專利名稱：基于天然雌激素的多相避孕制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于避孕的以天然雌激素為基礎(chǔ)的多相制劑。
60年代初，在市場(chǎng)上第一次出現(xiàn)口服避孕藥。經(jīng)過(guò)持續(xù)不斷的科學(xué)研究工作成功地將所需的激素的劑量逐漸地降低。今天存在有主要由雌激素組份和孕激素組份組成的低劑量的口服避孕藥。因此，在不同的混合物和劑量中，在21或28天內(nèi)激素的給藥形式為混合制劑(單相制劑)或者多階段混合制劑(多階段制劑)以及序列制劑(兩相制劑)。
單相制劑(通常被稱為混合制劑)和特征在于在所有的日劑量中雌激素和孕激素各自是等劑量混合的。從給藥的第一天起，通過(guò)同時(shí)供給孕激素組份與雌激素組份使混合制劑發(fā)揮出高的避孕安全性。
所有的混合制劑形式都能有效地抑制排卵峰，所以不僅抑制了排卵而且抑制了黃體的形成(ELSTEIN，M.等人Studies on lowdose oral contraceptivescervicalmucus and plasma hormone changesin relation to circulating d-norgestrel and 17 ethinyl estradiolconcentrations。Fertil Steril 27892(1976)；Kontrazeption mitHormonen.Hrsg.Taubert，H.-D.undkuhl，H.，Georg Thieme VerlagStuttgart/New York，(1995)，S.125-128)。
當(dāng)然，在孕激素的影響下，首先在第一個(gè)月經(jīng)周期內(nèi)少量產(chǎn)生的子宮內(nèi)膜的分泌變態(tài)引起經(jīng)間期出血。
迄今為止，經(jīng)改善的混合或多階段制劑是兩相(2-階段制劑)和三相(3-階段制劑)。
那些在第一個(gè)服用階段含有與常規(guī)的混合制劑相比被降低的孕激素劑量和該劑量在第二個(gè)階段(半周期)被增加的被稱為2階段制劑。在避孕藥服用制度為21/22天時(shí)，給藥低孕激素劑量11天，同時(shí)在服用期間雌激素仍舊一樣。
在服用的第一天中，3階段制劑除含有低劑量的雌激素外還含有低劑量的孕激素，該孕激素在2階段中在最后的7-10天中增大到最大的孕激素劑量，同時(shí)雌激素組份或者保持不變或者在月經(jīng)周期中間在與正常的生理周期類似的5-6天的短時(shí)間內(nèi)增加。3階段制劑提供這種可能性即與其它的口服避孕藥相比在服藥總天數(shù)中的總劑量較低(CARLBORG，L.Comparison of contraceptiveacceptability of levonorgestreland ethinyl oestradioladministered in one three-phasic(Trionette)and one monophasic(Neolette)version.Contraception，275(1983)。
在專利申請(qǐng)DE 43 39 934 C2中描述了一種用于激素避孕藥的相關(guān)種類的排卵抑制劑，它是由一種多種雌激素和一種孕激素的組合物組成的，其中日劑量單位具有不僅保持不變而且被分為等級(jí)的雌激素和孕激素劑量以及在月經(jīng)周期中具有無(wú)給藥間隔。
專利申請(qǐng)EP 0491 415 B1描述了一種多相組合物和一種避孕套，其中在一個(gè)月經(jīng)周期的三個(gè)階段和4天的無(wú)給藥間隔內(nèi)服用一種被分為等級(jí)的雌激素和孕激素劑量。
兩相制劑(序列制劑)在使用的第一個(gè)7-最多11天中含有純的雌激素組份以及僅僅在隨后的10-最多14天中含有補(bǔ)充的孕激素組份。因此，子宮內(nèi)膜遭受的變化非常接近生理周期的流出。所以，它產(chǎn)生非常好的月經(jīng)周期調(diào)節(jié)。
序列制劑以同混合制劑相似的方式降低基礎(chǔ)的促性腺激素的水平，其中，與LH-水平相比，F(xiàn)SH-水平被明顯地抑制(AKTORIES，K.等人Die Beieinflussung desOvarialzyklus durch verschiedeneTypen hormonaler Kontrazeptiva.Geburtshilfe Frauenheil Kunde 36318(1976)。
在專利申請(qǐng)DE 4104385 C1和DE 4224534A1中描述了用于激素避孕沒(méi)有無(wú)給藥間隔的序列制劑，其中在月經(jīng)周期的總期限內(nèi)服用天然的雌激素組份。
這種溶液的缺點(diǎn)是需服用具有相對(duì)高的雌激素劑量(有時(shí)候4mg雌二醇/天或者雌二醇-當(dāng)量/天)的日劑量單位。
專利申請(qǐng)US 4,921,843公開(kāi)了一種不僅含有合成雌激素而且含有天然雌激素的避孕藥體系，其中在服用第一種激素組份的新日劑量單位之前，預(yù)先規(guī)定在第二種激素組份的最后激素日劑量單位的服用之間具有至少一天的無(wú)服用時(shí)間。這種無(wú)服用間隔應(yīng)該優(yōu)選地通過(guò)服用安慰劑來(lái)消除。
這種溶液的缺陷在于，這種序列制劑在避免安全性方面有些不可靠，這是因?yàn)?，在單純的雌激素階段例如5天長(zhǎng)的階段服用20-40μg乙炔基雌二醇或者劑量與所規(guī)定的乙炔基雌二醇的劑量相應(yīng)的天然雌激素。因此，不能阻止所有婦女的排卵，尤其是沒(méi)有孕激素的避孕以外的作用。已經(jīng)已知排卵抑制藥劑量需要每天100μg的乙炔基雌二醇。
專利申請(qǐng)DE 43 08 406 C1描述了一種不僅具有28日劑量單位而且具有無(wú)激素間隔的多階段避孕藥，其中至少一個(gè)階段含有三種組份也就是說(shuō)一種生物原的雌激素、一種合成雌激素或者一種孕激素的組合物。
TAUBERT，H.-D和KUHL，H.(Kontrazeption mit Hormonen，Hrsg.Taubert，H.-D.等人，Georg Thieme VerlagStuttgart/New York，(1995)，第397頁(yè))指出，天然雌二醇在口服避孕藥中作為雌激素成份是失敗的。在孕激素單獨(dú)承擔(dān)有效的避孕保護(hù)的責(zé)任時(shí)，通過(guò)天然雌激素，子宮內(nèi)膜的增生是不充分的。它導(dǎo)致月經(jīng)異常如經(jīng)間期出血直到無(wú)血經(jīng)期。
TAUBERT，H.-D.和KUHL，H.強(qiáng)調(diào)指出，一種出路是可連續(xù)服用雌激素。
到目前為止，已經(jīng)有研制出所謂基于天然雌激素(例如微粒化的17β-雌二醇、天然17β-雌二醇的酯、共軛的雌激素、植物雌激素和雌酮，雌三醇和其衍生物)和“半天然避孕藥”的嘗試。對(duì)此，實(shí)例為具有33％的經(jīng)間期出血的雌二醇(戊酸雌二醇，每10或11天1mg或2mg)和醋酸環(huán)丙孕酮(每10天或11天1mg或2mg)的組合物(HIRVONEN，E.等人Oral contraceptive containingnatural estradiol for premenopausalwomen.Maturitas 2127，(1995))或者在21天之內(nèi)具有不可接受的出血紊亂的微?；贫?1mg)和脫氧孕烯(0.150mg)的組合物(WENZEL，R.等人Ovulationinhibition with a combined oralcontraceptive containing 1mgmicronized 17β-estradiol.Fertilityand Sterility 604，(1993)第616-619頁(yè)和SERUP，J.等人Natural oestrogensfor oral contraception.Lancet(1979，01.09.)，第471-472頁(yè))。
在本發(fā)明的準(zhǔn)備階段中，進(jìn)行調(diào)查的目的是為了通過(guò)在28天之內(nèi)保持不變的雌二醇劑量和在24天之內(nèi)保持不變的孕激素劑量以及通過(guò)不同的雌二醇劑量(7天、14天和7天之內(nèi)為2.0mg、4.0mg和2.0mg)以及在21天之內(nèi)保持不變的孕激素劑量得到可接受的周期調(diào)節(jié)。25％的經(jīng)間期出血率與已經(jīng)引用的HIRVONEN和WENZEL和SERUP，的論文沒(méi)有本質(zhì)的區(qū)別。
在專利申請(qǐng)DE 44 29 374 C1中描述了一種用于避孕和用于具生物原的雌激素組份沒(méi)有無(wú)給藥間隔的激素替代物的制藥學(xué)上的制劑，其中，在第一和第三階段中最后服用生物原的雌激素組份和第二階段具有至少一種生物原雌激素組份和至少一種孕激素組份。
除了這種溶液具有服用天然雌激素組份的優(yōu)點(diǎn)之外，這種溶液還存在有缺點(diǎn)，即在月經(jīng)周期的過(guò)程中服用特別高的孕激素的劑量。
本發(fā)明的任務(wù)在于提供一種基于天然雌激素的用于激素避孕的制劑，在月經(jīng)周期的所有持續(xù)時(shí)間內(nèi)在低的孕激素劑量和低的雌激素劑量方面與相關(guān)的傳統(tǒng)排卵抑制劑相比，它實(shí)現(xiàn)了高的避孕完全性，改善了月經(jīng)行為和減少或避免了副作用，如致癌的潛在性、外源物質(zhì)的蓄積。
本發(fā)明的任務(wù)是通過(guò)一種用于避孕的多相制劑解決的，- 它的第一階段包括2-4個(gè)日劑量單位，并且那些日劑量單位僅含有天然雌激素作為活性物質(zhì)，- 它的第二階段包括22-16個(gè)日劑量單位，并且那些日劑量單位含有由至少一種天然雌激素和至少一種天然或合成的孕激素組成的組合物作為活性物質(zhì)，- 它的第三階段包括2-4個(gè)日劑量單位，并且那些日劑量單位僅含有天然雌激素作為活性物質(zhì)以及- 最后的階段包括2-4個(gè)日劑量單位，并且那些日劑量含有在制藥學(xué)上毫無(wú)問(wèn)題的安慰劑作為活性物質(zhì)。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案描述于權(quán)利要求2-4中。
第二階段被劃分為2組，其中第一組由5-3個(gè)日劑量單位組成和第二組由17-13個(gè)日劑量單位組成。在這種情況下，第二組的日劑量中的孕激素含量比第一組的日劑量中的高。優(yōu)選地，第二組的日劑量中的孕激素含量是第一組的日劑量中的1.5-3倍。
因此，服用的日劑量單位的總數(shù)優(yōu)選地是28。首先，雌二醇例如17β-雌二醇，雌二醇化合物例如17β-戊酸雌二醇(它在被服用之后在體內(nèi)生成雌二醇)，共軛的雌馬激素以及植物雌激素作為天然的雌激素。優(yōu)選地，19-去甲睪甾酮-衍生物如脫氧孕烯、Dienogest、孕二烯酮和左炔諾孕酮、C-21孕激素如醋酸甲羥孕酮、醋酸氯地孕酮以及天然的黃體酮作為孕激素是實(shí)用的。
本發(fā)明的多相制劑特別適合于口服，但是，作為給藥途徑，陰道內(nèi)、胃腸外包括局部的、直腸的、鼻內(nèi)的、頰內(nèi)的或者舌下的給藥也是可能的。
該多相制劑是按已知的方法用與所希望的服用方式相適應(yīng)的常規(guī)的固體或液體載體物質(zhì)或稀釋劑和經(jīng)常使用的制藥學(xué)技術(shù)上的助劑用適當(dāng)?shù)膭┝恐瞥傻摹?br> 對(duì)于口服給藥，優(yōu)選地，片劑、薄膜片劑、糖衣藥丸或者硬膠囊是適用的。
本發(fā)明的用于避孕的多相制劑使之成為現(xiàn)實(shí)，即在第一個(gè)半周期中推遲雌激素-孕激素平衡對(duì)雌激素組份非常有利以及在某一階段甚至完全不需要使用孕激素。
這種服用制度以令人吃驚也方式保證在月經(jīng)周期的過(guò)程中不使用特別高的雌激素劑量(多于4mg雌二醇-當(dāng)量/天)和孕激素劑量。在較低的雌激素劑量下，雖然以多相的方式降低了孕激素除避孕以外的作用或沒(méi)有該作用，但是還是實(shí)現(xiàn)了雌激素/孕激素組合物的避孕安全性。
不給藥間隔縮短到2-4天不僅提高了周期的穩(wěn)定性而且也提高避孕的保護(hù)性。在孕激素階段末延長(zhǎng)雌激素階段2-4天對(duì)于月經(jīng)(Entzugsblutung)的定期出現(xiàn)沒(méi)有影響，然而對(duì)于隨后的月經(jīng)周期來(lái)說(shuō)它阻礙了已經(jīng)開(kāi)始的卵泡成熟。
后者在適當(dāng)?shù)臋z查中用雌二醇和Dienogest的組合物加以證實(shí)。所以，回波描記器所測(cè)的卵巢卵泡的大小從來(lái)沒(méi)有超過(guò)10mm。
表1給出與在28天內(nèi)激素給藥的服用制度(摘自專利申請(qǐng)DE4429374 C1的實(shí)施例3(戊酸雌二醇/Dienogest)，其中實(shí)施例3用X表示)相比，根據(jù)實(shí)施例3(共軛的雌馬激素/Dienogest)和5(戊酸雌二醇/Dienogest)的在總的月經(jīng)周期期限中雌激素和孕激素劑量的總量。
天然雌激素的含量 孕激素的含量-Dienogest-[mg] [mg]實(shí)施例3 (X)56.0 52，0實(shí)施例3 33.7 36，0實(shí)施例5 51.0 36，0表2給出與在28天內(nèi)激素給藥的服用制度(摘自專利申請(qǐng)DE 4429 374 C1的實(shí)施例3(戊酸雌二醇/Dienogest)，其中實(shí)施例3用X表示)相比，根據(jù)實(shí)施例3(共軛的雌馬激素/Dienogcst)和5(戊酸雌二醇/Dienogest)的在總的月經(jīng)周期期限中用日劑量單位表示的雌激素和孕激素的劑量。
天數(shù)1-3 45-7 8-11 12-23 24-2526-28實(shí)施例3(X)雌激素含量25 -E[mg] 1，5 1，5 1，52，5 2，5 2，5 1，5孕激素含量-G[mg] - -2，02，0 2，0 2，0 -實(shí)施例330 -E[mg] 2，5 1，25 1，25 1，25 1，250，6 --G[mg] - 1，0 1，02，0 2，0 --實(shí)施例5-E[mg] 3，0 2，0 2，02，0 2，0 1，0 -35 G[mg]- 1，0 1，02，0 2，0 --從表1和表2可以看出，與傳統(tǒng)的給藥制度相比，本發(fā)明的給藥制度通過(guò)低的經(jīng)劃分的等級(jí)的雌激素劑量和低的經(jīng)劃分的等級(jí)的孕激素保證了月經(jīng)周期過(guò)程中的避孕安全性。
保證避孕安全性的孕激素劑量在傳統(tǒng)的給藥制度中沒(méi)有被劃分等級(jí)并且比例較高。
用幾個(gè)實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，但并不是對(duì)本發(fā)明的限制。
結(jié)果表明特別是婦女月經(jīng)行為得到改善。實(shí)施例1使用下面的服用方法1-3天 3mg戊酸雌二醇/天4-7天 2mg戊酸雌二醇/天+0.075mg脫氧孕烯/天
8-23天2mg戊酸雌二醇/天+0.150mg脫氧孕烯/天24-25天 1mg戊酸雌二醇/天26-28天 安慰劑該研究在101名年齡為18-25歲的受試者中進(jìn)行。服用期限為6個(gè)周期。平均經(jīng)間期出血(穿破性子宮出血和滲血(Spotting)率從第一個(gè)服用周期的20.2％，降到第6個(gè)服用周期的10.7％。在服用期間沒(méi)有出現(xiàn)意想不到的懷孕。在101名受試者中測(cè)定57名受試者各自在每一周期8、22和24天的放射掃描器和孕酮血清濃度。在第四個(gè)服用周期僅有一個(gè)病人的所測(cè)的孕酮為極限值4.0ng/ml。所有其它的測(cè)量值均明顯地低于2ng/ml。因此，在使用本發(fā)明的配制形式時(shí)可以為安全排卵提供證據(jù)。實(shí)施例21-3天3mg微?；?7β-雌二醇/天4-7天2mg微?；?7β-雌二醇/天+0.075mg 脫氧孕烯/天8-23天 2mg微?；?7β-雌二醇/天+0.150mg脫氧孕烯/天24-25天 1mg微?；?7 β-雌二醇/天26-28天 安慰劑與實(shí)施例1相比，在實(shí)施例2中用微?；?7β-雌二醇代替戊酸雌二醇。與實(shí)施例1相比受試人數(shù)少但得到類似的結(jié)果。實(shí)施例31-3天2.5mg共軛的雌馬激素(CEE)/天4-7天1.25mg CEE/天+1mg 脫氧孕烯/天
8-23天 1.25mg CEE/天+2mg 脫氧孕烯/天24-25天 0.60mg CEE/天26-28天 安慰劑在相應(yīng)的臨床研究中，接收87名35-47歲的婦女、服用期限為6周。經(jīng)間期出血率(穿破性子宮出血和滲血)在第一個(gè)服用周期中是15.7％以及在服用期間連續(xù)降至最后一個(gè)服用周期的7％。
附加的17名婦女在服用之前和在6個(gè)研究周期的最后服用期進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)。從胰島素的濃度看來(lái)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與正常范圍(2-25mU/l)的差異。對(duì)于所有受試者每次測(cè)量的胰島素/葡萄糖比例都在正常范圍中。C-肽的上升是明顯的。HbAlc表明在調(diào)節(jié)周期和6個(gè)服用周期之間沒(méi)有明顯的變化。與調(diào)節(jié)周期相比，在最后的試驗(yàn)中4名受驗(yàn)者的空腹葡萄糖值明顯提高。在口服葡萄糖耐受試驗(yàn)中僅僅只有3名受試者的葡萄糖耐受量降低。這3名受試者中的2名超重。
這些結(jié)果證明本發(fā)明的基于天然雌激素的避孕藥具有極好的物質(zhì)代謝耐受性。實(shí)施例41-3天 2.5mg 共軛的雌馬激素(CEE)/天4-7天 1.25mg CEE/天+150mg微粒化的孕酮/天8-23天1.25mg CEE/天+300mg微?；脑型?天24-25天 0.6mg CEE/天26-28天 安慰劑在實(shí)施例4中用微粒化的孕酮代替Dienogest作為孕激素組份。實(shí)施例51-3天 3mg戊酸雌二醇/天4-7天 2mg戊酸雌二醇/天+1mg 脫氧孕烯/天
8-23天 2mg戊酸雌二醇/天+2.0mg Dienogest/天24-25天 1mg戊酸雌二醇/天26-28天 安慰劑在實(shí)施例中提及的研究結(jié)果證明本發(fā)明的服用制度除具有避孕安全性外還具有特別好的周期穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
1用于避孕的多相制劑，其特征在于第一階段由2-4個(gè)日劑量單位組成，其中那些日劑量單位僅含有天然雌激素作為活性物質(zhì)，第二階段由22-16個(gè)日劑量單位組成，其中那些日劑量單位含有由至少一種天然雌激素和至少一種合成或天然孕激素作為活性物質(zhì)，第三階段由2-4個(gè)日劑量單位組成，其中那些日劑量單位僅含有天然雌激素作為活性物質(zhì)以及另一階段由2-4個(gè)日劑量單位組成，其中那些日劑量單位含有制藥學(xué)中毫無(wú)問(wèn)題的安慰劑。
2根據(jù)權(quán)利要求1的多相制劑，其特征在于第二個(gè)階段由2組日劑量單位組成，其中第一組由5-3個(gè)日劑量單位構(gòu)成和第二組由17-13個(gè)日劑量單位構(gòu)成以及第二組中的合成或天然孕激素的量超過(guò)第一組中的量。
3根據(jù)權(quán)利要求1或2的多相制劑，其特征在于雌激素的活性物質(zhì)雌二醇是服用后在體內(nèi)由雌二醇形成的雌二醇化合物、共軛的雌馬激素或植物雌激素。
4根據(jù)權(quán)利要求1-2的多相制劑，其特征在于孕激素的活性物質(zhì)是天然黃體酮、醋酸甲羥孕酮或一種合成孕激素。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種基于天然雌激素的避孕多相制劑。該制劑的特征在于第一個(gè)階段由2-4個(gè)日劑量單位組成以及那些日劑量單位僅含有天然雌激素作為活性物質(zhì)，第二個(gè)階段由22-16個(gè)日劑量單位組成和那些日劑量單位含有至少一種天然雌激素和至少一種天然或合成的孕激素組成的組合物作為活性物質(zhì)。第三階段由2-4個(gè)日劑量單位組成和那些日劑量單位僅含有天然雌激素作為活性物質(zhì)以及最后一個(gè)階段由2-4個(gè)日劑量單位組成和那些日劑量單位含有制藥學(xué)中毫無(wú)問(wèn)題的安慰劑作為活性物質(zhì)。本發(fā)明的多相制劑是一種用于激素避孕的基于天然雌激素的制劑，它與相關(guān)的傳統(tǒng)排卵抑制劑相比，在月經(jīng)周期過(guò)程中，在較低的雌激素劑量和較低的孕激素下可以實(shí)現(xiàn)高的避孕安全性和改善周期性月經(jīng)行為。
文檔編號(hào)A61P15/18GK1159917SQ96123360
公開(kāi)日1997年9月24日 申請(qǐng)日期1996年10月28日 優(yōu)先權(quán)日1995年10月28日
發(fā)明者M·迪根, S·弗力克, H·霍夫曼, C·穆?tīng)? M·厄特爾, M·奧斯特塔 申請(qǐng)人:耶拿制藥公司