用于藥物的層壓袋的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含活性藥物成分的層壓袋、包裝活性藥物成分的方法以及層壓袋用于包裝活性藥物成分的用途。
【專利說明】用于藥物的層壓袋 發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明設(shè)及包含活性藥物成分的層壓袋、包裝活性藥物成分的方法W及層壓袋用 于包裝活性藥物成分的用途。
[醒]發(fā)明背景
[0003] 已開發(fā)了各種層壓包裝材料，其保護(hù)包裝的材料免受水分、光和空氣且在某些情 況下維持包裝的內(nèi)容物的水分含量。US 1，538,277描述了來自層壓片的用于食品和商品的 包裝。層壓片包含金屬錐(例如，錫錐）內(nèi)層，所述內(nèi)層利用固體石蠟層與浸潰蠟的中間紙片 相連，和涂有蠟質(zhì)材料的外部包裝紙。所述包裝不透氣地密封包裝的內(nèi)容物。US 2，400，390 描述了通過將侶錐或錫錐粘附性地層壓到氯化橡膠膜上而形成的真空包裝片材。在真空中 熱密封氯化橡膠膜的邊緣W形成耐水分、光和空氣的包裝。US 3,560,223中描述了在多層 盒中原位烹調(diào)的食品。管狀盒是通過將多層熱塑性膜層壓到金屬錐的兩面而形成的。由此 形成的密封盒相對(duì)不受水分和氧氣傳遞的影響。US 4，096，309描述了高強(qiáng)度和性能的自密 封包裝層壓材料。層壓材料由非織造紡粘聚合物長(zhǎng)絲(例如，聚乙締或聚醋)外部片材、柔性 金屬錐(優(yōu)選侶)第二層和熱密封性聚締控內(nèi)層組成。光滑的無孔材料(例如Kraft紙)表層 與外部的紡粘聚合物長(zhǎng)絲層結(jié)合。US 4,364,989中描述了用于零食的多層包裝材料。所述 材料包含聚丙締外層、低密度聚乙締層壓板和共擠出物內(nèi)層組成。共擠出的內(nèi)層包含高密 度聚乙締第一層、聚丙締第二層和乙締甲基丙締酸醋第=層組成。乙締甲基丙締酸醋表面 涂布有聚偏二氯乙締乳劑，施加熱后該乳劑將內(nèi)層密封在一起。US 2013/0213827中描述了 用于儲(chǔ)存食物的柔性容器，其具有液體吸收材料制成的墊，所述墊被布置在最接近開口端 W吸收液體同時(shí)在熱密封開口端之前排空柔性容器。
[0004] 上述層壓袋設(shè)計(jì)用于包裝食品和商品。用于包裝藥品的創(chuàng)新思維聚焦于配方產(chǎn)品 例如片劑，例如如WO 2013/076734中所述用于泡罩包裝的可生物降解膜。
[0005] 適合散裝藥物用途的常規(guī)包裝一般包含盒型非柔性體。活性藥物成分(API)在 HDPE桶或瓦通紙盒中儲(chǔ)存和運(yùn)送。與此類包裝有關(guān)的一個(gè)問題是：它們消耗了大量塑料和 紙，運(yùn)對(duì)環(huán)境造成了負(fù)面影響，其中每年有成千上萬的海鳥和哺乳動(dòng)物由于塑料攝入或纏 繞而死亡。而且，隨著塑料和紙的不斷消耗，越來越難處理不可生物降解的廢物。此外，現(xiàn)有 技術(shù)中的盒型非柔性容器具有另一個(gè)主要的缺點(diǎn):裝滿的容器所占的空間比藥品本身所占 的空間要大得多。運(yùn)在其中占據(jù)最小空間很關(guān)鍵的運(yùn)輸和儲(chǔ)存中是一個(gè)問題。然而，常規(guī)包 裝容器(例如，盒和筒)通常裝備精良W抵擋外部水分到達(dá)往往敏感的藥品并且還對(duì)機(jī)械損 傷有彈性。
[0006] 因此，需要能夠顯著降低塑料和紙的消耗的創(chuàng)新包裝。本發(fā)明的技術(shù)目的是生產(chǎn) 克服了上述技術(shù)問題的適合藥物用途的包裝結(jié)構(gòu)，即：使得柔性包裝具有經(jīng)濟(jì)性同時(shí)具有 對(duì)水分滲透和機(jī)械損傷的充足彈性。
[0007] 發(fā)明詳述
[000引本發(fā)明描述了填充有活性藥物成分的層壓袋。層壓袋已知用于塑料顆粒的包裝。 然而，塑料顆粒是高度穩(wěn)定的化合物，其不需要特定的溫度、濕度或其它控制且恰恰相反， 層壓袋在本發(fā)明的領(lǐng)域（即，散裝活性藥物成分）中被需要。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn):包含聚醋、金屬 (例如錫或侶）、尼龍和聚乙締運(yùn)四層的袋能夠保護(hù)活性藥物成分在儲(chǔ)存和運(yùn)輸期間避免外 部水分。比現(xiàn)有包裝相比時(shí)，出乎意料地發(fā)現(xiàn)質(zhì)量和穩(wěn)定性相同或者甚至更好。
[0009] 在本發(fā)明的語境中，術(shù)語"袋"指的是非剛性容器。術(shù)語"層壓的"指的是層壓的結(jié) 果，層壓是制造多層材料的技術(shù)，W使得復(fù)合材料由于使用了不同的材料而實(shí)現(xiàn)了改進(jìn)的 強(qiáng)度、穩(wěn)定性、隔音性、外觀或其它性質(zhì)。層壓材料通常通過熱、壓力、焊接或粘合劑來永久 組裝。術(shù)語"阿莫西林"指的是化合物（25,53,61〇-6-[[(210-氨基（4-徑苯基）乙酷基]氨 基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚燒-2-簇酸并且還打算包括其鹽及 其水合物，尤其是鋼鹽及S水合物。術(shù)語"氨比西林"指的是化合物(2S，5R，6R)-6-[[(2R)- 氨基苯基乙酷基]氨基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0 ]庚燒-2-簇酸并 且還打算包括其鹽及其水合物，尤其是鋼鹽及一水合物、=水合物和倍半水合物 (sesquihy化ate)。術(shù)語"阿托伐他汀"指的是化合物(邸，祁)-2-(4-氣苯基)-0，S-二徑基- 5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-幾基]-IH-化咯-1-庚酸及其內(nèi)醋、水合物和鹽， 尤其是巧鹽、巧鹽S水合物、內(nèi)醋和鋼鹽。術(shù)語"頭抱克洛"指的是化合物（6R，7R)-7- [[(2R)-氨基苯基乙酷基]氨基]-3-氯代-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-締-2- 簇酸并且還打算包括其鹽及其水合物，尤其是一水合物。術(shù)語"頭抱徑氨節(jié)"指的是化合物 (6R，7R)-7-[[(2R)-氨基-(4-徑苯基）乙酷基]氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環(huán) [4.2.0 ]辛-2-締-2-簇酸及其鹽和水合物，尤其是一水合物。術(shù)語"頭抱氨節(jié)"指的是化合物 (6尺，71〇-7-[[(210-氨基苯基乙酷基]氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0] 辛-2-締-2-簇酸及其鹽和水合物，尤其是一水合物、鹽酸鹽一水合物和鋼鹽。術(shù)語"頭抱拉 定"指的是化合物(6R，7R)-7-[[(2R)-氨基-1,4-環(huán)己二締-1-基乙酷基]氨基]-3-甲基-8- 氧代-5-硫代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0 ]辛-2-締-2-簇酸并且還打算包括其鹽及其水合物，尤其 是二水合物和一水合物。術(shù)語"氯挫西林"指的是化合物（25,53,61〇-6-[[[3-(2-氯代苯 基)-5-甲基-4-異惡挫基]幾基]氨基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚 燒-2-簇酸及其鹽和水合物，尤其是節(jié)星(benzathine)鹽、鋼鹽和鋼鹽一水合物。術(shù)語"雙氯 西林"指的是化合物(25鄭，61〇-6-[[[3-(2,6-二氯代苯基)-5-甲基-4-異惡挫基]幾基]氨 基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚燒-2-簇酸及其鹽和水合物，尤其 是鋼鹽一水合物。術(shù)語"氣氯西林"指的是化合物(2S，5R，6R)-6-[[[3-(2-氯代-6-氣苯基)- 5-甲基-4-異惡挫基]幾基]氨基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚燒- 2-簇酸及其鹽和水合物，尤其是鋼鹽一水合物。術(shù)語"苯挫西林"指的是化合物(2S，5R，6R)- 3,3-二甲基-6-[[(5-甲基-3-苯基-4-異惡挫基)幾基]氨基]-7-氧代-4-硫代-1-氮雜雙環(huán) [3.2.0]庚燒-2-簇酸及其鹽和水合物，尤其是鋼鹽一水合物。術(shù)語"羅素伐他汀"指的是化 合物(3R，5S，6E)-7-[4-(4-氣苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基（甲基橫酷基)氨基]-5-喀晚 基]-3，5-二徑基-6-庚酸及其內(nèi)醋、水合物和鹽，尤其是巧鹽。
[0010] 在第一方面，本發(fā)明提供含有活性藥物成分的層壓袋，其特征在于:所述層壓袋包 含完全包圍所述活性藥物成分的內(nèi)部聚乙締層和完全包圍所述內(nèi)部聚乙締層的金屬層。金 屬可W是侶或者錫。
[0011] 在第一種實(shí)施方式中，層壓袋還包含脂族聚酷胺(例如尼龍，如尼龍-6，6;尼龍-6; 尼龍-6，9;尼龍-6，10;尼龍-6，12;尼龍-11;尼龍-12和尼龍-4，6)層。優(yōu)選地，所述脂族聚酷 胺層完全包圍內(nèi)部聚乙締層。最優(yōu)選地，尼龍層位于所述聚乙締層和所述侶層之間。在另一 種優(yōu)選實(shí)施方式中，層壓袋還包含完全包圍所述內(nèi)部聚乙締層的聚醋層。合適聚醋的優(yōu)選 實(shí)例有聚下二酸下二醇醋(PBS)、聚對(duì)苯二甲酸下二醇醋(PBT)、聚已酸內(nèi)醋(P化）、聚己二 酸乙二醇醋（PEA)、聚糞二甲酸乙二醇醋（PEN)、聚糞二甲酸乙二醇醋（PET)、聚乙醇酸 (PGA)、聚徑基脂肪酸醋（PHA)、聚徑基下酸醋（P皿）、聚（3-徑基下酸-共-3-徑基戊酸醋） (P皿V)、聚乳酸(PLA)和聚對(duì)苯二甲酸丙二醇醋(PTT)。最優(yōu)選地，聚醋是PET。在一個(gè)最優(yōu)選 的實(shí)施方式中，層壓袋包含內(nèi)部聚乙締層、完全包圍所述內(nèi)部聚乙締層的尼龍層、完全包圍 所述尼龍層的侶層和完全包圍所述侶層的聚醋層。
[0012] 在第二種實(shí)施方式中，層厚度為3-3000皿、優(yōu)選地5-2000WH、更優(yōu)選地10-1000皿、 最優(yōu)選地12-750皿。優(yōu)選地，聚乙締層的厚度為50-300WH、更優(yōu)選地100-200WI1。優(yōu)選地，尼 龍層的厚度為10-50WH、更優(yōu)選地12-25WI1。優(yōu)選地，金屬層的厚度為300-1000WI1、更優(yōu)選地 500-750皿。優(yōu)選地，聚醋層的厚度為10-50皿、更優(yōu)選地10-25皿。
[0013] 在第=種實(shí)施方式中，層壓袋的層在兩層之間包含粘合劑。合適的粘合劑是本領(lǐng) 域技術(shù)人員已知的，例如雙組分聚氨醋粘合劑。
[0014] 在本發(fā)明的第四種實(shí)施方式中，單向閥與層壓袋相連。單向閥被用于在裝置（例 如，本發(fā)明的層壓袋）中造成單向流。單向閥可W是允許氣體順流、防止氣體逆流的彈性體 密封元件。在本發(fā)明的層壓袋中，連接單向閥W使得氣體能夠從層壓袋的內(nèi)部流到外部。存 在適用于本發(fā)明中的各種設(shè)計(jì)可用。如果需要低開啟壓力和易組裝性，則一種優(yōu)選的單向 閥是鴨嘴閥。如果需要一定的開啟壓力或者較高流量下的低壓降，則傘形閥是優(yōu)選的。本領(lǐng) 域技術(shù)人員知道可用于本發(fā)明中的各種類型單向閥的存在和功能，所述單向閥例如 Belleville閥、十字形狹縫閥、圓頂閥、鴨嘴閥、微型閥球和傘形閥。上述閥可商購并且可W 由各種材料(通常但不一定是聚合物)制成?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的程序?qū)⑸鲜鲩y組 裝到本發(fā)明的層壓袋中。
[0015] 在本發(fā)明的第五種實(shí)施方式中，活性藥物成分是選自由阿莫西林、氨比西林、頭抱 克洛、頭抱徑氨節(jié)、頭抱羅齊、頭抱氨節(jié)、頭抱拉定、氯挫西林、雙氯西林、氣氯西林和苯挫西 林組成的組的抗生素或者選自由阿托伐他汀、洛伐他汀、制霉菌素、匹伐他汀、普伐他汀、羅 素伐他汀和辛伐他汀組成的組的他汀類。優(yōu)選地，抗生素是阿莫西林，最優(yōu)選地W阿莫西林 =水合物的形式。
[0016] 在第六種實(shí)施方式中，活性藥物成分在包裝于本發(fā)明的層壓袋中之前被包裝在一 個(gè)或兩個(gè)分開的袋中。優(yōu)選地，活性藥物成分被包裝在聚乙締袋中。更優(yōu)選地，得到的被包 裝在聚乙締袋中的活性藥物成分被包裝在第二個(gè)袋中。所述第二個(gè)袋可W是聚乙締膜或金 屬膜，運(yùn)取決于通常由消費(fèi)者決定的具體需要。合適的金屬膜是侶和錫，優(yōu)選侶。
[0017] 在第二方面，本發(fā)明提供包裝活性藥物成分的方法，所述方法包括:使所述活性藥 物成分進(jìn)入如本發(fā)明的第一方面中所述的層壓袋中?？蒞利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的自動(dòng) 化填充包設(shè)備進(jìn)行活性藥物成分的插入。
[0018] 在第=方面，本發(fā)明提供如本發(fā)明的第一方面中所述的層壓袋用于包裝活性藥物 成分的用途，所述活性藥物成分例如阿莫西林、氨比西林、阿托伐他汀、頭抱克洛、頭抱徑氨 節(jié)、頭抱羅齊、頭抱氨節(jié)、頭抱拉定、氯挫西林、雙氯西林、氣氯西林、洛伐他汀、制霉菌素、苯 挫西林、匹伐他汀、普伐他汀、羅素伐他汀和辛伐他汀。
[0019] 估計(jì)通過大抗生素生產(chǎn)設(shè)備使用本發(fā)明的層壓袋將會(huì)減少使用接近400mt塑料和 紙，從而導(dǎo)致每年減少ISOOmt C〇2。關(guān)于大抗生素生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)一步估計(jì)的優(yōu)點(diǎn)是:保護(hù)不可 再生的化石燃料(和因此電力）、節(jié)省超過5000001原油（1.751原油產(chǎn)生Ikg HD陽）、或者節(jié) 省約24000GJ能量(~lOOMJ.kg^塑料需要11原油）。此外，所需的儲(chǔ)存和運(yùn)輸空間減少總計(jì) 多達(dá)80% (從而導(dǎo)致在用于倉庫中的電力消耗和冷卻過程W及運(yùn)輸所用燃料方面的節(jié)能）。
【附圖說明】
[0020] 圖1是單向閥的示意圖（頂部，A):A1代表外部，氣流不能從此處通過單向閥;A2代 表內(nèi)部，氣流能夠從此處通過單向閥。B(底部）中描述了單向閥在本發(fā)明的層壓袋中的位置 和運(yùn)作。在層壓袋上施加壓力(BI)之后，氣體從內(nèi)部(B2)流到外部(B3)。壓力釋放后，沒有 返回的氣流。 實(shí)施例
[0021] 實(shí)施例1
[0022] 層壓袋的性質(zhì)
[0023] 測(cè)定層壓袋的物理性質(zhì)，所述層壓袋包含厚度為135WI1的內(nèi)部聚乙締(線性低密度 聚乙締，LLDPE)層，接著是厚度為15皿的尼龍(定向聚酷胺，0PA)層，接著是厚度為635皿的 侶層，最后是厚度為12WI1的聚醋(PET)層。兩層之間存在粘合劑:聚乙締和尼龍之間3皿粘合 劑，尼龍和侶之間3皿粘合劑且侶和聚醋之間4WI1粘合劑。
[0024] 每表面單元的重量:
[00巧]順柳巧巧：[0029]夕 IV 內(nèi)：
[0025]
[0026]
[0027]
[0030] ?最大力： 49N
[0031] ?變形： 0.72cm
[0032] ?最大能量： 14. ON. cm
[0033] 內(nèi)/外：
[0034] ?最大力： 60N
[0035] ?變形： 0.79cm
[0036] ?最大能量： 20.0 N. cm
[0037] 密封強(qiáng)度(P:230kPa，t:1.5s):
[003引?密封強(qiáng)度： 94N.15mm-i
[0039] ?溫度： 200 °C
[0040] 阻隔性能:
[0041 ] ?透氧性(23°C 和 0% 相對(duì)濕度）： <0.1cc.m-^/24h
[0042] ?透濕性(38 °C 和 90 % 相對(duì)濕度）： <0.1g.m-^/24h
[00創(chuàng)防滑性:
[0044] ?靜態(tài) COF: >0.6
[0045] ?動(dòng)態(tài) COF: >0.5
[OOW 撕裂度:
[0047] . MD: >1000 OmN
[0048] .TD: > ISOOOmN
[0049] 實(shí)施例2
[0050] 包裝在層壓袋中的阿莫西林=水合物的穩(wěn)定性
[0051] 將幾批次的阿莫西林S水合物儲(chǔ)存在40±2°C和75±5%的相對(duì)濕度(RH)下6個(gè) 月。在0、1、2、3和6個(gè)月后分析樣品。批次Al和A2代表現(xiàn)有包裝(在聚乙締第一袋、侶或聚乙 締第二袋W及為瓦通紙盒或皿PE鼓的第S袋中的25kg批次的阿莫西林)且批次Bl和B2代表 根據(jù)本發(fā)明的包裝(在聚乙締第一袋、聚乙締第二袋W及為實(shí)施例1中所述層壓袋的第=袋 中的25kg批次的阿莫西林）。層壓袋還帶有單向閥。針對(duì)穩(wěn)定性研究，根據(jù)ICH和抓指南進(jìn)行 儲(chǔ)存和分析。阿莫西林=水合物的規(guī)格如下：
[0化2]
[0053] 4個(gè)受檢批次的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)如下：
[0054] 表1:批次Al和A2(包裝在聚乙締第一袋、侶或聚乙締第二袋W及為瓦通紙盒或 皿PE鼓的第S袋中的25kg批次的阿莫西林S水合物）的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
[0化5]
[(
霎
[(
[0058]比較表1和表2中所示結(jié)果之后，可W清楚看出：相較于W傳統(tǒng)方式包裝和儲(chǔ)存阿 莫西林=水合物，將阿莫西林=水合物包裝在根據(jù)本發(fā)明的層壓袋中導(dǎo)致相同或改善的穩(wěn) 定性結(jié)果。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 含有活性藥物成分的層壓袋，其特征在于:所述層壓袋包含完全包圍所述活性藥物 成分的內(nèi)部聚乙烯層和完全包圍所述內(nèi)部聚乙烯層的鋁層。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的層壓袋，其還包含完全包圍所述內(nèi)部聚乙烯層的尼龍層和/或 完全包圍所述內(nèi)部聚乙烯層的聚酯層。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的層壓袋，其中所述尼龍層位于所述聚乙烯層和所述鋁層之間 且其中所述聚酯層完全包圍所述鋁層。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的層壓袋，其包含內(nèi)部聚乙烯層、完全包圍所述內(nèi)部聚乙烯層的 尼龍層、完全包圍所述尼龍層的鋁層和完全包圍所述鋁層的聚酯層。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的層壓袋，其中所述各層的厚度為10-1000μπι。6. 根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)所述的層壓袋，其中所述聚乙烯層的厚度為50-300μπι，所 述尼龍層的厚度為10_50μπι，所述鋁層的厚度為300-1000μπι且所述聚酯層的厚度為10-50μ m〇7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的層壓袋，其中兩層之間存在粘合劑。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的層壓袋，其還包含單向閥，所述單向閥的位置使得 氣體能夠從所述層壓袋的內(nèi)部傳遞到外部。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的層壓袋，其中所述活性藥物成分是選自由阿莫西 林、氨比西林、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢羅齊、頭孢氨芐、頭孢拉定、氯唑西林、雙氯西林、 氟氯西林和苯唑西林組成的組的抗生素或者選自由阿托伐他汀、洛伐他汀、制霉菌素、匹伐 他汀、普伐他汀、羅素伐他汀和辛伐他汀組成的組的他汀類。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的層壓袋，其中所述活性藥物成分是阿莫西林三水合物。11. 根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的層壓袋，其中所述活性藥物成分包裝在聚乙烯 袋中。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的層壓袋，其中包裝在聚乙烯袋中的所述活性藥物成分被包 裝在第二個(gè)袋中，所述第二個(gè)袋是聚乙烯或鋁。13. 包裝活性藥物成分的方法，所述方法包括:使活性藥物成分進(jìn)入層壓袋中，所述層 壓袋包含內(nèi)部聚乙烯層和完全包圍所述內(nèi)部聚乙烯層的鋁層。14. 層壓袋用于包裝活性藥物成分的用途，所述層壓袋包含內(nèi)部聚乙烯層和完全包圍 所述內(nèi)部聚乙烯層的鋁層。15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其中所述層壓袋還包含完全包圍所述內(nèi)部聚乙烯層 的尼龍層和/或完全包圍所述內(nèi)部聚乙烯層的聚酯層。
【文檔編號(hào)】B32B1/02GK105916680SQ201580004472
【公開日】2016年8月31日
【申請(qǐng)日】2015年1月12日
【發(fā)明人】普拉內(nèi)什·斯里德哈蘭, 阿爾溫德·庫馬爾
【申請(qǐng)人】中化帝斯曼制藥有限公司荷蘭公司