專利名稱：以聚戊二烯基衍生物作為有效成分的炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于以聚戊二烯基衍生物作為有效成分的炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生抑制劑以及基于用聚戊二烯基衍生物作為有效成分的炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生抑制作用的疾病治療和預(yù)防方法。
背景技術(shù)：
在炎癥性腸道疾病中，有潰瘍性大腸炎和克隆氏病，這些疾病都是在成年人的腸道中出現(xiàn)難以治愈的潰瘍或炎癥，在日本被列為難治的病癥之一。
這類炎癥性腸道疾病，在歐美等先進(jìn)國家中是多發(fā)性疾病，在日本本土的發(fā)病率也在急劇地增加，目前尚未找到有效的治療方法，柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)和潑尼松龍(Prednisolone)等類甾醇對這類疾病只有有限的作用。
另外，貝切特氏病是一種主要癥狀為口腔炎、皮膚病、陰部潰瘍和眼癥狀的疾病，其中具有腸癥狀者被稱為腸型貝切特氏病。這四種主要癥狀對于疾病的診斷是有用的，但不構(gòu)成直接的死亡原因，其大部分是由于腸穿孔而引起腹膜炎。
最近，隨著免疫學(xué)和基因工程的研究進(jìn)展，人們逐漸發(fā)現(xiàn)，這類炎癥性腸道疾病和貝切特氏病的致病原因和病情的惡化與腫瘤壞死因子-α(以下簡稱TNFα)，白細(xì)胞介素-6(以下間稱IL-6)和白細(xì)胞介素-8(以下間稱IL-8)等炎癥性細(xì)胞素有關(guān)，即在病變部位處這些炎癥性細(xì)胞素的產(chǎn)生能增強(qiáng)。因此，抑制這些炎癥性細(xì)胞素的產(chǎn)生被認(rèn)為有助于治療和預(yù)防炎癥性腸道疾病和貝切特氏病。
如上所述，人們希望研制、開發(fā)具有良好的抑制炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生的作用、可用于治療和預(yù)防炎癥性腸道疾病和貝切特氏病的藥劑。
發(fā)明的說明本發(fā)明人，多年來致力于研究一系列聚戊二烯基衍生物的藥理作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，特定的聚戊二烯基衍生物具有良好的抑制炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生的作用，對于潰瘍性大腸炎、克隆氏病等炎癥性腸道疾病及貝切特氏病具有良好的治療效果，另外，其毒性很低，因此可以用來作為炎癥性細(xì)胞素的產(chǎn)生抑制劑、炎癥性腸道疾病和貝切特氏病的治療、預(yù)防藥劑，基于這一發(fā)現(xiàn)而完成了本發(fā)明。另外，本發(fā)明的聚戊二烯基衍生物具有抗?jié)冏饔檬且呀?jīng)公知的(例如特開昭52-62213)，但抑制炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生的作用以及治療炎癥性腸道疾病的作用卻是人們所不知道的。
發(fā)明的構(gòu)成本發(fā)明中作為有效成分的聚戊二烯基衍生物，其通式為 式中，R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-C4烷基、C2-C12脂肪族?；?、C7-C11芳香族?；駽8-C12芳族脂肪族酰基，n表示0至2。
C1-C4烷基例如可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基，優(yōu)先選擇C1-C2烷基，特別是甲基。
C2-C12脂肪族酰基可以具有雙鍵，例如可以是乙?；?、丙?；?、丁?；?、戊?；愇祯；?、已酰基、庚?；?、辛?；⑷甚；⒐秕；⑹轷；?、丙烯?；?、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、3-丁?；?，優(yōu)先選擇C2-C6脂肪族?；貏e是乙?；?。
C7-C11芳香族?；缈梢允潜郊柞；⑤良柞；瑑?yōu)先選擇苯甲酰基。另外，芳香環(huán)上還可以有取代基，這些取代基例如可以是上述C1-C4烷基，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等C1-C4烷氧基，或者氟、氯、溴、碘等鹵原子，優(yōu)選的是甲基、甲氧基、氟原子或氯原子。
C8-C12芳香脂肪族酰基也可以具有雙鍵，例如可以是苯乙?；?、苯丙?；?、苯丁酰基、苯戊酰基、萘乙酰基、肉桂?；?，優(yōu)選的是苯乙?；蛉夤瘐；?，特別是肉桂酰基。另外，芳香環(huán)上還可以有取代基，這些取代基與上述芳香族?；娜〈嗤?。
另外，在化合物(I)中，存在基于雙鍵的幾何異構(gòu)體，本發(fā)明的有效成分包含這些異構(gòu)體，優(yōu)選地，對于所有的雙鍵，是具有反式配位的化合物。
在具有上述通式(I)的化合物中，優(yōu)選地可以舉出下列化合物(1)R1和R2相同并且是氫原子、甲基、C2-C12脂肪族?；⒈郊柞；蛉夤瘐；幕衔?；(2)R1和R2相同并且是氫原子或C2-C6脂肪族?；幕衔?；(3)R1和R2相同并且是氫原子或乙?；幕衔铮?4)R1和R2相同，并且是氫原子的化合物；(5)n是1的化合物。
另外，將從(1)-(4)和(5)中任意選擇的化合物組合起來也是可以的。
通式(I)中的優(yōu)選化合物，可以具體地例示于下面的表1中。 [表1]化合物編號(hào)R1R2n1 HH 02 Me Me0
3 MeCOMeCO 04 EtCOEtCO 05 PrCOPrCO 06 C5H11CO C5H11CO 07 C11H23CO C11H23CO08 CH2＝CHCO CH2＝CHCO09 CH(Me)＝CHCOCH(Me)＝CHCO 010PhCOPhCO 011PhCH＝CHCO PhCH＝CHCO012H H 113Me Me114Et Et115MeCOMeCO 116H MeCO 117EtCOEtCO 118PrCOPrCO 119i-PrCO i-PrCO120BuCOBuCO 121C5H11CO C5H11CO 122C11H23CO C11H23CO123CH2＝CHCO CH2＝CHCO124CH2＝C(Me)CO CH2＝C(Me)CO 125CH(Me)＝CHCOCH(Me)＝CHCO 126PhCOPhCO 1274-Me-PhCO 4-Me-PhCO 128PhCH＝CHCO PhCH＝CHCO1
29 H H 230 Me Me231 MeCO MeCO 232 EtCO EtCO 233 PrCO PrCO 234 C6H11CO C5H11CO 235 C11H23CO C11H23CO236 CH2＝CHCO CH2＝CHCO237 CH(Me)＝CHCO CH(Me)＝CHCO 238 PhCO PhCO 239 PhCH＝CHCO PhCH＝CHCO2在上面的表中，簡寫符號(hào)表示下列基團(tuán)Bu 丁基Et 乙基Me 甲基Ph 苯基Pr 丙基i-Pr 異丙基。
在上面的表中，優(yōu)選的化合物可以舉出化合物編號(hào)1、3、6、7、9、10、11、12、13、15、17、21、22、23、25、26、28、29、31、34、35、37、38和39的化合物；進(jìn)一步優(yōu)選的化合物可以舉出化合物編號(hào)1、3、12、13、15、21、22、25、26、28、29和31的化合物；更優(yōu)選的化合物可以舉出化合物編號(hào)12、13、15、21、22、25、26和28的化合物；特別優(yōu)選的化合物可以舉出化合物編號(hào)12和15的化合物；最優(yōu)選的化合物可以舉出；化合物編號(hào)12的化合物。
本發(fā)明中作為活性成分的、具有通式(I)的聚戊二烯基衍生物，或者是公知的化合物，或者可以用公知的方法很容易制造出來(例如、參見特開昭52-62213)。
發(fā)明的效果本發(fā)明的聚戊二烯基衍生物，具有良好的抑制炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生的作用以及良好的治療炎癥性腸道疾病和貝切特氏病的效果，而且毒性很低，因此可以用來作為基于炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生的抑制作用的下列各種疾病的治療和預(yù)防藥劑。
(1)潰瘍性大腸炎、克隆氏病等炎癥性腸道疾??；(2)貝切特氏??；(3)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、糖尿病等自身免疫疾病；(4)口腔炎；(5)形成多瘺、內(nèi)瘺等的疾??；(6)腦梗塞、肺梗塞、心肌梗塞等疾病，有關(guān)的臟器障礙，及由此產(chǎn)生的局部確血；(7)伴隨再灌流產(chǎn)生的臟器、組織障礙；(8)臟器移植的排異反應(yīng)。
本發(fā)明中作為有效成分的、具有通式(I)的聚戊二烯基衍生物，在上述疾病中，尤其適合于用來作為炎癥性腸道疾病和貝切特氏病的治療、預(yù)防藥劑，特別是適合于用來作為炎癥性腸道疾病的治療、預(yù)防藥劑，最適合于用來作為潰瘍性大腸炎和克隆氏病的治療藥劑。
在產(chǎn)業(yè)上的應(yīng)用如上所述，本發(fā)明的作為有效成分的、具有通式(I)的聚戊二烯基衍生物，具有良好的抑制炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生的作用以及良好的治療炎癥性腸道疾病和貝切特氏病的效果，可以用來作為炎癥性腸道疾病的治療和預(yù)防藥劑。
將本發(fā)明的作為有效成分的、具有通式(I)的聚戊二烯基衍生物用作炎癥性細(xì)胞素的產(chǎn)生抑制劑時(shí)，可以將該化合物本身或者該化合物與藥理學(xué)上允許的適宜的載體、賦形劑、稀釋劑等混合制成散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、注射劑、栓劑等藥物組合物后，經(jīng)口或不經(jīng)口(包括經(jīng)直腸)給藥，優(yōu)先選擇經(jīng)口給藥。給藥量根據(jù)疾病的情況、患者的狀態(tài)、年齡、給藥方法而有所不同，例如，經(jīng)口給藥時(shí)，每次1-1000mg為適宜(優(yōu)選的是10-500mg)，靜脈內(nèi)給藥時(shí)，每次0.1-500mg為適宜(優(yōu)選的是1-300mg)，根據(jù)癥狀情況每次給藥情況1-3次。
實(shí)施發(fā)明的優(yōu)選方案下面敘述試驗(yàn)例和制劑例，進(jìn)一步詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不受這些試驗(yàn)例和制劑例的限制。
試驗(yàn)例1抑制細(xì)胞素產(chǎn)生的作用由3例活動(dòng)期的潰瘍性大腸炎患者和3例活動(dòng)期的克隆氏病患者身上分別采集約30ml末梢血(添加了肝素)，使用Ficoll-Lonray Percoll進(jìn)行比重分離，采集單核細(xì)胞(MonocyteMo)和巨噬細(xì)胞(MΦ)。使用添加了10％牛胎兒血清(FCS)的、Rosewell Park MemorialInstitute研究所的培養(yǎng)基(RPMI-1640)，調(diào)制成1×104個(gè)/ml。
向該培養(yǎng)物中添加一定濃度的試驗(yàn)化合物〔化合物編號(hào)12的化合物(Plaunotol)10-5M，10-6M和10-7M，柳氮磺胺吡啶10-3M，10-4M和10-5M，強(qiáng)的松龍2×10-5M〕100μl/ml，同時(shí)添加刺激劑脂多糖(Lipopolysaccharide)0.01mg/ml，然后在二氧化碳?xì)怏w中和37℃下培養(yǎng)3小時(shí)，用固相酶免疫測定法(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)測定上清液中的各種細(xì)胞素，結(jié)果示于表2和表3中。
〔表2〕潰瘍性大腸炎患者末梢血Mo-MΦ系細(xì)胞的各種細(xì)胞素抑制效果試驗(yàn)化合物各種細(xì)胞素的生成率(％)(濃度) TNFα IL-6 IL-8化合物編號(hào)12的化合物(10-6M)54.1±21.2*32.9±3.5**62.8±22.7柳氮磺胺吡啶(10-4M)55.8±47.0*38.8±8.3**58.5±34.3強(qiáng)的松龍(2×10-5M) 32.1±22.3*24.2±6.8**57.0±31.6對照物 100 100100*P＜0.05**P＜0.01〔表3〕克隆氏病患者末梢血M o-MΦ系細(xì)胞的各種細(xì)胞素抑制效果試驗(yàn)化合物 各種細(xì)胞素的生成率(％)(濃度) TNFα IL-6 IL-8化合物編號(hào)12的化合物(10-6M)19.9±12.4*29.9±3.9*46.9±5.1*柳氮磺胺吡啶(10-4M)10.9±18.6*21.6±6.7*44.2±6.6*強(qiáng)的松龍(2×10-5M) 9.4±16.2*13.8±7.2*33.0±2.7*對照物 100 100 100*P＜0.01這個(gè)結(jié)果表明，化合物編號(hào)12的化合物，在潰瘍性大腸炎患者末梢血Mo-MΦ系細(xì)胞和克隆氏病患者末梢血Mo-MΦ系細(xì)胞中，在10-6M的濃度下對于TNFα、IL-6和IL-8各種細(xì)胞具有有效的抑制作用(對于潰瘍性大腸炎患者末梢血Mo-MΦ系細(xì)胞中的IL-8，發(fā)現(xiàn)低下傾向)，證實(shí)該化合物的作用與柳氮磺胺吡啶和強(qiáng)的松龍相當(dāng)或者更高。
試驗(yàn)例2對潰瘍性大腸炎患者的臨床效果將化合物編號(hào)12的化合物給5例潰瘍性大腸炎患者(活動(dòng)期)用藥，每日3片(240mg)至6片(480mg)，分三次給藥?；颊吣挲g21至46歲，3例女性，2例男性。其中，柳氮磺胺吡啶每日6片(3.0g)、給藥3個(gè)月后病情仍未有改善的有4例，有1例是初發(fā)例。臨床試驗(yàn)結(jié)果示于表4中。
〔表4〕化合物編號(hào)12的化合物對于潰瘍性大腸炎患者的臨床效果病例 給藥量與 給藥前后的臨床癥狀效果 給藥前三個(gè)月(年齡) 給藥時(shí)間給藥前 給藥后 評(píng)定 的并用藥效果1女性3片/日 腹瀉5-6次 腹瀉2-3次 顯效 無效*(29歲) 3個(gè)月 便血(+++) 便血(-)腹痛(+) 腹痛(-)2男性3片/日 腹瀉2次 軟便-普通便1-2次有效 無效*(28歲) 3個(gè)月 便血(+) 便血(-)3女性3片/日 便血(+) 便血(-) 有效 無效*(46歲) 3個(gè)月 粘液便(+) 粘液便(-)4男性6片/日 軟便4-5次 普通便1次 顯效 無并用藥(21歲) 2個(gè)月 便血(++)便血(-) (初次給藥)粘液便(+) 粘液便(-)5女性6片/日 腹瀉4-5次 軟便1-2次 顯效 無效*(24歲) 1.5個(gè)月 便血(++)便血(±)*柳氮磺胺吡啶6片(3.0g)/日、給藥3個(gè)月。
結(jié)果表明，化合物編號(hào)12的化合物的效果，顯效者為3例，有效者為2例，病情沒有改變或惡化的1例出沒有發(fā)現(xiàn)，另外，沒有1例發(fā)現(xiàn)有副作用。
對于柳氮磺胺吡啶6片(3.0g)/日、給藥3個(gè)月后仍無改善的4例患者，使用化合物編號(hào)12的化合物，按3-6片/日給藥1.5-3個(gè)月，顯效和有效各2例，這表明，化合物編號(hào)12的化合物的治療效果優(yōu)于柳氮磺胺吡啶。
試驗(yàn)例3對克隆氏病患者的臨床效果將化合物編號(hào)12的化合物給3例克隆氏病患者(活動(dòng)期)用藥，每日6片(480mg)，分三次給藥?；颊吣挲g28至44歲，1例女性，2例男性。其中，柳氮磺胺吡啶每日6片(3.0g)、給藥3個(gè)月后仍無效果2例，柳氮磺胺吡啶6片(3.0g)/日、卡莫司他甲磺酸鹽6片(3.0g)/日和西法安生6片(3.0g)/日三種藥并用3個(gè)月后仍無效果的病例是1例。臨床試驗(yàn)結(jié)果示于表5中?！脖?〕化合物編號(hào)12的化合物對于克隆氏病患者的臨床效果病例 給藥量與 給藥前后的臨床癥狀 效果給藥前三個(gè)月(年齡) 給藥時(shí)間給藥前給藥后 評(píng)定的并用藥效果1男性6片/日 腹瀉2次 軟便2次有效無效*(44歲) 1.5個(gè)月 便血(-) 便血(-)腹痛(++) 腹痛(-)2男性6片/日 腹瀉2-3次 普通便1-2次顯效無效**(28歲) 6個(gè)月 腹痛2-3次/日 腹痛0-1次/日3女性6片/日 直腸腔瘺 完全治愈 顯效無效*(44歲) 3個(gè)月 CRP(++)***CRP(-)***血沉35/h 血沉12/h*柳氮磺胺吡啶6片(3.0g)/日、給藥3個(gè)月。
**柳氮磺胺吡啶6片(3.0g)/日、給藥3個(gè)月、卡莫司他甲磺酸鹽6片(3.0g)/日和西法安生6mg/日并用3個(gè)月。
***C反應(yīng)蛋白(C Reactive Protein)。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化合物編號(hào)12的化合物的治療效果，顯效者為2例，有效者為1例。
對于柳氮磺胺吡啶6片(3.0g)/日、給藥3個(gè)月后病情仍無改善的2例患者，使用化合物編號(hào)12的化合物，6片/日、給藥1.5-3個(gè)月，顯效和有效各有1例，另外，對于柳氮磺胺吡啶6片(3.0g)/日、卡莫司他甲磺酸鹽6片(3.0g)/日和西法安生6mg/日三種藥并用3個(gè)月后病情仍無改善的患者，使用化合物編號(hào)12的化合物，按6片/日給藥6個(gè)月后，效果顯著，這表明，化合物編號(hào)12的化合物的治療效果優(yōu)于柳氮磺胺吡啶。
另外，通過化合物編號(hào)12的化合物給藥，直腸腔瘺閉合，由此可見，化合物編號(hào)12的化合物對于治療內(nèi)瘺、外瘺等瘺管也是有效的。
試驗(yàn)例4對貝切特氏病患者的臨床效果將化合物編號(hào)12的化合物給1例貝切特氏病患者(活動(dòng)期)用藥，每日6片(480mg)，分三次給藥?；颊呤?例51歲的女性，其癥狀為陰部潰瘍、復(fù)發(fā)性口腔炎、下肢的結(jié)節(jié)紅斑等貝切特氏病的3種主要癥狀以及大腸全域多發(fā)性后作用潰瘍，經(jīng)柳氮磺胺吡啶每日6片(3.0g)和西法安生6mg/日并用3個(gè)月后仍有腹瀉、腹痛和口腔炎。臨床試驗(yàn)結(jié)果示于表6中。
〔表6〕化合物編號(hào)12的化合物對于貝切特氏病患者的臨床效果病例 給藥量與給藥前后的臨床癥狀 效果給藥前三個(gè)月(年齡)給藥時(shí)間給藥前 給藥后 評(píng)定的并用藥效果1女性 6片/日 口腔炎(+) 口腔炎(-) 顯效無效*(51歲)3個(gè)月 腹瀉(±)腹瀉(-)腹痛(+) 腹痛(-)便血(-) 便血(-)*柳氮磺胺吡啶6片(3.0g)/日和西法安生6mg/日并用給藥3個(gè)月。
表6表明，化合物編號(hào)12的化合物的治療效果顯著，另外，化合物編號(hào)12的化合物對于口腔炎也有療效。
制劑例1膠囊劑化合物編號(hào)12的化合物 20.0mg乳糖 108.0mg玉米淀粉 70.0mg硅鋁酸鎂 50.0mg硬脂酸鎂 2.0mg250mg
將上述配方的粉末混合，過60目的篩，然后將該粉末混合物裝入250mg的2號(hào)膠囊中，制成膠囊劑。
制劑例2片劑化合物編號(hào)12的化合物 20.0mg乳糖 103.0mg低取代度羥丙基纖維素 50.0mg玉米淀粉 25.0mg硅鋁酸鎂 50.0mg硬脂酸鎂 2.0mg250mg將上述配方的粉末混合，用壓片機(jī)壓片，制成每片250mg的片劑。
該片劑可根據(jù)需要包覆糖衣。
權(quán)利要求
1.炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生抑制劑，其特征是，以具有下列通式的聚戊二烯基衍生物作為有效成分 式中，R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-C4烷基、C2-C12脂肪族?；?、C7-C11芳香族?；駽8-C12芳族脂肪族酰基，n表示0至2。
2.權(quán)利要求1所述的炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生抑制劑，其中，有效成分是R1和R2相同并且是氫原子、甲基、C2-C12脂肪族?；⒈郊柞；蛉夤瘐；木畚於┗苌铩?br> 3.權(quán)利要求1所述的炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生抑制劑，其中，有效成分是R1和R2相同并且是氫原子或C2-C6脂肪族?；木畚於┗苌铩?br> 4.權(quán)利要求1所述的炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生抑制劑，其中，有效成分是R1和R2相同并且是氫原子或乙?；木畚於┗苌铩?br> 5.權(quán)利要求1所述的炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生抑制劑，其中，有效成分是R1和R2是氫原子的聚戊二烯基衍生物。
6.權(quán)利要求1所述的炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生抑制劑，其中，有效成分是n等于1的聚戊二烯基衍生物。
7.權(quán)利要求1所述的炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生抑制劑，其中，有效成分是R1和R2相同并且是氫原子或乙?；?、n等于1的聚戊二烯基衍生物。
8.權(quán)利要求1所述的炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生抑制劑，其中，有效成分是R1和R2是氫原子、n等于1的聚戊二烯基衍生物。
9.炎癥性腸道疾病治療、預(yù)防劑，其特征是，以具有下列通式的聚戊二烯基衍生物作為有效成分 式中，R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-C4烷基、C2-C12脂肪族?；?、C7-C11芳香族?；駽8-C12芳族脂肪族?；?，n表示0至2。
10.權(quán)利要求9所述的炎癥性腸道疾病治療、預(yù)防劑，其中，有效成分是R1和R2相同并且是氫原子或乙?；等于1的聚戊二烯基衍生物。
11.權(quán)利要求9所述的炎癥性腸道疾病治療、預(yù)防劑，其中，有效成分是R1和R2是氫原子、n等于1的聚戊二烯基衍生物。
12.潰瘍性大腸炎治療、預(yù)防劑，其特征是，以具有下列通式的聚戊二烯基衍生物作為有效成分 式中，R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-C4烷基、C2-C12脂肪族?；7-C11芳香族?；駽8-C12芳族脂肪族?；琻表示0至2。
13.權(quán)利要求12所述的潰瘍性大腸炎治療、預(yù)防劑，其中，有效成分是R1和R2相同并且是氫原子、甲基、C2-C12脂肪族?；?、苯甲酰基或肉桂?；木畚於┗苌铩?br> 14.權(quán)利要求12所述的潰瘍性大腸炎治療、預(yù)防劑，其中，有效成分是R1和R2相同并且是氫原子或C2-C6脂肪族?；木畚於┗苌铩?br> 15.權(quán)利要求12所述的潰瘍性大腸炎治療、預(yù)防劑，其中，有效成分是R1和R2相同并且是氫原子或乙?；木畚於┗苌?。
16.權(quán)利要求12所述的潰瘍性大腸炎治療、預(yù)防劑，其中，有效成分是R1和R2是氫原子的聚戊二烯基衍生物。
17.權(quán)利要求12所述的潰瘍性大腸炎治療、預(yù)防劑，其中，有效成分是n等于1的聚戊二烯基衍生物。
18.權(quán)利要求12所述的潰瘍性大腸炎治療、預(yù)防劑，其中，有效成分是R1和R2相同并且是氫原子或乙酰基、n等于1的聚戊二烯基衍生物。
19.權(quán)利要求12所述的潰瘍性大腸炎治療、預(yù)防劑，其中，有效成分是R1和R2是氫原子、n等于1的聚戊二烯基衍生物。
20.權(quán)利要求12所述的潰瘍性大腸炎治療、預(yù)防劑，其中，有效成分是R1和R2是氫原子、n等于1的聚戊二烯基衍生物。
21.克隆氏病治療、預(yù)防劑，其特征是，以具有下列通式的聚戊二烯基衍生物作為有效成分 式中，R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-C4烷基、C2-C12脂肪族?；7-C11芳香族?；駽8-C12芳族脂肪族?；琻表示0至2。
22.權(quán)利要求21所述的克隆氏病治療、預(yù)防劑，其中，有效成分是R1和R2相同并且是氫原子或乙?；?、n等于1的聚戊二烯基衍生物。
23.權(quán)利要求21所述的克隆氏病治療、預(yù)防劑，其中，有效成分是R1和R2是氫原子、n等于1的聚戊二烯基衍生物。
24.貝切特氏病治療、預(yù)防劑，其特征是，以具有下列通式的聚戊二烯基衍生物作為有效成分 式中，R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-C4烷基、C2-C12脂肪族?；7-C11芳香族?；駽8-C12芳族脂肪族?；?，n表示0至2。
25.權(quán)利要求24所述的貝切特氏病治療、預(yù)防劑，其中，有效成分是R1和R2相同并且是氫原子或乙?；等于1的聚戊二烯基衍生物。
26.權(quán)利要求24所述的貝切特氏病治療、預(yù)防劑，其中，有效成分是R1和R2是氫原子、n等于1的聚戊二烯基衍生物。
27.基于炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生抑制作用的疾病治療、預(yù)防方法，其特征是，使用具有下列通式的聚戊二烯基衍生物作為有效成分 式中，R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-C4烷基、C2-C12脂肪族?；?、C7-C11芳香族?；駽8-C12芳族脂肪族?；琻表示0至2。
28.權(quán)利要求27所述的基于炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生抑制作用的疾病治療、預(yù)防方法，其中，有效成分是R1和R2相同并且是氫原子、甲基、C2-C12脂肪族?；?、苯甲?；蛉夤瘐；木畚於┗苌铩?br> 29.權(quán)利要求27所述的基于炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生抑制作用的疾病治療、預(yù)防方法，其中，有效成分是R1和R2相同并且是氫原子或C2-C6脂肪族酰基的聚戊二烯基衍生物。
30.權(quán)利要求27所述的基于炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生抑制作用的疾病治療、預(yù)防方法，其中，有效成分是R1和R2相同并且是氫原子或乙?；木畚於┗苌?。
31.權(quán)利要求27所述的基于炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生抑制作用的疾病治療、預(yù)防方法，其中，有效成分是R1和R2是氫原子的聚戊二烯基衍生物。
32.權(quán)利要求27所述的基于炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生抑制作用的疾病治療、預(yù)防方法，其中，有效成分是n等于1的聚戊二烯基衍生物。
33.權(quán)利要求27所述的基于炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生抑制作用的疾病治療、預(yù)防方法，其中，有效成分是R1和R2相同并且是氫原子或乙?；?、n等于1的聚戊二烯基衍生物。
34.權(quán)利要求27所述的基于炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生抑制作用的疾病治療、預(yù)防方法，其中，有效成分是R1和R2是氫原子、且n等于1的聚戊二烯基衍生物。
35.潰瘍性大腸炎的治療、預(yù)防方法，其特征是，使用具有下列通式的聚戊二烯基衍生物作為有效成分 式中，R1和R2相同或不同，表示氫原子、C1-C4烷基、C2-C12脂肪族酰基、C7-C11芳香族?；駽8-C12芳族脂肪族?；?，n表示0至2。
36.權(quán)利要求35所述的潰瘍性大腸炎的治療、預(yù)防方法，其中，有效成分是R1和R2相同并且是氫原子、甲基、C2-C12脂肪族?；?、苯甲酰基或肉桂?；木畚於┗苌?。
37.權(quán)利要求35所述的潰瘍性大腸炎的治療、預(yù)防方法，其中，有效成分是R1和R2相同并且是氫原子或C2-C6脂肪族?；木畚於┗苌?。
38.權(quán)利要求35所述的潰瘍性大腸炎的治療、預(yù)防方法，其中，有效成分是R1和R2相同并且是氫原子或乙?；木畚於┗苌?。
39.權(quán)利要求35所述的潰瘍性大腸炎的治療、預(yù)防方法，其中，有效成分是R1和R2是氫原子的聚戊二烯基衍生物。
40.權(quán)利要求35所述的潰瘍性大腸炎的治療、預(yù)防方法，其中，有效成分是n等于1的聚戊二烯基衍生物。
41.權(quán)利要求35所述的潰瘍性大腸炎的治療、預(yù)防方法，其中，有效成分是R1和R2相同并且是氫原子或乙?；?、n等于1的聚戊二烯基衍生物。
42.權(quán)利要求35所述的潰瘍性大腸炎的治療、預(yù)防方法，其中，有效成分是R1和R2是氫原子、n等于1的聚戊二烯基衍生物。
43.權(quán)利要求35所述的潰瘍性大腸炎的治療、預(yù)防方法，其中，有效成分是R1和R2是氫原子、n等于1的聚戊二烯基衍生物。
全文摘要
炎癥性細(xì)胞素產(chǎn)生抑制劑，其有效成分為具有下列通式的聚戊二烯基衍生物式中，R1和R2相同或不同，表示氫原子、C
文檔編號(hào)A61K31/045GK1142765SQ9419493
公開日1997年2月12日 申請日期1994年11月22日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月1日
發(fā)明者八木田旭邦 申請人:三共株式會(huì)社