專利名稱：藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及與帶狀皰疹有關(guān)的疼痛的治療，并涉及化合物在制備用于治療該病癥的藥物中的應(yīng)用。
本文中所用“治療”一詞當(dāng)適當(dāng)時(shí)包括預(yù)防。
EP-A-141927(Beecham Group p.l.c.)公開(kāi)了(盤昔洛維(penciclovir)，即式(A)化合物， 及其鹽、磷酸酯以及?；苌?，用作抗病毒劑。盤昔洛維的鈉鹽水合物公開(kāi)于EP-A-216459(Beecham Group p.l.c.)。盤昔洛維及其抗病毒活性也公開(kāi)于Abstract P.V 11-5 p.193 of“Abstracts of 14th Int.Congress ofMicrobiology”Manchester，England 7-13 September 1986(Boyd et al.)。
式(A)化合物的口服生物活性前體是式(B)化合物， 及其如式(A)所定義的鹽和衍生物；其中X是C1-6烷氧基，NH2或氫。其中X是C1-6烷氧基或NH2的式(B)化合物公開(kāi)于EP-A-141927，其中X是氫的式(B)化合物公開(kāi)于EP-A-182024(Beechem Group p.l.c.)，是優(yōu)選前體藥物。式(B)化合物的具體優(yōu)選例是EP-A-182024實(shí)施例2介紹的，其中X是氫，而兩個(gè)OH基團(tuán)形成乙?；苌锏氖?B)化合物，下面稱其為法昔洛維(famcilovir)。
式(A)和式(B)化合物，其鹽及其衍生物，被介紹用于治療由皰疹病毒，例如1型單純皰疹病毒，2型單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒及Epstein-Barr病毒引起的感染。
據(jù)信與帶狀皰疹有關(guān)的疼痛(ZAP)包括與帶狀皰疹感染有關(guān)的疼痛，并包括急性期疼痛和帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN)，后者目前是帶狀皰疹感染的最常見(jiàn)并發(fā)癥，也是最難治的疼痛癥之一(Strommen等人，Pharmacotherapy，1988，852-68)。染上該P(yáng)HN的患者衰弱不堪，并且難治的疼痛通?？沙掷m(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。雖然50歲以下的患者少見(jiàn)，但隨年齡增長(zhǎng)，患PHN的機(jī)率急劇升高。
Huff等在Journal of Medical Virology，Supplement 193-96(1993)和Crooks等在Ssand J Infect-Suppl.78000-000，1991中描述了阿昔洛維(acyclovir)在ZA中的作用。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)若將上述化合物給與急性感染期的患者，對(duì)縮短ZAP病程特別有效。
因此，本發(fā)明提供一種治療人體ZAP的方法，該方法包括給需此種治療的施用有效量的式(A)化合物， 或其生物前體，或前述二者之一的藥物學(xué)上可接受的鹽，磷酸酯和/或?；苌铩?br> 本文中所謂“?；苌铩?，包括存在一個(gè)或多個(gè)酰基的式(A)化合物之任何衍生物。此類衍生物除包括本身具生物活性的這些衍生物外，也包括式(A)化合物生物活性前體。
式(A)化合物可以是公開(kāi)于EP-A-216459(Beecham Group p.l.c.)中的形式之一。
生物活性前體，藥物學(xué)上可接受的鹽及衍生物之典型例，如前述所有歐洲專利參考文獻(xiàn)所述，這些文獻(xiàn)之主題，引入本文作為參考。
所研究的具體式(B)化合物是9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲丁-1-基)-2-氨基嘌呤，稱之為法昔洛維(FCV)，即盤昔洛維(PCV)的易吸收口服形式。
式(A)化合物、生物活性前體、其鹽及衍生物，可按前述所有歐洲專利參考文獻(xiàn)的介紹制備。
所述化合物，特別是法昔洛維，可以給人用口服途徑給藥，并可以制成糖漿，片劑或膠囊劑型。若是片劑，那么任何適宜于配制此種固體組合物的藥物學(xué)載體，例如硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、葡萄糖、米粉、面粉和白堊等均可使用。該化合物也可以制成包含該化合物的可吸收膠囊，例如明膠膠囊，或制成糖漿、溶劑或懸浮液。適宜的液體藥物載體包括乙醇、甘油、鹽水和水，可以將香料、色素等加入其中形成糖漿。也可設(shè)計(jì)成持續(xù)釋放制劑，例如含腸溶包衣的片劑。
就非腸道給藥而言，則制成含該化合物和無(wú)菌載體的流體單位劑量形式。根據(jù)載體和濃度不同，該化合物可以懸浮或是溶解于其中。非腸道給藥的溶液一般制備法是，將化合物溶于載體中，無(wú)菌過(guò)濾，然后充注入適宜的小瓶或安瓿瓶中，并密封。最好是將局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑之類的佐劑也溶于載體中。為提高穩(wěn)定性，組合物在注入小瓶之后使其冷凍并真空除水。
非腸道給藥的懸浮液制備法基本上相同，只是該化合物懸浮于載體中，而非溶解于其中，并且懸浮于無(wú)菌載體之前，暴露于環(huán)氧乙烷消毒處理。最好是將表面活性劑或潤(rùn)濕劑加入組合物中，有利于本發(fā)明化合物均勻分散。
優(yōu)選的非腸道制劑包括使用無(wú)菌水或普通鹽水(pH值7.4左右)的水液制劑，尤其是含盤昔洛維鈉鹽水合物的水劑。
像一般實(shí)用藥物一樣，該組合物也通常寫上或印上有關(guān)藥物治療的說(shuō)明。
治療病毒感染的有效量取決于感染的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，以及哺乳動(dòng)物的體重。
適宜的劑量單位可以含50mg-1g活性成分，例如100-500mg。此種劑量可每天給藥1-4次，或更通常2-3次?？偟膩?lái)說(shuō)，該化合物的有效劑量是每天，每公斤體重0.2-40mg，更常用是每天10-20mg/kg。對(duì)于法昔洛維來(lái)說(shuō)，劑量單位應(yīng)是250mg、500mg或750mg，優(yōu)選250mg或500mg。
優(yōu)選在癥狀出現(xiàn)之后盡快治療，通常是72小時(shí)之內(nèi)，優(yōu)選起疹48小時(shí)內(nèi)治療。
治療期通常為7天。
該治療對(duì)于50歲以上的患者特別有效，其功效預(yù)期在大于60歲，尤其是70歲以上的患者中會(huì)得到進(jìn)一步證明。
本發(fā)明也提供式(A)化合物或生物活性前體，該二者任意之一的藥物學(xué)可接受鹽、磷酸酯和/或?；苌铮谂渲浦委焃AP藥物中的應(yīng)用。此種治療可按本文前述方式進(jìn)行。
本發(fā)明進(jìn)一步提供用于治療ZAP的藥物組合物，該組合物含有效量式(A)化合物或生物活性前體，或該二者任意之一的藥物學(xué)可接受的鹽，磷酸酯和/或酰基衍生物，并含藥物學(xué)可接受的載體。此種組合物可按下文所述方式制備。
式(A)化合物和其前體藥與干擾素結(jié)合表現(xiàn)出協(xié)同抗病毒效果，因此，通過(guò)相同或不同途徑，以含該兩種成分的產(chǎn)物，依次給藥或共同給藥而結(jié)合治療，也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。此種產(chǎn)物描述于EP-A-271270(Beecham Groupp.l.c.)中。
下述臨床資料說(shuō)明該發(fā)明。臨床資料研究1描述于Degreef et al，＂International Journal of Microbial Agent，Volume4，No.4(1994)，pp241-246.
將FCV以500mg劑量和750mg劑量每天三次治療無(wú)并發(fā)癥帶狀皰疹7天，與用安慰劑治療進(jìn)行比較，進(jìn)行預(yù)期的，隨機(jī)化雙盲試驗(yàn)。該試驗(yàn)包括419名年紀(jì)18歲和18歲以上，皰疹已出現(xiàn)72小時(shí)或不到72小時(shí)，有免疫力的患者。評(píng)估患者的損傷狀況和治療前疼痛，第一周期間每日記錄，第二周期間每日記錄直至完全結(jié)痂，然后每周記錄直至痂完全消失。二種FCV劑量效力相同，與安慰劑治療組相比，明顯縮短了帶狀皰疹損傷的VZV恢復(fù)期及帶狀皰疹損傷的痊愈時(shí)間。此外，用法昔洛維治療嚴(yán)重皰疹的患者，同用安慰劑治療相比，檢測(cè)出急性期疼痛持續(xù)時(shí)間，從統(tǒng)計(jì)意義上看明顯縮短了。法昔洛維對(duì)PHN(定義為愈合時(shí)疼痛，或痊愈之后疼痛)的效果，通過(guò)治愈后5次按月隨訪估測(cè)疼痛情況，來(lái)加以評(píng)價(jià)。所有年紀(jì)組以FCV 500mg和750mg劑量進(jìn)行治療后，PHN病程均明顯縮短，分別從128天縮短到62天和55天。而法昔洛維和安慰劑之間安全狀況卻無(wú)明顯差別。以500mg和750mg劑量的法昔洛維進(jìn)行治療，自登記治療起算疼痛消失的平均時(shí)間(即ZAP消失的時(shí)間〕分別為21天和27天，與之相比較的安慰劑為30天。由此得出結(jié)論，試驗(yàn)證明，以法昔洛維每天三次給藥對(duì)急性帶狀皰疹感染患者進(jìn)行治療是有效的，并有很好耐受性，明顯縮短皮膚損傷消退時(shí)間和作為PHN和ZAP測(cè)得的疼痛持續(xù)時(shí)間。
下表列出了ZAP中使用法昔洛維的臨床研究結(jié)果ACVFCVFCVFCV PCB終點(diǎn)(研究/人群)小組250500 750TLZAP(研究1/EE)≥50160 49 28 29-TLZAP(研究1/EE)＜48hrs269 12*17*28*-TLZAP(研究1/EE)＜48/≥50369 28*156*229-TLZAP(研究2/EE)＜48hrs2- - 26*28*64TLZAP(研究2/EE)≥501- - 28*57*761＝72小時(shí)內(nèi)治療的50或大于50歲的患者2＝起疹的48小時(shí)內(nèi)治療的所有年齡的患者3＝起疹的48小時(shí)內(nèi)治療的50或大于50歲的患者*1＝按Wilcoxon測(cè)定法有顯著性*2＝按Log Rank測(cè)定法有顯著性ITT＝打算治療人群EE＝功效評(píng)估人群ACV＝阿昔洛維800mg，每日五次共七天PCB＝安慰劑治療TLZAP＝ZAP消失的時(shí)間(自登記治療起算的疼痛消失時(shí)間〕
權(quán)利要求
1.治療(包括預(yù)防)哺乳動(dòng)物(包括人)ZAP的方法，該方法包括給需要此種治療的哺乳動(dòng)物施用有效量式(A)化合物，或其生物活性前體，或前述兩者任意之一的藥物學(xué)上可接受的鹽，磷酸酯和/或?；苌?，
2.式(A)化合物或其生物活性前體，或者該兩者任意之一的藥物學(xué)上可接受的鹽，磷酸酯和/或?；苌镌谥苽渲委?包括預(yù)防)ZAP的藥物中的應(yīng)用。
3.治療(包括預(yù)防)ZAP適用的藥物組合物，其中含有式(A)化合物，或其生物活性前體，或者該二者任意之一的藥物學(xué)上可接受的鹽，磷酸酯和/或?；苌铮退幬飳W(xué)上可接受的載體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的方法，應(yīng)用或組合物，其中治療是在起疹72小時(shí)內(nèi)開(kāi)始的。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，應(yīng)用或組合物，其中治療是在起疹48小時(shí)內(nèi)開(kāi)始的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一權(quán)項(xiàng)的方法，應(yīng)用或組合物，其中治療期是7天。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一權(quán)項(xiàng)的方法，應(yīng)用或組合物，其中治療是對(duì)50歲以上患者進(jìn)行的。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，應(yīng)用或組合物，其中治療是對(duì)60歲以上患者進(jìn)行的。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，應(yīng)用或組合物，其中治療是對(duì)70歲以上患者進(jìn)行的。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一權(quán)項(xiàng)的方法，應(yīng)用或組合物，其中化合物是法昔洛維。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，應(yīng)用或組合物，其中法昔洛維按250mg、500mg、750mg劑量每日三次給藥。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，應(yīng)用或組合物，其中法昔洛維按250mg劑量每日三次給藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，應(yīng)用，或組合物其中法昔洛維按500mg劑量每日三次給藥。
全文摘要
治療(包括預(yù)防)哺乳動(dòng)物(包括人)ZAP的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式(A)化合物或其生物活性前體，或者該兩者任意之一的藥物學(xué)上可接受的鹽、磷酸酯和/或?；苌铩Ｒ约笆?A)化合物或其生物活性前體，或者該兩者任意之一的藥物學(xué)上可接受的鹽、磷酸酯和/或?；苌镌谥苽渲委?包括預(yù)防)ZAP的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/52GK1142769SQ94194994
公開(kāi)日1997年2月12日 申請(qǐng)日期1994年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月22日
發(fā)明者R·J·本恩, D·R·J·格里芬 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司