本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是屬于定時釋放藥物來治療高血壓的制劑技術(shù)領(lǐng)域。具體的說，本發(fā)明涉及定時釋放藥物治療高血壓的方法，以及用于這種定時釋放藥物治療高血壓的方法的藥物組合物。本發(fā)明定時釋放藥物治療高血壓的方法以及該方法中使用的藥物組合物是一種臨床上的高血壓的時間治療學(xué)的優(yōu)良工具。本發(fā)明涉及的降壓藥物例如纈沙坦、氨氯地平及其藥用鹽、卡托普利等等。
背景技術(shù)：
人體的血壓在24小時內(nèi)呈現(xiàn)節(jié)律性的變化：清晨醒后數(shù)小時內(nèi)血壓迅速升至峰值，半夜至凌晨降至谷值。晨峰現(xiàn)象是血壓的兩個重要特征之一。
根據(jù)近年來時辰藥理學(xué)的研究結(jié)果表明，人在夜晚的時候心率和血壓都處于低谷，因此這段時間心絞痛高血壓發(fā)作的凡率較低，此時血液中基本不需要提供藥物，而在清晨醒后幾個小時內(nèi)人的心率和血壓都升高，故心絞痛高血壓多發(fā)生在這段時間，此時若血液中能同步保持一定的血藥濃度峰值，則可有效預(yù)防和減少心血管疾病的發(fā)作，適用于上述時辰節(jié)律性的擇時釋藥系統(tǒng)，將使病人受藥后心率和血壓全天處于平穩(wěn)較低的狀態(tài)，對心絞痛高血壓病人的長期治療具有十分有益的臨床意義。
血壓受神經(jīng)體液中的多種因素調(diào)控，交感神經(jīng)系統(tǒng)活性、腎素、血管緊張素ii、醛固酮等水平同樣呈節(jié)律性變化，這些物質(zhì)的活性在清晨明顯增高是導(dǎo)致血壓晨峰現(xiàn)象的主要原因。與其相一致，多項(xiàng)臨床研究和薈萃分析顯示，心肌梗死、心肌缺血、猝死、卒中等心腦血管事件均好發(fā)于清晨。
認(rèn)識血壓的節(jié)律性變化規(guī)律及其與心腦血管事件的關(guān)系，對臨床上進(jìn)行高血壓的治療具有重要的指導(dǎo)意義。理想的降壓藥物，除具有良好的順應(yīng)性外，應(yīng)能在24小時內(nèi)平穩(wěn)降壓，顯著降低患者清晨血壓，使高血壓患者安全度過心腦血管事件高發(fā)時段；能夠恢復(fù)患者“正?！钡难獕耗Ｊ剑档脱獕鹤儺愋?，有效保護(hù)靶器官功能。這就是高血壓的“時間治療學(xué)”。
“時間治療學(xué)”是一個較新的治療概念?！皶r間治療學(xué)”針對人體的時間生物學(xué)特點(diǎn)，選擇合適的藥物制劑及合理的給藥時間或通過特定的給藥技術(shù)，使藥物作用與疾病發(fā)生的節(jié)律相一致，從而達(dá)到優(yōu)化治療效果、降低藥物不良反應(yīng)的目的。目前國內(nèi)外的科研人員依據(jù)高血壓的時間治療學(xué)原理正積極進(jìn)行降壓藥物的開發(fā)。
對于卡托普利等藥物的一般制劑來說，由于不經(jīng)肝臟代謝起作用，在體內(nèi)代謝較快，口服后15～30分鐘即起效，半衰期約2小時，而且持續(xù)時間只有4～8個小時，應(yīng)1日數(shù)次用藥才能達(dá)到較好降壓效果。目前卡托普利緩釋片的研究報(bào)道，如《廣東藥學(xué)院學(xué)院學(xué)報(bào)》1997年，13(2)，73～74，林華慶等編著的《卡托普利緩釋片的三維溶出特性和體內(nèi)外相關(guān)性的研究》中報(bào)道了卡托普利緩釋片，旨在延長半衰期，減少病人服藥次數(shù)，但并不能控制其延遲釋放。目前還沒有一種能延遲釋放的卡托普利控釋制劑，針對“晨峰現(xiàn)象”；目前的常規(guī)卡托普利制劑，很難使高血壓患者避開清晨危險(xiǎn)時刻，而凌晨起床服藥又給患者生活帶來了諸多不便。所以有必要設(shè)計(jì)一種卡托普利控釋制劑，臨睡前(晚上9～11：00)服用，次日凌晨3：00開始并持續(xù)釋放有效劑量藥物，使藥物作用與疾病發(fā)生的節(jié)律一致，使高血壓患者安全度過心腦血管事件高發(fā)時段。由此，所設(shè)計(jì)劑型應(yīng)延遲釋放4～6小時，最好即時滯5小時，然后持續(xù)釋放一段時間，來延緩藥物釋放時間，并增加藥物持續(xù)時間。
其它藥物也同樣的存在上述要求，即在晚上臨睡前(晚上9：00～10：00)服藥后至次日早晨起床的這段時間里通常不會服藥，但是在次日凌晨3：00～4：00時左右的晨醒期卻是需要加強(qiáng)藥物劑量的時段。因此，提供一種具有兩個釋藥相的藥物對于實(shí)現(xiàn)此晚間至清晨階段定時釋放藥物治療高血壓的方法是有重要意義的，例如在服藥后1～2小時之內(nèi)在胃液中釋放一部分，然后在6～7小時時在腸液條件下釋放另一部分藥物，以滿足兩個時間段的用藥需求，仍是本領(lǐng)域技術(shù)人員迫切期待的。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明目的在于提供一種定時釋放藥物治療高血壓的方法，以及用于這種定時釋放藥物治療高血壓的方法的藥物組合物。期待本發(fā)明定時釋放藥物治療高血壓的方法以及該方法中使用的藥物組合物成為臨床上的高血壓的時間治療學(xué)的優(yōu)良工具。本發(fā)明治療高血壓的方法中所涉及的降壓藥物例如纈沙坦、氨氯地平及其藥用鹽、卡托普利等等。
為此，本發(fā)明第一方面提供了用于定時釋放藥物治療高血壓的藥物組合物，該藥物組合物呈小丸的形式，包括第一釋放相部分和第二釋放相部分；其中，
所述第一釋放相部分的小丸包括：活性藥物、稀釋劑、崩解劑、粘合劑和任選的包衣層；
所述第二釋放相部分的小丸包括：活性藥物、稀釋劑、崩解劑、粘合劑和調(diào)節(jié)藥物釋放的包衣層。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的藥物組合物，其中所述活性藥物是降血壓藥。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的藥物組合物，其中所述活性藥物是選自下列的降血壓藥：纈沙坦，氨氯地平及其藥用鹽例如馬來酸鹽、苯磺酸鹽、門冬氨酸鹽、甲磺酸鹽，卡托普利等。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的藥物組合物，其中第一釋放相部分中的活性藥物占該藥物組合物中活性藥物總量的30％～50％，所述第二釋放相部分中的活性藥物占該藥物組合物中活性藥物總量的50％～70％。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的藥物組合物，其中第一釋放相部分中的稀釋劑選自：微晶纖維素、淀粉、糊精、乳糖、磷酸氫鈣及其組合。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的藥物組合物，其中第一釋放相部分中，以每30重量份的活性藥物計(jì)，所述稀釋劑的重量為30～80重量份，例如為30～60重量份。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的藥物組合物，其中第一釋放相部分中的崩解劑選自：交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及其組合。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的藥物組合物，其中第一釋放相部分中，以每30重量份的活性藥物計(jì)，所述崩解劑的重量為5～30重量份，例如為10～20重量份。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的藥物組合物，其中第一釋放相部分中的粘合劑選自：聚維酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、淀粉漿、羥丙甲纖維素、明膠、聚乙二醇、海藻酸鈉、水、乙醇及其組合。在一個實(shí)施方案中，所述粘合劑選自聚維酮、淀粉漿、羥丙甲纖維素、水及其組合。在一個實(shí)施方案中，所述粘合劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素，其用水配制成粘合劑溶液(本領(lǐng)域通常使用的此類粘合劑溶液濃度通常為3～8％)使用。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的藥物組合物，其中第一釋放相部分中，以每30重量份的活性藥物計(jì)，所述粘合劑的重量為2～10重量份，例如為3～8重量份。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的藥物組合物，其中第一釋放相部分的包衣層是能夠在胃酸環(huán)境中溶解的包衣層。具體的包衣材料的實(shí)例例如eudragite、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、羥丙基纖維素(hpc)等。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的藥物組合物，其中第一釋放相部分中，以每30重量份的活性藥物計(jì)，所述包衣層的重量為10～30重量份，例如為15～25重量份。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的藥物組合物，其中所述第一釋放相部分的小丸具有0.2～2mm的平均直徑，例如具有0.5～1.5mm的平均直徑，例如具有0.5～1.2mm的平均直徑，例如具有0.5～0.8mm的平均直徑。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的藥物組合物，其中所述第一釋放相部分的小丸照如下的溶出度測定法a測定，其在30min時，在四種溶出介質(zhì)中的溶出量均大于該小丸中主藥含量的80％；
所述溶出度測定法a的操作如下：取相當(dāng)于含活性藥物(例如纈沙坦)50mg的小丸適量，填充到空心膠囊中，照《中國藥典》2015年版四部通則0931第一法，分別用ph1.2鹽酸溶液、ph4.0磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀6.80g，加水溶解成1000ml，用磷酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph值至4.0)、ph6.8磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀6.80g與氫氧化鈉0.90g，加水溶解成1000ml，調(diào)節(jié)ph值至6.8)、水四者各1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，在規(guī)定的時間點(diǎn)取溶液適量，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1ml中約含活性藥物16μg的溶液，照紫外-可見分光光度法，在250nm的波長處測定吸光度；另取活性藥物對照品適量，精密稱定，加溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成每1ml中約含16μg的溶液，同法測定，計(jì)算每粒膠囊的在不同溶出介質(zhì)中的溶出量。
本發(fā)明第一釋放相部分的小丸快速釋放藥物是必要的，這部分藥物在制劑服藥之后迅速起效，以產(chǎn)生常規(guī)的降壓藥物治療效果。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的藥物組合物，其中第二釋放相部分中的稀釋劑選自：微晶纖維素、淀粉、糊精、乳糖、磷酸氫鈣及其組合。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的藥物組合物，其中第二釋放相部分中，以每50重量份的活性藥物計(jì)，所述稀釋劑的重量為30～80重量份，例如為30～60重量份。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的藥物組合物，其中第二釋放相部分中的崩解劑選自：交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及其組合。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的藥物組合物，其中第二釋放相部分中，以每50重量份的活性藥物計(jì)，所述崩解劑的重量為5～30重量份，例如為10～20重量份。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的藥物組合物，其中第二釋放相部分中的粘合劑選自：聚維酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、淀粉漿、羥丙甲纖維素、明膠、聚乙二醇、海藻酸鈉、水、乙醇及其組合。在一個實(shí)施方案中，所述粘合劑選自聚維酮、淀粉漿、羥丙甲纖維素、水及其組合。在一個實(shí)施方案中，所述粘合劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素，其用水配制成粘合劑溶液(本領(lǐng)域通常使用的此類粘合劑溶液濃度通常為3～8％)使用。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的藥物組合物，其中第二釋放相部分中，以每50重量份的活性藥物計(jì)，所述粘合劑的重量為2～10重量份，例如為3～8重量份。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的藥物組合物，其中第二釋放相部分的包衣層是不能在胃酸環(huán)境中溶解的包衣層。例如該包衣層所用的包衣材料是胃溶型包衣材料。典型的包衣材料的實(shí)例例如醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯(hpmcp)、聚乙烯醇酯酞酸酯(pvap)、eudragitl、eudragits、丙烯酸樹脂i、丙烯酸樹脂ii、丙烯酸樹脂iv、甲基丙烯酸共聚物等。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的藥物組合物，其中第二釋放相部分中，以每50重量份的活性藥物計(jì)，所述包衣層的重量為20～50重量份，例如為20～40重量份。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的藥物組合物，其中所述第二釋放相部分的小丸具有0.2～2mm的平均直徑，例如具有0.5～1.5mm的平均直徑，例如具有0.5～1.2mm的平均直徑，例如具有0.5～0.8mm的平均直徑。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的藥物組合物，其中所述第二釋放相部分的小丸照溶出度測定法a測定，在四種溶出介質(zhì)中溶出時分別于2小時、3小時、4小時取溶液適量測定在各溶出介質(zhì)中該時間點(diǎn)的溶出量，其中：
在4小時時在ph1.2和ph4.0兩種溶出介質(zhì)中的溶出量均小于該小丸中主藥含量的10％；
在2小時時在ph6.8和水兩種溶出介質(zhì)中的溶出量均小于該小丸中主藥含量的15％；
在3小時時在ph6.8和水兩種溶出介質(zhì)中的溶出量均大于該小丸中主藥含量的80％。
本發(fā)明第二釋放相部分的小丸在低ph值的介質(zhì)中在4小時內(nèi)基本不釋放，在中性介質(zhì)中在2小時內(nèi)僅釋放非常少的量但是在3小時時能夠釋放絕大部分的藥物。這樣，第二釋放相部分的小丸在服藥后經(jīng)過胃時(通常為2小時的時程)藥物不釋放，在2小時后進(jìn)入腸道后的2小時之內(nèi)仍然僅有微小量的釋放，大約在腸道中3小時時藥物能夠絕大部分的釋放，即，此第二釋放相部分的小丸大約會在服藥后5小時才能大部分的釋放，在通常晚上臨睡前(晚上9：00～10：00)服藥的情況下，此第二釋放相部分的小丸中的藥物大約會在5小時之后呈現(xiàn)絕大部分突釋的現(xiàn)象，從而在凌晨3：00～4：00左右的晨醒期到來之前藥物吸收入血以控制該晨醒期的血壓升高。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的藥物組合物，其照溶出度測定法a測定，在四種溶出介質(zhì)中溶出時分別于0.5小時、2小時、3小時、4小時取溶液適量測定在各溶出介質(zhì)中該時間點(diǎn)的溶出量，其中：
在0.5小時時在ph1.2和ph4.0兩種溶出介質(zhì)中的溶出量為該藥物組合物中第一釋放相部分藥物量的90～120％(例如90～110％)；
在4小時時在ph1.2和ph4.0兩種溶出介質(zhì)中的溶出量為該藥物組合物中第一釋放相部分藥物量的100～140％(例如100～125％)；
在2小時時在ph6.8和水兩種溶出介質(zhì)中的溶出量為該藥物組合物中第一釋放相部分藥物量的100～140％(例如100～130％)；
在3小時時在ph6.8和水兩種溶出介質(zhì)中的溶出量為該藥物組合物中藥物量的85％以上(例如90％以上)。
由此，本發(fā)明提供的藥物組合物在整個胃腸道中呈現(xiàn)兩個釋放階段，其中第一釋放階段在胃液在能夠很快釋放第一部分藥物但是基本上不釋放第二部分藥物，藥劑在進(jìn)入腸道后2小時之間仍然基本上不釋放藥物，而在大約3小時后可以釋放總藥劑量的85％以上，這樣就為晚間常規(guī)服藥降壓與凌晨的晨醒期降壓兩個目的提供了可能。已經(jīng)出人意料的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在對第二釋放相部分的小丸進(jìn)行包衣時，向包衣液中添加少許包衣助劑液狀石蠟(例如其添加量是所述包衣材料重量的1～3％，例如2％)時，能夠使得所述第二釋放相部分的小丸在ph6.8和水兩種中性溶出介質(zhì)中，在2小時內(nèi)溶出量均小于該小丸中主藥含量的15％而在3小時溶出量均大于該小丸中主藥含量的80％。如果未添加此包衣助劑時則所得第二釋放相部分的小丸在ph6.8和水兩種中性溶出介質(zhì)中在1小時時藥物就會大部分溶出。因此，在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述第二釋放相部分的包衣層中還包含上述包衣助劑，其量是該包衣層中包衣材料重量的5～10％。
進(jìn)一步的，本發(fā)明第二方面提供了一種定時釋放藥物治療高血壓的方法，該方法包括給有需要的高血壓患者于晚上臨睡前(通常可以是在晚上9：00～10：00前后)施用治療有效量的藥物組合物，該藥物組合物呈小丸的形式，包括第一釋放相部分和第二釋放相部分；其中，
所述第一釋放相部分的小丸包括：活性藥物、稀釋劑、崩解劑、粘合劑和任選的包衣層；
所述第二釋放相部分的小丸包括：活性藥物、稀釋劑、崩解劑、粘合劑和調(diào)節(jié)藥物釋放的包衣層。
或者，換言之，本發(fā)明第二方面提供的是所述藥物組合物例如本發(fā)明任一方面任一實(shí)施方案的藥物組合物在制備用于定時釋放藥物治療高血壓的藥物中的用途。例如所述定時釋放藥物治療高血壓是給有需要的高血壓患者于晚上臨睡前(通?？梢允窃谕砩?：00～10：00前后)施用治療有效量的所述藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述活性藥物是降血壓藥。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述活性藥物是選自下列的降血壓藥：纈沙坦，氨氯地平及其藥用鹽例如馬來酸鹽、苯磺酸鹽、門冬氨酸鹽、甲磺酸鹽，卡托普利等。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中第一釋放相部分中的活性藥物占該藥物組合物中活性藥物總量的30％～50％，所述第二釋放相部分中的活性藥物占該藥物組合物中活性藥物總量的50％～70％。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中第一釋放相部分中的稀釋劑選自：微晶纖維素、淀粉、糊精、乳糖、磷酸氫鈣及其組合。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中第一釋放相部分中，以每30重量份的活性藥物計(jì)，所述稀釋劑的重量為30～80重量份，例如為30～60重量份。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中第一釋放相部分中的崩解劑選自：交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及其組合。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中第一釋放相部分中，以每30重量份的活性藥物計(jì)，所述崩解劑的重量為5～30重量份，例如為10～20重量份。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中第一釋放相部分中的粘合劑選自：聚維酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、淀粉漿、羥丙甲纖維素、明膠、聚乙二醇、海藻酸鈉、水、乙醇及其組合。在一個實(shí)施方案中，所述粘合劑選自聚維酮、淀粉漿、羥丙甲纖維素、水及其組合。在一個實(shí)施方案中，所述粘合劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素，其用水配制成粘合劑溶液(本領(lǐng)域通常使用的此類粘合劑溶液濃度通常為3～8％)使用。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中第一釋放相部分中，以每30重量份的活性藥物計(jì)，所述粘合劑的重量為2～10重量份，例如為3～8重量份。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中第一釋放相部分的包衣層是能夠在胃酸環(huán)境中溶解的包衣層。具體的包衣材料的實(shí)例例如eudragite、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、羥丙基纖維素(hpc)等。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中第一釋放相部分中，以每30重量份的活性藥物計(jì)，所述包衣層的重量為10～30重量份，例如為15～25重量份。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述第一釋放相部分的小丸具有0.2～2mm的平均直徑，例如具有0.5～1.5mm的平均直徑，例如具有0.5～1.2mm的平均直徑，例如具有0.5～0.8mm的平均直徑。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述第一釋放相部分的小丸照如下的溶出度測定法a測定，其在30min時，在四種溶出介質(zhì)中的溶出量均大于該小丸中主藥含量的80％；
所述溶出度測定法a的操作如下：取相當(dāng)于含活性藥物(例如纈沙坦)50mg的小丸適量，填充到空心膠囊中，照《中國藥典》2015年版四部通則0931第一法，分別用ph1.2鹽酸溶液、ph4.0磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀6.80g，加水溶解成1000ml，用磷酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph值至4.0)、ph6.8磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀6.80g與氫氧化鈉0.90g，加水溶解成1000ml，調(diào)節(jié)ph值至6.8)、水四者各1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，在規(guī)定的時間點(diǎn)取溶液適量，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1ml中約含活性藥物16μg的溶液，照紫外-可見分光光度法，在250nm的波長處測定吸光度；另取活性藥物對照品適量，精密稱定，加溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成每1ml中約含16μg的溶液，同法測定，計(jì)算每粒膠囊的在不同溶出介質(zhì)中的溶出量。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中第二釋放相部分中的稀釋劑選自：微晶纖維素、淀粉、糊精、乳糖、磷酸氫鈣及其組合。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中第二釋放相部分中，以每50重量份的活性藥物計(jì)，所述稀釋劑的重量為30～80重量份，例如為30～60重量份。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中第一釋放相部分中的崩解劑選自：交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及其組合。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中第二釋放相部分中，以每50重量份的活性藥物計(jì)，所述崩解劑的重量為5～30重量份，例如為10～20重量份。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中第二釋放相部分中的粘合劑選自：聚維酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、淀粉漿、羥丙甲纖維素、明膠、聚乙二醇、海藻酸鈉、水、乙醇及其組合。在一個實(shí)施方案中，所述粘合劑選自聚維酮、淀粉漿、羥丙甲纖維素、水及其組合。在一個實(shí)施方案中，所述粘合劑選自聚維酮、羥丙甲纖維素，其用水配制成粘合劑溶液(本領(lǐng)域通常使用的此類粘合劑溶液濃度通常為3～8％)使用。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中第二釋放相部分中，以每50重量份的活性藥物計(jì)，所述粘合劑的重量為2～10重量份，例如為3～8重量份。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中第二釋放相部分的包衣層是不能在胃酸環(huán)境中溶解的包衣層。例如該包衣層所用的包衣材料是胃溶型包衣材料。典型的包衣材料的實(shí)例例如醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯(hpmcp)、聚乙烯醇酯酞酸酯(pvap)、eudragitl、eudragits、丙烯酸樹脂i、丙烯酸樹脂ii、丙烯酸樹脂iv、甲基丙烯酸共聚物等。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中第二釋放相部分中，以每50重量份的活性藥物計(jì)，所述包衣層的重量為20～50重量份，例如為20～40重量份。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述第二釋放相部分的小丸具有0.2～2mm的平均直徑，例如具有0.5～1.5mm的平均直徑，例如具有0.5～1.2mm的平均直徑，例如具有0.5～0.8mm的平均直徑。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，其中所述第二釋放相部分的小丸照溶出度測定法a測定，在四種溶出介質(zhì)中溶出時分別于2小時、3小時、4小時取溶液適量測定在各溶出介質(zhì)中該時間點(diǎn)的溶出量，其中：
在4小時時在ph1.2和ph4.0兩種溶出介質(zhì)中的溶出量均小于該小丸中主藥含量的10％；
在2小時時在ph6.8和水兩種溶出介質(zhì)中的溶出量均小于該小丸中主藥含量的15％；
在3小時時在ph6.8和水兩種溶出介質(zhì)中的溶出量均大于該小丸中主藥含量的80％。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案所述的方法，所述藥物組合物照溶出度測定法a測定，在四種溶出介質(zhì)中溶出時分別于0.5小時、2小時、3小時、4小時取溶液適量測定在各溶出介質(zhì)中該時間點(diǎn)的溶出量，其中：
在0.5小時時在ph1.2和ph4.0兩種溶出介質(zhì)中的溶出量為該藥物組合物中第一釋放相部分藥物量的90～120％(例如90～110％)；
在4小時時在ph1.2和ph4.0兩種溶出介質(zhì)中的溶出量為該藥物組合物中第一釋放相部分藥物量的100～140％(例如100～125％)；
在2小時時在ph6.8和水兩種溶出介質(zhì)中的溶出量為該藥物組合物中第一釋放相部分藥物量的100～140％(例如100～130％)；
在3小時時在ph6.8和水兩種溶出介質(zhì)中的溶出量為該藥物組合物中藥物量的85％以上(例如90％以上)。
根據(jù)本發(fā)明任一方面的任一實(shí)施方案，其中所述藥物組合物中第一釋放相部分的小丸和第二釋放相部分的小丸各自獨(dú)立的是照包括如下步驟的方法制備得到的：
(1)取活性藥物，加入所述稀釋劑和崩解劑，混勻，粉碎；
(2)將粘合劑用水配制成濃度為3～5％的粘合劑溶液，對上一步驟的得物料制軟材；
(3)采用擠壓-滾圓成丸法或離心-流化造丸法制備微丸，干燥，得到丸芯；
(4)對步驟(3)所得第二釋放相部分的小丸進(jìn)行包衣，第一釋放相部分的小丸任選的進(jìn)行包衣；
(5)將所得兩種小丸按比例混合，裝入空心膠囊中，得到呈硬膠囊制劑形式的藥物組合物。
本發(fā)明任一方面或該任一方面的任一實(shí)施方案所具有的任一技術(shù)特征同樣適用其它任一實(shí)施方案或其它任一方面的任一實(shí)施方案，只要它們不會相互矛盾，當(dāng)然在相互之間適用時，必要的話可對相應(yīng)特征作適當(dāng)修飾。下面對本發(fā)明的各個方面和特點(diǎn)作進(jìn)一步的描述。
本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部內(nèi)容通過引用并入本文，并且如果這些文獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語和短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對這些術(shù)語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術(shù)語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。下面對本發(fā)明的各個方面作進(jìn)一步描述。
纈沙坦英文名為valsartan，n-戊酰基-n-[[2'-(1h-四氮唑-5-基)[1,1'-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-l-纈氨酸，分子式：c24h29n5o3，分子量：435.52，其為白色結(jié)晶或白色、類白色粉末；有吸濕性。在乙醇中極易溶解，在甲醇中易溶，在乙酸乙酯中略溶，在水中幾乎不溶。纈沙坦屬于非肽類、口服有效的血管緊張素ⅱ(at)受體拮抗劑。它對ⅰ型受體(at1)有高度選擇性，可競爭性地拮抗而無任何激動作用。它還可抑制at1受體所介導(dǎo)的腎上腺球細(xì)胞釋放醛固醇，但對鉀所致的釋放，纈沙坦沒有抑制作用，這也說明纈沙坦對at1受體的選擇性作用。經(jīng)各種類型的高血壓動物模型的體內(nèi)試驗(yàn)均表明纈沙坦具有良好的降壓作用，對心收縮功能及心率無明顯影響。對血壓正常的動物則不產(chǎn)生降壓作用?？诜笪昭杆伲锢枚葹?3％。與血漿蛋白結(jié)合率為94％～97％。約有70％自糞排出，30％自腎排泄，均呈原形。t1/2β約為9小時。與食物同時服用并不影響其療效。高血壓病患者一次服用后2小時血壓開始下降，4～6小時后達(dá)最大降壓效應(yīng)。降壓作用可持續(xù)24小時。連續(xù)用藥后2～4周血壓下降達(dá)最大效應(yīng)。可與氫氯噻嗪合用，降壓作用可以增強(qiáng)。纈沙坦為非前體藥，不需要經(jīng)過肝臟的生物轉(zhuǎn)化而直接具有藥理活性?？诜湛欤M(jìn)食影響其吸收，生物利用度為25％，與血漿蛋白結(jié)合率為95％。藥物起效快，作用強(qiáng)，口服后2h血藥濃度達(dá)峰值，作用持續(xù)24h以上。半衰期為5～9h，以原形經(jīng)膽道(70％)及腎臟(30％)排出。纈沙坦抗高血壓、輕中度原發(fā)性高血壓，尤其適用腎臟損害所致繼發(fā)性高血壓?？傮w上講纈沙坦是一款血管緊張素ii受體拮抗劑抗高血壓類藥物，該藥物是起到使血管緊張素ⅱ的i型(at1)受體封閉，血管緊張素ⅱ血漿水平升高，刺激未封閉的at2受體，同時抗衡at1受體的作用，從而達(dá)到擴(kuò)張血管降低血壓的效果。在美國，纈沙坦是一款用于治療高血壓癥、充血性心力衰竭、后心肌梗塞的藥物。瑞士汽巴-嘉基公司研發(fā)生產(chǎn)的代文纈沙坦于1995年和1996年分別獲得美國和歐洲的相關(guān)專利權(quán)，并于1996年7月首次在德國上市，此后陸續(xù)在歐洲、美國、日本上市。汽巴-嘉基公司與山德士公司在1996年合并成立了諾華公司。纈沙坦具有降血壓效果持久穩(wěn)定，毒副作用小的特點(diǎn)。
氨氯地平，英文名amlodipine，6-甲基-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯，分子式：c20h25cln2o5，分子量：408.88。氨氯地平為硝苯地平類鈣拮抗藥。抑制鈣誘導(dǎo)的主動脈收縮作用是硝苯地平的2倍。其特點(diǎn)為與受體結(jié)合和解離速度較慢，因此藥物作用出現(xiàn)遲而維持時間長。對血管平滑肌的選擇性作用大于硝苯地平。在心肌缺血者本品可增加心輸出量及冠脈流量，增加心肌供氧及減低耗氧，改善運(yùn)動能力。此外，本品可能激活ldl受體，減少脂肪在動脈壁累積及抑制膠原合成，因而具有抗動脈硬化作用。本品對腎臟有一定的保護(hù)作用。其制劑有苯磺酸氨氯地平片、甲磺酸氨氯地平片、馬來酸左旋氨氯地平片等。氨氯地平適用于輕、中度高血壓病的治療，其療效與阿替洛爾、卡托普利、地爾硫卓、納多洛爾等相當(dāng)。與維拉帕米相比，本品降壓作用更為持續(xù)穩(wěn)定，現(xiàn)作為高血壓病治療的二線藥物。本品也可用于慢性穩(wěn)定型心絞痛的治療(包括對硝酸鹽或β受體阻滯藥治療效果不佳者)，可顯著減少心絞痛發(fā)作頻率及延長患者運(yùn)動時間。氨氯地平在臨床上用于高血壓，可單獨(dú)使用或與其他抗高血壓藥聯(lián)合使用；還可用于慢性穩(wěn)定性心絞痛或血管痙攣性心絞痛，可單獨(dú)使用或與其他抗心絞痛藥聯(lián)合使用，如硝酸酯類和(或)β-受體阻滯藥。
本發(fā)明涉及的定時釋放藥物治療高血壓的方法以及為此提供的藥物組合物呈現(xiàn)如本文所述優(yōu)異的技術(shù)效果。
具體實(shí)施方式
通過下面的實(shí)施例可以對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實(shí)施例。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對本發(fā)明進(jìn)行各種變化和修飾。本發(fā)明對試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性和/或具體的描述。雖然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細(xì)描述。
在以下具體實(shí)例部分，如未另外提及，制備制劑組合物時是以每100000個單位制劑或者至少5kg物料的投料量進(jìn)行制備的。
在本發(fā)明中，第一釋放相部分的小丸在體內(nèi)迅速釋放，因此該部分小丸亦可稱之為速釋微丸或速釋小丸；同樣的理由，第二釋放相部分的小丸在體內(nèi)需要延遲釋放，因此該部分小丸亦可稱之為延釋微丸或延釋小丸或者亦可稱之為緩釋微丸或緩釋小丸。
實(shí)施例1、速釋微丸的制備
處方配比：
纈沙坦30重量份
淀粉(稀釋劑)45重量份
羧甲基淀粉鈉(崩解劑)15重量份
聚維酮(粘合劑)5重量份。
小丸制備：
(1)按處方配比將活性藥物、稀釋劑、崩解劑混合均勻，一起粉碎至可通過100目篩，混勻；
(2)用水將粘合劑配制成濃度為4％的溶液作為粘合劑溶液；
(3)使用粘合劑溶液將步驟(1)的混合粉末制軟材，采用擠壓-滾圓成丸法制備微丸，將混合濕物料在10-40r/min的擠出速度下擠出條狀物，移入滾圓設(shè)備，先用40-70hz轉(zhuǎn)速下切斷擠出物，再在30-50hz轉(zhuǎn)速條件下滾圓10-20分鐘，制得微丸。移入干燥間進(jìn)行干燥，干燥條件為30±2℃、干燥時間12小時，干燥的微丸即可作為本發(fā)明的速釋微丸。
實(shí)施例2、速釋微丸的制備
處方配比：
纈沙坦30重量份
糊精(稀釋劑)30重量份
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(崩解劑)15重量份
羥丙甲纖維素(粘合劑)8重量份。
小丸制備：
(1)按處方配比將活性藥物、稀釋劑、崩解劑混合均勻，一起粉碎至可通過100目篩，混勻；
(2)用水將粘合劑配制成濃度為8％的溶液作為粘合劑溶液；
(3)使用粘合劑溶液將步驟(1)的混合粉末制軟材，采用擠壓-滾圓成丸法制備微丸，將混合濕物料在10-40r/min的擠出速度下擠出條狀物，移入滾圓設(shè)備，先用40-70hz轉(zhuǎn)速下切斷擠出物，再在30-50hz轉(zhuǎn)速條件下滾圓10-20分鐘，制得微丸。移入干燥間進(jìn)行干燥，干燥條件為30±2℃、干燥時間12小時，干燥的微丸即可作為本發(fā)明的速釋微丸。
實(shí)施例3、速釋微丸的制備
處方配比：
纈沙坦30重量份
微晶纖維素(稀釋劑)60重量份
低取代羥丙基纖維素(崩解劑)12重量份
聚維酮(粘合劑)3重量份。
小丸制備：
(1)按處方配比將活性藥物、稀釋劑、崩解劑混合均勻，一起粉碎至可通過100目篩，混勻；
(2)用水將粘合劑配制成濃度為3％的溶液作為粘合劑溶液；
(3)使用粘合劑溶液將步驟(1)的混合粉末制軟材，采用擠壓-滾圓成丸法制備微丸，將混合濕物料在10-40r/min的擠出速度下擠出條狀物，移入滾圓設(shè)備，先用40-70hz轉(zhuǎn)速下切斷擠出物，再在30-50hz轉(zhuǎn)速條件下滾圓10-20分鐘，制得微丸。移入干燥間進(jìn)行干燥，干燥條件為30±2℃、干燥時間12小時，干燥的微丸即可作為本發(fā)明的速釋微丸。
實(shí)施例4、速釋微丸的制備
處方配比：
纈沙坦30重量份
乳糖(稀釋劑)80重量份
交聯(lián)聚維酮(崩解劑)20重量份
聚維酮(粘合劑)4重量份。
小丸制備：
(1)按處方配比將活性藥物、稀釋劑、崩解劑混合均勻，一起粉碎至可通過100目篩，混勻；
(2)用水將粘合劑配制成濃度為5％的溶液作為粘合劑溶液；
(3)使用粘合劑溶液將步驟(1)的混合粉末制軟材，采用擠壓-滾圓成丸法制備微丸，將混合濕物料在10-40r/min的擠出速度下擠出條狀物，移入滾圓設(shè)備，先用40-70hz轉(zhuǎn)速下切斷擠出物，再在30-50hz轉(zhuǎn)速條件下滾圓10-20分鐘，制得微丸。移入干燥間進(jìn)行干燥，干燥條件為30±2℃、干燥時間12小時，干燥的微丸即可作為本發(fā)明的速釋微丸。
實(shí)施例5、速釋微丸的制備
處方配比：
纈沙坦30重量份
淀粉/磷酸氫鈣(1/2，稀釋劑)40重量份
羧甲基淀粉鈉/交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(1/1，崩解劑)10重量份
聚維酮(粘合劑)6重量份。
小丸制備：
(1)按處方配比將活性藥物、稀釋劑、崩解劑混合均勻，一起粉碎至可通過100目篩，混勻；
(2)用水將粘合劑配制成濃度為5％的溶液作為粘合劑溶液；
(3)使用粘合劑溶液將步驟(1)的混合粉末制軟材，采用擠壓-滾圓成丸法制備微丸，將混合濕物料在10-40r/min的擠出速度下擠出條狀物，移入滾圓設(shè)備，先用40-70hz轉(zhuǎn)速下切斷擠出物，再在30-50hz轉(zhuǎn)速條件下滾圓10-20分鐘，制得微丸。移入干燥間進(jìn)行干燥，干燥條件為30±2℃、干燥時間12小時，干燥的微丸即可作為本發(fā)明的速釋微丸。
實(shí)施例6、速釋微丸的制備
處方配比：
纈沙坦30重量份
微晶纖維素/淀粉(1/2，稀釋劑)50重量份
羧甲基淀粉鈉(崩解劑)15重量份
羥丙甲纖維素(粘合劑)7重量份。
小丸制備：
(1)按處方配比將活性藥物、稀釋劑、崩解劑混合均勻，一起粉碎至可通過100目篩，混勻；
(2)用水將粘合劑配制成濃度為5％的溶液作為粘合劑溶液；
(3)使用粘合劑溶液將步驟(1)的混合粉末制軟材，采用擠壓-滾圓成丸法制備微丸，將混合濕物料在10-40r/min的擠出速度下擠出條狀物，移入滾圓設(shè)備，先用40-70hz轉(zhuǎn)速下切斷擠出物，再在30-50hz轉(zhuǎn)速條件下滾圓10-20分鐘，制得微丸。移入干燥間進(jìn)行干燥，干燥條件為30±2℃、干燥時間12小時，干燥的微丸即可作為本發(fā)明的速釋微丸。
實(shí)施例7、速釋微丸的制備
處方配比：
纈沙坦30重量份
糊精(稀釋劑)45重量份
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(崩解劑)16重量份
羥丙甲纖維素(粘合劑)4重量份。
小丸制備：
(1)按處方配比將活性藥物、稀釋劑、崩解劑混合均勻，一起粉碎至可通過100目篩，混勻；
(2)用水將粘合劑配制成濃度為5％的溶液作為粘合劑溶液；
(3)使用粘合劑溶液將步驟(1)的混合粉末制軟材，采用擠壓-滾圓成丸法制備微丸，將混合濕物料在10-40r/min的擠出速度下擠出條狀物，移入滾圓設(shè)備，先用40-70hz轉(zhuǎn)速下切斷擠出物，再在30-50hz轉(zhuǎn)速條件下滾圓10-20分鐘，制得微丸。移入干燥間進(jìn)行干燥，干燥條件為30±2℃、干燥時間12小時，干燥的微丸即可作為本發(fā)明的速釋微丸。
實(shí)施例8、速釋微丸的制備
處方配比：
纈沙坦30重量份
淀粉/乳糖(1/2，稀釋劑)40重量份
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉/交聯(lián)聚維酮(2/1，崩解劑)5重量份
聚維酮(粘合劑)4重量份。
小丸制備：
(1)按處方配比將活性藥物、稀釋劑、崩解劑混合均勻，一起粉碎至可通過100目篩，混勻；
(2)用水將粘合劑配制成濃度為5％的溶液作為粘合劑溶液；
(3)使用粘合劑溶液將步驟(1)的混合粉末制軟材，采用擠壓-滾圓成丸法制備微丸，將混合濕物料在10-40r/min的擠出速度下擠出條狀物，移入滾圓設(shè)備，先用40-70hz轉(zhuǎn)速下切斷擠出物，再在30-50hz轉(zhuǎn)速條件下滾圓10-20分鐘，制得微丸。移入干燥間進(jìn)行干燥，干燥條件為30±2℃、干燥時間12小時，干燥的微丸即可作為本發(fā)明的速釋微丸。
實(shí)施例9、速釋微丸的制備
處方配比：
纈沙坦30重量份
糊精/淀粉(2/1，稀釋劑)50重量份
羧甲基淀粉鈉(崩解劑)10重量份
聚維酮(粘合劑)5重量份。
小丸制備：
(1)按處方配比將活性藥物、稀釋劑、崩解劑混合均勻，一起粉碎至可通過100目篩，混勻；
(2)用水將粘合劑配制成濃度為5％的溶液作為粘合劑溶液；
(3)使用粘合劑溶液將步驟(1)的混合粉末制軟材，采用擠壓-滾圓成丸法制備微丸，將混合濕物料在10-40r/min的擠出速度下擠出條狀物，移入滾圓設(shè)備，先用40-70hz轉(zhuǎn)速下切斷擠出物，再在30-50hz轉(zhuǎn)速條件下滾圓10-20分鐘，制得微丸。移入干燥間進(jìn)行干燥，干燥條件為30±2℃、干燥時間12小時，干燥的微丸即可作為本發(fā)明的速釋微丸。
上述實(shí)施例1至實(shí)施例9的各速釋微丸，用溶出度測定法a測定，在30min時，在四種溶出介質(zhì)中，這些速釋微丸的溶出量均大于該小丸中主藥含量的80％，均在88～95％范圍內(nèi)。
實(shí)施例10：速釋微丸包衣
使用市售的羥丙基甲基纖維素基包衣預(yù)混粉、eudragite基包衣預(yù)混粉、羥丙基纖維素基包衣預(yù)混粉(均購自卡樂康公司，并按產(chǎn)品說明配制成包衣液)分別對實(shí)施例1-3、實(shí)施例4-6、實(shí)施例7-9三組小丸進(jìn)行包衣，以每30重量份的活性藥物計(jì)，所述包衣層在每組小丸中使用的重量分別為20重量份、15重量份、25重量份，得到9種包衣小丸。對它們用溶出度測定法a測定，在30min時，在四種溶出介質(zhì)中，這些包衣小丸的溶出量均大于該小丸中主藥含量的80％，均在87～95％范圍內(nèi)，并且對于同一實(shí)施例所得小丸，包衣前和包衣后二者的溶出度無明顯不同(溶出量差均小于1％)。另外，上述這些包衣的速釋小丸的平均直徑均在0.5～0.8mm范圍內(nèi)。
實(shí)施例11、延釋微丸的丸芯的制備
處方配比：
纈沙坦50重量份
糊精(稀釋劑)45重量份
羧甲基淀粉鈉(崩解劑)15重量份
聚維酮(粘合劑)5重量份。
丸芯制備：
(1)按處方配比將活性藥物、稀釋劑、崩解劑混合均勻，一起粉碎至可通過100目篩，混勻；
(2)用水將粘合劑配制成濃度為4％的溶液作為粘合劑溶液；
(3)使用粘合劑溶液將步驟(1)的混合粉末制軟材，采用擠壓-滾圓成丸法制備微丸，將混合濕物料在10-40r/min的擠出速度下擠出條狀物，移入滾圓設(shè)備，先用40-70hz轉(zhuǎn)速下切斷擠出物，再在30-50hz轉(zhuǎn)速條件下滾圓10-20分鐘，制得微丸。移入干燥間進(jìn)行干燥，干燥條件為30±2℃、干燥時間12小時，干燥得丸芯，待包衣。
實(shí)施例12、延釋微丸的丸芯的制備
處方配比：
纈沙坦50重量份
微晶纖維素(稀釋劑)30重量份
低取代羥丙基纖維素(崩解劑)15重量份
羥丙甲纖維素(粘合劑)8重量份。
丸芯制備：
(1)按處方配比將活性藥物、稀釋劑、崩解劑混合均勻，一起粉碎至可通過100目篩，混勻；
(2)用水將粘合劑配制成濃度為8％的溶液作為粘合劑溶液；
(3)使用粘合劑溶液將步驟(1)的混合粉末制軟材，采用擠壓-滾圓成丸法制備微丸，將混合濕物料在10-40r/min的擠出速度下擠出條狀物，移入滾圓設(shè)備，先用40-70hz轉(zhuǎn)速下切斷擠出物，再在30-50hz轉(zhuǎn)速條件下滾圓10-20分鐘，制得微丸。移入干燥間進(jìn)行干燥，干燥條件為30±2℃、干燥時間12小時，干燥得丸芯，待包衣。
實(shí)施例13、延釋微丸的丸芯的制備
處方配比：
纈沙坦50重量份
淀粉(稀釋劑)60重量份
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(崩解劑)12重量份
聚維酮(粘合劑)3重量份。
丸芯制備：
(1)按處方配比將活性藥物、稀釋劑、崩解劑混合均勻，一起粉碎至可通過100目篩，混勻；
(2)用水將粘合劑配制成濃度為3％的溶液作為粘合劑溶液；
(3)使用粘合劑溶液將步驟(1)的混合粉末制軟材，采用擠壓-滾圓成丸法制備微丸，將混合濕物料在10-40r/min的擠出速度下擠出條狀物，移入滾圓設(shè)備，先用40-70hz轉(zhuǎn)速下切斷擠出物，再在30-50hz轉(zhuǎn)速條件下滾圓10-20分鐘，制得微丸。移入干燥間進(jìn)行干燥，干燥條件為30±2℃、干燥時間12小時，干燥得丸芯，待包衣。
實(shí)施例14、延釋微丸的丸芯的制備
處方配比：
纈沙坦50重量份
乳糖(稀釋劑)80重量份
交聯(lián)聚維酮/羧甲基淀粉鈉(1/1，崩解劑)20重量份
聚維酮(粘合劑)4重量份。
丸芯制備：
(1)按處方配比將活性藥物、稀釋劑、崩解劑混合均勻，一起粉碎至可通過100目篩，混勻；
(2)用水將粘合劑配制成濃度為5％的溶液作為粘合劑溶液；
(3)使用粘合劑溶液將步驟(1)的混合粉末制軟材，采用擠壓-滾圓成丸法制備微丸，將混合濕物料在10-40r/min的擠出速度下擠出條狀物，移入滾圓設(shè)備，先用40-70hz轉(zhuǎn)速下切斷擠出物，再在30-50hz轉(zhuǎn)速條件下滾圓10-20分鐘，制得微丸。移入干燥間進(jìn)行干燥，干燥條件為30±2℃、干燥時間12小時，干燥得丸芯，待包衣。
實(shí)施例15、延釋微丸的丸芯的制備
處方配比：
纈沙坦50重量份
淀粉/磷酸氫鈣(2/1，稀釋劑)40重量份
羧甲基淀粉鈉/交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(1/2，崩解劑)10重量份
聚維酮(粘合劑)6重量份。
丸芯制備：
(1)按處方配比將活性藥物、稀釋劑、崩解劑混合均勻，一起粉碎至可通過100目篩，混勻；
(2)用水將粘合劑配制成濃度為5％的溶液作為粘合劑溶液；
(3)使用粘合劑溶液將步驟(1)的混合粉末制軟材，采用擠壓-滾圓成丸法制備微丸，將混合濕物料在10-40r/min的擠出速度下擠出條狀物，移入滾圓設(shè)備，先用40-70hz轉(zhuǎn)速下切斷擠出物，再在30-50hz轉(zhuǎn)速條件下滾圓10-20分鐘，制得微丸。移入干燥間進(jìn)行干燥，干燥條件為30±2℃、干燥時間12小時，干燥得丸芯，待包衣。
實(shí)施例16、延釋微丸的丸芯的制備
處方配比：
纈沙坦50重量份
微晶纖維素/乳糖(2/1，稀釋劑)50重量份
交聯(lián)聚維酮(崩解劑)15重量份
羥丙甲纖維素(粘合劑)7重量份。
丸芯制備：
(1)按處方配比將活性藥物、稀釋劑、崩解劑混合均勻，一起粉碎至可通過100目篩，混勻；
(2)用水將粘合劑配制成濃度為5％的溶液作為粘合劑溶液；
(3)使用粘合劑溶液將步驟(1)的混合粉末制軟材，采用擠壓-滾圓成丸法制備微丸，將混合濕物料在10-40r/min的擠出速度下擠出條狀物，移入滾圓設(shè)備，先用40-70hz轉(zhuǎn)速下切斷擠出物，再在30-50hz轉(zhuǎn)速條件下滾圓10-20分鐘，制得微丸。移入干燥間進(jìn)行干燥，干燥條件為30±2℃、干燥時間12小時，干燥得丸芯，待包衣。
實(shí)施例17、延釋微丸的丸芯的制備
處方配比：
纈沙坦50重量份
乳糖(稀釋劑)45重量份
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(崩解劑)16重量份
羥丙甲纖維素(粘合劑)4重量份。
丸芯制備：
(1)按處方配比將活性藥物、稀釋劑、崩解劑混合均勻，一起粉碎至可通過100目篩，混勻；
(2)用水將粘合劑配制成濃度為5％的溶液作為粘合劑溶液；
(3)使用粘合劑溶液將步驟(1)的混合粉末制軟材，采用擠壓-滾圓成丸法制備微丸，將混合濕物料在10-40r/min的擠出速度下擠出條狀物，移入滾圓設(shè)備，先用40-70hz轉(zhuǎn)速下切斷擠出物，再在30-50hz轉(zhuǎn)速條件下滾圓10-20分鐘，制得微丸。移入干燥間進(jìn)行干燥，干燥條件為30±2℃、干燥時間12小時，干燥得丸芯，待包衣。
實(shí)施例18、延釋微丸的丸芯的制備
處方配比：
纈沙坦50重量份
淀粉/乳糖(2/1，稀釋劑)50重量份
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉/交聯(lián)聚維酮(1/2，崩解劑)15重量份
聚維酮(粘合劑)4重量份。
丸芯制備：
(1)按處方配比將活性藥物、稀釋劑、崩解劑混合均勻，一起粉碎至可通過100目篩，混勻；
(2)用水將粘合劑配制成濃度為4％的溶液作為粘合劑溶液；
(3)使用粘合劑溶液將步驟(1)的混合粉末制軟材，采用擠壓-滾圓成丸法制備微丸，將混合濕物料在10-40r/min的擠出速度下擠出條狀物，移入滾圓設(shè)備，先用40-70hz轉(zhuǎn)速下切斷擠出物，再在30-50hz轉(zhuǎn)速條件下滾圓10-20分鐘，制得微丸。移入干燥間進(jìn)行干燥，干燥條件為30±2℃、干燥時間12小時，干燥得丸芯，待包衣。
實(shí)施例19、延釋微丸的丸芯的制備
處方配比：
纈沙坦50重量份
糊精/淀粉(2/1，稀釋劑)55重量份
羧甲基淀粉鈉(崩解劑)5重量份
聚維酮(粘合劑)5重量份。
丸芯制備：
(1)按處方配比將活性藥物、稀釋劑、崩解劑混合均勻，一起粉碎至可通過100目篩，混勻；
(2)用水將粘合劑配制成濃度為5％的溶液作為粘合劑溶液；
(3)使用粘合劑溶液將步驟(1)的混合粉末制軟材，采用擠壓-滾圓成丸法制備微丸，將混合濕物料在10-40r/min的擠出速度下擠出條狀物，移入滾圓設(shè)備，先用40-70hz轉(zhuǎn)速下切斷擠出物，再在30-50hz轉(zhuǎn)速條件下滾圓10-20分鐘，制得微丸。移入干燥間進(jìn)行干燥，干燥條件為30±2℃、干燥時間12小時，干燥得丸芯，待包衣。
上述實(shí)施例11至實(shí)施例19的各種丸芯，用溶出度測定法a測定，在30min時，在四種溶出介質(zhì)中，這些丸芯的溶出量均大于該小丸中主藥含量的85％，均在87～96％范圍內(nèi)。
實(shí)施例20：延釋小丸包衣
使用市售的醋酸纖維素酞酸酯基包衣預(yù)混粉、羥丙甲纖維素酞酸酯基包衣預(yù)混粉、聚乙烯醇酯酞酸酯基包衣預(yù)混粉、eudragitl基包衣預(yù)混粉、eudragits基包衣預(yù)混粉、丙烯酸樹脂i基包衣預(yù)混粉、丙烯酸樹脂ii基包衣預(yù)混粉、丙烯酸樹脂iv基包衣預(yù)混粉、甲基丙烯酸共聚物基包衣預(yù)混粉共9種包衣預(yù)混粉(均購自卡樂康公司，并按產(chǎn)品說明配制成包衣液)，分別對實(shí)施例11-19九種小丸進(jìn)行包衣，以每50重量份的活性藥物計(jì)，所述包衣層在每種小丸中使用的重量分別為20重量份(實(shí)施例11-13)、15重量份(實(shí)施例14-16)、25重量份(實(shí)施例17-19)，得到9種包衣小丸。這些包衣材料，例如，甲基丙烯酸共聚物基包衣預(yù)混粉的配方為：甲基丙烯酸共聚物200重量份、檸檬酸三乙酯20重量份、滑石粉40重量份，臨用時加水1740重量份配制；又例如丙烯酸樹脂ii基包衣預(yù)混粉的配方為：丙烯酸樹脂ii300重量份、羥丙基甲基纖維20重量份、二氧化鈦50重量份、玉米朊75重量份、聚乙二醇40重量份、甘油15重量份，臨用時加水500重量份配制。
在本發(fā)明的上下文中，進(jìn)行各種包衣工序時，所用的工藝條件為：使用glatt流化床包衣機(jī)，氣流溫度55℃，微丸溫度32℃，霧化壓力0.25-0.30mpa，噴漿速度150ml/min，包衣增重控制按照配方規(guī)定確定。
這些包衣小丸的平均直徑均在0.5～0.8mm范圍內(nèi)。
對這些包衣小丸用溶出度測定法a測定，在四種溶出介質(zhì)中溶出時分別于1小時、2小時、3小時、4小時取溶液適量測定在各溶出介質(zhì)中該時間點(diǎn)的溶出量，結(jié)果：在4小時時在ph1.2和ph4.0兩種溶出介質(zhì)中的溶出量均小于該小丸中主藥含量的10％，均在2～5％范圍內(nèi)；在1小時時在ph6.8和水兩種溶出介質(zhì)中的溶出量均達(dá)到該小丸中主藥含量的85～91％范圍；在2小時時在ph6.8和水兩種溶出介質(zhì)中的溶出量均大于該小丸中主藥含量的93％。
這表明，這些小丸在包衣前后呈現(xiàn)不同的釋放模式，在低ph條件下基本上不釋放，但是中性介質(zhì)中在1小時之前已經(jīng)釋放了絕大部分，這種釋放模式是不能符合關(guān)于控制晨醒期高血壓的設(shè)計(jì)要求的；盡管這種釋放模式符合一般的腸溶制劑的釋放預(yù)期。
另外，本實(shí)施例20所得這些包衣延釋小丸之一在與實(shí)施例10所得任一種包衣速釋小丸混合(按活性成分比50：30的比例混合)，分裝在空心膠囊中，每粒含活性成分80mg。這種組合了兩種小丸的膠囊劑藥物組合物用溶出度測定法a測定，在四種溶出介質(zhì)中溶出時分別于0.5小時、1小時、2小時、3小時、4小時取溶液適量測定在各溶出介質(zhì)中該時間點(diǎn)的溶出量，結(jié)果：在0.5小時時在ph1.2和ph4.0兩種溶出介質(zhì)中的溶出量為該藥物組合物中第一釋放相部分藥物量的90～120％(例如90～110％)；在4小時時在ph1.2和ph4.0兩種溶出介質(zhì)中的溶出量為該藥物組合物中第一釋放相部分藥物量的100～140％(例如100～125％)；在1小時時在ph6.8和水兩種溶出介質(zhì)中的溶出量均達(dá)到該膠囊劑中主藥含量的91～95％范圍；在2小時時在ph6.8和水兩種溶出介質(zhì)中的溶出量均大于該膠囊劑中主藥含量的96％。這些結(jié)果表明這兩種小丸組合難以獲得晚間9時左右服藥后在1小時和5小時前呈現(xiàn)兩次釋藥的釋藥模式。
實(shí)施例21：延釋小丸包衣
參照上述實(shí)施例20的方法，對實(shí)施例11-19九種小丸進(jìn)行延釋小丸包衣，不同的僅是在包衣液中補(bǔ)充添加2％(相對于包衣材料重量的百分?jǐn)?shù))的包衣助劑，得到9種包衣小丸。
對這些包衣小丸用溶出度測定法a測定，在四種溶出介質(zhì)中溶出時分別于2小時、3小時、4小時取溶液適量測定在各溶出介質(zhì)中該時間點(diǎn)的溶出量，結(jié)果：在4小時時在ph1.2和ph4.0兩種溶出介質(zhì)中的溶出量均小于該小丸中主藥含量的10％，均在3～6％范圍內(nèi)；在2小時時在ph6.8和水兩種溶出介質(zhì)中的溶出量均小于該小丸中主藥含量的15％，均在6～11％范圍內(nèi)；在3小時時在ph6.8和水兩種溶出介質(zhì)中的溶出量均大于該小丸中主藥含量的80％，均在88～94％范圍內(nèi)。這些結(jié)果表明，本實(shí)施例21所得延釋包衣小丸在包衣前后呈現(xiàn)不同的釋放模式，在低ph條件下基本上不釋放，但是中性介質(zhì)中在2小時之前基本上不釋放，到3小時時能夠釋放絕大部分，這種在腸液環(huán)境下延遲的釋放模式能夠滿足關(guān)于控制晨醒期高血壓的設(shè)計(jì)要求的。
實(shí)施例22：制備具有雙相釋放性質(zhì)的硬膠囊劑
分別使上文實(shí)施例21所得延釋包衣小丸(作為第二釋放相部分的小丸)與實(shí)施例10所得各種速釋包衣微丸(作為第一釋放相部分的小丸)按活性成分重量比7:3、7:4、7:5、5:3、5:4、7:5的比例混合，將所得混合微丸裝入硬膠囊中，每粒含纈沙坦80mg，得到具有雙相釋放性質(zhì)的硬膠囊劑。這些硬膠囊劑照溶出度測定法a測定，在四種溶出介質(zhì)中溶出時分別于0.5小時、2小時、3小時、4小時取溶液適量測定在各溶出介質(zhì)中該時間點(diǎn)的溶出量，結(jié)果：
在0.5小時時在ph1.2和ph4.0兩種溶出介質(zhì)中全部膠囊劑的溶出量為該硬膠囊劑藥物組合物中第一釋放相部分藥物量的93～109％；在4小時時在ph1.2和ph4.0兩種溶出介質(zhì)中的溶出量為該硬膠囊劑藥物組合物中第一釋放相部分藥物量的103～121％；在2小時時在ph6.8和水兩種溶出介質(zhì)中的溶出量為該硬膠囊劑藥物組合物中第一釋放相部分藥物量的107～129％；在3小時時在ph6.8和水兩種溶出介質(zhì)中的溶出量為該硬膠囊劑藥物組合物中藥物量的85％以上(均在94～97％范圍內(nèi))。
以上結(jié)果表明，僅在第二釋放相部分包衣液中添加微量包衣助劑時才能使所得延釋包衣小丸及雙相釋放硬膠囊劑呈現(xiàn)如本發(fā)明那樣典型間隔約5小時的雙相釋放性能。
實(shí)施例23：制備具有雙相釋放性質(zhì)的硬膠囊劑
分別參照上文實(shí)施例10的處方和方法，將活性成分改為苯磺酸氨氯地平，得到具有第一釋放相部分的性質(zhì)的速釋小丸；分別參照上文實(shí)施例21的處方和方法，將活性成分改為苯磺酸氨氯地平，得到具有第二釋放相部分的性質(zhì)的延釋小丸。兩種類型的小丸照溶出度測定法a測定，結(jié)果顯示它們的釋放模式分別與實(shí)施例10和實(shí)施例21所述小丸基本一致。將上述兩種苯磺酸氨氯地平小丸照實(shí)施例22的方式制備具有雙相釋放性質(zhì)的硬膠囊劑，每粒膠囊劑含氨氯地平5mg，得到具有雙相釋放性質(zhì)的硬膠囊劑。這些硬膠囊劑照溶出度測定法a測定，結(jié)果顯示它們的釋放模式與實(shí)施例22所述硬膠囊劑的釋放模式基本一致，即：在酸性介質(zhì)中4小時內(nèi)僅主要釋放第一釋放相部分的藥物，在中性介質(zhì)中2小時內(nèi)僅主要釋放第一釋放相部分的藥物，在中性介質(zhì)中3小時時第一釋放相部分和第二釋放相部分的藥物基本上全部釋放。
實(shí)施例24：制備具有雙相釋放性質(zhì)的硬膠囊劑
分別參照上文實(shí)施例10的處方和方法，將活性成分改為卡托普利，得到具有第一釋放相部分的性質(zhì)的速釋小丸；分別參照上文實(shí)施例21的處方和方法，將活性成分改為卡托普利，得到具有第二釋放相部分的性質(zhì)的延釋小丸。兩種類型的小丸照溶出度測定法a測定，結(jié)果顯示它們的釋放模式分別與實(shí)施例10和實(shí)施例21所述小丸基本一致。將上述兩種卡托普利小丸照實(shí)施例22的方式制備具有雙相釋放性質(zhì)的硬膠囊劑，每粒膠囊劑含卡托普利50mg，得到具有雙相釋放性質(zhì)的硬膠囊劑。這些硬膠囊劑照溶出度測定法a測定，結(jié)果顯示它們的釋放模式與實(shí)施例22所述硬膠囊劑的釋放模式基本一致，即：在酸性介質(zhì)中4小時內(nèi)僅主要釋放第一釋放相部分的藥物，在中性介質(zhì)中2小時內(nèi)僅主要釋放第一釋放相部分的藥物，在中性介質(zhì)中3小時時第一釋放相部分和第二釋放相部分的藥物基本上全部釋放。