiàn)中熟知的或可通過類似于已知的方法來合成。通式R8-NH2的胺優(yōu)選在堿性條件下與二硫化碳反應(yīng)，類似于Chem.Ber.74，1375。
通式VII的羧酰鹵、磺酰鹵或氯甲酸酯與通式VI的胺反應(yīng)通常在如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或吡啶的溶劑中，在加入輔助堿如三乙胺或4-甲胺基吡啶下，在-10℃～50℃溫度范圍，優(yōu)選室溫下進(jìn)行。
通式I化合物可含有1個(gè)或幾個(gè)手性中心，可以以外消旋體或光學(xué)活性形式存在。外消旋體可根據(jù)熟知的方法分離成對(duì)映體。能從重結(jié)晶中分離出的非對(duì)映異構(gòu)體的鹽優(yōu)選通過外消旋混合物與光學(xué)活性的酸如D-或L-酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或樟酸磺酸或與光學(xué)活性的胺如D-或L-α-苯基乙胺、麻黃堿、奎尼丁或辛可尼定反應(yīng)而制得。
主要用作藥學(xué)上可接受的鹽為堿性鹽，堿土金屬鹽如Ca或Mg鹽、銨鹽、乙酸鹽或鹽酸鹽，它們是根據(jù)常用的方法如用無機(jī)或有機(jī)堿或無機(jī)酸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、如三乙胺的C1-C4-烷基胺或鹽酸研磨(tritrating)化合物而制備。這些鹽通常通過從水/丙酮中再沉淀來純化。
根據(jù)本發(fā)明的式I的新化合物及其鹽可以液體或固體的形式腸道內(nèi)或胃腸外給藥。在這方面所有常用的給藥形式都考慮在內(nèi)如片劑、膠囊、包衣片、糖漿劑、溶液劑、混懸劑等。注射劑的介質(zhì)優(yōu)選為含有通常用作注射液中添加劑如穩(wěn)定劑、增溶劑及緩沖劑的水。
這些添加劑有如酒石酸鹽和檸檬酸鹽緩沖液，乙醇、配位劑(如乙二胺四乙酸及其非毒性鹽)用來調(diào)節(jié)粘度的高分子聚合物(如液體的聚環(huán)氧乙烷)。用于注射液的載體物質(zhì)必須是無菌的且優(yōu)選分放于安瓿中。固體載體物質(zhì)為如淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纖維素?；?、高度分散的硅酸、高分子脂肪酸(如硬脂酸)、明膠、瓊脂、磷酸鈣、硬脂酸鎂、動(dòng)植物脂肪、固體高分子聚合物(例如聚乙二醇)；適當(dāng)?shù)目诜?yīng)用的制劑可任選含有調(diào)味劑及甜味劑。
給藥劑量依各種因素而定如給藥方式、物種、年齡及/或個(gè)人體健康狀況。每日的給藥劑量約為10～1000mg/人，優(yōu)選100-500mg/人，可單劑量或分劑量多次給藥。
本發(fā)明化合物的前藥為在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成藥理活性化合物的化合物。最普通的前藥為羧酸酯。
在本發(fā)明的意義范圍內(nèi)除在實(shí)施例中提到的化合物以及在權(quán)利要求書中提到通過化合所有意義的取代基而衍生的化合物，以下給出的巴比妥酸衍生物是優(yōu)選的。1.5-(N-芐基-N-辛基)-5-苯基巴比妥酸2.5-(N-芐基-N-苯乙基)-5-苯基巴比妥酸3.5-(N-芐基-N-[2-(4-吡啶基)乙基])-5-苯基巴比妥酸4.5-(N-芐基-N-[2-(3-吡啶基)乙基])-5-苯基巴比妥酸5.5-(N-芐基-N-[2-(2-吡啶基)乙基])-5-苯基巴比妥酸6.5-(N-芐基-N-[2-(2-硫代苯基)乙基])-5-苯基巴比妥酸7.5-[N-(3-甲基丁基)-N-(3-苯基丙基)]-5-苯基巴比妥酸8.5-(N-芐基-N-[3-(4-吡啶基)丙基])-5-苯基巴比妥酸9.5-(N-芐基-N-[2-(2-咪唑基)乙基])-5-苯基巴比妥酸10.5-(N-芐基-N-[2-(1-咪唑基)乙基])-5-苯基巴比妥酸11.5-(N-丁基-N-苯基丙氨?；?-5-苯基巴比妥酸12.5-(N-丁基-N-色氨酰基)-5-苯基巴比妥酸13.5-(N-芐基-N-環(huán)己基)-5-苯基巴比妥酸14.5-(N-芐基-N-(2-吡啶基)]-5-苯基巴比妥酸15.5-[N-丁基-N-(4-哌啶基)]-5-苯基巴比妥酸16.5-[N-芐基-N-(2-咪唑基)]-5-苯基巴比妥酸17.5-(N-辛基-N苯基)-5-苯基巴比妥酸18.5-[N-(2-萘基)-N-丙基]-5-苯基巴比妥酸19.5-[N-(4-四氫喹啉基)-N-丙基]-5-苯基巴比妥酸20.5-[N-芐基-N-(2-硫代苯基)]-5-苯基巴比妥酸21.5-[N-(3-甲基丁基)-N-[3-(4-吡啶基)丙基)]-5-苯基巴比妥酸22.5-[N-(7-甲基辛基)-N-[3-(2-吡啶基)丙基)]-5-苯基巴比妥酸23.5-(N-(2-羥基己基)-N-[3-(3-吡啶基)丙基])-5-苯基巴比妥酸24.5-(N-芐基-N-己?；?-5-苯基巴比妥酸25.5-(N-芐基-N-辛?；?-5-苯基巴比妥酸26.5-(N-芐基-N-辛磺?；?-5-苯基巴比妥酸27.5-[N-丁基-N-(2-萘磺?；?]-5-苯基巴比妥酸28.5-[N-己氧基羰基-N-丙基)-5-苯基巴比妥酸29.5-[N-(4-甲氧基-苯磺?；?-N-己基]-5-苯基巴比妥酸30.5-[N-(4-丁氧基苯磺?；?]-N-己基]-5-苯基巴比妥酸31.5-[N-芐基-N-(2-苯乙基)]-5-(4-吡啶基)巴比妥酸32.5-[N-芐基-N-(2-苯乙基)]-5-(2-吡啶基)巴比妥酸33.5-(N，N-二戊基)-5-(4-哌啶基)巴比妥酸34.5-(N，N-二辛基)-5-(2-硫代苯基)巴比妥酸35.5-(N-芐基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-5-(3-咪唑基)巴比妥酸36.5-[1-(4-羥基)哌啶基]-5-(4-吡啶基)巴比妥酸37.5-[1-(4-羥基)哌啶基]-5-(3-吡啶基)巴比妥酸38.5-[1-(4-羥基)哌啶基]-5-(2-吡啶基)巴比妥酸39.5-[1-(4-羥基)哌啶基]-5-(4-哌啶基)巴比妥酸40.5-[1-(4-羥基)哌啶基]-5-(2-硫代苯基)巴比妥酸41.5-[1-(4-羥基)哌啶基]-5-(4-咪唑基)巴比妥酸42.5-芐基-5-[1-(4-羥基)哌啶基]巴比妥酸43.5-[1-(4-羥基)哌啶基]-5-(2-苯乙基)巴比妥酸44.5-[1-(4-羥基)哌啶基]-5-(1-萘基)巴比妥酸45.5-[1-(4-羥基)哌啶基]-5-(2-萘基)巴比妥酸46.5-(2-喹啉基)-5-[1-(4-羥基)哌啶基]巴比妥酸47.5-[1-(4-羥基)哌啶基]-5-(1-異喹啉基)巴比妥酸48.5-[1-(4-羥基)哌啶基]-5-(2-四氫喹啉基)巴比妥酸49.5-(2-吲哚基)-5-[1-(4-羥基)哌啶基]巴比妥酸50.5-(2-苯并咪唑基)-5-[1-(4-羥基)哌啶基]巴比妥酸51.5-(1-[4-(2-羥基乙基)哌啶基])-5-辛基巴比妥酸52.5-癸基-5-(1-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基])巴比妥酸53.5-(1-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基])-5-十一烷基巴比妥酸54.5-(1-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基])-5-(7-甲基辛基)巴比妥酸55.5-(1-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基])-5-(8-羥基辛基)巴比妥酸56.5-(8-氨基辛基)-5-(1-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基])巴比妥酸57.5-(1-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基])-5-(2-苯乙基)巴比妥酸58.5-(1-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基])-5-(4-苯丁基)巴比妥酸59.5-(1-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基])-5-(6-苯己基)巴比妥酸60.5-(1-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基])-5-(6-(4-甲基苯基)己基]巴比妥酸61.5-(1-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基])-5-(2-吡啶基甲基)巴比妥酸62.5-(1-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基])-5-(4-咪唑基甲基)巴比妥酸63.5-(1-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基])-5-(1-咪唑基甲基)巴比妥酸64.5-苯基-5-(1-(4-丙基)哌嗪基]巴比妥酸65.5-苯基-5-(1-四氫喹啉基)巴比妥酸66.5-苯基-5-(1-四氫異喹啉基)巴比妥酸67.5-苯基-5-[2-(1，2，3，4-四氫苯并(g)異喹啉基]巴比妥酸68.5-[2-(2-氮雜雙環(huán)[9.4.0]十五烷基)]-5-苯基巴比妥酸69.5-[2-(2，11-二氮雜-12-氧代-雙環(huán)[9.4.0]十五烷基)]-5-苯基巴比妥酸70.5-(1-[4-(1-氧代丙基)]哌啶基)-5-苯基巴比妥酸71.5-[1-(3-氧代-4-丙基)]哌啶基-5-苯基巴比妥酸72.5-苯基-5-[1-(4-丙基)哌嗪基]巴比妥酸73.5-[1-(3，5-二羥基-4-丙基)哌啶基]-5-苯基巴比妥酸74.5-(4-氯苯基)-5-[1-(4-羥基)]哌啶基]巴比妥酸75.5-(4-氯芐基)-5-[1-(4-羥基)]哌啶基]巴比妥酸76.5-[1-(4-羥基)哌啶基]-5-(4-甲氧基芐基)巴比妥酸77.3-甲基-5-[1-(4-羥基)哌啶基]-5-苯基巴比妥酸78.1-異丙基-5-[1-(4-羥基)哌啶基]-5-苯基巴比妥酸79.3-乙?；?5-[1-(4-羥基)哌啶基]-5-苯基巴比妥酸80.5-[1-(4-甲氧基)哌啶基]-5-苯基-2-硫代巴比妥酸81.2-亞氨基-5-[1-(4-甲氧基)哌啶基]-5-苯基巴比妥酸82.5-[1-(4-甲氧基)哌啶基]-5-苯基-2，4，6-三亞氨基巴比妥酸83.4，6-二亞氨基-5-[1-(4-甲氧基)哌啶基]-5-苯基巴比妥酸84.5-[1-(4-甲氧基)哌啶基]-5-苯基-2，4，6-三硫代巴比妥酸85.5-(6-氨基己基)-5-[N-(2-羥乙基)哌嗪基]巴比妥酸86.5-(6-甲酰氨基己基)-5-[N-(2-羥乙基)哌嗪基]巴比妥酸87.5-(6-乙酰氨基己基)-5-[N-(2-羥乙基)哌嗪基]巴比妥酸88.5-[7-(乙氧基羰基)庚基]-5-[N-(2-羥乙基)哌嗪基]巴比妥酸89.5-(8-羥辛基)-5-[N-(2-羥乙基)哌嗪基]巴比妥酸90.5-(7-羧基庚基)-5-[N-(2-羥乙基)哌嗪基]巴比妥酸91.5-[7-(氨基羰基)庚基]-5-[N-(2-羥乙基)哌嗪基]巴比妥酸92.5-[3-((氨基羰基甲基)氨基羰基)丙基]-5-[N-(2-羥乙基)哌嗪基]巴比妥酸93.5-[6-(甲基氨基)己基]-5-[N-(4-硝基苯基)哌嗪基]巴比妥酸94.5-[4-(正丙氧基)丁基]-5-[N-(4-硝基苯基)哌嗪基]巴比妥酸95.5-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基]-5-[N-(4-硝基苯基)哌嗪基]巴比妥酸96.5-[2-(2-(乙氧基)乙氧基)乙基]-5-[N-(4-硝基苯基)哌嗪基]巴比妥酸97.5-癸基-5-[N-(4-硝基苯基)哌嗪基]巴比妥酸98.5-辛基-5-[N-(4-羥基磺?；?苯基)哌嗪基]巴比妥酸99.5-辛基-5-[N-(4-氨基磺?；?苯基)哌嗪基]巴比妥酸100.5-辛基-5-[N-(4-氰基苯基)哌嗪基]巴比妥酸101.5-辛基-5-[N-(4-羧基苯基)哌嗪基]巴比妥酸102.5-辛基-5-[N-(4-丁氧基羰基)苯基)哌嗪基]巴比妥酸103.5-辛基-5-[N-(4-(脒基)苯基)哌嗪基]巴比妥酸104.5-辛基-5-[N-(4-(氨基硫代羰基)苯基)哌嗪基]巴比妥酸105.5-辛基-5-[N-(4-(甲磺酰基)苯基)哌嗪基]巴比妥酸106.5-辛基-5-[N-(4-氨基羰基)苯基)哌嗪基]巴比妥酸107.5-辛基-5-[N-(4-(甲基羰基)苯基)哌嗪基]巴比妥酸108.5-辛基-5-[N-(4-(二甲基膦?；?苯基)哌嗪基]巴比妥酸109.5-辛基-5-[N-(4-(氨基)苯基)哌嗪基]巴比妥酸110.5-辛基-5-[N-(4-(乙酰氨基)苯基)哌嗪基]巴比妥酸111.5-辛基-5-[N-(4-(三氟乙酰胺基)苯基)哌嗪基]巴比妥酸112.5-辛基-5-[N-(4-(甲基磺酰胺基)苯基)哌嗪基]巴比妥酸113.5-辛基-5-[N-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪基]巴比妥酸114.5-辛基-5-[N-(N-氧代吡啶-4-基)哌嗪基]巴比妥酸115.5-辛基-5-[N-(4-(5-三唑基)苯基)哌嗪基]巴比妥酸116.5-辛基-5-[(N-芐?；?N-芐基)氨基]巴比妥酸117.5-[4-(苯基)苯基]-5-[(N-芐酰基-N-芐基)氨基]巴比妥酸118.5-(4-[4-硝基苯基)哌嗪基])-5-辛基巴比妥酸119.N-芐基-3-(4-硝基苯基)-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基-六氫嘧啶-5-基)丙烯酰胺120.5-[4-(苯基)苯基]-5-[(N-芐?；?N-芐基)氨基]巴比妥酸121.N-芐基-2-(3-溴苯基)-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基-六氫嘧啶-5-基)乙酰胺實(shí)施例15-(1-[4-(2-羥乙基)哌嗪基])-5-苯基巴比妥酸將5-溴-5-苯基巴比妥酸(Acta Chim.Acad.Sci.Hung.107 139-45(1981))(7mmol)和N-(2-羥乙基)哌嗪(8mmol)混溶在40ml無水乙醇中?；亓?小時(shí)后真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(乙酸乙酯/甲醇3∶1)純化。經(jīng)異丙醇重結(jié)晶得到無色結(jié)晶。收率56％；Fp.238-40℃(分解)。實(shí)施例25-(1-[4-(4-甲基苯基)甲基]哌嗪基]-5-苯基巴比妥酸將5-溴-5-苯基巴比妥酸(7mmol)和N-(甲基-p-甲苯基)哌嗪(8mmol)混溶在40ml無水乙醇中?；亓?小時(shí)后真空濃縮。殘留物用乙醚研磨，吸去乙醚，再用20ml乙醚沖洗、干燥。粗品經(jīng)硅膠層析(丙酮)純化。得到無色結(jié)晶。收率72％；Fp.247-48℃。實(shí)施例35-(1-[4-(4-(4-甲基苯基))丁基]哌嗪基]-5-苯基巴比妥酸4-(對(duì)甲苯基)丁基溴本化合物按文獻(xiàn)類似的方法制備。Synth.Commus.22(20)2945-8(1992)。收率91％，無色油狀物。苯基-(4-(對(duì)甲苯基)丁基)丙二酸二乙酯將溶解在5ml無水四氫呋喃中的苯基丙二酸二乙酯(8.8mmol)滴加到20ml無水四氫呋喃和氫化鈉(9.7mmol)中。15分鐘后加入溶于10ml無水四氫呋喃的4-對(duì)甲苯基丁基溴(8.8mmol)。加熱回流3天。真空濃縮溶劑。將殘留物溶解在50ml乙酸乙酯中，用2×50ml水提取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥、過濾、蒸發(fā)濃縮。經(jīng)硅膠層析(庚烷/乙酸乙酯9∶1)純化。收率55％，無色油狀物。5-1-[4-(4-(4-甲基苯基))丁基]哌嗪基)-5-苯基巴比妥酸將脲(4.6mmol)和苯基-(4-(對(duì)甲苯基)丁基丙二酸二乙酯(3.1mmol)加入到乙醇鈉(6.2mmol)的無水乙醇溶液中。加熱回流12小時(shí)，真空濃縮，殘留物溶解在15ml水中。用6N鹽酸調(diào)節(jié)混合液的pH值至1-2，用2×30ml乙酸乙酯提取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥、過濾、蒸發(fā)濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(庚烷/乙酸乙酯3∶1)純化。收率46％，無色結(jié)晶；Fp.163-5℃。實(shí)施例45-(1-[4-(2-羥基乙基)哌啶基])-5-苯基巴比妥酸將14.6g(50mmol)苯基丙二酸二乙酯及其后10g(166mmol)脲慢慢加入到攪拌的1.3g鈉的40ml甲醇溶液中。加熱微沸2小時(shí)。在此過程中有沉淀生成。冷卻至10-15℃，然后慢慢混入12.9g(100mmol)4-(2-羥乙基)哌啶，13.8g(100mmol)碳酸鉀和2.87ml(112.3mmol)溴。將混合液在10-15℃攪拌2小時(shí)，然后慢慢加熱至沸騰，在回流下沸騰1小時(shí)。冷卻，將反應(yīng)液倒入240ml 1N硝酸中，溶液用甲苯洗滌1次，用飽和的乙酸鈉溶液中和。生成脂膏狀物質(zhì)沉淀，將其溶于熱的乙醇中。此熱熔液用活性碳處理，加入熱水混合直至混濁開始。冷卻后吸濾得結(jié)晶。收率7.3g＝44％；Fp.222-223℃。實(shí)施例55-苯基-5-(1-哌啶基)巴比妥酸用哌啶代替4-(2-羥乙基)哌啶根據(jù)實(shí)施例4類似的方法得到5-苯基-5-(1-哌啶基)巴比妥酸，收率92％；Fp.244-246℃。實(shí)施例65-[1-(4-羥基)哌啶基]-5-苯基巴比妥酸用4-羥基哌啶代替4-(2-羥乙基)哌啶根據(jù)實(shí)施例4類似的方法得到5-[1-(4-羥基)哌啶基]-5-苯基巴比妥酸，收率39％；Fp241-242℃(從乙醇中)。實(shí)施例75-[1-(4，4-二甲基)哌啶基]-5-苯基巴比妥酸用4，4-二甲基哌啶代替4-(2-羥乙基)哌啶根據(jù)實(shí)施例4類似的方法得到5-[1-(4，4-二甲基)哌啶基]-5-苯基巴比妥酸，收率69％；Fp238-240℃(從乙醇/水中)。實(shí)施例85-[1-(4-甲基)哌啶基]-5-苯基巴比妥酸用4-甲基哌啶代替4-(2-羥乙基)哌啶根據(jù)實(shí)施例4類似的方法得到5-[1-(4-甲基)哌啶基]-5-苯基巴比妥酸，收率87％；Fp208-209℃(從甲醇/水中)。實(shí)施例95-[1-(4-甲氧基)哌啶基]-5-苯基巴比妥酸用4-甲氧基哌啶代替4-(2-羥乙基)哌啶根據(jù)實(shí)施例4類似的方法得到5-[1-(4-甲氧基)哌啶基]-5-苯基巴比妥酸，收率67％；Fp184-185℃(從乙醇/水中)。實(shí)施例105-乙基-5-[1-(4-甲基)哌啶基]巴比妥酸將14.1g(75mmol)乙基丙二酸二乙酯和15g(264mmol)脲先后慢慢加入到攪拌的1.95g鈉的60ml甲醇中。沸騰2小時(shí)后產(chǎn)生沉淀。冷卻至10-15℃，慢慢順序混入15g(15mmol)4-甲基哌啶、21g(150mmol)碳酸鉀和4.3ml(168mmol)溴。在同一溫度下將混合液攪拌2小時(shí)，慢慢加熱至沸，加熱回流1小時(shí)。冷卻后將反應(yīng)液倒入360ml 1N硝酸中，溶液用甲苯洗滌1次，再混合過量的飽和乙酸鈉溶液。將析出的沉淀從乙醇中加入活性炭重結(jié)晶。收率4.4g＝23％；Fp194-195℃。實(shí)施例115-乙基-5-[1-(4-甲氧基)哌啶基]巴比妥酸用4-甲氧基哌啶代替4-甲基哌啶，用實(shí)施例10類似的方法得到5-乙基-5-[1-(4-甲氧基)哌啶基]巴比妥酸，收率15％；Fp.201-202℃(從乙醇中)。實(shí)施例125-乙基-5-(1-(4-羥基)哌啶基]巴比妥酸用4-羥基哌啶代替4-甲氧基哌啶，用實(shí)施例10類似的方法得到5-乙基-5-(1-(4-羥基)哌啶基]巴比妥酸，收率5％；Fp.110-112℃(從乙醇中)。實(shí)施例135-乙基-5-[1-(4-(2-羥乙基)哌啶基)]巴比妥酸用4-(2-羥乙基)哌啶代替4-甲基哌啶，用實(shí)施例10類似的方法得到5-乙基-5-[1-(4-(2-羥乙基)哌啶基)]巴比妥酸，收率17％；Fp238-240℃(從甲醇中)。實(shí)施例145-(4-甲氧基苯基)-5-[N-(2-羥乙基)哌嗪基]巴比妥酸a)4-甲氧基苯基乙酸乙酯的制備將4-甲氧基苯基乙酸(2g)和對(duì)甲苯磺酸(230mg)的30ml乙醇溶液回流2小時(shí)。減壓蒸除溶劑，將殘留物混溶在飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取2次。收集有機(jī)提取液，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑后得產(chǎn)物2.14g。b)4-甲氧基苯基丙二酸乙酯的制備將4-甲氧基苯基乙酸乙酯(27.8g)和鈉(3.68g)的90ml碳酸二乙酯混合液回流3小時(shí)，減壓蒸除溶劑，殘留物用水稀釋，用乙酸中和。水相用乙醚提取兩次。收集有機(jī)提取液，用1N氫氧化鈉洗滌2次，用水洗1次，再將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮至干。得到產(chǎn)物34.2g。c)5-(4-甲氧基苯基)巴比妥酸的制備向660mg鈉的50ml乙醇溶液中加入3.86g4-甲氧基苯基丙二酸乙酯和1.28g脲。將所述反應(yīng)混合液回流3小時(shí)。析出白色固體，過濾收集，將其再溶于15ml水中。加入6N鹽酸酸化溶液至pH＝1-2。過濾，用水在濾器上沖洗得白色固體。50℃下減壓干燥數(shù)小時(shí)，得到產(chǎn)物2.28g。d)5-溴-5-(4-甲氧基苯基)巴比妥酸的制備向冰浴冷卻至0-5℃的5-(4-甲氧基苯基)巴比妥酸(222mg)的3ml水混懸液中滴加136μl的48％的氫溴酸和56μl的溴。在溫度低于10℃1小時(shí)后，過濾收集固體，用水在濾器上沖洗固體。在50℃減壓干燥數(shù)小時(shí)，得產(chǎn)物283mg。e)標(biāo)題化合物的制備將5-溴-5-(4-甲氧基苯基)巴比妥酸(11.5g)和N-(2-羥乙基)哌嗪(15.755g)的260ml甲醇溶液回流約2小時(shí)，過濾收集固體，將固體溶于100ml甲醇中加熱回流1小時(shí)。再次過濾得固體，80℃下真空干燥得含8-9％甲醇的9g產(chǎn)物。將固體溶于40ml 1N鹽酸中，用3.42g碳酸氫鈉堿化溶液，再于0-5℃冷卻4小時(shí)。過濾得產(chǎn)物，在80℃下真空干燥數(shù)小時(shí)得到純品8.55g，m.p.247-248℃。1H-NMR in d6-DMSO2.36 ppm(m，6H)；2.55 ppm(m，4H)；3.44 ppm(q，2H)；3.74ppm(s，3H)；4.33 ppm(t.1H)；6.95 ppm(d，2H)；7.3 ppm(d，2H)；11.54 ppm(br s，2H).實(shí)施例155-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-5-[4-(2-羥乙基)哌嗪基]巴比妥酸a)3-(4-甲氧基苯基)丙酰氯的制備在3-(4-甲氧基苯基)丙酸(10g)的150ml甲苯的混懸液中加入8ml亞硫酰氯，將混合液加熱至65℃4小時(shí)。減壓蒸除溶劑，再將殘留物溶解在甲苯中，然后濃縮至干。此步驟重復(fù)2次。得到11g產(chǎn)物，為黃色油狀物。b)5-[3-(4-甲氧基苯基)丙酰基]巴比妥酸的制備在巴比妥酸(6.4g)的48ml吡啶混懸液中滴加11g 3-(4-甲氧基苯基)丙酰氯，室溫下攪拌所述混合液18小時(shí)。然后將反應(yīng)混合液傾入到冰水中，用6N鹽酸酸化pH＝1。固體沉淀，過濾，再將其混溶于甲醇中。將此混懸液攪拌15分鐘，過濾得固體產(chǎn)物12.2g，m.p.248-250℃。c)5-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]巴比妥酸的制備在5-[3-(4-甲氧基苯基)丙?；鵠巴比妥酸(10g)的100ml乙酸液中分部分加入4.5g氰硼氫化鈉，將混合液加熱至60℃。1小時(shí)后將所述反應(yīng)混合液冷卻至室溫，再倒入冰水中。30分鐘后過濾得固體，50℃下真空干燥得產(chǎn)物8.74g，m.p.195-197℃。d)5-溴-5-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]巴比妥酸的制備將5-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]巴比妥酸(2.5g)、N-溴代琥珀酰亞胺(2g)和過氧化二苯甲酰(催化量)的110ml的四氯化碳溶液回流約1小時(shí)，然后過濾得固體。將固體再溶解在乙酸乙酯中，通過硅膠餅過濾以除去琥珀酰亞胺殘留物。將有機(jī)相濃縮至干，殘留物用乙醚/四氯化碳混合液結(jié)晶。過濾分離淺黃色固體，在60℃下真空干燥得產(chǎn)物2.8g，m.p.113-114℃。e)標(biāo)題化合物的制備將5-溴-5-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]巴比妥酸(710mg)和N-(2-羥乙基)哌嗪(281mg)的25ml乙醇溶液加熱回流4小時(shí)。減壓蒸除溶劑，將殘留物在1N鹽酸和乙酸乙酯中分配。水相堿化至pH＝6-7，再用乙酸乙酯提取。將有機(jī)相濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯結(jié)晶得產(chǎn)物30mg。1H-NMR in d6-DMSO1.32 ppm(m，2H)；1.86 ppm(m，2H)；2.33 ppm(m，6H)；2.45ppm(m，2H)；2.53 ppm(m，4H)；3.43 ppm(q，2H)；3.7 ppm(s，3H)；4.35 ppm(t，1H)；6.8 ppm(d，2H)；7.04 ppm(d，2H)；11.53 ppm(br s，2H).實(shí)施例165-苯基-5-[4-(2-羥基亞乙基)哌啶基]巴比妥酸a)4-(乙氧基羰基亞甲基)哌啶的制備在冷卻至0℃，保持通氮?dú)庀略跉浠c(2.6g)的30ml四氫呋喃混懸液中滴加溶于10ml四氫呋喃中的13ml膦?；宜崛阴ァＨ缓髮囟壬潦覝?，繼續(xù)攪拌30分鐘。再將混合液冷卻至0℃，滴加通過分部加入2.6g氫化鈉至4-哌啶酮單水合物鹽酸鹽(10g)的THF溶液中得到的溶液，過濾除去生成的氯化鈉。加料完畢后將溫度升至室溫，繼續(xù)攪拌20小時(shí)。然后減壓除溶劑，將殘留物再溶于乙酸乙酯中，用1N鹽酸洗滌。水相用乙酸乙酯和氯仿提取，然后加入20％氫氧化鈉堿化至pH＝9-10，再用氯仿提取。然后使水相成鹽，用氯仿提取三次。合并的提取液用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得黃色油狀產(chǎn)物7.1g。b)4-(羥基亞乙基)哌啶的制備在15ml DIBAL(1.5M的甲苯溶液)在20ml甲苯中的溶液中滴加溶于數(shù)毫升甲苯中的0.976g 4-(乙氧基羰基亞甲基)哌啶。將反應(yīng)混合物室溫下攪拌2小時(shí)，然后冷卻至0-5℃，滴加甲醇直至看到氣體生成。將反應(yīng)混合液濃縮至小體積，再加入乙醚，生成白色固體，過濾除去。將有機(jī)相濃縮至干，加入乙醚再溶解，再過濾。將澄清溶液濃縮至干得產(chǎn)物500mg。c)標(biāo)題化合物的制備將5-溴-5-苯基巴比妥酸(2.45g)，4-(羥基亞乙基)哌啶(1.053g)和三乙胺(1.15ml)的50ml乙醇混合液回流2小時(shí)。減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析(40g；洗脫劑乙酸乙酯/石油醚8∶2)純化得產(chǎn)物450mg。1H-NMR in d6-DMSO2.13 ppm(m，4H)；2.55 ppm(m，4H)；3.89 ppm(d，2H]；4.46ppm(br s，1H)；5.24 ppm(t，1H)；7.42 ppm(m，5H)；11.6 ppm(br s，2H).
亦得到作為副產(chǎn)物的5-苯基-5-[4-(2-羥乙基)-1，2-5，6-四氫吡啶基]比妥酸50mg。1H-NMR in d6-DMSO1.96 ppm(m，2H)；2.09 ppm(t，2H)；2.64 ppm(t，2H)；3.00ppm(m，2H)；3.47 ppm(q，2H)；4.43 ppm(t，1H)；5.3 ppm(m，1H)；7.4 ppm(s，5H)；11.63 ppm(br s，2H).實(shí)施例175-苯基-5-[N-(2-羥乙基)哌嗪基]-2-硫代巴比妥酸a)2-溴-2-苯基丙二酸二乙酯的制備在保持0℃通氮?dú)庀?，?-苯基丙二酸二乙酯(15ml)的200ml四氫呋喃溶液中加入3.475g氫化鈉，在0℃下將所述混合液攪拌30分鐘然后升至室溫。再冷卻至0℃，向反應(yīng)混合液中加入14.3g N-溴琥珀酰亞胺。約15分鐘后濾除生成的白色固體，將濾液濃縮至干，將殘留物再溶于氯仿中，用硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑得產(chǎn)物15.66g。b)2-苯基-2-[4-(2-羥乙基)哌嗪基]丙二酸二乙酯的制備將2-溴-2-苯基丙二酸二乙酯(16.8g)的150ml二甲基亞砜溶液加熱至90-100℃，然后加入N-(2-羥乙基)哌嗪(27.9g)，再將反應(yīng)液加熱4小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯提取三次。收集的有機(jī)提取液用1N鹽酸沖洗。水相用1N氫氧化鈉堿化pH＝8-9，用乙酸乙酯提取2次。收集有機(jī)提取液，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑，殘留物用乙醚/石油醚1∶1結(jié)晶，得產(chǎn)物6.5g，m.p.63-64℃。c)標(biāo)題化合物的制備在鈉(27mg)的3ml乙醇溶液中加入218mg 2-苯基-2[4-(2-羥乙基)哌嗪基]丙二酸二乙酯和288mg硫脲，再將所述混合液回流約13小時(shí)。將所述反應(yīng)混合液冷卻至室溫，加入140μl乙酸，然后減壓蒸除溶劑。再將殘留物溶解在乙酸乙酯/甲醇9∶1混合液中。濾除生成的固體，濾液濃縮至干，經(jīng)硅膠層析(洗脫劑從乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇9∶1)純化，經(jīng)乙酸乙酯結(jié)晶得到產(chǎn)物30mg，m.p.＞250℃。1H-NMR in d6-DMSO2.4 ppm(m，6H)；2.59 ppm(m，4H)；3.46 ppm(q，2H)；4.4ppm(t，1H)；7.4 ppm(m，5H)；12.5 ppm(br s，2H).實(shí)施例185-苯基-5-[N-(2-羥乙基)哌嗪基]-2-偶氮巴比妥酸在鈉(70mg)的5ml乙醇溶液中加入218mg 2-苯基-2-[4-(2-羥乙基)哌嗪基]丙二酸二乙酯(實(shí)施例4-步驟b)和172mg鹽酸胍，將所述混合液回流8小時(shí)。再加入57mg的鹽酸胍，將混合液再回流6小時(shí)。溫度升至室溫，加入乙酸至中和，濾除生成的固體。將濾液濃縮至干，再加乙醇溶解殘留物，加入乙酸乙酯生成固體。在-4℃下1小時(shí)過濾得白色固體，用甲醇(2ml)重結(jié)晶，在90℃下真空干燥4小時(shí)得產(chǎn)物78mg，m.p＞250℃。1H-NMR in d6-DMSO2.33 ppm(m，6H)；2.54 ppm(m，4H)；3.41 ppm(t，2H)；4.33ppm(br s，1H)；7.00 ppm(br s，1H)；7.33 ppm(m，5H)；7.5 ppm(br s，1H)；11.4 ppm(br s，1H).實(shí)施例195-芐基-5-[N-(2-羥乙基)哌嗪基]巴比妥酸a)5-亞芐基巴比妥酸的制備將5g巴比妥酸的50ml水混懸液加熱至完全溶解，然后加入4.3ml苯甲醛(benzaldheide)。將混合液回流1小時(shí)，過濾分離出的固體，用水沖洗數(shù)次，在100℃下真空干燥得產(chǎn)物8.17g，m.p.＞258℃。b)5-芐基巴比妥酸的制備在5-亞芐基巴比妥酸(4g)的200ml甲醇混懸液中分部分加入1.4g硼氫化鈉。加完10分鐘后，加入100ml水，用1N鹽酸酸化所述混合液至pH＝2。蒸除溶劑，水相用乙酸乙酯提取。合并的提取液用硫酸鈉干燥，濃縮至干得結(jié)晶狀產(chǎn)物3.6g，m.p.207-209℃。c)5-溴-5-芐基巴比妥酸的制備在冷卻至0-5℃的5-芐基巴比妥酸(1.7g)的15ml水混懸液中加入1ml 48％的氫溴酸，然后滴加0.437ml溴至所述反應(yīng)混合液中。在低于10℃下攪拌1小時(shí)后，過濾分離生成的固體，用水沖洗得產(chǎn)物2.17g，m.p.164-166℃。d)標(biāo)題化合物的制備。
將5-溴-5-芐基巴比妥酸(2.15g)和N-(2-羥乙基)哌嗪的50ml乙醇溶液回流4小時(shí)，然后冷至室溫加入4ml三乙胺。蒸除溶劑，將白色殘留物溶于乙酸乙酯/甲醇3∶1混合液中。生成桔黃色結(jié)晶，過濾收集。從乙醇中重結(jié)晶得產(chǎn)物0.62g，m.p.243-246℃。1H-NMR in d6-DMSO2.43 ppm(t，2H)；2.58 ppm(m，4H)；3.03 ppm(m，4H)；3.34ppm(s，2H)；3.49 ppm(q，2H)；4.5 ppm(t，1H)；7.13 ppm(m，5H)；8.8 ppm(br s，2H).實(shí)施例205-[N-(2-羥乙基)哌嗪基]-5-(4-羥基苯基)巴比妥酸a)5-(4-羥基苯基)巴比妥酸的制備在保持-5/-10℃通氮?dú)庀?，?-(4-甲氧基苯基)巴比妥酸(222mg)的5ml二氯甲烷混懸液中滴加溶于2ml二氯甲烷中的三溴化硼(473μl)溶液。在-5℃下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后將溫度升至室溫繼續(xù)攪拌20小時(shí)。再用冰浴將反應(yīng)液冷卻至0℃，滴加5％的氫氧化鈉堿化至pH＝9-10。分離水相，用硅藻土塞過濾，冰浴冷卻，用37％的鹽酸酸化至pH＝1。1小時(shí)后過濾分離白色固體，在60℃下真空干燥得到所述產(chǎn)物215mg。b)5-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯基)巴比妥酸在5-(4-羥基苯基)巴比妥酸(1.9g)和叔丁基二甲硅烷氯(4.68g)的20ml無水二甲基甲酰胺溶液中加入4.4g咪唑，將所述混合液加熱至55℃5小時(shí)。然后降至室溫，將所述反應(yīng)混合物倒入1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取2次。合并的有機(jī)提取液用水沖洗，用硫酸鈉干燥。濃縮溶液得白色固體，在0℃下保持過夜，然后過濾得產(chǎn)物2.185g。c)5-溴-5-[(4-叔丁基二甲基硅烷氧基)苯基]巴比妥酸的制備在5-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯基]巴比妥酸(330mg)和過氧化二苯甲酰(催化劑量)的10ml四氯化碳混懸液中加入210mg N-溴琥珀酰亞胺。將所述混合液在室溫下攪拌1小時(shí)。然后蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯8∶2)純化得產(chǎn)物260mg。d)5-[N-(2-羥乙基)哌嗪基]-5-[((4-叔丁基二甲基硅烷基氧基)苯基]巴比妥酸的制備將5-溴-5-[(4-叔丁基二甲硅烷氧基)苯基]巴比妥酸(260mg)和N-(2-羥乙基)哌嗪(98mg)的5ml乙醇溶液回流1小時(shí)，然后降至室溫，加入0.3ml三乙胺。蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析(25g；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇3∶1)純化，用乙酸乙酯結(jié)晶后，得產(chǎn)物170mg，m.p.220-221℃。
e)標(biāo)題化合物的制備將5-[N-(2-羥乙基)哌嗪基]-5-[(4-叔丁基二甲基硅烷基氧)苯基]巴比妥酸(148mg)，氟化四丁基銨(1.1M于THF中；0.6ml)和乙酸(290μl)的10ml四氫呋喃混合液在0℃下攪拌2小時(shí)30分鐘，然后蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析(12g；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇3∶1)純化，經(jīng)乙酸乙酯結(jié)晶后再經(jīng)乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶后得產(chǎn)物40mg，m.p.＞25℃。1H-NMR in d6-DMSO2.37 ppm(m，6H)；2.55 ppm(m，4H)；3.45 ppm(q，2H)，4.35ppm(t，1H)；6.76 ppm(d，2H)；7.17 ppm(d，2H)；9.72 ppm(s，1H)；11.47 ppm(br s，2H).實(shí)施例215-[N-(2-羥乙基)哌嗪基]-5-(3-羥基苯基)巴比妥酸a)3-羥基苯基乙酸乙酯的制備將3-羥基苯基乙酸(5.4g)和對(duì)甲苯磺酸(650mg)的80ml乙醇混懸液回流4小時(shí)，然后蒸除溶劑，殘留物溶解在乙酸乙酯中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑得黃色油狀產(chǎn)物6.08g。
b)3-(叔丁基二甲硅烷氧基)苯基乙酸乙酯的制備在3-羥基苯基乙酸乙酯(6g)和叔丁二甲硅烷氯(6g)的80ml無水二甲基甲酰胺溶液中加入5.66g咪唑，將混合液在室溫下攪拌1小時(shí)30分鐘。然后將反應(yīng)混合液倒入水中，用乙酸乙酯提取2次。合并的有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥，濃縮至干得到黃色油狀產(chǎn)物10g。
c)3-(叔丁基二甲硅烷氧基)苯基丙二酸二乙酯的制備在3-(叔丁基二甲硅烷基氧基)苯基乙酸乙酯(10g)的25ml碳酸二乙酯溶液中分部分加入0.86g鈉，將混合液回流2小時(shí)。蒸除溶劑，殘留物倒入水中(90ml)。用乙酸調(diào)節(jié)pH＝6，混合液用乙醚提取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮至干得到桔黃色油狀物10g，經(jīng)硅膠層析(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯95∶5)純化得到產(chǎn)物2.45g。
d)5-[3-(叔丁基二甲硅烷氧基)苯基]巴比妥酸的制備在3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)苯基丙二酸二乙酯(1.5g)的15ml乙醇溶液中加入0.445g乙醇鈉和0.295g脲，將混合液回流3小時(shí)。將所述反應(yīng)混合液冷至室溫，過濾收集的固體。將固體再溶于水中，用6N鹽酸調(diào)節(jié)pH＝1-2，過濾生成沉淀的固體。濃縮濾液除去乙醇，然后堿化溶液，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)相濃縮至干得250mg殘留物，與前面過濾收集的沉淀(350mg)合并。如此所得殘留物中含有產(chǎn)物及去硅烷基化衍生物的混合物。
將該殘留物(550mg)溶解于5ml無水二甲基甲酰胺中，順序加入790mg叔丁基二甲硅烷基氯和745mg的咪唑。將反應(yīng)液加熱至55℃5小時(shí)。再加入75mg咪唑和79mg叔丁基二甲硅烷基氯，繼續(xù)加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合液倒入1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取3次。合并有機(jī)提取液用水洗滌，用硫酸鈉干燥。濃縮溶液，生成白色固體沉淀。過濾得產(chǎn)物710mg。
e)5-[3-(叔丁基二甲硅烷氧基)苯基]-5-溴代巴比妥酸的制備將5-[3-(叔丁基二甲硅烷氧基)苯基]-5-溴代巴比妥酸(680mg)、N-溴代琥珀酰亞胺(432mg)和過氧化二苯甲酰(催化劑量)的10ml四氯化碳混合液室溫下攪拌1小時(shí)。蒸除溶液，殘留物經(jīng)硅膠層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷7∶3)純化得產(chǎn)物550mg，m.p.170-172℃。
f)5-[N-(2-羥乙基)哌嗪基]-5-[3-(叔丁基二甲硅烷氧基)苯基]巴比妥酸的制備將5-[3-(叔丁基二甲硅烷氧基)苯基]-5-溴代巴比妥酸(444mg)和N-(2-羥乙基)哌嗪(420mg)的10ml甲醇溶液室溫下攪拌5小時(shí)，然后蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析(13g；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇3∶1)純化，得產(chǎn)物70mg。
g)標(biāo)題化合物的制備在保持0℃通氮?dú)庀?，?-[N-(2-羥乙基)哌嗪基]-5-[3-(叔丁基二甲硅烷氧基)苯基]巴比妥酸(170mg)的12ml四氫呋喃溶液中加入333μl乙酸和0.69ml氟化四丁基銨。將混合液攪拌3小時(shí)，蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析(15g；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇4∶1)純化，經(jīng)甲醇重結(jié)晶后得產(chǎn)物35mg，m.p.219-221℃。1H-NMR in d6-DMSO2.37 ppm(m，6H)；2.59 ppm(m，4H)；3.45 ppm(q，2H)；4.35ppm(t，1H)；6.74 ppm(m，2H)；6.92 ppm(t，1H)；7.18 ppm(t，1H)；9.62 ppm(s，1H)；11.54 ppm(br s，2H).實(shí)施例225-[N-(2-羥乙基)哌嗪基]-5-(4-甲基苯基)巴比妥酸a)5-(4-甲基苯基)巴比妥酸的制備在鈉(184mg)的12ml乙醇溶液中加入0.95ml 2-(4-甲基苯基)丙二酸二乙酯和360mg脲，然后將混合液回流3小時(shí)。過濾生成的白色固體，將其溶解在40ml水中。加6N鹽酸酸化pH＝1-2。過濾收集生成的白色固體，用15ml水沖洗，真空干燥。得產(chǎn)物619mg，m.p.271℃。
b)5-溴-5-(4-甲基苯基)巴比妥酸的制備在保持10℃攪拌下向5-(4-甲基苯基)巴比妥酸(218mg)的2ml水的混懸液中加入136μl48％的氫溴酸，然后滴加56μl的溴，繼續(xù)攪拌3小時(shí)。過濾收集生成的沉淀，用水洗滌，然后真空干燥得產(chǎn)物270mg，m.p.210-213℃。
c)標(biāo)題化合物的制備將5-溴-5-(4-甲基苯基)巴比妥酸(3.1g)和N-(2-羥乙基)哌嗪(1.53g)的60ml乙醇溶液回流3小時(shí)。蒸除溶劑，將殘留物溶解在1N鹽酸中，用乙酸乙酯洗滌2次。水相用1N氫氧化鈉堿化，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)提取物濃縮至干，殘留物經(jīng)硅膠層析(100g；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇3∶1)純化，蒸除溶劑后得到產(chǎn)物的氫溴酸鹽1.97g。
將該鹽的乙酸乙酯(200ml)混懸液用50ml飽和碳酸氫鈉水溶液處理，再用乙酸乙酯提取水相得到游離堿。經(jīng)濃縮至干從合并的有機(jī)提取物中得到產(chǎn)物1.18g。1H-NMR in d6-DMSO2.3 ppm(s，3H)；2.35 ppm(m，6H)；2.57 ppm(m，4H)；3.45ppm(q，2H)；4.35 ppm(t，1H)；7.19 ppm(d，2H)；7.28 ppm(d，2H)；11.55 ppm(br s，2H).實(shí)施例235-辛基-5-[N-(2-羥乙基)哌嗪基]巴比妥酸a)2-辛基丙二酸二乙酯的制備在2.63g鈉的100ml乙醇溶液中滴加19.1ml丙二酸二乙醇的10ml乙醇溶液。在混合液中順序加入溶于10ml乙醇中的20.4ml的1-溴辛烷溶液，然后將混合液回流6小時(shí)。將反應(yīng)混合液濃縮至小體積，殘留物在飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)和乙酸乙酯(200ml)間分配。有機(jī)相用75ml水和75ml飽和的氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮至干，得一油狀產(chǎn)物3.18g。1H-NMR in CDCl30.80-0.95 ppm(m，3H)；1.15-1.40 ppm(m，18H)，1.88 ppm(q，2H)；3.33 ppm(t，1H)；4.19 ppm(q，4H).
b)5-辛基巴比妥酸的制備在鈉(5.32g)的400ml無水乙醇溶液中加入2-辛基丙二酸二乙酯(31.5g)的50ml乙醇溶液，再加入10.27g脲，然后將混合液回流2小時(shí)30分鐘。將混合液迅速冷至室溫，過濾收集生成的固體，用乙醚洗滌。然后將固體溶于200ml水中，用6N鹽酸酸化至pH＝1.5-2。分離出固體?；旌弦褐屑尤?00ml乙酯乙酯，將其攪拌2小時(shí)，然后加800ml熱乙酸乙酯。分離有機(jī)相，水相用200ml乙酸乙酯洗滌。合并有機(jī)相用250ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮至干，得產(chǎn)物21.03g。1H-NMR in d6-DMSO0.77-0.80 ppm(m，3H)；1.23 ppm(s，12H)；1.80-1.95 ppm(m，2H)；3.52 ppm(t，1H)；11.15 ppm(s，2H).
c)5-溴-5-辛基巴比妥酸的制備在冷卻至0-5℃的5-辛基巴比妥酸(20g)的120ml水混懸液中加入12ml 48％的氫溴酸，再滴加4.72ml溴。攪拌2小時(shí)后過濾收集生成的白色固體，用水洗滌，再在200ml乙醚和100ml水中分配。水相再用50ml乙醚提取。合并的有機(jī)相用75ml飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮至干，得白色固體產(chǎn)物25.8g。1H-NMR in d6-DMSO0.78-0.90 ppm(m，3H)；1.10-1.38 ppm(m，12H)；2.20-2.34ppm(m，2H)；11.80 ppm(s，2H).
d)標(biāo)題化合物的制備在溫度5-10℃通氮?dú)庀?，?-溴-5-辛基巴比妥酸(23.52g)的70ml二甲亞砜溶液中滴加N-(2-羥乙基)哌嗪(36.2ml)，然后將混合液在室溫下攪拌2小時(shí)30分鐘。將反應(yīng)混合液倒入攪拌冰浴冷卻下的水(1L)中。過濾收集生成的白色固體，用水沖洗，在40℃下40℃真空干燥，用乙醇(140ml)結(jié)晶，得到白色固體狀產(chǎn)物10.91g，m.p.183-184℃。1H-NMR in d6-DMSO0.75-0.88 ppm(m，3H)；0.90-1.10 ppm(m，2H)；1.12-1.30 ppm(m，10H)；1.75-1.90 ppm(m，2H)；2.23-2.40 ppm(m，6H)；2.45-2.60 ppm(m，4H)；3.45ppm(br t，2H)；4.35 ppm(br s，1H)；11.55 ppm(s，2H).
實(shí)施例245-萘基-5-[N-(2-羥乙基)哌嗪基]巴比妥酸a)2-萘基乙酸乙酯的制備在2-萘基乙酸(5g)的50ml乙醇溶液中加入0.5g對(duì)甲苯磺酸，然后將反應(yīng)混合液回流約4小時(shí)。蒸除溶劑，將殘留物溶于乙醚中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，用鹽水洗一次，然后將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮至干。得到為黃色油狀的產(chǎn)物5.64g。
b)2-萘基丙二酸二乙酯的制備在室溫?cái)嚢柘孪?-萘基乙酸乙酯的23.3ml的碳酸二乙酯溶液中分部分加入0.232g鈉。將反應(yīng)混合液回流2小時(shí)30分鐘，然后濃縮以除去未反應(yīng)的碳酸二乙酯，再加入20ml冷水。然后用乙酸酸化混合液直至呈弱酸性，再用乙醚提取3次。將合并的有機(jī)提取液用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，用乙醚(19ml)重結(jié)晶后得白色固體產(chǎn)物1.015g。
c)5-萘基巴比妥酸的制備在鈉(0.32g)的30ml無水乙醇溶液中加入2-萘基丙二酸二乙酯(2g)，再加入脲(0.63g)。將混合液回流2小時(shí)，然后過濾收集生成的固體，再將固體溶解在7ml水中，用6N鹽酸酸化pH＝1。攪拌30分鐘后過濾生成的白色固體沉淀，用水洗。在40℃真空下干燥過夜，得產(chǎn)物0.96g。
d)5-溴-5-萘基巴比妥酸的制備在冷卻至0℃攪拌下的5-萘基巴比妥酸(0.2g)的1.5ml 95％乙醇混懸液中滴加48％的氫溴酸(0.5ml)，再滴加4.4μl溴。室溫下攪拌4小時(shí)后，過濾固體，用水沖洗，在40℃下真空干燥過夜得產(chǎn)物0.25g。
e)標(biāo)題化合物的制備在5-溴-5-萘基巴比妥酸(0.24g)的3.5ml乙醇混懸液中加入N-(2-羥乙基)哌嗪(0.112g)的1.5ml乙醇溶液。然后將反應(yīng)混合液回流5小時(shí)，然后冷至室溫，濾除生成的固體。濾液中加入100μl三乙胺，然后蒸除溶劑得0.364g固體，用甲醇(4.5ml)和乙酸乙酯(10ml)的混合液重結(jié)晶。得到的固體(70mg)在攪拌下用乙酸乙酯/水混合液洗滌2小時(shí)，在40℃下真空干燥8小時(shí)得產(chǎn)品60mg。1H-NMR in d6-DMSO2.3-2.5 ppm(m，6H)；2.6 ppm(m，4H)；3.45 ppm(m，2H)；4.35ppm(t，1H)；7.4-8.1 ppm(m，7H)；11.65 ppm(s，2H).
實(shí)施例255-(4’-聯(lián)苯基)-5-[N-(2-羥乙基)哌嗪基]巴比妥酸a)(4’-聯(lián)苯基)乙酸乙酯的制備在(4’-聯(lián)苯基)乙酸(6.4g)的60ml乙醇混懸液中加入1.1g對(duì)甲苯磺酸，然后將反應(yīng)混合液回流4小時(shí)30分鐘。蒸除溶劑，將殘留物溶解在乙醚中，有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌3次，用鹽水洗一次。然后用硫酸鈉干燥有機(jī)相，蒸除溶劑得黃色油狀產(chǎn)物7.1g。
b)(4’-聯(lián)苯基)丙二酸二乙酯的制備在保持通氮?dú)獾?4’-聯(lián)苯基)乙酸乙酯(7.1g)的60ml碳酸二乙酯溶液中分部分加入鈉(0.734g)，然后加熱至120℃3小時(shí)。蒸除溶劑，將殘留物溶解在65ml冷水中，再用乙酸酸化至pH＝5-6。用乙醚提取水相3次，將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮至干。殘留物經(jīng)硅膠層析(洗脫劑石油醚/乙醚9.4∶0.6)純化得產(chǎn)物7.05g，m.p.51-53℃。
c)5-(4’-聯(lián)苯基)巴比妥酸的制備在鈉(0.322g)的40ml無水乙醇溶液中加入(4’-聯(lián)苯基)丙二酸二乙酯(2.2g)，再加入脲(0.63g)。將反應(yīng)混合液回流3小時(shí)30分鐘，然后冷至室溫，過濾得固體。將得到的固體再溶解于40ml熱水中，用6N鹽酸酸化水相pH＝1。將分離出的固體攪拌15分鐘，然后過濾，在60℃下真空干燥，得產(chǎn)物1.1g，m.p.＞240℃。
d)5-溴-5-(4’-聯(lián)苯基)巴比妥酸的制備在冷卻至0℃攪拌下向5-(4’-聯(lián)苯基)巴比妥酸(0.28g)的1.4ml水混懸液中滴加0.14ml 48％的氫溴酸并連續(xù)加入55.5μl溴。然后將溫度升至室溫，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，過濾收集懸浮的固體，在60℃下真空干燥2小時(shí)得產(chǎn)物0.336g，m.p.203-205℃。
e)標(biāo)題化合物的制備在5-溴-5-(4’-聯(lián)苯基)巴比妥酸(0.323g)的4.4ml乙醇混懸液中加入0.14gN-(2-羥乙基)哌嗪，將反應(yīng)混合液回流2小時(shí)。濾除懸浮的固體，用125μl三乙胺處理得到的澄清溶液再蒸除溶劑。殘留物再溶解在2ml乙醇中，有固體結(jié)晶形成，攪拌30分鐘，然后過濾。所得物質(zhì)從乙醇中重結(jié)晶得純品100mg，m.p.225-226℃。1H-NMR in d6-DMSO2.3-2.5 ppm(m，6H)；2.65 ppm(m，4H)；3.45 ppm(m，2H)；4.4ppm(s，1H)；7.3-7.8 ppm(m，9H)；11.6 ppm(s，2H).
實(shí)施例265-(4’-聯(lián)苯基)-5-[N-(4-硝基苯基)哌嗪基]巴比妥酸在5-溴-5-(4’-聯(lián)苯基)巴比妥酸(0.359g；實(shí)施例25，步驟d)的9ml甲醇溶液中加入N-(4-硝基苯基)哌嗪(0.622g)，將混合液回流約2小時(shí)。蒸除溶劑，殘留物分配在水和乙酸乙酯中。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑得到殘留物0.74g，經(jīng)硅膠層析(洗脫劑二氯甲烷/丙酮9∶1)純化得產(chǎn)物400mg.m.p.181℃。1H-NMR in d6-DMSO2.8 ppm(m，4H)；3.5 ppm(m，4H)；7.00 ppm(d，2H)；7.3-7.85ppm(m，9H)；8.05 ppm(d，2H)；11.7 ppm(s，2H).實(shí)施例275-(4’-苯氧基苯基)-5-[N-(2-羥乙基)哌嗪基]巴比妥酸a)N-[(4’-苯氧基芐基)硫代羰基]嗎啉的制備將(4’-苯氧基苯基)甲基酮(19.1g)，嗎啉(20ml)和硫(4.32g)混合液回流24小時(shí)，然后用乙醚提取。將有機(jī)相濃縮至干，殘留物經(jīng)石油醚/乙酸乙酯混合液8∶2(600ml)重結(jié)晶后得產(chǎn)物12.2g，m.p.75-77℃。
b)(4’-苯氧基苯基)乙酸的制備將N-[(4’-苯氧基芐基)硫代羰基]嗎啉(1.725g)的87ml 10％的氫氧化鉀混懸液回流8小時(shí)30分鐘，然后將反應(yīng)液降至室溫，用1N鹽酸酸化。有白色固體生成，攪拌30分鐘，過濾。固體用水洗滌，真空干燥得產(chǎn)物1.095g，m.p.70-72℃。
c)(4’-苯氧基苯基)乙酸乙酯的制備在(4’-苯氧基苯基)乙酸(0.456g)的4ml乙醇混懸液中加入對(duì)甲苯磺酸(0.076g)，將產(chǎn)生的混合液回流2小時(shí)。蒸除溶劑，將殘留物溶于乙醚中，有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用鹽水洗。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮至干得棕色油狀產(chǎn)物0.458g。
d)5-(4’-苯氧基苯基)巴比妥酸的制備在乙醇鈉(0.27g)的3ml無水乙醇溶液中加入0.657g(4’-苯氧基苯基)乙酸乙酯的5ml乙醇溶液，然后加入脲(0.18g)。將反應(yīng)混合液回流2小時(shí)30分鐘，然后將其冷卻至室溫，過濾懸浮的固體。將固體再溶解在8ml水中，用1N鹽酸酸化。過濾收集生成的固體得產(chǎn)物0.165g，m.p.＞240℃。
e)5-溴-5-(4’-苯氧基苯基)巴比妥酸的制備在冷至0℃攪拌下向5-(4’-苯氧基苯基)巴比妥酸(48mg)的0.23ml水混懸液中加入23μl48％的氫溴酸，再加入9μl溴。室溫下2小時(shí)后再加入9μl溴，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后過濾懸浮的固體，用水洗，在60℃下真空干燥后得產(chǎn)品57mg，m.p.125-127℃。
f)標(biāo)題化合物的制備在5-溴-5-(4’-苯氧基苯基)巴比妥酸(50mg)的0.2ml甲醇溶液中滴加N-(2-羥乙基)哌嗪(52mg)的0.6ml甲醇溶液，將混合液攪拌2小時(shí)。過濾收集白色沉淀，60℃下真空干燥過夜得產(chǎn)品42.6mg，m.p.＞240℃。1H-NMR in d6-DMSO2.2-2.45 ppm(m，6H)；2.55 ppm(m，4H)；3.45 ppm(m，2H)；4.4 ppm(t，1H)；6.9-7.7 ppm(m，9H)；11.6 ppm(s，2H).實(shí)施例285-癸基-5-[N-(2-羥乙基)哌嗪基]巴比妥酸a)癸基丙二酸二乙酯的制備在鈉(0.46g)的10無水乙醇溶液中加入3.35ml丙二酸二乙酯的3ml乙醇溶液，再加入溴癸烷(4.15ml)的3ml乙醇溶液。將反應(yīng)混合液回流4小時(shí)，濾除沉淀，將濾液濃縮至干。將殘留物再溶解在飽和的硫酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取。有機(jī)提取液用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑。殘留物用于下面連續(xù)反應(yīng)。
b)5-癸基巴比妥酸的制備在步驟a)的癸基丙二酸二乙酯的40ml乙醇溶液中加入2.72g乙醇鈉，再加入1.8g脲。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，然后過濾沉淀，將沉淀再溶解于40ml水中。產(chǎn)生的水溶液用6N鹽酸酸化。過濾分離出固體，40℃下真空干燥過夜得產(chǎn)物2.152g，m.p.＞190℃。
c)5-溴-5-癸基巴比妥酸的制備在5-癸基巴比妥酸(0.537g)的2.9ml水混懸液中室溫?cái)嚢柘录尤?.29ml48％的氫溴酸。將混合液冷卻至0℃，滴加0.113ml溴。將反應(yīng)混合液在室溫下攪拌1小時(shí)30分鐘，然后過濾白色沉淀，用水沖洗。將固體分配于水和乙醚之間，分離有機(jī)相，用鹽水沖洗，最后用硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑得產(chǎn)物0.62g。
d)標(biāo)題化合物的制備在保持0℃攪拌向5-溴-5-癸基巴比妥酸(0.619g)的二甲亞砜(1.3ml)溶液中滴加0.93g N-(2-羥乙基)哌嗪的0.7ml二甲亞砜溶液，然后將反應(yīng)混合液室溫下攪拌1小時(shí)。然后將混合液冷卻至0℃，加入30ml水。攪拌1小時(shí)后，然后過濾生成的固體，在50℃下真空干燥得產(chǎn)物0.309g，m.p.181-182℃。1H-NMR in d6-DMSO0.85 ppm(t，3H)；0.9-1.1 ppm(m，2H)；1.15-1.4 ppm(m，14H)；1.8-1.9 ppm(m，2H)；2.2-2.45 ppm(m，6H)；2.55 ppm(m，4H)；3.45 ppm(m，2H)；4.35 ppm(t，1H)；11.55 ppm(s，2H).實(shí)施例295-十六烷基-5-[N-(2-羥乙基)哌嗪]巴比妥酸按照實(shí)施例28化合物類似的方法制備該標(biāo)題化合物。實(shí)施例5-二十烷氧基-5-[N-(2-羥乙基)哌嗪]巴比妥酸依照如實(shí)施例28化合物類似的方法制備該標(biāo)題化合物。實(shí)施例315-(4-丁氧基苯基)-5-[4-(2-羥基苯基)哌嗪基]巴比妥酸m.p.184-185°H-N.M.R.in d6-DMSO0.91 ppm(t，3H)；1.4 ppm(m，2H)；1.67 ppm(m，2H)；2.36ppm(m，6H)；2.55 ppm(m，4H)；3.44 ppm(q，2H)；3.95 ppm(t，2H)；4.37 ppm(t，1H)；6.95 ppm(d，2H)；7.28 ppm(d，2H)；11.5 ppm(br.s，2H).
按實(shí)施例14所述的方法制備本化合物。不同之處為起始原料4-丁氧基苯基乙酸乙酯可根據(jù)已知的操作法先通過使4-羥基苯基乙酸與乙醇的酯化反應(yīng)(見實(shí)施例14-a)，再根據(jù)已知的方法通過4-羥基苯基乙酸乙酯與溴丁烷的烷基化反應(yīng)而制備。
實(shí)施例32下成合成的化合物的方法在說明書及以前的實(shí)施例的例子中說明過。它們由質(zhì)譜定性。
名稱 分子量 質(zhì)譜指數(shù)01 N-(2，4，6-三氧代-5-苯基-六氫-嘧啶-5-基)苯甲酰胺 323.3 32302 3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基-六氫 409.4 409嘧啶-5-基)丙烯酰胺03 3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基-六 439.4 439氫嘧啶-5-基)丙烯酰胺04 3-苯基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)丙酰351.4 351胺05 5-苯基戊酸(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)酰 379.4 379胺06 2-(4-硝基苯基)-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶- 382.3 3825-基)乙酰胺07 3-苯磺?；?N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)415.4 415丙酰胺08 2-(4-溴甲基-苯基)-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧 430.3 429啶-5-基)乙酰胺09 2-萘-2-基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基) 387.4 387乙酰胺10 2-(3-氯苯基)-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5- 371.8 371基)乙酰胺11 3-(2-甲氧基苯基)-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶381.4 381-5-基)丙酰胺12 3-(4-甲氧基苯基)-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶381.4 381-5-基)丙酰胺13 2-(3-溴苯基)-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5- 416.2 415基)乙酰胺14 3-苯基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)丙烯 349.3 349酰胺15 4-溴-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)苯甲酰 402.2 401胺16 3-甲基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)苯甲 337.3 337酰胺17 4-甲基硫烷基(sulfanyl)-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六 369.4 369氫嘧啶-5-基)苯甲酰胺18 3-氯-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)苯甲酰 357.8 357胺19 4-氯-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)苯甲酰 357.8 357胺20 3，4-二甲基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)351.4 351苯甲酰胺21 3，5-二甲基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)351.4 351苯甲酰胺22 4-乙氧基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)苯 367.4 367甲酰胺23 4-氰基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)苯甲 348.3 348酰胺24 3-甲氧基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)苯 353.3 353甲酰胺25 4-甲氧基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)苯 353.3 353甲酰胺26 2-甲基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)苯甲 337.3 337酰胺27 2，4-二氟-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)苯359.3 359甲酰胺28 N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)異煙酰胺324.3 32429 萘-1-羧酸(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)酰胺 373.4 37330 1-(4-氟苯基)-3-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5- 356.3 356基)脲31 3-(4-甲氧基苯基)-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶 379.4 379-5-基)丙烯酰胺32 1-(3-三氟甲基苯基)-3-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧 406.3 406啶-5-基)脲33 3-(4-氯苯基)-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5- 383.8 383基)丙烯酰胺34 1-(2，4-二氯苯基)-3-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶- 407.2 4065-基)脲35 1-(3，4-二氯苯基)-3-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶- 407.2 4065-基)脲36 1-(氯苯基)-3-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基) 372.7 372脲37 1-(4-甲氧基苯基)-3-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶 368.4 368-5-基)脲38 1-苯基-3-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)脲 338.3 33839 萘-2-羧酸(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)酰胺 373.4 37340 1H-吲哚-5-羧酸(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5- 362.3 362基)酰胺41 N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)對(duì)苯二酰胺 366.3 36642 4-氨磺酰基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基) 402.4 402苯甲酰胺43 4-甲基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)苯甲 337.3 337酰胺44 4-乙基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)苯甲 351.4 351酰胺45 4-甲基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)苯磺 373.4 373酰胺46 4-溴-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)苯磺酰 438.3 437胺47 2-三氟甲基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基) 427.4 427苯磺酰胺48 5-苯基-5-(4-苯基哌啶-1-基)嘧啶-2，4，6-三酮363.4 36349 2，3-二甲氧基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5- 383.4 383基)苯甲酰胺50 2，3-二甲基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基) 351.4 351苯甲酰胺51 4-羥基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)苯甲 339.3 411酰胺 甲硅烷基52 3，4-二甲氧基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5- 383.4 383基)苯甲酰胺53 3-二甲胺基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基) 366.4 366苯甲酰胺54 3-叔丁基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)苯 379.4 379甲酰胺55 3，4-二甲氧基-2-硝基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫 428.4 428+嘧啶-5-基)苯甲酰胺 FAB56 4-丁氧基-3-甲氧基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧 425.4 425+啶-5-基)苯甲酰胺 FAB57 2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸(2，4，6-三氧代-5- 379.4 379+苯基六氫嘧啶-5-基)酰胺 FAB58 1H-吲哚-4-羧酸(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-362.3 362基)酰胺59 4-甲基-3-氨磺?；?N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧 416.4 416啶-5-基)苯甲酰胺60 乙酸6-甲基-2-硝基-3-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧 440.4 440+啶-5-基氨?；?苯酯FAB61 碳酸乙酯2-甲氧基-4-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧441.4 441+啶-5-基氨基甲?；?苯基酯 FAB62 2-溴-3-硝基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-447.2 446基)苯甲酰胺63 “4-氯-3-氨磺?；?N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧 436.8 436啶-5-基)苯甲酰胺”65 3-叔丁基-2-羥基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶- 395.4 3955-基)苯甲酰胺66 4’-芐氧基-聯(lián)苯基-3-羧酸(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫 505.5 505+嘧啶-5-基)苯甲酰胺FAB67 3-氰基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)苯甲 348.3 348酰胺68 3-溴-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)苯甲酰 402.2 401胺69 3-苯氧基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)苯 415.4 415+甲酰胺FAB70 3-芐酰基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)苯 427.4 427甲酰胺71 3-三氟甲基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基) 391.3 391苯甲酰胺72 N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)鄰氨甲酰苯 381.3 381甲酸甲酯73 9H-芴-1-羧酸(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基) 411.4 411酰胺74 9-氧代-9H-芴-1-羧酸(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧 425.4 425啶-5-基)酰胺75 5-苯基-5-(4-苯基哌嗪-1-基)嘧啶-2，4，6-三酮 364.4 36476 5-苯基-5-[4-(2-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]嘧啶- 432.4 4322，4，6-三酮77 4-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-5-苯基嘧啶-2，4，6-三409.4 409酮78 5-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-5-苯基嘧啶-2，4，6-三酮 392.5 39279 5-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-5-苯基嘧啶-2，4，6-394.4 394三酮80 3-乙酰氨基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)380.4 380苯甲酰胺81 乙酸3-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基氨基甲 381.3 381?；?苯甲酰胺82 3-乙氧基-N-(2，4，6-三氧代-5-苯基六氫嘧啶-5-基)苯367.4 367甲酰胺83 5-苯基-5-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)嘧啶-2，4，6-三酮365.4 36584 5-苯基-5-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]嘧啶- 432.4 4322，4，6-三酮85 5-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-苯基嘧啶-2，4，6- 394.4 394三酮86 5-[4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-5-苯基-嘧啶-2，4，6-三酮454.5 454+FAB87 5-苯基-5-[4-(3-苯基烯丙基)哌嗪-1-基]-嘧啶-2，4，6- 404.5 404+三酮 FAB88 5-苯基-5-(2-吡咯烷基-1-基乙氨基)嘧啶-2，4，6-三酮316.4 31689 5-[2-(3H-咪唑-4-基)乙氨基]-5-苯基嘧啶-2，4，6-三酮 313.3 313+FAB
實(shí)施例33為了測(cè)定如HNC的MMPs的抑制作用，用具有不同濃度的抑制劑來培育催化的區(qū)域結(jié)構(gòu)(分離及純化見例如Schniener，S.，Kleine，T，Gote，T.，Hillemann，A.，Knauper，V.，Tschesche，H.，Biochem.Biophys，Res，Commun.(1993)191，319-326)。接著按類似于Grams F等，F(xiàn)EBS335(1993)76-80的方法測(cè)定在標(biāo)準(zhǔn)底物的轉(zhuǎn)化中的初反應(yīng)速率。
結(jié)果通過以速率的倒數(shù)對(duì)抑制劑的濃度作圖來評(píng)價(jià)。根據(jù)Dixon，M.，Biochem，J.(1953)55，170-202中的圖解方法，抑制常數(shù)(Ki)為橫坐標(biāo)的負(fù)數(shù)部分(negative section)。
合成的膠原酶底物是在羧基末端與DNP(二硝基苯酚)成對(duì)的七肽，所述DNP基團(tuán)通過立體障礙抑制了相鄰的七肽的色氨酸的熒光。在包括DNP基團(tuán)的三肽斷裂后，色氨酸的熒光增加。因此底物的蛋白水解作用的斷裂可通過熒光值來測(cè)定。
a)方法一本實(shí)驗(yàn)在25℃下在新鮮制備用雙硫腙處理除去微量重金屬的50mM Tris緩沖液(pH 8.0)中進(jìn)行。加入4mM CaCl2，用氬飽和緩沖液。Adamalysin II諸備液通過從硫酸銨混懸液中離心蛋白質(zhì)，再溶于所述測(cè)定緩沖液中來制備。膠原酶儲(chǔ)備液用所述測(cè)定緩沖液來稀釋。酶濃度通過UV測(cè)定法測(cè)定(ε280＝2.8×104M-1.cm-1，ε288＝2.2×104M- 1.cm-1)，儲(chǔ)備液體保存于冷處。溶液以1∶100比例稀釋得到最后16nM的測(cè)定濃度。具有52μM的Km的熒光底物DNP-Proleu-Gly-LeuTrp-Ala-D-Arg-NH2使用濃度為21.4μm；在測(cè)定Ki時(shí)也用12.8μM的濃度。底物的熒光在配有恒溫吸收池架的分光熒光計(jì)(Perkin Elmer，Model650-40)上，在激發(fā)波長和發(fā)射波長分別為λ＝320nm和420nm下進(jìn)行測(cè)定。加入酶后立即監(jiān)測(cè)底物水解10分鐘。所有實(shí)驗(yàn)至少進(jìn)行三次。抑制劑的Ki值通過圖示Vo/Vi/Vs[抑制劑的濃度]中直線的交叉點(diǎn)來計(jì)算，而IC50值通過用簡單耐用的加權(quán)(simple robust weighting)非線性回歸方法由圖示Vi/Vo[抑制劑的濃度]來計(jì)算。
b)方法二實(shí)驗(yàn)緩沖液50mM Tris/HCl pH 7.6(Tri＝三-(羥甲基)-氨基甲烷(methan))100mM NaCl/10mM CaCl 12/5％MeOH(若必要時(shí))酶8mM人的嗜中性膠原酶的催化區(qū)域結(jié)構(gòu)(Met 80-Gly 242)底物10μM DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2總測(cè)定體積1ml制備在測(cè)定緩沖液(250℃)中的酶和抑制劑的溶液。反應(yīng)通過向溶液中加入底物直接開始。產(chǎn)生熒光的底物的斷裂后發(fā)生激發(fā)和發(fā)射波長分別為280和350nm的熒光光譜。IC50以抑制劑的濃度來計(jì)算，有必要將反應(yīng)的速度降低至未有抑制劑時(shí)反應(yīng)速度的一半。
權(quán)利要求
1.式化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、光學(xué)活性形式或前體藥物
其中X、Y和Z相互獨(dú)立為氧、硫或NH，R1代表基團(tuán)W-VW是一個(gè)共價(jià)鍵或是一直鏈或支鏈任選一次或多次取代的C1-C8烷基或C2-C8鏈烯基，V是一個(gè)任選取代的含有一個(gè)或幾個(gè)雜原子的單環(huán)或雙環(huán)，或W-V是可由雜原子間斷的C1-C20烷基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子是任選取代的，R2和R3代表氫或其中一個(gè)代表低級(jí)烷基或低級(jí)?；琑4和R5相互獨(dú)立代表A-D，其中A代表-烷基、鏈烯基、?；?、烷基磺?；?、磺?；?、烷基氨基羰基、氨基羰基、烷氧基羰基、氧代羰基、烷基氨基硫代羰基、氨基硫代羰基，以上基團(tuán)可一次或多次任選取代，D代表氫、單或雙環(huán)，所述單環(huán)或雙環(huán)任選一次或多次由雜原子間斷，以及單環(huán)或雙環(huán)由一次或多次取代，或R4和R5與它們所連接的氮原子一起代表一個(gè)可由另一個(gè)N原子任選間斷的環(huán)；該環(huán)可縮合為一單環(huán)或雙環(huán)；該環(huán)可任選由以下基團(tuán)一次或多次獨(dú)立取代羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、腈基或或被E-G取代其中E代表共價(jià)鍵-任選取代的烷基、鏈烯基、酰基、烷基磺酰基磺?；⑼榛被驶?、氨基羰基、烷氧基羰基、氧代羰基、烷基氨基硫代羰基、氨基硫代羰基；G代表氫、單或雙環(huán)，所述單環(huán)或雙環(huán)任選一次或多次由雜原子間斷，以及所述單環(huán)或雙環(huán)由一次或多次取代，在R1、R4和R5中提到的單環(huán)是飽和的或不飽和的帶有3-8個(gè)碳原子的任選由雜原子如氮、氧或硫一或多次間斷的環(huán)系，在R1、R4和R5中提到的雙環(huán)是縮和的雙環(huán)或單環(huán)1-L-單環(huán)2類型的雙環(huán)，其中L共價(jià)鍵-C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、氧或-C(O)-基團(tuán)，在R1、R4和R5中提到的基團(tuán)可一次或多次由下列基團(tuán)任選取代鹵素、羥基、硫代、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；被?、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、羧基、甲酰胺基、烷氧基羰基、氨基或氨基羰基，以上基團(tuán)可由低級(jí)烷基、腈、氧代、硫代甲酰胺基、烷氧基硫代羰基、烷基巰基羰基、膦?；⑼榛Ⅴ；?、二烷基膦?；?、烷基磺酰氨基、芳氨基、芳基、雜芳基、芳氧基、芳硫基、芳基亞磺?；?、芳磺?；蝓；淮位蚨稳芜x取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式化合物，其中單環(huán)代表環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、呋喃基、硫代苯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的化合物，其中雙環(huán)指萘基、四氫萘基、十氫化萘基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、羥吲哚基、苯并呋喃基、苯并硫代苯基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、嘌呤基、聯(lián)苯基或(4-苯氧基)苯基，特別是萘基、聯(lián)苯基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、吲哚基或苯并咪唑基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1的W代表甲基、乙基、丁基或己基；V代表苯基、吡啶基、咪唑基或W-V指正辛基、正癸基、聯(lián)苯基或有2或3個(gè)氧原子的辛基或癸基類型基團(tuán)，或有1或2個(gè)氮雜原子的聯(lián)苯基類型基團(tuán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中X、Y和Z都是氧，R2和R3都是氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中N、R4和R5形成均在4位取代的哌嗪或哌啶。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式化合物的制備方法及其將該化合物任選轉(zhuǎn)化成為藥學(xué)上可接受的鹽或其光學(xué)活性形式其中熟知的方法為(a)使通式II化合物
其中X、Y、Z、R1、R2和R3定義同上，T代表如鹵素或OSO2R6的離去基團(tuán)，鹵素指氯、溴或碘，R6代表芳基或甲基，與通式III化合物反應(yīng)并任選轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R4和R5定義同上，或b)使通式IV化合物
其中R1、R4和R5定義同上，Y和Z相互獨(dú)立代表氧、硫或NH基，R7等于甲基、乙基或苯基，與通式V化合物反應(yīng)并任選轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R2、R3和X定義同上或當(dāng)R4和/或R5代表酰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基硫代羰基或芳氨基硫代羰基基團(tuán)的情況下(c)使通式VI的化合物
其中X、Y、Z、R1、R2和R3定義同上，與通式VII或VIII化合物反應(yīng)R8-D-Hal(VII)R8N＝C＝A(VIII)其中R8代表任選取代的烷基或芳基基團(tuán)，D＝C(O)，O-C(O)，SO2或共價(jià)鍵，Hal＝氯、溴或碘，A代表氧或硫。
8.含有至少1個(gè)根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式I化合物以及常用載體物質(zhì)及賦形劑的藥用組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式I化合物用于生產(chǎn)具有基質(zhì)金屬蛋白酶抑制作用的藥物的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式I化合物用于生產(chǎn)具有抑制adamysins作用的藥物的用途。
全文摘要
式Ⅰ化合物,其藥學(xué)上可接受的鹽,其前體藥物以及光學(xué)活性形式,其制備方法,以及含有具有基質(zhì)金屬蛋白酶抑制作用的該類化合物的藥用制劑:其中X、Y和Z相互獨(dú)立為氧、硫或NH;R
文檔編號(hào)A61P27/00GK1209123SQ96180027
公開日1999年2月24日 申請(qǐng)日期1996年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月23日
發(fā)明者E·波西斯, A·埃斯維恩, F·格拉姆斯, H·W·克雷爾, E·門塔 申請(qǐng)人:曼海姆泊靈格股份公司